JP2016005555A - 成型可能な骨代用材の生成 - Google Patents
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Abstract
【課題】成型可能な骨代用材を生成する複合体及び方法の提供。
【解決手段】骨成長のための足場は、ナノ結晶性ハイドロキシアパタイト(HA)、生体吸収性可塑剤及び生分解性ポリマーを含む。本発明の可塑剤には、オレイン酸、トコフェロール、オイゲノール、1,2,3−トリアセトキシプロパン、モノオレイン及びオクチル−β−D−グルコピラノシドが含まれる。本発明のポリマーには、ポリ(カプロラクトン)、ポリ(D,L−乳酸)及びポリ(グリコリド−coラクチド)が含まれる。多孔性、硬化速度及び成形性を制御する方法、および、アミノ酸を伴って、及びそれなしに生成したナノ結晶性HAを使用する複合体及び方法の提供。また、骨成長のための足場は、高い強度及び成形性を示す。
【選択図】なし
【解決手段】骨成長のための足場は、ナノ結晶性ハイドロキシアパタイト(HA)、生体吸収性可塑剤及び生分解性ポリマーを含む。本発明の可塑剤には、オレイン酸、トコフェロール、オイゲノール、1,2,3−トリアセトキシプロパン、モノオレイン及びオクチル−β−D−グルコピラノシドが含まれる。本発明のポリマーには、ポリ(カプロラクトン)、ポリ(D,L−乳酸)及びポリ(グリコリド−coラクチド)が含まれる。多孔性、硬化速度及び成形性を制御する方法、および、アミノ酸を伴って、及びそれなしに生成したナノ結晶性HAを使用する複合体及び方法の提供。また、骨成長のための足場は、高い強度及び成形性を示す。
【選択図】なし
Description
本発明は、一般に、ナノ結晶性ハイドロキシアパタイト(「HA」)、可塑剤及び生分解性ポリマーを含む、骨細胞の成長のための足場として働く複合体に関する。本発明の特定の実施形態を、それに限定することを意図せずに開示する。本発明の一実施形態では、特定の生分解性可塑剤を添加して複合体の硬化速度を制御し、長時間にわたり成形性(shapeability)を保ち、最終的に高い強度を有する複合体をもたらす方法を提供する。
医学では、ヒトの身体が新しい骨を構築するのを助ける必要が生じる状況が多い。骨折などの身体的外傷は、標準の骨折治療では不十分となる複雑な方法で骨組織に損傷を与えるおそれがある。骨組織の大部分を破壊する腫瘍は、身体が損傷を自然に治癒できないようにすることがある。もう1つの例には、自然骨が歯科インプラントを支えるには薄過ぎて骨組織を増加しなければならない、いわゆる上顎洞挙上がある。
骨の足場の挿入は、これらの問題を解決する一般的な方法である。骨の足場材料は、ヒトの身体に埋め込まれた場合に骨の形成を誘発し、骨細胞の培養基質として作用することになる構造及び組成物を含有する。いくつかの骨の足場は、元の骨組織にかかっていた機械的荷重に耐えることもできる。自然骨は、コラーゲン網によって囲まれた、長さ20〜40nm、厚さ2nm及び幅2〜4nmの棒状リン酸カルシウム結晶からなる1。化学式Ca5(PO4)3OHを有するHAは無機物であり、自然骨に見出されるリン酸カルシウム無機物に非常に類似している。
合成の骨の足場は、HA又はリン酸三カルシウムなどの粉末形態であってよい。粉末系生成物は、骨組織を上手く修復するが、耐荷重適用には適しにくい。挿入手順を容易にすることを目的とする、注入可能な硬化する骨の足場材料もある。一例が、HA及び硫酸カルシウム半水和物の混合物であり、この組成物は水と混合され、所望の領域に注入される。硫酸カルシウムは水と反応し、HA結晶間の「接着剤」として働く。その後、硫酸カルシウム結晶は身体に吸収されて多孔質構造をもたらし、骨細胞の成長に適した環境を作り出す2。もう1つの種類の骨の足場は、剛性の種類のものであり、これらは通常、高温で焼結された多孔質HA又はリン酸三カルシウムからなる。いくつかの市販の生成物は、原料として天然サンゴを使用する。サンゴは高温でリン酸塩と反応し、得られる構造は、剛性の多孔質HA材料となる3。環境への配慮により、多孔質HA構造を生成するための合成法がより一般的になっている。剛性の骨の足場生成物の主な利点は、収縮しない材料構造であり、骨細胞が成長するために利用できる表面積を増大する多孔性である。不利益には、材料がそれにかかる力を消散できるポリマーなどの物質を含有していないことに起因して、自然骨にみられるように構造が脆いことが挙げられる。もう1つの不利益は、材料が身体に挿入され得る前に、材料を注意深く適合させる必要があるということである。
無機物の剛性足場の脆性を低減する一方法は、ポリマーを構造に組み込むことである。ポリマー/無機物複合材は、生分解性であってよいポリマー、及びHAなどの骨再生特性を有する無機物からなる。ポリマーは、複合体に弾性及び耐亀裂性をもたらし、無機物は、内因性の骨の形成を誘発する。生分解速度は、ポリマーの選択によって管理することができる。生分解性ポリマーには、ポリ(カプロラクトン)(PCL)、ポリ(ラクチド)又はポリ(乳酸)(PLA)及びポリ(グリコリド)(PGL)などの合成ポリエステルが含まれるが、コラーゲン、ヒアルロン酸、キチン及びキトサンなどの天然に生じるポリマーも含まれる。これらのポリマーはヒトの身体で加水分解され、非毒性の分解生成物をもたらす4。PCLは、組成(C6H10O2)nのポリエステルである。PCLは−60℃のTg及び60℃の溶融温度を有する。生体材料への適用では、PCLは、縫合糸、根管充填剤及び薬物送達適用で使用される。PCLは、破断まで著しく高い伸長度を示し(>700%)、これによりPCLが耐力適用に適したものになっている4。PCLが溶融すると、分子量に伴って増大する粘度を有するペーストが得られる。80000g/molの分子量を有するPCL溶融物は、粘性の粘着性物質である。溶融温度を超えると、PCLは任意の望ましい形状に流延することができる。冷却すると、ポリマー鎖が凝集し、その移動度が低下するため、ポリマーは急速に粘性を増す。PCL/HAの複合体は、文献に報告されており5、6、良好な機械特性を有し、骨細胞の成長を誘発することも示されている。しかしこれらの複合体は、一般に、室温で成形するには硬すぎる。
高密度の非多孔質ポリマー/無機物複合体を生成するために、混合物は、一般に溶融押出7、8、又は溶媒/溶液流延8、9にかけられる。高密度の複合体は高い強度を有するが、骨細胞が成長するための表面積が少ないため、骨結合特性に欠けている。多孔質構造は、骨細胞の成長のより良好な足場である。多孔質構造を生成する一方法は、いわゆるポロゲン(porogen)、すなわち初期構造を支持し、その後洗浄又は加熱によって除去される材料を添加することである10。一般的なポロゲンは、移植前に水によって容易に除去できる塩化ナトリウムである11〜13(US5766618)。
骨の足場の多孔性に加えて、リン酸カルシウムの結晶径も、内因性の骨の成長を刺激するために重要である。特定の生体材料への適用では、ナノサイズの、すなわち長さ1〜100nmの粒径を有するHAを使用することが非常に望ましい。この径範囲の粒子に対する他の用語は、「ナノ結晶」又は単に「ナノ粒子」であり得る。一般にHAの生物活性は、HA結晶が、ヒトの身体によって生成されたものと類似の径及び形状である場合に改善するとみなされる。身体は、ナノサイズのHAを身体自体の骨組織の一部と認識し、異物周辺に新しい骨を成長し始める。移植片では、ナノサイズのHAによるコーティングは、マイクロサイズのHAと比較して、骨細胞活性を著しく増大する14、15。ポリマー/HA複合体では、生物活性並びに強度が、ナノサイズのHAによって大きく改善されている16、17。
多くの場合、室温で又はヒトの体温に近い温度でポリマー/HA複合体が成形可能な(shapeable)又は注入可能な場合、非常に有利である。材料は、それが埋め込まれる場合には硬化後に高い機械的荷重に耐えられるべきであり、好ましくは、材料は、骨細胞の内部成長を可能にするために多孔性であるべきである。複合体はまた、内因性の骨の成長を刺激するために、ヒトの身体に見出されるものと同じ径及び形状のHA粒子を含有すべきである。
文献では、いくつかの特許文書が、先の必要性を満たすことを目的とする生成物を記載している。WO2007015208Aは、ポリ(ビニルアルコール)、水及びリン酸三カルシウムを含み、混合するとヒドロゲルを生成する注入可能な骨の足場を記載している。複合体は、存在するポリマーの量に応じて2〜60分かけて、空洞に容易に注入することができる。硬化は、周囲の媒体に水を漏出することによって誘発される。しかしこの特許出願文書は、本明細書における本発明とは異なり、ヒトの身体において非常にゆっくり分解するポリマーを用いている。さらにその複合体は、非多孔質の高密度な骨の足場を含む。
US6331312は、結晶性の低いアパタイトと生分解性ポリマーからなる骨の足場材料の生成方法を記載している。生成物は水と混合され、それによって成型可能な(mouldable)複合体が作り出される。しかしこの特許出願文書は、本明細書における本発明とは異なり、主に非多孔質の高密度な複合体を得ることを企図した調製経路を記載している。
US7004974は、リン酸カルシウムの顆粒、脂質及びヒアルロン酸からなる物質を記載している。この物質を水と混合すると、圧縮強度が相対的に低い成型可能且つ注入可能な複合体が得られる。
US2006013857は、体温においてパテの形態を有し、室温で硬質である様々な組成物を記載している。組成物は、ゼラチン、ステアリン酸カルシウム、酢酸トコフェロールを含有し、ある例では、マイクロサイズのHA粒子(6〜12μm)を含有する。この文書は、ナノサイズのHAの使用を記載しておらず、複合体の硬化速度を制御する方法も記載していない。
生分解性ポリマーとHA及び可塑剤の併用に関する文書がいくつかある。US7186759は、例えば、生体適合性ポリマー、ポリ(エチレングリコール)などの水溶性の又は加水分解で分解するポリマー、及び生理活性物質からなる三成分系を記載している。複合体は、加熱時に軟化し、冷却時に硬化することができる。生理活性物質は、骨成長を誘発することができるハイドロキシアパタイトなどの物質であってよい。加水分解で分解可能な成分を除去すると、例えば水又はヒトの体内に存在する他の流体と接触させると、複合材の細孔内、ポリマーマトリックス内、又は外表面に生理活性物質が存在する状態で、多孔質構造が生成されることになる。しかし特許文書US7186759は、水溶性の又は加水分解で分解するポリマーの形態のポロゲンを含有する複合体を開示しているものの、その成型性(mouldability)は短時間に制限されることが証明されている。PEGの分解速度は、支持ポリマーの分解と同範囲であり18、19、複合体の所望の多孔性は、PEGポリマーの除去の際にさほど効率的に得られないことにも留意されたい。さらにこの特許文書は、マイクロメータサイズのHA粒子を用いている。
SE520688は、二部から構成される注入可能な骨置換材について報告している。一方の部分は、生物学的に相溶性のある油などの生物活性物質を含有する。第2の部分は、硫酸カルシウム(硬化過程を促進するため)及び/又はHAなどの骨無機物代用物(10μmの径範囲、好ましくはそれよりも小さい)からなる骨セメントを含む。2つの成分を混合することによって、選択領域への低粘度の骨置換材の注入が容易になる。材料は、インプラントと周辺組織の間の間隙を充填するために、又は単独成分として注入することができる。骨置換材は、その組成に応じて約4分から8分後に最大硬度に達するので、身体に挿入する前に様々な形状に成型することもできる。しかし、本発明は、生分解性ポリマーを主要成分として使用しない。
WO2008/000488は、β−リン酸三カルシウムなどの生理活性材料、ポリ(乳酸−co−グリコール酸)などの生分解性ポリマー及び生分解性ポリマーの分解を低減するための硫酸カルシウムなどの水結合剤からなり得る、組織再生のための生体材料を記載している。この文書は、生分解性ポリマーの溶解を改善するために、ポリ(エチレングリコール)400などの化合物を使用することも記載している。この文書は、複合体の成形性を長持ちさせるための可塑剤の使用を記載しておらず、ナノサイズのHAの使用を記載していない。
既に言及した通り、骨代用材にとって、1)室温で又は37℃を超えない温度で長時間にわたり成形可能且つ注入可能であり、2)高い機械的荷重に耐えることができ、3)骨細胞の内部成長を可能にするために多孔質であり、4)骨細胞の成長を可能な限り効率的に刺激するために、ヒトの身体に見出されるものと同じ径及び形状のHA粒子を含有することが、非常に有利である。
前述の手法を、強力な成型可能な複合体を合成するために同時に、又は順に組み合わせる方法は、過去に開示されていない。
本発明の主な目的は、ナノ結晶性HA、可塑剤及び生分解性ポリマーを含む、骨細胞の成長のための足場として働く複合体を提供することである。もう1つの目的は、特定の生分解性可塑剤を添加することによって複合体の硬化速度を制御して、長時間にわたり成形性を保ち、最終的に高い強度を有する複合体をもたらす方法を提供することである。
本発明の他の目的及び利点は、読み手に明らかとなり、これらの目的及び利点は、本発明の範囲に含まれるものとする。
ここで、現在好ましい本発明の実施形態について詳細に言及する。
本発明は、ナノ結晶性HA、可塑剤及び生分解性ポリマーの複合体を含む。複合体は、室温で所望の形状に成形することができる。一定時間後に、複合体は硬化し、純粋なポリマー−HA複合体と類似の強度を有することになる。複合体の硬化速度は、生分解性可塑剤を添加することによって制御することができる。可塑剤は、埋め込まれると身体に吸収され、ナノ結晶性HA及びポリマーからなる多孔質構造を残す。可塑剤の除去後、複合体の機械的強度は著しく増大する。ナノサイズのHA粒子の生理活性特性により、この構造は骨細胞の成長にとって優れた足場として働く。
ナノサイズのHAは、カルシウム化合物の水性分散液をリン酸溶液と混合するステップを含む方法を用いて合成される(例1参照)。得られたHA結晶は、長さ10〜20nmの大きさ及び200m2/gを超える比表面積を有する。ナノサイズのHAを生成する別の方法は、カルシウム化合物及びアミノ酸の水性分散液を、リン酸及びアミノ酸の溶液と一緒に混合するステップを含む。アミノ酸を用いてナノ結晶性HAを生成する方法は、その開示が参照によって本明細書に組み込まれる米国特許第60/996,561号に記載されている。より具体的な非限定的な一例は、カルシウム化合物及びL−アスパラギン酸の水性分散液を、リン酸及びL−リシンの溶液と一緒に混合することによって生成されるものである(例2参照)。合成は、他のアミノ酸を用いて実施することもできる。
アミノ酸が結晶化溶液中に存在する場合、そのアミノ酸は、成長するリン酸カルシウム結晶の表面に付着し、静電斥力によって凝集及び結晶の成長を防止する。その結果、アミノ酸で被覆された、長さ10〜20nmの大きさのナノサイズのHA粒子の懸濁液が得られる。アミノ酸は、複合体の強度を改善するために使用できるが、カルボン酸、エポキシド、シアニド、アルデヒド、エステル、ハロゲン化アルキル、酸ハロゲン化物、酸無水物、ケトン及びリン酸塩などの他の官能基をHA結晶に付着させるためのアンカーとして使用することもできる。任意選択によりアミノ酸は、350℃に加熱することによって、又は水で広範に洗浄することによって、複合体内に結晶を挿入する前に除去することができる。
HA粉末の粉末X線ディフラクトグラムは、図1に見ることができる。図2のTEM画像が示す通り、沈殿した結晶は長さ約10〜20nmである(TEMサンプルの調製については例14参照)。
可塑剤は、完全に又は部分的にポリマーマトリックスに溶解する。複合体が加熱されると、粘度は、ポリマー鎖の可動性の増大により低減する。室温に冷却すると、可塑剤によってポリマー鎖の急速な凝集が防止されるため、複合体はその成形性を保持する。一定時間後、一般に30分後に、ポリマー鎖は凝集し始め、粘度及び強度が急速に増大する。硬化過程を制御する能力を有する可塑剤には、オレイン酸、トコフェロール及びオイゲノールなどの生分解性の親油性物質、1,2,3−トリアセトキシプロパン(トリアセチン)などのトリグリセリドが含まれるが、モノオレイン及びオクチル−β−D−グルコピラノシドなどの両親媒性の物質も含まれ得る。
ナノ結晶性HA及び可塑剤との併用に適したポリマーには、それに限定されるものではないが、ポリ(カプロラクトン)、ポリ(DL−乳酸)及びポリ(グリコリド−co−ラクチド)などの生分解性ポリエステルが含まれる。これらのポリマーは併用することもできる。
一実施形態では、複合体は、ナノ結晶性HA、PCL及びトコフェロールの混合物を含む。この複合体を70℃に加熱し、37℃又は室温に冷却する。複合体は、37℃において手作業で少なくとも60分間成形することができる。この複合体は、室温では手作業で少なくとも45分間成形することができる。
別の実施形態では、複合体は、ナノ結晶性HA、PCL、オイゲノール及びトコフェロールの混合物を含む。この複合体は、溶融し、室温に冷却した後、手作業で少なくとも120分間成形することができる。
さらに別の実施形態では、複合体は、ナノ結晶性HA、ポリ(D,L−ラクチド)及びオイゲノールの混合物を含む。この複合体は、加熱し、室温に冷却した後、長期保存後も硬化しない粘性のペーストになる。
さらに別の実施形態では、複合体は、ナノ結晶性HA、ポリ(D,L−ラクチド)、トコフェロール及びオイゲノールの混合物を含む。この複合体は、加熱し、室温に冷却した後、弾性のゴム状の外観を有する。
さらに別の実施形態では、複合体は、ナノ結晶性HA、PCL、ポリ(D,L−ラクチド)、オイゲノール及びトコフェロールの混合物を含む。この複合体は、加熱し、その後室温に冷却した後、手作業で約30分間成形することができる。
さらに別の実施形態では、複合体は、ナノ結晶性HA、PCL、モノオレイン及び1,2,3トリアセトキシプロパンの混合物を含む。この複合体は、PCL/トコフェロール/HA複合体と類似の機械特性を有する。
骨成長の足場に追加の生物活性因子を含む利点は、当業者には明らかである。患者の医学的必要性に応じて、これらの因子には、それに限定されるものではないが、抗生物質、化学療法剤、骨細胞誘発物質、骨細胞刺激物質、組織促進因子、組織分解阻害剤及び増殖因子が含まれ得る。
ナノ結晶性HAを他のリン酸カルシウムで置き換える又はそれらを混合する可能性も、当業者には明らかである。骨の足場の所望の特徴に応じて、これらのリン酸カルシウムには、それに限定されるものではないが、リン酸三カルシウム、リン酸オクタカルシウム、リン酸四カルシウム及びリン酸二カルシウムが含まれ得る。
複合体サンプルの機械特性を、図3〜8に示す通り、70℃にして1時間加熱した後に冷却した際の、様々な時間(15、20、30、45、60、120、240、360及び1440分)における圧力(Pa)対距離(mm)を測定することによって試験した。図3〜8は、単に読み取る目的を容易にするための測定の代表例を示すことに留意されたい。各複合体を、寸法7mm(高さ)×7mm(直径)を有するシリンダーに入れて成形した。成形手順は、単に複合体を使い捨てのシリンジに充填し、その後少なくとも1時間、70〜100℃の間に加熱することによって実施した。粘性の塊を、前述の寸法を有するテフロン(登録商標)型に注入することによって、円柱形を作り出した。サンプルにかけた圧力を、距離の関数として記録した。サンプルが元の7mmの高さから1mmに圧縮されたときに表1〜4の値を記録した。実験はTA−HDi Texture Analyzer(Stable Micro Systems)で実施し、圧縮速度0.2mm/sを使用した。
PCLの圧縮強度
背景技術の部分で言及した通り、PCLの溶融サンプルは、その融点未満に冷却してもすぐには固化しない。ポリマー鎖は徐々に凝集し始め、粘度及び圧縮強度を増大させる。4MPaを超える圧縮強度を有するサンプルは、手作業で成形するか、又はシリンジを用いて注入するには硬いことを本発明者らは見出した。表1に示す通り、純粋なPCLでは、ポリマーを室温に冷却した後、15分未満でこの値に達する。冷却の約30分後、PCLは14.8MPaの最大強度に達したこともわかる(図3参照)。
背景技術の部分で言及した通り、PCLの溶融サンプルは、その融点未満に冷却してもすぐには固化しない。ポリマー鎖は徐々に凝集し始め、粘度及び圧縮強度を増大させる。4MPaを超える圧縮強度を有するサンプルは、手作業で成形するか、又はシリンジを用いて注入するには硬いことを本発明者らは見出した。表1に示す通り、純粋なPCLでは、ポリマーを室温に冷却した後、15分未満でこの値に達する。冷却の約30分後、PCLは14.8MPaの最大強度に達したこともわかる(図3参照)。
ナノサイズのHA対マイクロサイズのHA
以下の部分では、アミノ酸の存在下で調製したナノ結晶性(nanocrystallline)HAをナノサイズのHAと呼び、アミノ酸非存在下で合成したナノ結晶性HAをアミノ酸非存在のHAと呼ぶ。
以下の部分では、アミノ酸の存在下で調製したナノ結晶性(nanocrystallline)HAをナノサイズのHAと呼び、アミノ酸非存在下で合成したナノ結晶性HAをアミノ酸非存在のHAと呼ぶ。
ナノサイズのHAとマイクロサイズのHAの作用を比較するために、一連の圧縮強度測定を行った。マイクロサイズのHAは、スウェーデンSigma Aldrichから得た。結果を表1及び図3に示す。ナノ結晶性HA(HA29重量%)では、20分後の圧縮強度は15.6MPaとなり、それから先は複合体を手作業で成形することが不可能になった。冷却の30分後に最大強度に達して約17MPaになり、したがって純粋なPCLより15%高かった。市販のマイクロサイズのHAによって、30分後及びそれ以降に約15MPaの圧縮強度を有する、純粋なPCLと類似の機械特性を有する複合体を得た。したがって、マイクロサイズのHAの代わりにナノサイズのHAを使用すると、強度が15%高い複合体が得られる。またこれらの結果によって、ナノサイズ又はマイクロサイズのHAをPCLと混合することは、最終的な硬化状態が類似の強度を有するにしても、硬化過程に対して、主に初期段階に対して作用を有するということが示される。HAは、ポリマーの凝集過程を促進し、材料を手作業で成形することができる時間を著しく短縮する。本発明は、添加するナノ結晶性HAを増大するにつれて複合体の硬化速度が増大する方法を含む。
可塑剤の添加
PCL/HA複合体を成形できる時間を増大するために、生物学的に相溶性のあるいくつかの異なる可塑剤を評価した。これらの測定の結果を、図4a〜4c及び表2に示す。
PCL/HA複合体を成形できる時間を増大するために、生物学的に相溶性のあるいくつかの異なる可塑剤を評価した。これらの測定の結果を、図4a〜4c及び表2に示す。
アミノ酸の存在下でナノサイズのHAを用いたPCL/トコフェロール/HA複合体の圧縮強度測定(例3参照)を、図4a及び表2に示す。HAナノ粒子を例2に従って生成した。この複合体では、圧縮強度は4MPa未満を45分間維持し、したがってこの時間内での成形が容易になる。60分後、この複合体は圧縮強度がプラトーに達し、最大圧縮強度は7.3MPaであった。
例1に従って調製したアミノ酸非存在のナノサイズのHA粒子を用いたPCL/トコフェロール/HA複合体(例3参照)では、成形性は最大約45分間維持され、圧縮強度は4MPa未満を維持した(図4b参照)。6時間後に最大圧縮強度に達した。ナノサイズのHAをマイクロサイズのHAで置き換えると、図4c及び表2に示す通り、圧縮強度はわずかに低下した。驚くべきことに、可塑剤としてのトコフェロールの存在は、ポリマー鎖の凝集を有効に遅延し、それによって長時間にわたり容易な成形性が可能となる。したがって本発明は、添加する可塑剤を増大するにつれて複合体の硬化速度を低減する方法を含む。
ポリ(DL−ラクチド)/オイゲノール/HAの複合体を、例4に従って調製した。この複合体は、オイゲノールへのポリ(DL−ラクチド)の高い可溶性に起因して粘性のペーストになったが、長期保存後も硬化しなかった。
可塑剤の混合物
2つの可塑剤の混合物は、凝集過程をさらに遅延するために使用することもできる。生物学的に相溶性のある親油性化合物であるオイゲノールを、PCL/トコフェロール/HA系に添加した。オイゲノールは、PCLにとってトコフェロールよりも良好な溶媒であり、ポリマー凝集過程に対してより強力な影響を有する。硬化速度は、可塑剤の種類によって制御することもできる。等量のトコフェロール及びオイゲノールを使用することによって(例7参照)、ポリマー鎖の凝集が有効に抑制され、室温で最大120分間、複合体を容易に成形することが可能になる。これは、容易な成形性を可能にする可塑剤としてトコフェロールのみを用いた複合体と比較することができる。これらの測定の結果を、図6及び表3に示す。表3に示す通り、PCL/トコフェロール/オイゲノール/HA複合体の最終強度は、約6.7MPaであり、すなわちPCL/トコフェロール/HAの強度と同範囲である。本発明は、トコフェロールに対するオイゲノールの比を増大することによって、複合体の硬化速度を低減する方法を含む。
2つの可塑剤の混合物は、凝集過程をさらに遅延するために使用することもできる。生物学的に相溶性のある親油性化合物であるオイゲノールを、PCL/トコフェロール/HA系に添加した。オイゲノールは、PCLにとってトコフェロールよりも良好な溶媒であり、ポリマー凝集過程に対してより強力な影響を有する。硬化速度は、可塑剤の種類によって制御することもできる。等量のトコフェロール及びオイゲノールを使用することによって(例7参照)、ポリマー鎖の凝集が有効に抑制され、室温で最大120分間、複合体を容易に成形することが可能になる。これは、容易な成形性を可能にする可塑剤としてトコフェロールのみを用いた複合体と比較することができる。これらの測定の結果を、図6及び表3に示す。表3に示す通り、PCL/トコフェロール/オイゲノール/HA複合体の最終強度は、約6.7MPaであり、すなわちPCL/トコフェロール/HAの強度と同範囲である。本発明は、トコフェロールに対するオイゲノールの比を増大することによって、複合体の硬化速度を低減する方法を含む。
ポリ(DL−ラクチド)/オイゲノール/トコフェロール/HA複合体を、例5に従って調製した。この複合体は、加熱し、室温に冷却した後、手作業で30分間成形することが可能であった。次いで、弾性のゴム状の物質に固化した。
ポリマーの混合物
ポリ(DL−ラクチド)/PCL/オイゲノール/トコフェロール/HA複合体を、例6に従って調製した。この複合体は、加熱し、冷却した後、手作業で120分間成形することが可能であった。
ポリ(DL−ラクチド)/PCL/オイゲノール/トコフェロール/HA複合体を、例6に従って調製した。この複合体は、加熱し、冷却した後、手作業で120分間成形することが可能であった。
多孔質複合体の圧縮強度
既に記載の通り、親油性及び両親媒性の分子などの生体吸収性(bioresorbable)可塑剤は、ポリマー鎖の急速な凝集を抑制するのに上手く使用され、したがって複合体を自由に形成できる時間を増大する。複合体を身体に移植した後、可塑剤はヒトの身体に吸収され、脊椎動物の骨細胞の成長に適した、ナノ結晶性HA及びポリマーからなる多孔質構造を残す。本発明は、有効量の複合体を骨欠損部位に適用することによって、骨欠損において骨成長を誘発する方法を含む。足場が身体に埋め込まれた後、身体が可塑剤を吸収し、骨成長が生じる。
既に記載の通り、親油性及び両親媒性の分子などの生体吸収性(bioresorbable)可塑剤は、ポリマー鎖の急速な凝集を抑制するのに上手く使用され、したがって複合体を自由に形成できる時間を増大する。複合体を身体に移植した後、可塑剤はヒトの身体に吸収され、脊椎動物の骨細胞の成長に適した、ナノ結晶性HA及びポリマーからなる多孔質構造を残す。本発明は、有効量の複合体を骨欠損部位に適用することによって、骨欠損において骨成長を誘発する方法を含む。足場が身体に埋め込まれた後、身体が可塑剤を吸収し、骨成長が生じる。
吸収過程を模倣するために、エタノールを使用して可塑剤を抽出して(例11参照)、多孔質複合体を得た(図9参照)。その後、得られた多孔質サンプルで圧縮強度測定を実施して、可塑剤の除去後の強度を比較した。これを、付着したアミノ酸を伴う、及びアミノ酸非存在のナノサイズのHA、並びにマイクロサイズのHAの複合体で実施した。測定結果を図8及び表4に示す。この表からわかる通り、ナノサイズのHAの複合体の圧縮強度は約6.5MPaであり、これと比較したマイクロサイズのHAの複合体は、4.0MPaの強度を有していた。したがって、ナノサイズのHAでは、マイクロサイズのHAを使用した場合よりも70%高い強度の複合体が得られる。表4及び図8からもわかる通り、アミノ酸非存在のHAを含有する被抽出複合体は、ナノ結晶性HAを含有する複合体とマイクロサイズのHAを含有する複合体によって示される強度の間の複合体強度を示した。室温で圧縮強度を測定すると5.7MPaであった。体温ではわずかに高い強度が観測された(5.9MPa)。したがって、ナノ結晶性HAの使用によって、マイクロサイズのHAの使用と比較して45%高い圧縮強度を有する複合体が得られる。つまり、アミノ酸の存在下で、又はアミノ酸非存在下でナノ結晶性HAを使用しても、温度上昇に影響を受けない高い圧縮強度の複合体が得られる。室温で示された圧縮強度は、体温では低減しない。これは、体温において低い圧縮強度が観測されるマイクロサイズのHAの使用と比較することができる。
可塑剤を抽出した複合体のSEM画像を、図9に示す(手順については、例12参照)。水銀多孔度測定(例13参照)によって、トコフェロールの抽出後、PCL/トコフェロール/HA複合体によって約0.1〜1μmの径範囲の細孔が生成したことが明らかとなった(図10a参照)。可塑剤として、等量のトコフェロール及びモノオレインの混合物を使用することにより(例8参照)、約0.01〜0.1μmの径範囲の小さい細孔体積の細孔、並びに10μm領域の大きい細孔の複数が得られた(図10b参照)。全体の多孔性(細孔体積と、固体及び間隙成分を含む総体積の比)は、PCL/トコフェロール/HA及びPCL/トコフェロール/モノオレイン/HAについてそれぞれ31%及び14%であった。吸収後、可塑剤を用いないものでは、純粋なポリマー/HA複合体で観測されたのと類似の機械的強度の複合体が得られる。トコフェロールと両親媒性物質であるモノオレインを組み合わせることにより、約30分間自由に成型可能である複合体が得られる。HAの量を31重量%から38重量%に増大すると、複合体の強度が増大し、硬化が完了するまでの時間に影響する(図7及び表3参照)。最終的に、モノオレインなどの両親媒性物質は、埋め込まれた骨の足場材料の多孔性を制御するために使用することができる。多孔性は、トコフェロール対モノオレイン(monolein)の比を変えることによって調節することができる。モノオレインの量を増大すると、多孔性が低減する。圧縮強度は、ナノサイズのHAの百分率を増大することによって増大することができる。表3からわかる通り、約29〜38重量%のナノサイズのHAを含む複合体は、適切な強度であることが見出された。
PCL/PEG/HA
既に言及した通り、US7186759は、生分解性ポリマー、ポリ(エチレングリコール)などの水溶性の又は加水分解で分解するポリマー、及びHAなどの生理活性物質からなる三成分系を基にした成型可能な複合体を記載している。ポリ(エチレングリコール)に割り当てられた課題は、加水分解時に多孔性を誘発する能力である。PCL、ポリエチレングリコール(PEG20000)及びナノ結晶性HAから構成される複合体の調製により(例10参照)、純粋なPCLに匹敵する最終的な機械的強度を有する、成形可能な複合体が得られた。しかし、成形性は約15分という短時間に制限され、その後の圧縮強度は、約15.5MPaで横ばいになった(図5及び表2参照)。表2から、およそヒトの体温である37℃において、PCL/PEG/HA複合体は手作業で成形不可能であったこともわかる。これは、ポリマーマトリックス内に存在する場合のトコフェロールによって示される効果の逆の作用ではなく、ポリ(エチレングリコール)が硬化過程を促進する硬化剤のように作用することを示している。
既に言及した通り、US7186759は、生分解性ポリマー、ポリ(エチレングリコール)などの水溶性の又は加水分解で分解するポリマー、及びHAなどの生理活性物質からなる三成分系を基にした成型可能な複合体を記載している。ポリ(エチレングリコール)に割り当てられた課題は、加水分解時に多孔性を誘発する能力である。PCL、ポリエチレングリコール(PEG20000)及びナノ結晶性HAから構成される複合体の調製により(例10参照)、純粋なPCLに匹敵する最終的な機械的強度を有する、成形可能な複合体が得られた。しかし、成形性は約15分という短時間に制限され、その後の圧縮強度は、約15.5MPaで横ばいになった(図5及び表2参照)。表2から、およそヒトの体温である37℃において、PCL/PEG/HA複合体は手作業で成形不可能であったこともわかる。これは、ポリマーマトリックス内に存在する場合のトコフェロールによって示される効果の逆の作用ではなく、ポリ(エチレングリコール)が硬化過程を促進する硬化剤のように作用することを示している。
使用した化学物質
生分解性ポリマーであるポリ(カプロラクトン)及びポリ(D,L−ラクチド)を、それぞれスウェーデンSigma Aldrich及び米国Polysciencesから得た(例3〜9参照)。
生分解性ポリマーであるポリ(カプロラクトン)及びポリ(D,L−ラクチド)を、それぞれスウェーデンSigma Aldrich及び米国Polysciencesから得た(例3〜9参照)。
可塑剤であるトコフェロール、オイゲノール、モノオレイン及び1,2,3−トリアセトキシプロパンは、すべてスウェーデンSigma Aldrichから得た。同様に、HAナノ粒子の合成に使用されるカルシウムオキシド、L−アスパラギン酸及びL−リシンなどのすべての試薬も、スウェーデンSigma Aldrichから得た(例1〜10参照)。リン酸(85重量%)はFlukaから得た。
例10で使用したポリ(エチレングリコール)20000は、Flukaから得た。
複合体の調製に使用した比表面積9.4m2/gの市販のHAは、スウェーデンSigma Aldrichから得た。
本発明の特徴は、以下の例を参照することによってより明確に理解されるが、これらの例は本発明を制限すると解釈されるべきではない。
その開示が参照によって本明細書に組み込まれる米国特許第60/996,561号に記載の通り、成型可能な複合体の合成手順の以下の例を本明細書の一般的な説明及び詳細な説明と組み合わせることによって、本発明の性質及び特徴をより完全に示す。
(例1)
ナノ結晶性ハイドロキシアパタイトゲルの合成
CaO2.82gを、ビーカー中H2O150mlと混合した。分散液を1時間撹拌した。別のビーカーで、H3PO43.45g(85重量%)をH2O150mlと混合した。2つのビーカーの内容物を周囲温度で混合し、得られたゲルを12時間撹拌した。混合物をグレード4のガラスフィルターで濾過し、水(2.5L)で広範に洗浄した。ゲルの一部を乾燥させ、XRDで分析し、窒素吸着した。BET法で算出したこのサンプルの比表面積は、200m2/gであることが見出された。
ナノ結晶性ハイドロキシアパタイトゲルの合成
CaO2.82gを、ビーカー中H2O150mlと混合した。分散液を1時間撹拌した。別のビーカーで、H3PO43.45g(85重量%)をH2O150mlと混合した。2つのビーカーの内容物を周囲温度で混合し、得られたゲルを12時間撹拌した。混合物をグレード4のガラスフィルターで濾過し、水(2.5L)で広範に洗浄した。ゲルの一部を乾燥させ、XRDで分析し、窒素吸着した。BET法で算出したこのサンプルの比表面積は、200m2/gであることが見出された。
(例2)
アミノ酸を用いたナノ結晶性ハイドロキシアパタイトゲルの合成
ナノ結晶性ハイドロキシアパタイトを、以下の通り調製した。L−アスパラギン酸6.70gを、ビーカー中H2O150mlと混合した。CaO2.82gをこの溶液に添加し、混合物を1時間撹拌した。別のビーカーで、H3PO43.45g(85重量%)、L−リシン6.65g及びH2O150mlを混合した。この溶液のpHは6.46であった。2つのビーカーの内容物を周囲温度で混合し、pHを測定すると8.10であった。混合物を12時間撹拌した。混合物をグレード4のガラスフィルターで濾過し、水(2.5L)で広範に洗浄して、過剰のアミノ酸を除去した。得られたゲルのpHを測定すると7.90であった。
アミノ酸を用いたナノ結晶性ハイドロキシアパタイトゲルの合成
ナノ結晶性ハイドロキシアパタイトを、以下の通り調製した。L−アスパラギン酸6.70gを、ビーカー中H2O150mlと混合した。CaO2.82gをこの溶液に添加し、混合物を1時間撹拌した。別のビーカーで、H3PO43.45g(85重量%)、L−リシン6.65g及びH2O150mlを混合した。この溶液のpHは6.46であった。2つのビーカーの内容物を周囲温度で混合し、pHを測定すると8.10であった。混合物を12時間撹拌した。混合物をグレード4のガラスフィルターで濾過し、水(2.5L)で広範に洗浄して、過剰のアミノ酸を除去した。得られたゲルのpHを測定すると7.90であった。
ゲルの一部を乾燥させ、XRDで分析し、窒素吸着した。X線ディフラクトグラムを図1に示す。BET法で算出したこのサンプルの比表面積は、210m2/gであることが見出された。
(例3)
PCL/トコフェロール/HA
HAゲルを、例1又は2に従って調製した。被覆したハイドロキシアパタイト粒子及び水からなるゲルを、分子量80000g/molのポリ(カプロラクトン)6グラム及びトコフェロール6グラムと混合した。水が完全に蒸発するまで、広範に撹拌しながら混合物を70℃に加熱した。黄色混合物を撹拌装置から取り出し、室温に冷却した。複合体は、約45分間容易に成型可能であり、その間の圧縮強度は4MPa未満であることが見出された。約120分後に、6.7MPaの最大圧縮強度に達した。
PCL/トコフェロール/HA
HAゲルを、例1又は2に従って調製した。被覆したハイドロキシアパタイト粒子及び水からなるゲルを、分子量80000g/molのポリ(カプロラクトン)6グラム及びトコフェロール6グラムと混合した。水が完全に蒸発するまで、広範に撹拌しながら混合物を70℃に加熱した。黄色混合物を撹拌装置から取り出し、室温に冷却した。複合体は、約45分間容易に成型可能であり、その間の圧縮強度は4MPa未満であることが見出された。約120分後に、6.7MPaの最大圧縮強度に達した。
(例4)
ポリ(D,L−ラクチド)/オイゲノール/HA
a)ナノ結晶性ハイドロキシアパタイトゲルの合成
例1又は2において既に記載の通り調製した。
b)成型可能な骨代用材の生成
被覆したハイドロキシアパタイト粒子及び水からなる得られたゲルを、オイゲノール4グラムと混合した。水が完全に蒸発するまで、広範に撹拌しながら混合物を70℃に加熱した。その後、ペースト状のブレンドを、オイゲノール4グラムに溶解したポリ(D,L−ラクチド)4グラムに添加した。次いで混合物を再度70℃に加熱し、パン生地状の均質な混合物が得られるまで撹拌した。得られた黄色の複合材を撹拌装置から取り出し、室温に冷却した。
ポリ(D,L−ラクチド)/オイゲノール/HA
a)ナノ結晶性ハイドロキシアパタイトゲルの合成
例1又は2において既に記載の通り調製した。
b)成型可能な骨代用材の生成
被覆したハイドロキシアパタイト粒子及び水からなる得られたゲルを、オイゲノール4グラムと混合した。水が完全に蒸発するまで、広範に撹拌しながら混合物を70℃に加熱した。その後、ペースト状のブレンドを、オイゲノール4グラムに溶解したポリ(D,L−ラクチド)4グラムに添加した。次いで混合物を再度70℃に加熱し、パン生地状の均質な混合物が得られるまで撹拌した。得られた黄色の複合材を撹拌装置から取り出し、室温に冷却した。
(例5)
D,L−ラクチド/トコフェロール/オイゲノール/HA
a)ナノ結晶性ハイドロキシアパタイトゲルの合成
例1又は2において既に記載の通り調製した。
b)成型可能な骨代用材の生成
被覆したハイドロキシアパタイト粒子及び水からなる得られたゲルを、トコフェロール3グラムと混合した。混合物を70℃に加熱し、褐色の乾燥粉末が得られるまで撹拌した。別のビーカーで、D,L−ラクチド3グラムをオイゲノール3グラムと混合し、その後70℃に約3時間、又は均質なブレンドが観測されるまで加熱した。この均質な溶融物に、トコフェロール/HA粉末を添加し、その後混合物を70℃で撹拌し続けた。粉末と粘性のポリマー/油溶融物との混合を容易にするために、温度を90℃に徐々に上げた。均質な材料が得られるまで温度を90℃に維持し、その後材料を撹拌装置から取り出した。反応混合物を室温に冷却して、ペースト状の材料を得た。
D,L−ラクチド/トコフェロール/オイゲノール/HA
a)ナノ結晶性ハイドロキシアパタイトゲルの合成
例1又は2において既に記載の通り調製した。
b)成型可能な骨代用材の生成
被覆したハイドロキシアパタイト粒子及び水からなる得られたゲルを、トコフェロール3グラムと混合した。混合物を70℃に加熱し、褐色の乾燥粉末が得られるまで撹拌した。別のビーカーで、D,L−ラクチド3グラムをオイゲノール3グラムと混合し、その後70℃に約3時間、又は均質なブレンドが観測されるまで加熱した。この均質な溶融物に、トコフェロール/HA粉末を添加し、その後混合物を70℃で撹拌し続けた。粉末と粘性のポリマー/油溶融物との混合を容易にするために、温度を90℃に徐々に上げた。均質な材料が得られるまで温度を90℃に維持し、その後材料を撹拌装置から取り出した。反応混合物を室温に冷却して、ペースト状の材料を得た。
(例6)
PCL/ポリ(D,L−ラクチド)/トコフェロール/オイゲノール/HA
a)ナノ結晶性ハイドロキシアパタイトゲルの合成
例1又は2において既に記載の通り調製した。
b)成型可能な骨代用材の生成
ナノ結晶性ハイドロキシアパタイトゲルを、トコフェロール1.5グラム及びオイゲノール1.5グラムに添加した。反応混合物を70℃に加熱し、褐色の乾燥粉末が得られるまで撹拌した。トコフェロール/オイゲノール/HA粉末を添加する前に、ポリ(カプロラクトン)4.5グラム及びポリ(D,L−ラクチド)1.5グラムを、トコフェロール1.5グラム及びオイゲノール1.5グラムと混合した。粘性の混合物を、70℃に約3時間、又は均質なブレンドが観測されるまで加熱した。均質な溶融物に、トコフェロール/オイゲノール/HA粉末を添加し、その後均質な複合材が得られるまで、混合物を70℃で撹拌した。得られた褐色の複合材を撹拌装置から取り出し、室温に冷却した。
PCL/ポリ(D,L−ラクチド)/トコフェロール/オイゲノール/HA
a)ナノ結晶性ハイドロキシアパタイトゲルの合成
例1又は2において既に記載の通り調製した。
b)成型可能な骨代用材の生成
ナノ結晶性ハイドロキシアパタイトゲルを、トコフェロール1.5グラム及びオイゲノール1.5グラムに添加した。反応混合物を70℃に加熱し、褐色の乾燥粉末が得られるまで撹拌した。トコフェロール/オイゲノール/HA粉末を添加する前に、ポリ(カプロラクトン)4.5グラム及びポリ(D,L−ラクチド)1.5グラムを、トコフェロール1.5グラム及びオイゲノール1.5グラムと混合した。粘性の混合物を、70℃に約3時間、又は均質なブレンドが観測されるまで加熱した。均質な溶融物に、トコフェロール/オイゲノール/HA粉末を添加し、その後均質な複合材が得られるまで、混合物を70℃で撹拌した。得られた褐色の複合材を撹拌装置から取り出し、室温に冷却した。
(例7)
PCL/トコフェロール/オイゲノール/HA
a)ナノ結晶性ハイドロキシアパタイトゲルの合成
例1又は2において既に記載の通り調製した。
b)成型可能な骨代用材の生成
ナノ結晶性ハイドロキシアパタイトゲルを添加する前に、オイゲノール3グラムを、トコフェロール3グラム及び分子量80000g/molを有するポリ(カプロラクトン)6グラムと混合した。粘性の混合物を、70℃にして撹拌なしに約2時間加熱し、その後2時間撹拌した。均質な黄色溶融物に、ハイドロキシアパタイトをゲルとして添加した。次いで、水が完全に蒸発するまで、広範に撹拌しながら混合物を70℃に加熱した。その後、水が完全に蒸発するまで、広範に撹拌しながら混合物を70℃に加熱した。得られた褐色の複合材を撹拌装置から取り出し、室温に冷却した。可塑剤としてのトコフェロール/オイゲノールの組合せにより、複合体を最大120分間成形可能にすることができる。PCL/トコフェロール/オイゲノール/HA複合体の最終圧縮強度は、約6.7MPaであった。
PCL/トコフェロール/オイゲノール/HA
a)ナノ結晶性ハイドロキシアパタイトゲルの合成
例1又は2において既に記載の通り調製した。
b)成型可能な骨代用材の生成
ナノ結晶性ハイドロキシアパタイトゲルを添加する前に、オイゲノール3グラムを、トコフェロール3グラム及び分子量80000g/molを有するポリ(カプロラクトン)6グラムと混合した。粘性の混合物を、70℃にして撹拌なしに約2時間加熱し、その後2時間撹拌した。均質な黄色溶融物に、ハイドロキシアパタイトをゲルとして添加した。次いで、水が完全に蒸発するまで、広範に撹拌しながら混合物を70℃に加熱した。その後、水が完全に蒸発するまで、広範に撹拌しながら混合物を70℃に加熱した。得られた褐色の複合材を撹拌装置から取り出し、室温に冷却した。可塑剤としてのトコフェロール/オイゲノールの組合せにより、複合体を最大120分間成形可能にすることができる。PCL/トコフェロール/オイゲノール/HA複合体の最終圧縮強度は、約6.7MPaであった。
(例8)
PCL/トコフェロール/モノオレイン/HA
a)ナノ結晶性ハイドロキシアパタイトゲルの合成
例1又は2において既に記載の通り調製した。
b)成型可能な骨代用材の生成
ナノ結晶性ハイドロキシアパタイトゲルを添加する前に、モノオレイン3グラムを、トコフェロール3グラム及び分子量80000g/molを有するポリ(カプロラクトン)5グラムと混合した。粘性の混合物を、70℃にして約12時間加熱した後、ハイドロキシアパタイトゲルを添加した。その後、水が完全に蒸発するまで、広範に撹拌しながら混合物を70℃に加熱した。得られた黄色の複合材を撹拌装置から取り出し、室温に冷却した。可塑剤としてのトコフェロール/モノオレインの組合せにより、その後約30分間自由に成型可能であり、約5.5MPaの最大圧縮強度に達する複合体が得られる。
PCL/トコフェロール/モノオレイン/HA
a)ナノ結晶性ハイドロキシアパタイトゲルの合成
例1又は2において既に記載の通り調製した。
b)成型可能な骨代用材の生成
ナノ結晶性ハイドロキシアパタイトゲルを添加する前に、モノオレイン3グラムを、トコフェロール3グラム及び分子量80000g/molを有するポリ(カプロラクトン)5グラムと混合した。粘性の混合物を、70℃にして約12時間加熱した後、ハイドロキシアパタイトゲルを添加した。その後、水が完全に蒸発するまで、広範に撹拌しながら混合物を70℃に加熱した。得られた黄色の複合材を撹拌装置から取り出し、室温に冷却した。可塑剤としてのトコフェロール/モノオレインの組合せにより、その後約30分間自由に成型可能であり、約5.5MPaの最大圧縮強度に達する複合体が得られる。
(例9)
PCL/モノオレイン/トリアセチン/HA
a)ナノ結晶性ハイドロキシアパタイトゲルの合成
例1又は2において既に記載の通り調製した。
b)成型可能な骨代用材の生成
ナノ結晶性ハイドロキシアパタイトゲルを添加する前に、モノオレイン3グラムを、1,2,3−トリアセトキシプロパン3グラム及び分子量80000g/molを有するポリ(カプロラクトン)6グラムと混合した。粘性の混合物を、70℃に加熱した。均質でわずかに不透明な溶融物に、ハイドロキシアパタイトをゲルとして添加した。その後、水が完全に蒸発するまで、広範に撹拌しながら混合物を70℃に加熱した。得られたオフホワイト色の複合材を撹拌装置から取り出し、室温に冷却した。可塑剤としてのモノオレイン及び1,2,3−トリアセトキシプロパンの組合せにより、約45分間自由に成型可能であり、PCL/トコフェロール/HA複合体の圧縮強度に類似の6.3MPaの圧縮強度を有する複合体が得られる(例3参照)。
PCL/モノオレイン/トリアセチン/HA
a)ナノ結晶性ハイドロキシアパタイトゲルの合成
例1又は2において既に記載の通り調製した。
b)成型可能な骨代用材の生成
ナノ結晶性ハイドロキシアパタイトゲルを添加する前に、モノオレイン3グラムを、1,2,3−トリアセトキシプロパン3グラム及び分子量80000g/molを有するポリ(カプロラクトン)6グラムと混合した。粘性の混合物を、70℃に加熱した。均質でわずかに不透明な溶融物に、ハイドロキシアパタイトをゲルとして添加した。その後、水が完全に蒸発するまで、広範に撹拌しながら混合物を70℃に加熱した。得られたオフホワイト色の複合材を撹拌装置から取り出し、室温に冷却した。可塑剤としてのモノオレイン及び1,2,3−トリアセトキシプロパンの組合せにより、約45分間自由に成型可能であり、PCL/トコフェロール/HA複合体の圧縮強度に類似の6.3MPaの圧縮強度を有する複合体が得られる(例3参照)。
(例10)
PCL/PEG20000/HA
ポロゲンとして作用する加水分解性化合物を、生分解性ポリマー及び本明細書における本発明のナノサイズのHAと組み合わせて添加することの作用を評価するために、US7186759で調製された複合体の機械特性及び成形時間を、本明細書における本発明の複合体と比較した。マイクロメータサイズのHAの代わりにナノ結晶性HA粒子を使用して、US7186759の複合体を記載の通り調製した(以下の説明参照)。
PCL/PEG20000/HA
ポロゲンとして作用する加水分解性化合物を、生分解性ポリマー及び本明細書における本発明のナノサイズのHAと組み合わせて添加することの作用を評価するために、US7186759で調製された複合体の機械特性及び成形時間を、本明細書における本発明の複合体と比較した。マイクロメータサイズのHAの代わりにナノ結晶性HA粒子を使用して、US7186759の複合体を記載の通り調製した(以下の説明参照)。
a)ナノ結晶性ハイドロキシアパタイトゲルの合成
例1又は2において既に記載の通り調製した。
b)成型可能な骨代用材の生成
ナノ結晶性ハイドロキシアパタイトゲルを添加する前に、80℃で5グラムのPEG20000をポリ(カプロラクトン)6.7グラムと2時間混合し、その後同じ温度において機械撹拌した。次いで、水が完全に蒸発するまで、広範に撹拌しながら混合物を80℃に維持した。得られた不透明な複合材を撹拌装置から取り出し、室温に冷却した。複合体は、約20〜30分後に約15MPaの最大圧縮強度に達した。
例1又は2において既に記載の通り調製した。
b)成型可能な骨代用材の生成
ナノ結晶性ハイドロキシアパタイトゲルを添加する前に、80℃で5グラムのPEG20000をポリ(カプロラクトン)6.7グラムと2時間混合し、その後同じ温度において機械撹拌した。次いで、水が完全に蒸発するまで、広範に撹拌しながら混合物を80℃に維持した。得られた不透明な複合材を撹拌装置から取り出し、室温に冷却した。複合体は、約20〜30分後に約15MPaの最大圧縮強度に達した。
(例11)
可塑剤の抽出
抽出過程を6日にわたって室温で実施し、1日おきにエタノール相を交換した。圧縮強度を、表4に示す通り室温及び37℃で測定した。体温で実施した実験では、複合材を測定の前に少なくとも1時間、37℃に加熱した。表4に示した圧縮強度値は、少なくとも4つの実験の平均を表す。
可塑剤の抽出
抽出過程を6日にわたって室温で実施し、1日おきにエタノール相を交換した。圧縮強度を、表4に示す通り室温及び37℃で測定した。体温で実施した実験では、複合材を測定の前に少なくとも1時間、37℃に加熱した。表4に示した圧縮強度値は、少なくとも4つの実験の平均を表す。
(例12)
SEM分析のためのエタノールで抽出した複合体サンプルの調製
被抽出サンプルは、例11に記載の方法に従って調製した。被抽出被験物をカーボンテープ上に置き、その後JEOLスパッタコーターを使用して薄金膜をスパッタリングした。SEM分析は、Oxford Inca EDX系を備えたLEO Ultra 55 FEG SEMにより、2〜5kVで操作して実施した。二次電子検出器を検出のために使用した。
SEM分析のためのエタノールで抽出した複合体サンプルの調製
被抽出サンプルは、例11に記載の方法に従って調製した。被抽出被験物をカーボンテープ上に置き、その後JEOLスパッタコーターを使用して薄金膜をスパッタリングした。SEM分析は、Oxford Inca EDX系を備えたLEO Ultra 55 FEG SEMにより、2〜5kVで操作して実施した。二次電子検出器を検出のために使用した。
(例13)
Hg−ポロシメトリー測定のためのサンプルの調製
サンプルを、寸法約1×1×1cmの立方体に手作業で成形した。その後、既に記載の手順に従って、トコフェロール相をエタノールで抽出した。分析の前に、サンプルを周囲温度で真空下に終夜置いた。
Hg−ポロシメトリー測定のためのサンプルの調製
サンプルを、寸法約1×1×1cmの立方体に手作業で成形した。その後、既に記載の手順に従って、トコフェロール相をエタノールで抽出した。分析の前に、サンプルを周囲温度で真空下に終夜置いた。
(例14)
TEM分析のためのサンプルの調製
HA材料を細粉に粉砕し、その粉末をエタノールに分散させ、次いでその分散液の数滴を穴開きカーボングリッド上に置き、その後室温で乾燥させることによって被験物を調製した。分析は、JEOL 1200 EX II 顕微鏡により、120KVで操作して実施した。
TEM分析のためのサンプルの調製
HA材料を細粉に粉砕し、その粉末をエタノールに分散させ、次いでその分散液の数滴を穴開きカーボングリッド上に置き、その後室温で乾燥させることによって被験物を調製した。分析は、JEOL 1200 EX II 顕微鏡により、120KVで操作して実施した。
本発明は、そのより広範な態様において、示し記載した特定の詳細に限定されず、本発明の原則から逸脱することなく、また本発明の主な利点を損なうことなく、かかる詳細から逸脱してもよい。
Claims (20)
- ナノ結晶性ハイドロキシアパタイト(HA)、
生体吸収性可塑剤、及び
生分解性ポリマー
を含む、骨成長のための足場。 - 可塑剤が親油性物質である、請求項1に記載の足場。
- 可塑剤が、オレイン酸、トコフェロール、オイゲノール及び1,2,3−トリアセトキシプロパンからなる群から選択される、請求項2に記載の足場。
- 可塑剤が両親媒性物質である、請求項1に記載の足場。
- 可塑剤が、モノオレイン及びオクチル−β−D−グルコピラノシドからなる群から選択される、請求項4に記載の足場。
- ポリマーが生分解性ポリエステルである、請求項1に記載の足場。
- 可塑剤がトコフェロールであり、ポリマーがポリ(カプロラクトン)である、請求項1に記載の足場。
- 可塑剤がオイゲノールであり、ポリマーがポリ(D,L−乳酸)である、請求項1に記載の足場。
- 有効量の請求項1に記載の組成物を骨欠損部位に適用するステップを含む、骨欠損において骨成長を誘発する方法。
- 1)カルシウム化合物及びアミノ酸の第1溶液と、
リン酸化合物及びアミノ酸の第2溶液
を含む溶液を一緒に混合するステップであって、長さ10〜20nmの大きさの懸濁させたナノ結晶性HA粒子と、リン酸カルシウム結晶の表面に付着したアミノ酸との分散液を形成する上記ステップ、
2)ポリマーと1つ又は複数の可塑剤とのマトリックスを、熱を使用して溶解して、第3溶液を形成するステップ、
3)ステップ1)のHA粒子をステップ2)の溶液に添加するステップ、並びに
この混合物を室温に冷却することによって成形可能な複合体を形成するステップであって、得られた複合体は、手作業で少なくとも30分間成形することができる上記ステップ
を含む、請求項1に記載の骨成長のための足場を生成する方法。 - 1)カルシウム化合物の第1溶液と、
リン酸化合物の第2溶液
を含む溶液を一緒に混合するステップであって、長さ10〜20nmの大きさの懸濁させたナノ結晶性HA粒子の分散液を形成する上記ステップ、
2)ポリマーと1つ又は複数の可塑剤とのマトリックスを、熱を使用して溶解して、第3溶液を形成するステップ、
3)ステップ1)のHA粒子をステップ2)の溶液に添加するステップ、並びに
この混合物を室温に冷却することによって成形可能な複合体を形成するステップであって、得られた複合体は、手作業で少なくとも30分間成形することができる上記ステップ
を含む、請求項1に記載の骨成長のための足場を生成する方法。 - アミノ酸が、ステップ1)の後に除去される、請求項10に記載の方法。
- 多孔性が、両親媒性物質の添加によって低減される、請求項10に記載の方法。
- ステップ3)で添加するナノ結晶性HAの量を増大することによって硬化速度が増大される、請求項10に記載の方法。
- 可塑剤の量を増大することによって硬化速度を低減する、請求項10に記載の方法。
- 1つ又は複数の可塑剤がトコフェロール及びオイゲノールを含み、トコフェロールに対するオイゲノールの比を増大することによって硬化速度を低減する、請求項10に記載の方法。
- 抗生物質、化学療法剤、骨細胞誘発物質、骨細胞刺激物質、組織促進因子、組織分解阻害剤及び増殖因子からなる群から選択される生物活性因子をさらに含む、請求項1に記載の骨成長のための足場。
- ステップ1)のアミノ酸がL−アスパラギン酸及びL−リシンを含む、請求項10に記載の方法。
- リン酸カルシウム化合物(単数又は複数)、
生体吸収性可塑剤、及び
生分解性ポリマー
を含む、骨成長のための足場。 - リン酸カルシウム化合物(単数又は複数)が、リン酸三カルシウム、リン酸オクタカルシウム、リン酸四カルシウム及びリン酸二カルシウムから選択される、請求項19に記載の骨成長のための足場。
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