CN102395388A - 可模压的骨取代物的生产 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了生产可塑形的骨取代物的复合物和方法。用于骨生长的支架包含纳米晶体羟磷灰石(HA)、可生物重吸收的增塑剂和可生物降解的聚合物。本发明的增塑剂包括油酸、生育酚、丁香酚、1，2，3-三乙酸甘油酯、油酸单甘油酯和辛基-beta-D-吡喃葡萄糖苷。本发明的聚合物包括聚(己内酯)、聚(D，L-乳酸)和聚(乙交酯-共-丙交酯)。还描述了调节孔隙度、硬化速度和可成形性的方法。描述了利用有和没有氨基酸生产的纳米晶体HA的复合物和方法。在此描述的用于骨生长的支架展示了提高的强度和可成形性。

Description

可模压的骨取代物的生产
发明领域
本发明一般地涉及复合物，充当用于骨细胞生长的支架，包括纳米晶体羟磷灰石(“HA”)、增塑剂和可生物降解的聚合物。公开了本发明的某些实施例，但并不意欲限制本发明。在本发明的一个实施例中，提供了通过添加特定的生物可降解的增塑剂来控制复合物的硬化速度的方法，产生具有持久的可随模成形性时间和高的最终强度的复合物。 
发明背景
在医学上，存在着许多必需帮助人体构建新的骨头的情形。物理的外伤，例如，骨折，可以以复杂的方式破坏骨组织，其使得标准的骨折治疗令人满意。破坏大部分骨组织的肿瘤可以使得身体自身治愈损伤变为不可能。另一个实例是所谓的上颌窦提升，在这种情况下，天然的骨太薄而不能支持牙齿植入物，必须添加骨组织。 
骨支架的插入是解决这些问题的常规方法。骨支架材料包括结构和组合物，其在植入到人体中时将引发骨的形成，并作为用于骨细胞的培养基底。某些骨支架也能够抵抗机械载荷，其胜过原始的骨组织。天然的骨由长度为20-40nm、厚度为2nm和宽度为2-4nm的杆状的磷酸钙晶体组成，由胶原蛋白网络围绕1。具有化学式为Ca5(PO4) 3OH的HA是矿物质，其非常类似天然骨中存在的磷酸钙矿物。 
合成的骨支架可以是粉末的形式，例如，HA或磷酸三钙。基于粉末的产品在恢复骨组织方面是成功的，但是较不适合于承载应用。还存在着可注射的、硬化的骨支架材料，其目的在于方便插入步骤。一个实例是HA和硫酸钙半水合物的混合物，这种组合物与水混合并注射到需要的区域中。硫酸钙与水反应，充当HA晶体之间的“胶”。硫酸钙晶体随后被身体再吸收，产生多孔结构，其随后产生骨细胞生长的适合的环境2。骨支架的另一种类型是刚性型，这些通常由多孔的HA或磷酸三钙组成，其是在高温下烧结过的。某些商业产品使用天然的珊瑚作为原材料。珊瑚在高温下与磷酸盐反应，产生的结构是刚性的多孔的HA材料3。由于环境保护意识，产生多孔HA结构的合成的方法变得越来越常见。刚性的骨支架产品的最初的优势是材料的不收缩的结构以及多孔性，其提高了用于骨细胞生长的可用表面积。一个缺点是结构的易脆性，由于材料不包含一些物质的事实，例如，在天然骨中的聚合物，其可以消散施加于材料的力。另一个缺点是材料在插入体内之前需要小心地拟合。 
降低刚性的矿物支架的易脆特性的一个方法是向结构中混合聚合物。聚合物/矿物复合材料由可生物降解的聚合物以及具有骨再生性质的矿物例如HA组成。聚合物使得复合物有弹性和抗裂缝，同时矿物诱导内源性骨的形成。生物降解速度可以通过聚合物的选择来控制。可生物降解的聚合物包括合成的聚酯，例如，聚(己内酯)(PLC)、聚(丙交酯)或聚(乳酸)(PLA)和聚(乙交酯)(PGL)，但还包括天然生成的聚合物，例如，胶原蛋白、透明质酸、几丁质和壳聚糖。这些聚合物在人体内经历水解，产生无毒的降解产物4。PCL是具有组成(C6H10O2)n的聚酯，它具有-60℃的Tg和60℃的熔解温度。对 于生物材料的应用，它被用于缝合术、根管充填和药物递送应用中。PCL直到其断裂展现了显著的高度延伸率(＞700％)，这使得它适合于承载应用4。PCL的熔化产生具有粘性的膏体，其粘性随着分子量而提高。具有80000g/mol分子量的PCL熔化物是半流体的、粘的物质。超过熔解温度，它可以被塑成任何需要的形状。在冷却时，聚合物快速地变得更为粘稠，因为聚合物链聚集，变得没有运动性。在文献5，6中报道了PCL/HA的复合物，其已经显示了具有良好的机械性质并且也诱导骨细胞生长。然而，这些复合物一般太硬而不能在室温下塑形。 
为了产生密度大的、无孔的聚合物/矿物复合物，一般通过熔融挤出7，8或溶剂/溶液浇铸8，9来进行混合。密度大的复合物具有高强度，但是缺乏骨整合性质，因为骨细胞没有表面区域来生长。多孔结构是用于骨细胞生长的更好的支架。产生多孔结构的一个方法是添加所谓的致孔剂，即一种材料，其支持初始结构，并且通过洗涤或加热随后被除去10。常见的致孔剂是氯化钠，其易于在植入前用水除去11-13(US5766618)。 
除了骨支架的多孔性之外，磷酸钙的晶体大小对于刺激内源性骨的生长也是重要的。对于某些生物材料应用，高度期望的是使用纳米HA，即，长度为1-100nm的颗粒大小。用于这个大小区间内的颗粒的其他术语可以是“纳米晶体”或简单的“纳米颗粒”。一般认为的是，如果HA晶体与人体产生的那些内源性骨具有相似的大小和形状，HA的生物活性被改善。人体识别纳米HA作为它自己的骨组织的一部分，并围绕着外来的物体生长新的骨。对于植入物，相比微米大小的HA，用纳米HA覆盖将显著地提高骨细胞的活性14，15。对于聚合 物/HA复合物，用纳米HA大大地改善了生物活性和强度16，17。 
如果聚合物/HA复合物在室温下或在接近人体温度的温度下是可成形的或可注射的在许多情况下是极为有利的。当植入时，以及在硬化之后，材料将能够承受高机械载荷，优选的，材料应该是多孔的以能够使骨细胞的向内生长。复合物还应当含有与人体中存在的相同大小和形状的HA颗粒以刺激内源性骨的生长。 
在文献中，几个专利描述了目的在于解决上述需求的产品。WO2007015208A描述了可注射的骨支架，其包括聚(乙烯醇)、水和磷酸三钙，在混合时产生水凝胶。取决于存在的聚合物的数量，复合物可以在2-60分钟的时间范围内容易地注射在孔中。硬化通过水向周围介质的渗漏来诱导。然而，不同于此处的本发明，这个专利申请采用了在人体中降解非常慢的聚合物。此外，该复合物包含无孔的和密度大的骨支架。 
US6331312描述了生产骨支架材料的方法，由结晶程度低的磷灰石和可生物降解的聚合物一起组成。产品与水混合，其产生可塑的复合物。然而，不同于此处的本发明，这个专利申请描述了主要意图获得无孔的和密度大的复合物的制备途径。 
US7004974描述了一种物质，其由磷酸钙颗粒体、脂质和透明质酸组成。当与水混合时，这种物质产生可塑的和可注射的复合物，具有相对低的抗压强度。 
US2006013857描述了不同的组合物，其在体温下具有油灰的形式，在室温下是硬的。该组合物含有明胶、硬脂酸钙、醋酸生育酚，在某些实例中，含有微小尺寸的HA颗粒(6-12μm)。这个文件没有 描述纳米尺寸HA的使用，也没有描述控制复合物的硬化速度的方法。 
存在着少量关于可生物降解的聚合物与HA和塑化剂一起使用的文献。例如，US7186759描述了三组分的系统，由生物相容的聚合物、水溶性的或水解降解的聚合物，例如，聚(乙二醇)和生物活性物质组成。该复合物在加热时软化，在冷却时硬化。生物活性物质可以是可诱导骨生长的物质，例如，羟磷灰石。在除去可水解降解的组分时，例如，在与水或人体中存在的其他液体接触时，将产生多孔结构，生物活性物质存在于孔洞中、聚合物基体中或复合材料的外表面上。然而，虽然专利US7186759公开了含有水溶性或水解降解聚合物形式的致孔剂的复合物，可塑性被证明局限于短的时间。也应注意的是，PEG的降解速度与支持聚合物的降解处在相同的范围内18，19，在PEG聚合物的去除时复合物的需要的多孔性将不会是非常高效的。此外，该专利采用了微米大小的HA颗粒。 
SE520688报道了可注射的骨替换材料，其由两个部分组成。一个部分含有生物活性物质，例如，生物学相容的油。第二部分包含骨胶接剂，由硫酸钙(以加快硬化过程)和/或骨矿物取代物，例如，HA(在10μm的大小范围内，优选更小的)组成。混合两种组分产生具有低粘度的骨替代材料，允许材料向选定区域中的容易的注射。材料可以被注射以填充植入物和周围组织之间的空隙，或作为单独组分。所述骨替代材料也可以在插入体内之前塑形成各种形状，因为取决于组合物，最大硬度在大约4到8分钟后达到。然而，该发明没有采用可生物降解的聚合物作为基本组分。 
WO2008/000488描述了用于组织再生的生物材料，其可以由生 物活性材料，例如，β-磷酸三钙，可生物降解的聚合物，例如，聚(乳酸-羟基乙酸)和减少可生物降解聚合物的降解的水结合试剂，例如，硫酸钙组成。该文件还描述了化合物的用途，例如，聚(乙二醇)400用于改善可生物降解的聚合物的溶解。该文件没有描述使用增塑剂来延长复合物的可成形性，也没有描述纳米尺寸的HA的使用。 
正如前面提到的那样，对于骨替换物1)在室温下或在不超过37℃的温度下，长时间可成形和可注射，2)能够承受高机械载荷，3)是多孔的以允许骨细胞的向内生长，和4)含有与人体中存在的相同大小和形状的HA颗粒以尽可能有效地刺激骨细胞的生长是极为有利的。 
以前没有公开同时或顺序地组合上述物质用于合成有强度的、可塑的复合物的方法。 
发明概述
本发明的主要目的是提供一种复合物，充当用于骨细胞生长的支架，包括纳米晶体HA、增塑剂和可生物降解的聚合物。本发明的另一个目的是提供通过添加特定的生物可降解的增塑剂来控制复合物的硬化速度的方法，以提供具有长的可成形时间和高最终强度的复合物。 
本发明的其他目的和优点对于读者将变得显而易见，这些目的和优点在本发明的范围之内。 
附图简要描述
图1：用CuKa-辐射获得的纳米尺寸的HA颗粒的XRD衍射图(1.54埃)。 
图2：纳米尺寸的HA颗粒的TEM图像(放大率100k×)。 
图3：纯的PCL、PCL/纳米尺寸的HA和PCL/微米尺寸HA复合物在室温下的抗压强度(Pa)相对于距离(mm)的曲线图。 
图4：a)PCL/生育酚/具有氨基酸的纳米HA(29wt％HA)的复合物，b)PCL/生育酚/没有氨基酸的纳米HA(29wt％HA)的复合物和c)PCL/生育酚/微米HA(29wt％HA)的复合物，在加热到70℃1小时然后容许在室温中冷却之后，在不同时间的抗压强度(Pa)相对于距离(mm)(的曲线图)。 
图5：PCL/PEG20000/纳米尺寸的HA(31wt％HA)在加热到70℃1小时然后容许在室温下冷却之后在不同时间的抗压强度(Pa)相对于距离(mm)(的曲线图)。 
图6：PCL/生育酚/丁香酚/纳米尺寸的HA(29wt％HA)在加热到70℃1小时然后容许在室温下冷却之后在不同时间的抗压强度(Pa)相对于距离(mm)的曲线图。 
图7：a)PCL/生育酚/油酸单甘油酯/纳米尺寸的HA(31wt％HA)的复合物和b)PCL/生育酚/油酸单甘油酯/纳米尺寸的HA(38wt％HA)的复合物在加热到70℃1小时然后容许在室温下冷却之后的抗压强度(MPa)相对于距离(mm)(的曲线图)。 
图8：对于PCL/生育酚/纳米尺寸的HA(29wt％HA)、PCL/生 育酚/微米尺寸的HA(29wt％HA)和PCL/生育酚/没有氨基酸的纳米尺寸的HA(29wt％HA)，在室温(r.t.)和体温下测量的，用于乙醇提取的复合物的抗压强度(MPa)相对于距离(mm)(的曲线图)。 
图9：PCL/生育酚/纳米尺寸的HA复合物在通过乙醇提取除去生育酚后的SEM图像(放大率30k×)。 
图10：通过水银孔隙度计测量获得的，a)PCL/生育酚/纳米尺寸的HA复合物和b)PCL/生育酚/油酸单甘油酯/纳米尺寸的HA复合物的孔径大小分布。 
发明优选实施方式详细说明
现在将详细说明本发明当前优选的实施例。 
本发明包括纳米晶体HA、增塑剂和可生物降解的聚合物的复合物。所述复合物可以在室温下塑形成要求的形状。在一定时间之后，复合物硬化，并且具有与纯的聚合物-HA复合物类似的强度。复合物硬化速度通过添加生物可降解的增塑剂来控制。当植入时，增塑剂被身体重吸收，留下由纳米晶体HA和聚合物组成的多孔结构。在除去增塑剂之后，复合物的机械强度将显著地提高。由于纳米尺寸的HA颗粒的生物活性性质，这种结构将充当用于骨细胞生长的极好的支架。 
纳米尺寸的HA使用一种方法来合成，该方法涉及钙化合物的含水的分散剂和磷酸溶液的混合(参见实施例1)。产生的HA晶体具有长度10-20nm的大小，以及高于200m2/g的比表面积。制作纳米 尺寸的HA的另一种方法涉及钙化合物的含水的分散剂和氨基酸与磷酸和氨基酸的溶液一起混合。美国专利公开号60/996,561中描述了生产具有氨基酸的纳米晶体HA的方法，它的公开内容通过引用合并在此。更具体的，而不是限制的，通过与磷酸和L-赖氨酸的溶液一起混合钙化合物和L-天冬氨酸的含水的分散剂(参见实施例2)，创造实施例。合成还可以用其他氨基酸实现。 
当氨基酸存在于结晶溶液中时，氨基酸附着在生长的磷酸钙晶体的表面，通过静电排斥阻止团聚作用和晶体生长。结果是包被有氨基酸的长度10-20nm大小的纳米尺寸的HA颗粒的悬浮液。氨基酸可以用于改善复合物的强度，但是还作为向HA晶体附着其他官能团的锚，例如，羧酸类、环氧化物、氰化物、醛、酯、卤代烷、酸性卤化物、酸酐、酮和磷酸盐。任选的，通过加热到350℃或通过用水彻底的洗涤，氨基酸可以在晶体插入复合物中之前除去。 
HA粉末的粉末X射线衍射图可以参见图1。如图2中的TEM图像显示的，沉淀的晶体是约10-20nm长度(TEM样品的制备，参见实施例14)。 
增塑剂是完全或部分溶于聚合物基体的。当复合物被加热时，由于聚合物链的提高的活动性，其粘度降低。在冷却到室温时，复合物保持了它的可成形性，因为增塑剂阻止聚合物链的快速聚集。在一定时间之后，一般是30分钟，聚合物链开始聚集，引起粘度和强度的快速提高。具有控制硬化过程的能力的增塑剂可以包括生物可降解的亲脂性物质，例如，油酸、生育酚和丁香酚、甘油三酯，例如，1，2，3-三乙酸甘油酯，但还包括两亲性物质，例如，一油酸单甘油酯和辛基-beta-D-吡喃葡萄糖苷。 
适合于与纳米晶体HA和增塑剂一起使用的聚合物包括，但不限于，生物可降解的聚酯，例如，聚(己内酯)、聚(DL-乳酸)以及聚(乙交酯-共-丙交酯)。这些聚合物也可以组合使用。 
在一个实施例中，复合物包括纳米晶体HA、PCL和生育酚的混合物。这种复合物被加热到70℃并容许冷却到37℃或到室温。在37℃下，复合物可以用手塑形至少60分钟。在室温下，复合物可以用手塑形至少45分钟。 
在另一个实施例中，复合物包括纳米晶体HA、PCL、丁香酚和生育酚的混合物。在熔化并在室温冷却之后，这种复合物可以用手塑形至少120分钟。 
在又一个实施例中，复合物包括纳米晶体HA、聚(D，L-丙交酯)和丁香酚的混合物。在加热和在室温冷却之后，这种复合物是粘性的膏体，其在长期的保存后不会硬化。 
在又一个实施例中，复合物包括纳米晶体HA、聚(D，L-丙交酯)、生育酚和丁香酚的混合物。在加热并在室温冷却之后，这种复合物具有弹性的、橡胶状的外观。 
在又一个实施例中，复合物是纳米晶体HA、PCL、聚(D，L-丙交酯)、丁香酚和生育酚的混合物。在加热和随后在室温冷却之后，这种复合物可以用手塑形大约30分钟。 
在又一个实施例中，复合物是纳米晶体HA、PCL、油酸单甘油酯和1，2，3三乙酸甘油酯的混合物。这种复合物具有与PCL/生育酚/HA复合物相似的机械性质。 
在骨生长支架中包括增加的生物学活性因子的优点对于熟练的技术人员是显而易见的。取决于患者的医疗需求，这些因子可以包括，但不限于，抗生素、化学治疗剂、骨细胞诱导物、骨细胞刺激物、组织促进因子、组织分解抑制物和生长因子。 
用其他磷酸钙替换或混合纳米晶体HA的可能性对于熟练的技术人员也是显而易见的。取决于骨支架的需求的特性，这些磷酸钙可以包括，但不限于，磷酸三钙、磷酸八钙、磷酸四钙和磷酸二钙。 
复合物样品的机械性质通过加热到70℃1小时后在冷却时的不同时间(15、20、30、45、60、120、240、360和1440分钟)测量压力(Pa)相对于距离(mm)来研究，这可以在图3～8中看出。应当指出的是，图3～8仅仅展现了所述测量的典型实例以便于阅读。每种复合物塑形成具有尺寸：7mm(高度)×7mm(直径)的圆筒。塑形操作通过用复合物填充一次性的注射器，接着通过加热到70到100℃之间至少1小时来简单地完成。圆柱形的形状通过将粘性的物质注射到具有上述尺寸的聚四氟乙烯模具中来产生。施加在样品上的压力作为距离的函数来记录。当样品从7mm的原始高度压缩到1mm时，表1-4中的值被记录。在TA-HDi Texture分析仪(Stable Micro Systems)上进行实验，采用0.2mm/s的压缩速度。 
PCL的抗压强度
如在背景部分中提及的，被冷却到低于其熔点的PCL的熔化的样品将不会立即固化。聚合物链将逐渐地开始聚集，产生粘度和抗压强度的提高。我们发现，具有高于4MPa的抗压强度的样品难以用手塑形或用注射器注射。如表1中所示，对于纯的PCL，在容许聚合物 在室温冷却后，这个值在小于15分钟内达到。可以看出的是，在冷却大约30分钟后，PCL达到14.8MPa的最大强度(参见图3)。 
纳米尺寸的HA对比微米尺寸的HA 
在以下的部分中，在存在氨基酸的情况下制备的纳米体HA被称为纳米HA，而在不存在氨基酸的情况下合成的纳米晶体HA将被称为没有氨基酸的HA。 
进行一系列抗压强度测量以比较纳米尺寸的HA与微米尺寸的HA的效果。微米尺寸的HA获自Sigma Aldrich，Sweden。结果在表1和图3中示出。具有纳米晶体HA(29wt％HA)的复合物，在20分钟后的抗压强度是15.6MPa，其使得复合物在这个时间之后不可能用手塑形。在冷却30分钟之后达到最大强度，约17MPa，因而比纯的PCL更高15％。市场上可获得的、微米HA得到了具有与纯的PCL相似的机械性质的复合物，在30分钟之后抗压强度约15MPa并且继续。因而，使用纳米HA代替微米HA产生了强度更高15％的复合物。结果还显示了，混合纳米或微米HA和PCL具有对硬化过程的影响，主要是在初始阶段，而最终硬化的状态具有相似的强度。HA加快了聚合物聚集过程，显著地降低材料可以用手塑形的时间。本发明包括方法，其中复合物的硬化速度通过添加更多的纳米晶体HA来提高。 
塑化剂的添加
为了延长PCL/HA复合物可以塑形的时间，评估了许多不同的生物学相容的塑化剂。这些测量的结果在图4a-4c和表2中示出。 
在存在氨基酸的情况下用纳米HA对PCL/生育酚/HA复合物(参见实施例3)的抗压强度测量在图4a和表2中示出。HA纳米颗粒根 据实施例2产生。对于这种复合物，抗压强度保持低于4MPa保持45分钟，容许在这个时间内容易的可塑性。在60分钟之后，这种复合物达到抗压强度的平台期，最大抗压强度为7.3MPa。 
对于根据实施例1制备的不具有氨基酸的纳米HA颗粒的PCL/生育酚/HA复合物(参见实施例3)，可成形性维持大约45分钟，抗压强度保持低于4MPa(参见图4b)。最大值抗压强度在6h后达到。用微米HA替代纳米HA得到了稍微更低的抗压强度，如图4c和表2所示的。令人惊讶的是，生育酚作为塑化剂的存在有效地阻滞了聚合物链的聚集，从而使容易的可成形性具有匀相更长时间。因而，本发明包括通过添加更多的塑化剂降低复合物的硬化速度的方法。 
聚(D，L-丙交酯)/丁香酚/HA的复合物根据实施例4制备。由于聚(D，L-丙交酯)在丁香酚中的高溶解度，这种复合物是粘性的膏剂，其甚至在长期保存以后不会硬化。 
塑化剂的混合物
也可以采用两种塑化剂的混合物以更进一步阻滞聚集过程。丁香酚，生物学相容的亲脂性化合物被添加到PCL/生育酚/HA系统。相比生育酚，丁香酚是对PCL更好的溶剂，对聚合物聚集过程具有更强的影响。硬化速度也可以通过塑化剂的类型来控制。使用等量的生育酚和丁香酚(参见实施例7)有效地抑制聚合物链聚集，使得复合物在室温下达120分钟的容易地塑形成为可能。这可以与仅生育酚作为塑化剂的复合物比较，其允许容易的可成形性。这些测量的结果在图6和表3中显示。如表3中所见，PCL/生育酚/丁香酚/HA复合物的最终强度是约6.7MPa，即与PCL/生育酚/HA在相同的范围内。本 发明包括通过提高丁香酚比生育酚的比例降低复合物的硬化速度的方法。 
聚(D，L-丙交酯)/丁香酚/生育酚/HA复合物根据实施例5制备。在加热和冷却到室温之后，这种复合物能够用手塑形30分钟。它然后固化成弹性的、橡胶状的物质。 
聚合物的混合物
聚(D，L-丙交酯)/PCL/丁香酚/生育酚/HA复合物根据实施例6制备。在加热和冷却之后，这种复合物能够用手塑形120分钟。 
多孔复合物的抗压强度
如早先描述的，生物可再吸收的塑化剂，例如，亲脂性和两亲性分子，被成功地用于抑制聚合物链的快速聚集，因而提高可以自由地形成复合物的时间。在复合物植入体内之后，塑化剂被人体再吸收，留下由纳米晶体HA和聚合物组成的多孔结构，适合于脊椎动物中的骨细胞生长。本发明包括通过在骨缺陷的位置施用有效量的复合物在骨缺损处诱导骨生长的方法。在支架被植入身体之后，身体重吸收塑化剂，发生骨生长。 
为了模拟再吸收过程，塑化剂使用乙醇提取(参见实施例11)产生多孔的复合物(参见图9)。随后，对获得的多孔的样品进行抗压强度测量以比较除去塑化剂之后的强度。对有和没有附着的氨基酸的纳米HA，以及微米HA的复合物进行。测量的结果在图8和表4中示出。根据这个表格可见的，纳米HA的复合物的抗压强度约6.5MPa，相比微米HA复合物，其具有4.0MPa的强度。因而，纳米HA产生了具有比使用微米HA时更高70％的强度的复合物。根据 表4和图8还可以看出的是，含有无氨基酸的HA的提取的复合物展现了处于含纳米晶体和微米化HA的复合物所显示的之间的复合物强度。在室温下，抗压强度测量是5.7MPa。在体温下，观察轻微的提高(5.9MPa)。因此，使用纳米晶体HA产生了与采用微米HA相比具有45％更高的抗压强度的复合物。总之，在存在或不存在氨基酸的情况下使用纳米晶体HA得到了具有高抗压强度的复合物，所述抗压强度不受温度提高的影响。在室温下显示的抗压强度在体温下不降低。这可以与使用微米HA相比较，其中在体温下观察到更低的抗压强度。 
提取了塑化剂的复合物的SEM图像在图9中示出(对于操作，参见实施例12)。压贡法测量(参见实施例13)揭示了，在提取生育酚之后，PCL/生育酚/HA复合物产生了大小范围约0.1-1μm的孔(参见图10a)。采用等量的生育酚和油酸单甘油酯的混合物作为塑化剂(参见实施例8)产生了具有大约0.01-0.1μm大小范围的小的孔体积的孔，以及10μm范围内的更大的孔(参见图10b)。总孔隙度(孔体积与总体积的比例，包括固体和空隙部分)对于PCL/生育酚/HA和PCL/生育酚/油酸单甘油酯/HA分别是31％和14％。在再吸收之后，塑化剂的缺少得到了类似于纯的聚合物/HA复合物所观察到的机械强度的复合物。组合生育酚和两亲性物质油酸单甘油酯得到了复合物，其可以自由地塑形大约30分钟。将HA的数量从31％提高的38wt％提高了复合物的强度，并且影响了完全硬化之前的时间(参见图7和表3)。结论是，两亲物质例如油酸单甘油酯可以用于控制植入的骨支架材料的孔隙度。 
孔隙度可以通过改变生育酚与油酸单甘油酯的比例来调整。提高油酸单甘油酯的数量来降低孔隙度。抗压强度可以通过提高纳米HA 的百分比来提高。这可以在表3中看出，发现包含按重量计算大约29-38％的纳米HA的复合物具有适合的强度。 
PCL/PEG/HA
如前文提及的，US7186759描述了基于三成分系统的可模塑的复合物，所述三成分系统由可生物降解的聚合物、水溶性的或水解降解的聚合物，例如，聚(乙二醇)和生物活性物质，例如，HA组成。分配给聚(乙二醇)的任务是在水解时诱导孔隙的能力。制备由PCL、聚乙二醇(PEG20000)和纳米晶体HA组成的复合物(参见实施例10)，产生了具有与纯的PCL可比较的最终机械强度的可成形的复合物。然而，可塑形性限于短时间，大约15分钟，在这之后抗压强度在15.5MPa持平(参见图5和表2)。还可以从表2看出的是，在人体温度37℃附近，PCL/PEG/HA复合物不可能用手塑形。这表明，聚(乙二醇)如硬化剂一样起作用，其加快了硬化过程，而不是存在于聚合物基质中生育酚所展示的相反的效果。 
使用的化学物
可生物降解的聚合物聚(己内酯)和聚(D，L-丙交酯)分别购自Sigma Aldrich，Sweden和Polysciences，USA(参见实施例3-9)。 
塑化剂生育酚、丁香酚、油酸单甘油酯和1，2，3-三乙酸甘油酯都获自Sigma Aldrich，Sweden。类似地，在HA纳米颗粒的合成中使用的所有试剂，例如，氧化钙、L-天冬氨酸和X-赖氨酸购自Sigma Aldrich，Sweden(参见实施例1-10)。磷酸(85wt％)购自Fluka。实施例10中使用的聚(乙二醇)20000购自Fluka。复合物的制备中使用的具有9.4m2/g比表面积的商业的HA购自Sigma Aldrich，Sweden。 
通过参考以下实施例，将更清楚地理解本发明的特征，实施例不被看作是限制本发明。 
实施例
如在美国专利申请No.60/996,561中描述的，其公开内容通过引用合并在此，可塑形复合物的合成操作的以下实施例，与此处的概括的和详细的说明一起，更充分地说明了本发明的性质和特征。 
实施例1：纳米晶体羟磷灰石凝胶的合成 
2.82g CaO与150ml H2O在烧杯中混合。使分散剂搅拌1小时。在独立的烧杯中，3.45g的H3PO4(85wt％)与150ml H2O混合。两个烧杯中的内容物在环境温度下混合，使产生的凝胶搅拌12小时。混合物在4级玻璃滤器中过滤，用水(2.5L)彻底地洗涤。一部分凝胶进行干燥，用XRD和氮吸收来分析。用BET方法计算的这种样品的比表面积是200m2/g。 
实施例2：具有氨基酸的纳米晶体羟磷灰石凝胶的合成 
纳米晶体羟磷灰石如下制备。6.70g的L-天冬氨酸在烧杯中与150ml H2O混合。2.82g CaO添加到这个溶液，使混合物搅拌1小时。在不同的烧杯中，3.45g的H3PO4(85wt％)，6.65g L-赖氨酸和150ml H2O混合。这个溶液的pH值是6.46。两个烧杯中的内容物在环境温度下混合，pH值测量为8.10。使混合物搅拌12小时。混合物在4级玻璃滤器中过滤，用水(2.5L)彻底地洗涤来除去过量的氨基酸。产生的凝胶的pH值测量为7.90。 
一部分凝胶进行干燥，用XRD和氮吸附来分析。X射线衍射图在图1中示出。用BET方法计算的这种样品的比表面积是210m2/g。 
实施例3：PCL/生育酚/HA 
根据实施例1或2制备HA凝胶。由包被的羟磷灰石颗粒和水组成的凝胶与6克分子量为80000g/mol的聚(己内酯)以及6克生育酚混合。混合物在彻底的加热下搅拌下加热到70℃直到发生水的完全蒸发。从搅拌设备中取出黄色的混合物，使之冷却到室温。复合物可容易地塑形大约45分钟，在此期间发现抗压强度是低于4MPa。6.7MPa的最大抗压强度在大约120分钟后达到。 
实施例4：聚(D，L-丙交酯)/丁香酚/HA 
a)纳米晶体羟磷灰石凝胶的合成 
如早先在实施例1或2中描述的制备。 
b)可塑形的骨取代物的生产 
由包被的羟磷灰石颗粒和水组成的产生的凝胶与4克丁香酚混合。混合物在彻底的搅拌下加热到70℃，直到发生水的完全蒸发。糊状的共混物随后添加到溶于4克丁香酚中的4克聚(D，L-丙交酯)中。混合物然后再次加热到70℃，搅拌直到获得均匀的团状混合物。产生的黄色的复合物材料从搅拌设备中取出，使之冷却到室温。 
实施例5：D，L-丙交酯/生育酚/丁香酚/HA 
a)纳米晶体羟磷灰石凝胶的合成 
如早先在实施例1或2中描述的制备。 
b)可模压的骨取代物的生产 
由包被的羟磷灰石颗粒和水组成的产生的凝胶与3克生育酚混合。混合物加热到70℃并搅拌直到获得干燥的褐色的粉末。在不同的烧杯中，3克D，L-丙交酯与3克丁香酚混合，随后在70℃加热大约3H，或直到观察到匀质的共混物。向匀质的熔化物中添加生育酚/HA粉末，混合物随后在70℃下保持搅拌。逐渐地，温度提高到90℃以便于粉末与粘性的聚合物/油熔化物的混合。温度维持在90℃直到获得均质材料，此后材料从搅拌设备中取出。使反应混合物冷却到室温，产生糊状的材料。 
实施例6：PCL/聚(D，L-丙交酯)/生育酚/丁香酚/HA 
a)纳米晶体羟磷灰石凝胶的合成 
如早先在实施例1或2中描述的制备。 
b)可模压的骨取代物的生产 
纳米晶体羟磷灰石凝胶添加到1.5克生育酚和1.5克丁香酚中。反应混合物加热到70℃，搅拌直到获得干燥的褐色粉末。在添加生育酚/丁香酚/HA粉末之前，4.5克聚(己内酯)和1.5克聚(D，L-丙交酯)与1.5克生育酚和1.5克丁香酚混合。粘性的混合物在70℃加热大约3小时，直到观察到匀质的共混物。向匀质的熔化物中添加生 育酚/丁香酚/HA粉末，混合物随后在70℃搅拌直到获得匀质的复合物材料。产生的褐色的复合物材料从搅拌设备中取出，使冷却到室温。 
实施例7：PCL/生育酚/丁香酚/HA 
a.)纳米晶体羟磷灰石凝胶的合成 
如早先在实施例1或2中描述的制备。 
b)可模压的骨取代物的生产 
在添加纳米晶体羟磷灰石凝胶之前，3克丁香酚与3克生育酚和6克分子量为80000g/mol的聚(己内酯)混合。粘性的混合物在不搅拌的条件下在70℃加热大约2小时，随后搅拌2小时。向匀质的和黄色的熔化物中添加作为凝胶的羟磷灰石。混合物然后在彻底搅拌下加热到70℃直到发生水的完全蒸发。产生的褐色的复合物材料从搅拌设备中取出，使冷却到室温。生育酚/丁香酚作为塑化剂的组合允许复合物可塑形达到120分钟。PCL/生育酚/丁香酚/HA复合物的最终的抗压强度是约6.7MPa。 
实施例8：PCL/生育酚/油酸单甘油酯/HA 
a)纳米晶体羟磷灰石凝胶的合成 
如早先在实施例1或2中描述的制备。 
b)可模压的骨取代物的生产 
在添加纳米晶体羟磷灰石凝胶之前，3克油酸单甘油酯与3克生 育酚和5克分子量为80000g/mol的聚(己内酯)混合。粘性的混合物在70℃加热大约12小时，之后添加羟磷灰石凝胶。混合物随后在彻底的搅拌下加热到70℃直到发生水的完全蒸发。产生的黄色复合物材料从搅拌设备中取出，使冷却到室温。生育酚/油酸单甘油酯作为塑化剂的组合得到了复合物，其可自由地塑形大约30分钟，此后，其达到大约5.5MPa的最大抗压强度。 
实施例9：PCL/油酸单甘油酯/三醋汀/HA 
a)纳米晶体羟磷灰石凝胶的合成 
如早先在实施例1或2中描述的制备。 
b)可模压的骨取代物的生产 
在添加纳米晶体羟磷灰石凝胶之前，3克油酸单甘油酯与3克1，2，3-三乙酸甘油酯和6克分子量为80000g/mol的聚(己内酯)混合。粘性的混合物加热到70℃。向匀质的和稍微不透明的色的熔化物中添加作为凝胶的羟磷灰石。混合物随后在彻底的搅拌下加热到70℃，直到发生水的完全蒸发。获得的米色复合材料从搅拌设备中取出，使冷却到室温。油酸单甘油酯和1，2，3-三乙酸甘油酯作为塑化剂的组合产生了复合物，其可自由塑形大约45分钟，抗压强度6.3MPa，类似于PCL/生育酚/HA复合物(参见实施例3)。 
实施例10：PCL/PEG20000/HA 
为了评估与本发明的可生物降解的聚合物和纳米HA组合添加 可水解的化合物作为致孔剂的效果，US7186759中制备的复合物的机械性质和塑形时间与此处本发明中描述的复合物相比较。US7186759中的复合物如所描述的制备，然而，使用纳米晶体HA颗粒代替微米大小的HA(参见以下的说明)。 
a)纳米晶体羟磷灰石凝胶的合成 
如早先在实施例1或2中描述的制备。 
b)可模压的骨取代物的生产 
在添加纳米晶体羟磷灰石凝胶之前，5克PEG 20000与6.7克聚(己内酯)在80℃混合2小时，随后在相同的温度下机械搅拌。混合物然后在彻底的搅拌下保持在80℃，直到发生水的完全蒸发。产生的不透明的复合物材料从搅拌设备中取出，使冷却到室温。复合物在大约20-30分钟之后达到大约15MPa的最大抗压强度。 
实施例11：塑化剂的提取 
提取过程在室温下在6天的时间内进行，每隔一天交换乙醇相。在室温和在37℃下测量抗压强度，这可以在表4中看出。对于在体温下进行的实验，在测量之前复合物材料在37℃加热至少一个小时。表4中显示的抗压强度值代表至少四个实验的平均值。 
实施例12：用于SEM分析的乙醇提取的复合物样品的制备 
提取的样品根据实施例11中描述的方法来制备。提取的样本置于碳胶带上，随后使用JEOL溅射镀膜机用薄的金薄膜溅射。在装备 有Oxford Inca EDX系统、在2-5kV下运行的LEO Ultra 55FEG SEM上进行SEM分析。两次电子检测器用于检测。 
实施例13：汞压法测量的样品制备 
样品用手塑形成大约1×1×1cm尺寸的立方体。生育酚相随后根据早先描述的操作用乙醇提取。在分析之前，样品置于环境温度下真空中过夜。 
实施例14：用于TEM分析的样品的准备 
样本通过将HA材料磨碎成细粉、将粉末分散在乙醇中，然后将几滴分散剂置于有孔的碳格栅上，随后在室温下干燥来制备。分析在120KV下操作的JEOL 1200EX II显微镜上进行。 
本发明在其更广的方面中不限于所显示和描述的具体细节，可以从这些细节产生偏离而不背离本发明的原则和不牺牲它的主要优点。 
表1 
Figure DEST_PATH_GSB00000708258400011
Figure DEST_PATH_GSB00000708258400021
[a]纳米HA根据实施例2制备。 
[b]微米HA购自Sigma Aldrich。比表面积测定为18m2/g。 
表2 
Figure DEST_PATH_GSB00000708258400022
Figure DEST_PATH_GSB00000708258400031
[a]使用的HA根据实施例2制备。 
[b]使用的HA购自Sigma Aldrich。比表面积测定为18m2/g。 
[c]使用PEG20000 
[d]使用的HA根据实施例1制备。 
表3 
Figure DEST_PATH_GSB00000708258400032
Figure DEST_PATH_GSB00000708258400041
[a]使用的HA根据实施例2制备。 
表4 
Figure DEST_PATH_GSB00000708258400042
[a]复合物通过用EtOH提取PCL/TOC/HA(29wt％纳米HA)来制备(进一步的细节参见实施例11)。 
[b]复合物通过用EtOH提取PCL/TOC/HA(29wt％微米HA)来制备(进一步的细节参见实施例11)。 
参考文件 
1.H.A.Lowenstam and S.Weiner，On biomineralization，Oxford UniversityPress，New York，1989. 
2.L.Lidgren and M.Nilsson，US2004048947A1，2004 
3.U.Ripamonti，J.Bone Joint.Surg.，1991，73A，692-703. 
4.L.Nair and C.Laurencin，Prog.Polym.Sci.，2007，32，762-798. 
5.M.C.Azevedo，R.L.Reis，M.B.Claase，D.W.Grijpma and J.Feijen，J.Mater.Sci.：Mat.Med.，2003，14，103-107. 
6.J.-J.Sun，C.-J.Bae，Y.-H.Koh，H.-E.Kim and H.-W.Kim，J.Mater.Sci.：Mat.Med.，2007，18. 
7.H.Niiranen，T.Pyhalto，O.Rokkanen，M.Kellomaki and P.Tormala，J.Biomed.Mater.Res.A，2004，69A，699-708. 
8.M.Wang，Biomaterials，2003，24，2133-2151. 
9.C.Agrawal and R.Ray，J.Biomed.Mat.Res.，2001，55，141-150. 
10.R.C.Thomson，M.J.Yaszemski，J.M.Powers and A.G.Mikos，Biomaterials，1998，19，1935-1943. 
11.J.DeGroot，H.Kuijper and A.Pennings，J.Mater.Sci.：Mat.Med.，1997，8，707-712. 
12.S.Lee，B.Kim，S.Kim，S.Choi，S.Jeong，I.Kwon，S.Kang，J.Nikolovski，D.Mooney，Y.Han and Y.Kim，J.Biomed.Mater.Res.A，2003，66A，29-37. 
13.K.G.Marra，L.E.Weiss，J.W.Calvert and P.N.Kumta，US6165486，2000 
14.X.Guo，J.E.Gough，P.Xiao，J.Liu and Z.Shen，J.Biomed.Mater.Res.A，2007，82A，1022-1032. 
15.L Meirelles，A.Arvidsson，M.Andersson，P.Kjellin，T.Albrektsson and A.Wennerberg，J.Biomed.Mat.Res.A，2007，87A，299-307. 
16.J.Wei，Y.Li and K.Lau，Composites part B：engineering，2007，38，301-305. 
17.H.Ramay and M.Zhang，Biomaterials，2003，24，3293-3302. 
18.J.S.Temenoff and A.G.Mikos，Biomaterials，2000，21，2405-2412. 
19.A.A.Deschamps，A.A.v.Apeldoorn，H.Hayen，J.D.d.Bruijn，U.Karst，D.W.Grijpma and J.Feijen，Biomaterials，2004，25，247-258. 

Claims (20)

1.一种用于骨生长的支架，包含：
纳米晶体羟磷灰石(HA)；
可生物重吸收的塑化剂；和
可生物降解的聚合物。
2.如权利要求1所述的支架，其中，所述塑化剂是亲脂性物质。
3.如权利要求2所述的支架，其中，所述塑化剂选自由油酸、生育酚、丁香酚和1，2，3-三乙酸甘油酯构成的组。
4.如权利要求1所述的支架，其中，所述塑化剂是两亲性物质。
5.如权利要求4所述的支架，其中，所述塑化剂选自由油酸单甘油酯和辛基-beta-D-吡喃葡萄糖苷构成的组。
6.如权利要求1所述的支架，其中，所述聚合物是生物可降解的聚酯。
7.如权利要求1所述的支架，其中，所述塑化剂是生育酚，所述聚合物是聚(己内酯)。
8.如权利要求1所述的支架，其中，所述塑化剂是丁香酚，所述聚合物是聚(D，L-乳酸)。
9.一种诱导骨缺损中的骨生长的方法，包括向骨缺损的位置施用有效量的权利要求1的组合物。
10.一种生产根据权利要求1的用于骨生长的支架的方法，包括：
1)将溶液混合在一起，所述溶液包括：钙化合物与氨基酸的第一溶液；磷酸化合物与氨基酸的第二溶液，其中形成10-20nm长度大小的悬浮的纳米晶体HA颗粒的分散剂以及附着在磷酸钙晶体的表面的氨基酸；
2)利用热来溶解聚合物的基质与一种或更多种塑化剂来形成第三溶液；
3)将步骤1)的HA颗粒添加到步骤2)的溶液中；和
将这个混合物冷却到室温，从而形成可成形的复合物，其中所述产生的复合物可以用手塑形至少三十分钟。
11.一种生产根据权利要求1的用于骨生长的支架的方法，包括：
1)将溶液混合在一起，所述溶液包括：
钙化合物的第一溶液；和
磷酸化合物的第二溶液，其中形成10～20nm长度大小的悬浮的纳米晶体HA颗粒的分散剂；
2)利用热来溶解聚合物的基质与一种或更多种塑化剂来形成第三溶液；
3)将步骤1)的HA颗粒添加到步骤2)的溶液中；和
将这个混合物冷却到室温，从而形成可成形的复合物，其中所述产生的复合物可以用手塑形至少三十分钟。
12.如权利要求10所述的方法，其中，在步骤1)之后除去氨基酸。
13.如权利要求10所述的方法，其中，所述孔隙度通过添加两亲性物质来降低。
14.如权利要求10所述的方法，其中，通过提高步骤3)中添加的纳米晶体HA的数量来提高硬化速度。
15.如权利要求10所述的方法，其中，通过提高塑化剂的数量来降低硬化速度。
16.如权利要求10所述的方法，其中，所述一种或更多种塑化剂包括生育酚和丁香酚，其中通过提高丁香酚比生育酚的比例来降低硬化速度。
17.如权利要求1所述的骨生长支架，进一步包含选自由抗生素、化学治疗剂、骨细胞诱导物、骨细胞刺激物、组织促进因子、组织分解抑制物和生长因子构成的组的生物学活性因子。
18.如权利要求10所述的方法，其中，步骤1)的氨基酸包括L-天冬氨酸和L-赖氨酸。
19.一种用于骨生长的支架，包含：
磷酸钙化合物；
可生物重吸收的塑化剂；和
可生物降解的聚合物。
20.如权利要求19所述的骨生长支架，其中，所述磷酸钙化合物选自磷酸三钙、磷酸八钙、磷酸四钙和磷酸二钙。
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Cited By (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103908696A (zh) * 2012-12-28 2014-07-09 德普伊新特斯产品有限责任公司 用于骨缝合术的复合材料
CN104130561A (zh) * 2014-07-17 2014-11-05 上海朗亿功能材料有限公司 一种高热稳定性的完全生物可吸收聚酯组合物及其制备方法
CN108210996A (zh) * 2016-12-14 2018-06-29 三维天工（北京）科技有限公司 一种高弹性高强度纳米羟基磷灰石/聚己内酯复合材料的制备方法
CN108939138A (zh) * 2018-08-17 2018-12-07 上海鹏冠生物医药科技有限公司 一种可吸收骨蜡组合物
CN110801538A (zh) * 2019-08-31 2020-02-18 立心(深圳)医疗器械有限公司 可塑形的人工骨复合材料及其制备方法
WO2021035795A1 (zh) * 2019-08-31 2021-03-04 深圳市立心科学有限公司 可塑形的人工骨复合材料及其制备方法

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20100226956A1 (en) * 2009-03-06 2010-09-09 Per Kjellin Production of moldable bone substitute
CN102921038B (zh) * 2012-08-06 2014-07-09 西南交通大学 制备具有形状记忆功能的多孔支架的方法
US20150252197A1 (en) * 2014-02-06 2015-09-10 Iran Polymer And Petrochemical Institute (Ippi) Nano-composite polymeric coating for the conservation of leathers and method for synthesizing the same
CN104001208B (zh) * 2014-04-22 2015-07-22 中国科学院宁波材料技术与工程研究所 一种生物可降解高分子/甲壳素纳米晶复合支架材料的制备方法
CN104324415B (zh) * 2014-11-04 2015-11-18 四川国纳科技有限公司 多元氨基酸聚合物-羟基磷灰石骨修复材料、支撑型植入物及制备方法
WO2016140626A1 (en) * 2015-03-04 2016-09-09 Agency For Science, Technology And Research Composite material for drug delivery
KR102502160B1 (ko) 2015-08-03 2023-02-21 엘지전자 주식회사 진공단열체 및 냉장고
CN109437139B (zh) * 2018-12-12 2021-03-02 中国人民解放军南京军区南京总医院 一种磁性棒状纳米羟基磷灰石材料及其制备方法
CN113041400B (zh) * 2019-08-31 2022-03-08 深圳市立心科学有限公司 可诱导骨生长的人工骨复合材料
GB202111039D0 (en) 2021-07-30 2021-09-15 Promimic Ab Materials and methods
JP7133747B1 (ja) * 2022-03-11 2022-09-08 ＨＯＹＡ Ｔｅｃｈｎｏｓｕｒｇｉｃａｌ株式会社 吸着剤および吸着剤の製造方法

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20030180344A1 (en) * 2002-02-05 2003-09-25 Cambridge Scientific, Inc. Bioresorbable osteoconductive compositions for bone regeneration
WO2003088925A2 (en) * 2002-04-18 2003-10-30 Carnegie Mellon University Method of manufacturing hydroxyapatite and uses therefor in delivery of nucleic acids
WO2008000488A1 (en) * 2006-06-30 2008-01-03 Scil Technology Gmbh Biomaterial containing degradation stabilized polymer

Family Cites Families (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5904718A (en) * 1986-03-27 1999-05-18 Biocoll Laboratories, Inc. Delayed drug delivery system
US6311690B1 (en) * 1986-03-27 2001-11-06 Gensci Orthobiologics, Inc. Bone repair material and delayed drug delivery system
US5681873A (en) * 1993-10-14 1997-10-28 Atrix Laboratories, Inc. Biodegradable polymeric composition
US6027742A (en) * 1995-05-19 2000-02-22 Etex Corporation Bioresorbable ceramic composites
EP0842670A1 (en) * 1996-11-13 1998-05-20 Katsunari Nishihara Biomedical materials
US6013591A (en) * 1997-01-16 2000-01-11 Massachusetts Institute Of Technology Nanocrystalline apatites and composites, prostheses incorporating them, and method for their production
US7063726B2 (en) * 1998-06-30 2006-06-20 Lifenet Plasticized bone grafts and methods of making and using same
SE514908C2 (sv) * 1998-07-13 2001-05-14 Gs Dev Ab Medel för benrekonstruktion
US6165486A (en) * 1998-11-19 2000-12-26 Carnegie Mellon University Biocompatible compositions and methods of using same
US6299902B1 (en) * 1999-05-19 2001-10-09 The University Of Georgia Research Foundation, Inc. Enhanced transdermal anesthesia of local anesthetic agents
SE520688C2 (sv) 2000-04-11 2003-08-12 Bone Support Ab Ett injicerbart ersättningsmaterial för benmineral
FI20001696A (fi) * 2000-07-21 2002-01-22 Jvs Polymers Oy Biologisesti aktiivinen materiaali
FR2823992B1 (fr) * 2001-04-27 2003-06-20 Rhodia Chimie Sa Dispersions d'hydroxyapatite comprenant un acide amine en tant qu'agent stabilisant, et leur procede de preparation
US8029755B2 (en) * 2003-08-06 2011-10-04 Angstrom Medica Tricalcium phosphates, their composites, implants incorporating them, and method for their production
US7955616B2 (en) * 2003-09-23 2011-06-07 Orthocon, Inc. Absorbable implants and methods for their use in hemostasis and in the treatment of osseous defects
WO2005117919A2 (en) * 2004-04-15 2005-12-15 Etex Corporation Delayed-setting calcium phosphate pastes
US8163030B2 (en) * 2004-05-06 2012-04-24 Degradable Solutions Ag Biocompatible bone implant compositions and methods for repairing a bone defect
EP1604693A1 (en) * 2004-06-09 2005-12-14 Scil Technology GmbH In situ forming scaffold, its manufacturing and use
SE527610C2 (sv) * 2004-06-15 2006-04-25 Promimic Ab Förfarande för framställning av syntetiskt, kristallint kalciumfosfat i nanostorlek
US20060257448A1 (en) * 2005-05-10 2006-11-16 The University Of Zurich Resorbable polymer composition, implant and method of making implant
US9682036B2 (en) * 2005-06-01 2017-06-20 Cao Group, Inc. Hot melt dental materials and devices and methods for using the same
ITTO20050549A1 (it) 2005-08-03 2007-02-04 Consiglio Nazionale Ricerche Materiale composito iniettabile atto ad essere utilizzato come sostituto osseo
AU2006326271B2 (en) * 2005-12-14 2011-02-24 Scil Technology Gmbh A moldable biomaterial for bone regeneration
JP2010508071A (ja) * 2006-10-31 2010-03-18 シンセス ゲーエムベーハー ポリマー−セラミック複合材および方法
US20100226956A1 (en) * 2009-03-06 2010-09-09 Per Kjellin Production of moldable bone substitute

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20030180344A1 (en) * 2002-02-05 2003-09-25 Cambridge Scientific, Inc. Bioresorbable osteoconductive compositions for bone regeneration
WO2003088925A2 (en) * 2002-04-18 2003-10-30 Carnegie Mellon University Method of manufacturing hydroxyapatite and uses therefor in delivery of nucleic acids
WO2008000488A1 (en) * 2006-06-30 2008-01-03 Scil Technology Gmbh Biomaterial containing degradation stabilized polymer

Cited By (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103908696A (zh) * 2012-12-28 2014-07-09 德普伊新特斯产品有限责任公司 用于骨缝合术的复合材料
CN104130561A (zh) * 2014-07-17 2014-11-05 上海朗亿功能材料有限公司 一种高热稳定性的完全生物可吸收聚酯组合物及其制备方法
CN108210996A (zh) * 2016-12-14 2018-06-29 三维天工（北京）科技有限公司 一种高弹性高强度纳米羟基磷灰石/聚己内酯复合材料的制备方法
CN108939138A (zh) * 2018-08-17 2018-12-07 上海鹏冠生物医药科技有限公司 一种可吸收骨蜡组合物
CN110801538A (zh) * 2019-08-31 2020-02-18 立心(深圳)医疗器械有限公司 可塑形的人工骨复合材料及其制备方法
WO2021035795A1 (zh) * 2019-08-31 2021-03-04 深圳市立心科学有限公司 可塑形的人工骨复合材料及其制备方法
CN110801538B (zh) * 2019-08-31 2021-05-28 立心(深圳)医疗器械有限公司 可塑形的人工骨复合材料及其制备方法
CN113101417A (zh) * 2019-08-31 2021-07-13 深圳市立心科学有限公司 具有成骨性的人工骨复合材料
CN113101421A (zh) * 2019-08-31 2021-07-13 立心(深圳)医疗器械有限公司 具有骨修复能力的人工骨复合材料
CN113181426A (zh) * 2019-08-31 2021-07-30 立心(深圳)医疗器械有限公司 具有骨修复能力的人工骨复合材料的制备方法
CN113181426B (zh) * 2019-08-31 2022-03-08 立心(深圳)医疗器械有限公司 具有骨修复能力的人工骨复合材料的制备方法

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Publication number Publication date
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