JP2005521440A - 骨再生のための、生体再吸収可能な骨伝導性組成物 - Google Patents
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Abstract
Description
米国政府は、Joseph D.Gresserに対するNIH/NIDR助成金番号1 R43 DE 12290−01A1およびKai−Uwe Lewandrowskiに対するNIH/NIAMS助成金番号AR 45062による本発明における権利を有する。
骨再構築のための生体再吸収可能な骨伝導性組成物、およびこのような組成物を使用する方法が、開示される。この組成物は、生体再吸収可能なポリマー、ミクロ生体適合性充填剤およびナノ生体適合性充填剤、および好ましくは、孔形成物質を含む。この生体再吸収可能なポリマーは、電子的に不飽和であり得、そして架橋モノマーと架橋し得る。このミクロ充填剤およびナノ充填剤は、任意の生体適合性物質(例えば、生体適合性金属、炭酸カルシウム、生体適合性合成物質、カーボン、またはヒドロキシアパタイト(「HA」)のようなバイオセラミック)であり得る。この孔形成物質は、発泡剤(例えば、炭酸および酸(例えば、重炭酸ナトリウムおよび酸))であり得、酸は、クエン酸であり得る。1つの好ましい実施形態において、生体再吸収可能なポリマーは、ポリプロピレングリコール−フマル酸である。別の好ましい実施形態において、モノマーは、ビニルピロリドンである。なおさらに好ましい実施形態において、ミクロ充填剤およびナノ充填剤は、HAである。
(I.ミクロ充填剤およびナノ充填剤を有する、生体再吸収可能なポリマー組成物)
(A.生体再吸収可能なポリマー組成物)
ポリマーは、非毒性であり、生分解可能であり、そして/または生体再吸収可能でなければならない(すなわち、その分解産物が、既存の生化学経路を介してヒト身体により使用されるか、またはそうでなければ、そこから除去される)。好ましい生体適合可能なポリマーは、ポリエステルまたは他の加水分解で分解可能なポリマーである。このポリエステルは、化学的に架橋可能であり得る(すなわち、官能基を保有し、ポリエステルポリマー鎖が、上記官能基と反応性である架橋剤と反応するのを可能にする)。適切なポリエステル物質としては、生体適合性のジカルボン酸およびトリカルボン酸から形成されるポリエステルまたはそれらのエステル形成誘導体(例えば、酸塩化物または酸無水物)ならびに二価または多価のC2〜C6アルコールが挙げられる。このポリエステル架橋を可能にするポリエステル中の官能基は、このポリエステルのアルコールまたは酸モノマー成分に由来し得る。
骨細胞キャリアの有孔性は、骨細胞増殖を促進する。例えば、Mikosに対する米国特許第5,522,895号は、生体再吸収可能な、疾患を受けたか、または損傷を受けた骨の修復および置換のための3次元テンプレートを記載し、このテンプレートは、骨に対する機械的支持を提供し、一方で、骨組織の増殖のための指針を提供する。このテンプレートは、連続したマトリクスの形態の生分解可能な材料およびこのマトリクスの分解速度を超える分解速度を有する孔形成成分から形成される。差示的な溶解または生分解は、このテンプレートに多孔を提供する。同様に、Sandersonに対する米国特許第4,722,948号は、生体適合性のポリエステル樹脂、この樹脂と架橋し得る液体結合剤および成形可能であり、かつ形成可能であり、かつインビボで硬化する充填剤から調製される骨置換材料および骨修復材料を報告した。この結果硬化したパテは、新たな組織の増殖のために、ポリエステルマトリクス中に隙間を提供するようにインビボで分解する。
ミクロ結晶および/またはナノ結晶あるいはナノ合成材料は、ポリマー材料に取り込まれる。任意の生体適合可能なミクロ材料またはナノ材料は、本明細書中で開示される組成物および/または足場中の充填剤として使用され得る。例示的なミクロ材料またはナノ材料は、生体適合可能な金属、炭酸カルシウム、炭素、生体適合可能な合成ポリマー材料、およびバイオセラミックである。1つの実施形態において、ミクロまたはナノ材料は、HAのようなバイオセラミック材料である。別の実施形態において、ミクロまたはナノ材料は、ニッケル(Ni)、チタン(Ti)、アルミニウム(Ai)、金(Au)、プラチナ(Pt)、鉄(Fe)、銀(Ag)、銅(Cu)のような生体適合可能な金属である。クラスターのレベルから材料を設計することにより、10nm未満の結晶の組み立てがブロックされ得、この方法によって、固有のサイズ依存性特性(例えば、量制限効果および超常磁性)が得られ得る。種々のナノ粒子材料を泡立てる方法は、周知である。構造的な適用のための種々のナノ結晶セラミックは、厳しく1990年代に綿密に研究された。Siegelは、B Minerals、Metals and Materials(Suryanarayanaら編(1996))における「Recent progress in nanophase materials」で、多くの方法が、ナノ構造化材料の合成のために存在し、この方法としては、化学的もしくは物理的な蒸着、ガス凝縮、化学沈殿、エアゾル反応、および生物学的鋳型が挙げられる一方で、調整されたナノ構造を作製する合成および加工方法、特に接着性の表面コーティングまたは十分に強固にされたバルク材を導き得る表面化学および界面化学の注意深い制御を可能にする技術のみが必要である、ナノ相金属注記およびセラミック注記を考察した。通常の軟質金属の場合、金属における転位の供給のために、限界の長さの寸法未満(約50nm未満)に金属の粒子サイズを減少させることは、この金属の強度を増加させる。金属、金属間化合物、およびセラミックのクラスターは、従来の粗粒子状の対応物に関して、著しく異なりかつ改善された機械的特性を有する超微粒子多結晶を形成するために強固にされている。ナノ相銅およびパラジウム(直径が5〜7nmの範囲にあるクラスターからアセンブルされた)は、慣用的に産生された金属より500%まで大きい硬度および耐力を有することについて留意される。セラミックおよび従来の脆性の金属間化合物は、15nm未満のサイズを有するクラスターから合成されることにより延性が付与され得ることもまた留意され、この延性は、この超微粒子が、「粒界すべり」において相互にすべり得る増加した容易さから生じる。Zettleらに対する米国特許第5,130,277号は、ナノチューブおよびナノ粒子を作る方法および装置を記載する。二酸化珪素のような障壁形成材料でドープされ、次いで乾燥され、焼成され、そして粉末を形成するために粉砕されるベーマイトゲルからナノサイズのαアルムナ(alumna)粉末を形成する方法は、Gargに対する米国特許第6,048,577号により報告された。
生物学的に活性な材料としては、組成物に取り込まれ得る薬学的に活性な材料および細胞が挙げられる。増殖因子および/または他の薬物あるいは薬剤のような治療剤のような薬学的に活性な材料は、骨再生および/または組織接着を増強するために使用され得る(LowenguthおよびBlieden、1993、Periodontology 2000、1:54〜68を参照のこと)。骨再生の際に増殖因子または他の薬学的に活性な材料を使用する多数の例が存在する。例示的な例は、精製された増殖因子を使用した、Antonaidesらに対する米国特許第4,861,757号、同第5,019,559号、および同第5,124,316号;増殖因子の有糸分裂促進効果を増強するために、デキサメタゾンとの組み合わせで増殖因子を使用する、Rutherfordに対する米国特許第5,149,691号;歯底曲面の無機質脱落を使用する、Terranovaらに対する米国特許;および膜のような歯周部境界を使用する、米国特許第4,916,707号である。別の例において、歯周部境界は、それらがまた、化学治療剤(例えば、歯周部の治癒および再生を促進するための増殖因子、抗生材料、および抗炎症剤のような組織再生剤)の制御送達のために使用され得るように、設計されている。
本明細書中で開示される生体再吸収可能な組成物の調製は、代表的に、加工中に硬化される(すなわち、架橋反応の完了)成形可能な合成のセメント塊を形成するために、ポリマーおよび架橋剤と実質的に均一な混合物との組み合わせる工程を包含する。ポリマーの数平均分子量[M(n)]および分子量分布[MWD]の数は、ポリマーおよび架橋剤が、実質的に均一な混合物を形成するために組み合わせられ得るような分子量および分子量分布の数であるべきである。好ましくは、この架橋剤は液体であり、そしてポリマーは、架橋剤中で実質的に可溶であり、またはこれと混和可能である。あるいは、この架橋剤は、液体の低分子量ポリマー中で溶解できる固形であり得るか、またはこれと混和可能液体であり得る。理想的な状況下で、この架橋反応は、均一な(一様に架橋した)ポリマー/粒子の合成セメントを生じる。
この組成物は、任意の型の骨または組織の再生のための足場または固定物として使用され得る。1つの実施形態において、組成物は、歯周部組織の再生(例えば、柔組織の再生、セメント質の再生、または骨の再生)における足場として使用され得る。別の実施形態において、組成物は、骨再生(脊椎セグメントの再生または頭蓋骨欠損の修復)のために固定物として使用され得る。なお別の実施形態において、組成物は、骨修復の(すなわち、骨を配置しないが治癒を促進するための)材料として使用され得る。1つの好ましい実施形態において、組成物は、同種移植材料、自己移植材料、または異種移植材料と混合された(mised)場合に、新骨形成を増大するための骨移植片増量剤として使用され得る。
(骨移植)
骨移植手順は、ほとんどインプラント再構築のための欠くことのできない部分であった。多くの例において、上顎および下顎において可能性のあるインプラント部位は、歯科インプラントを適応させるために十分な骨容量または骨量を提供しない。これは、通常1つ以上の歯が失われることに起因して生じた骨再吸収の結果である。骨移植手順は、通常、骨寸法を再度確立することを試み、この骨寸法は、再吸収に起因して消失された。通常の移植片材料は、5つの範疇に類別され得る:a)自己移植片または内在性の骨移植片、b)同種移植片または同種の骨移植片、c)異種移植片または異種の骨移植片、d)アロプラストまたは異形成骨移植片、およびe)増殖因子。
最も頻繁に適用される移植手順の1つは、洞増大である。この手順は、上顎に限定される。副鼻腔の気胞化は、加齢とともに生じる。一旦歯がその特定の領域で消失すると、これは、その領域に骨内インプラントを配置することを困難にする。この特定の問題のために、移植方法は、この洞の基部を完全に高くし、その下に骨を移植し、従って、1つ以上の歯科用インプラントのための十分な間隙を作製するために、開発された。
アンレー移植手順は、骨を再確立するために設計され、この骨は、再吸収(ここでもなお、その領域における、予めの歯の消失によって引き起こされた)に起因して特定の領域で消失されている。通常、いくつかの内在性の骨片(通常、頤または下顎の一番後ろ由来である)は、骨欠損を有する部位に接着される。次いで、この領域は閉鎖され、そして特定の治癒期間および成熟期間後、この骨片は、終には宿主の床に組み込まれ、そして固く融合され、その結果後期で、インプラントが同じ領域に配置され得る。再吸収のより大きい領域が、より多くの内在性の骨片で増大される必要がある場合、腸骨稜または脛骨に由来する患者の骨が使用される。
顎隆起が非常に薄いため従来の原形のインプラントを配置できない場合、稜拡大は、消失した骨の寸法を復帰させるために使用される。この手順において、顎の骨量は、機械的な方法により事実上拡大される。一連の増量剤(連続して増加する直径の断面が丸いか、またはD型金属ロッドであり得る)は、このインプラント部位に押し込められる。これは、外科用槌を用いてこれらの増量剤を隆起に打ち込むことにより達成される。適切に行なわれる場合、増量剤の使用は、骨の内部の海綿状部分を加圧し、そして外部皮質の外に突き出す。この点で、適切なインプラントが、作製されたソケット内に直ぐに配置され得るか、または初めに作製されたソケット内に骨移植片が配置され得、そしてインプラントが配置される前にこの骨移植片を数ヶ月間で成熟させるかのいずれかであり得る。
より新規な骨移植材料は、増大手順のために試験されている。しかし、この表示における骨伝導性の骨置換物の使用は、議論の余地がある。その使用は、延長した治癒時間、不均一な骨形成、異物反応、粒子の移動および低い骨−インプラント接触を導き得ると仮定されている。この問題を排除するために、骨誘導タンパク質(組換えヒト骨形成タンパク質−1(rhOP−1=骨形態発生タンパク質−7))と天然のウシ骨塩(BioOss)との組み合わせが、インプラントの同時配置を用いる洞床増大において研究されている。Terheydenら(1999)は、この試験側面上に420マイクログラムのrhOP−1を含む3mLのBioOssおよびコントロール部位上に3mLの単独のBioOssを有する、5頭のミニブタ中の上顎骨洞床を増大させた。増大時に、チタンインプラント(ITI)は、外側尾部方向から挿入された。6ヶ月の治癒後、骨−インプラント接触のパーセンテージは、この増大された群において、42%より高かった。組換え増殖因子が天然の骨無機質により送達され得ると結論づけられた。
使用される歯科インプラントの型は、しばしば顎顔面骨の状態に依存する。この骨の厚みおよび容量は、取り付けられたインプラントの型を決定する。さらに、移植技術および再構築技術は、しばしば第一工程に、歯科用インプラントの配置を必要とする。一般的に、歯科用インプラントは、3つの主要群に類別され得る:(1)骨内インプラント、(2)骨膜下インプラント、および(3)経骨髄性インプラント。
枝枠インプラントは、骨内インプラントである。これらのインプラントは、歯が消失した下顎のためだけに設計され、そして3つの異なる領域において、顎骨へ外科的に挿入される:顎の左後方領域および右後方領域、ならびに口の前方における頤領域。これらのインプラントの型は、激しく再吸収された、歯が消失した下顎骨において通常使用され、この下顎骨は、デバイスを固定する場合、原形のインプラントを適合させるために十分な骨の高さを提供しない。骨膜下インプラントがもはや十分でない点まで顎が再吸収される場合、これらのインプラントが、通常示される。この型のインプラントによるさらなる利点は、下顎の三点での安定化である。一旦外科的に挿入されたならば、顎の片側から他方側へ走る棒は、口内で可視的である。次いで、義歯は、この棒に接着され得る。
現今使用される全てのデバイスのうち、骨膜下インプラントは、最長期間の臨床的適用を有するインプラントの型である。これらのインプラントは、上顎または下顎のいずれかの残存骨隆起上に乗るように成形される。骨膜下インプラントは、完全に無歯の、ならびに部分的に無歯の上顎および下顎において使用されている。しかし、最良の結果は、無歯の下顎の処置において達成されている。適応症としては、激しく再吸収された、歯が消失した下顎骨が通常挙げられ、この下顎骨は、デバイスを固定する場合、原形のインプラントを適合させるために十分な骨の高さを提供しない。
骨統合に起因して、これらのチタンインプラントは、最も一般的なインプラントとなっている。それらは、経口移植学における標準的な医療とみなされる。十分な骨がこれらのインプラントを適合させるために利用され得る場合、これらのインプラントは、歯が欠けている場所にはどこでも配置され得る。しかし、骨容量が、原形のインプラントを配置するために不十分であったとしても、合理的範囲での骨移植手順が、これらのインプラントから利益を得るために開始されるべきである。いくつかのより新しいインプラントは、ヒドロキシアパタイトの外部コーティングを有する。他のインプラントは、血漿噴霧工程、アデルチム(aderchim)工程またはビーディング工程により変更された表面を有する。他のバリエーションは、原形インプラントの形態に焦点を合わせる。いくつかは、スクリュー形態であり、他は円柱形態もしくは円錐形態でさえあるか、または任意のそれらの組み合わせである。
本明細書中で開示される材料および方法は、歯周部再生のために使用され得る。歯周部再生は、所望されない歯周組織の解剖および構築に特徴的な型の柔組織、セメントまたは歯槽骨治癒であり得る。一般的に、歯周部再生は、骨膜下インプラントを、哺乳動物の歯骨隆起に挿入する工程を含む。あるいは、治療上有効な量の増殖因子は、骨膜下インプラントの挿入とともに使用され得る。次いで、この挿入された歯周部再生システムは、歯根周辺の歯周部疾患の処置のために使用される場合、歯周部境界を形成するために成形され得る。この境界は、歯肉組織と歯根表面との間に、再生のための間隙を作製しそして維持するように位置付けられ得る。最終的に、この創傷は、歯周部再生を可能にするために閉鎖される。
ナノヒドロキシアパタイトにより増大され、不飽和ポリエステル、ポリ(プロピレンフマル酸)から作られる生体再吸収可能な骨移植置換物の生体活性を、ラットの脛骨欠損内に配置されるインプラントの生体適合性および骨統合性(osteointegration)を評価することにより分析した。1群に8頭の動物を含む3群を、ラットの前中央部脛骨の骨幹端内に作られた3−mmの孔に、骨移植置換物をグラウティングすることにより評価した。ヒドロキシアパタイトの型によって変更する2つの異なる処方物を使用した;群1:ナノヒドロキシアパタイト、群2:ミクロンヒドロキシアパタイト、群3:HAのみのコントロール。それぞれ3群の動物を、8つの群で術後3週目に屠殺した。組織学的な分析は、ナノヒドロキシアパタイトを使用した場合、骨移植置換物のすぐれた生体適合性および骨統合を示した。3週間後、ミクロンヒドロキシアパタイト群と比較した場合、この群においてより反応性がある新骨形成が存在した。このコントロール群は、この欠損の不完全な閉鎖を示した。この研究は、ナノヒドロキシアパタイトが、骨インプラントおよび修復材料の生物活性に改良を加えることを示した。この研究において使用されるモデル足場(ポリ(プロピレンフマル酸))は、骨がより速く増殖する骨伝導経路を提供した。
(材料および処方物)
この研究のために使用される一般的な処方物を、表1に示す。PPF(Mwは、GPCによっておよそ5,000)を、Gresserら、J.Biomed.Mater.Res.1995、29:1241〜1247およびGresserら、Bone cement第一部:Biopolymer for avulsive maxillofacial repair、Human Biomaterials Applications、Wise DL、Gresser JD、Trantolo DJ、Yaszemski MJ編、Humana Press、Inc.、Totowa、New Jersey、1996、169〜187(1996)の方法に従って、p−トルエンスルホン酸の存在下で、等モルのフマル酸およびプロピレングリコールから合成した。1−ビニル−2−ピロリジノン(VP)、ベンゾイルペルオキシド(BP)、ヒドロキノン(HQ)、およびN−N−ジメチル−p−トルイジン(DMPT)を、Aldrich(USA)から購入し、そして広く受け入れられたものとして使用した。重炭酸ナトリウム(SB)、およびクエン酸(CA)を、Fisher Scientific(USA)から購入した。
、1998)、319〜333頁);SunおよびYing Nature 389:704〜706(1997);Ying、Designer materials through nano processing in Frontiers of Engineering、(National Academy Press、Washington、D.C.1996)、23〜27;Yingら、J.Am.Ceram.Soc.76(10):2561〜2570(1993);Yingら、Angew.Chem.Int.Ed.38(1):56〜77(1999);Zhangら、Chem.Mater.11(7):1659〜1665(1999);Zhangら、Chem.Commun.1103〜1104(1999)]。このナノHAを、ミクロンHAおよび空の欠損(群3)と比較し、この空の欠損は、自発的な治癒のために残された。本研究において使用した全てのHA調製物を、結晶純度およびサイズを研究するためのX線回折(XRD)、分子構造を実証にするための光音響フーリエ変換赤外(PA−FTIR)分光、および粒子サイズおよび多孔性を決定するための透過型電子顕微鏡(TEM)を使用して特徴付けた。
3つの群を、利用可能なHAの型(群1および2)、および空のコントロール(群3)のいずれかを使用して、Gerhartら、J.Orthop.Res.3、11:250〜255(1993)に従って、ラットの脛骨の骨幹端移植モデルにおいて使用した。実験室の動物の治癒および使用に関するNIHの指針(NIH刊行物、#85〜23、Rev.1985)を観察した。およそ200gの重量がある成体雄性Sprague Dawleyラットを、動物モデルとして使用した(Zivic Miller、Zelienople、PA、USA)。動物を、塩酸ケタミン(100mg/kg)およびキシラジン(5mg/kg)の筋内注射を使用して麻酔した。ラットに、ペニシリンGの筋内予防用量(25,000U/kg)も与え、そして外科手術部位の毛を刈り、そしてBetadine(ポビドンヨード)およびアルコール(Dura−Prep;3M Health Care、St.Paul、MD、USA)の溶液で調製した。1.5cmの縦切開を、左後脚の前部に作り、そして脛骨骨幹端を露出した。3mmの孔を、ラットの前中央部脛骨骨幹端に作った。この処方物(外科手術前に、ペーストまたはパテに類似する粘度に混合した)を、調製された脛骨欠損部位へ、へらを使用して移植した。PPFベースのグラウトを、インサイチュで硬化し、そして骨グラウトの移植後、柔組織および皮膚を吸収性縫合糸を用いて、層にして閉鎖した。単一の処方物を、8頭の動物に移植した。術後3週目に、全ての動物を屠殺した。
術後および屠殺まで3週間の間隔で、標本x線単位(Microfocus 50E6310F/G;Xerox、Rochester、NY、USA)を使用して直接撮影した高分解X線写真により、評価を行なった。放射線写真を、最小露光(32kvp、2秒)で撮影し、そしてマンモグラフィフィルム(Cronex Microvision;Dupont Medical Products、Wilmington、DE、USA)、カセット(MR Detail;AGFA Richfield Park、NJ、USA)およびスクリーン(Mammoray;AGFA)を使用した。屠殺後、10mmの長さの脛骨セグメント(骨移植置換物とともに移植される切片を含む)を回収した。この標本を、組織学的分析のため、10%緩衝化ホルマリン中での固定により処理した。標本(残存骨移植材料を含む)を、EDTA中で脱石灰し、そしてパラフィン包埋した。次いで、総標本の縦切片(5μmの厚さ)を薄切し、そしてヘマトキシリンおよびエオシンを用いて染色した。さらに、カルシウム結晶を証明するために、スライドを、von Kossa法を用いて染色した。スライドを、移植部位での再吸収活性および新骨形成、および炎症応答について試験した。
再構築指数における差異を、ANOVA試験を使用することにより、統計的有意性について分析した。0.05のp−レベルを、統計的に有意とみなした。
(コントロール群)
コントロール群において、ラット脛骨中に作られた骨幹端欠損における新骨形成は、存在しなかった。皮質のドリルで孔を開けた部位で、いくつかの歯周部骨形成が存在したが、脛骨骨幹端における欠損の残存部は、主に骨髄および脂肪組織で満たされていた。
(材料および方法)
ポリ(プロピレンフマル酸)を、上記のようなプロピレングリコール(Aldrich Chemical Co.、Milwaukee、WI)でのフマル酸(Fisher Scientific、Inc.)の直接エステル化により合成した。簡単に言い換えると、この反応を、高温で、t−ブチルヒドロキノン(Aldrich Chemical Co.、Milwaukee、WI)(自然架橋のインヒビター)の存在下で、p−トルエンスルホン酸一水和物(Aldrich Chemical Co.、Milwaukee、WI)により触媒した。この反応生成物を、塩化メチレン中で溶解し、未反応のフマル酸を除去するために濾過し、未反応のプロピレングリコールを除去するために20%の水溶性メタノールで洗浄し、そして3A型のモレキュラーシーブ(EM Science Co.)で乾燥させた。このポリマーを、ジエチルエーテル中での沈殿により塩化メチレンから回収し、アセトン中で再溶解し、乾燥させ、濾過し、そして減圧下でアセトンを除去した。PPFの重量平均分子量を、7.8×300mmのウルトラスチラゲル103オングストロームカラム(Waters、Model 410、Milford、MA)(分散度2.57[17、20]を有する、6650であるべきである)を使用する、ゲル透過クロマトグラフィーにより決定した。ヒドロキシアパタイト(ha、CAM Implants BV、The Netherlands)を、ミクロ形態またはナノ形態で作製した。N−ビニルピロリドン(VP)(Aldrich Chemical Co.、Milwaukee、WI)を、NaOHインヒビターを除去するために、減圧蒸留した(93℃、13MMHg)。n,n−ジメチル−パラ−トルイジン(DMPT)(Aldrich Chemical Co.、Milwaukee、WI)およびTween 80(Fisher Scientific、Inc.)を有する溶液中のVPを、粘性のあるタンニンで着色したパテを形成するために、PPFおよびHAの乾燥粉末混合物に添加した。重炭酸ナトリウム(Fisher Scientific、Inc.)、過酸化ベンゾイルイニシエーター(Aldrich Chemical Co.、Milwaukee、WI)、およびクエン酸(6.8wt%溶液)(Fisher Scientific、Inc.)を、順番に、骨伝導性の発泡ネットワークを作製するために添加した。
ポリマー分解は、エステル結合の加水分解により生じ、これは、鎖の切断を生じる(Gresserら、1995;Peterら、1997a,1997b)。インビトロでの機械的データの定量的開発は、初期圧縮値(3週間で、初期値の50%を越えない、機械的消失の比を有する海綿質(その強度については5Mpaであり、そしてその係数については、50Mpaである)と比較可能である)として現在定義される、所望されるインビトロの結果に焦点を合わせる。
ナノHAまたはミクロンHAのいずれかで増強した、PPFベースのグラウトをスクリーニングし、そしてコントロールと比較した。ラットを4つの群に分け、ここで、3つの群のそれぞれに、ミクロンHAのPPFインプラント(群1)、Task2の機械的な結果について選択したナノHAのPPFインプラント(群2)、または無機質脱落された骨(群3)のいずれかを移植した。第4の群(群4)は、この欠損モデルの自発性治癒を評価するための、偽コントロール(すなわち、未充填の欠損)であった。45日齢のSprague−Dawleyラット(Zivic Miller、Zelienople、PA、USA)を、1群36頭で4群に分類した。
(放射線写真)
標準的な放射線写真(0.3秒、80kVp)を、抜歯後1日目、および2週目、4週目、および16週目で撮影した。下顎骨の右側および左側の両方に関して、2枚の放射線写真を作った。X線ビームの角度を基準化するために、アクリルの円錐体のガイドを頭蓋計測器に固定した。Nishimuraら(1987)によって記載されるような歯槽提の高さを測定するために、放射線写真をスキャンし、そしてImage Pro Plusソフトウェアを用いて、デジタル的に分析した。初期の研究が証明したように、この技術によって作られたフィルムは、実質上重ね合わせが可能である。
抜歯およびPPF移植後、3週目、6週目、および16週目で、動物を屠殺した。下顎を直接除去し、皮を剥ぎ、そして24時間より多く10%ホルマリン中で固定した。大臼歯の提領域のみを含むように標本の形を整え、次いで、標本が十分に脱灰するまでエチレンジアミンテトラ酢酸(EDTA)中に置いた。近遠心方向で、その提の長さに沿って標本を切断し、そしてパラフィン中に包埋した。5μm厚さの切片を作り、そしてヘマトキシリンおよびエオシンで染色した。
次いで、組織形態計測を全ての標本上で実行した。この目的のために、Zeiss顕微鏡に取り付けたCCDビデオカメラシステム(TM−745;PULNiX、Sunnyvale、CA、USA)を、使用した。画像ソフトウェア(ImagePro Plus)を使用して画像をデジタル化し、そして分析した。それぞれの頭蓋冠組織標本について、この欠損の総領域により分割される、新たに形成された骨により置換される欠損の領域(すなわち、インプラント)を、連続組織切片上で決定した。隣接水準の切片間の間隔は、代表的には、300マイクロメートルであった。本分析のために、最小で10枚の切片を含めた。データを、平均パーセンテージ比(平均標準偏差)として示した。
未処置のコントロール群とインプラント処置した群との間の歯槽提の高さの変化の統計学的分析を決定するために、マン−ホイットニー検定を実行した。未処置のコントロール群およびインプラント処置した群における抜歯後、正味の重量増加に関してマン−ホイットニー検定を実行し、正味の重量増加が、両方の群で同じであるという帰無仮説を試験した。それぞれの動物についての再吸収パターンを、二次方程式y=ax2+cに合う再吸収曲線に合うように決定した。多重線形回帰分析を、本研究で使用したそれぞれ動物に関して実行した。決定係数(R2)は、適切な適合を示した。R2は比率であり、そして0〜1の範囲にある値である;R2の値が1に近ければ近いほど、個々のデータは、再吸収モデルにより適合する。第3の分析は、クラスカル−ワルス分析を使用することによる、特定の時間での結果における変化の研究である。この非母数一元分散分析を、研究の間の特定の時間(抜歯後3週目、6週目および16週目)で、群間で再吸収の速度が異なるか否かを決定するために、未処置のコントロール群およびインプラント処置群に適用した。最後に、抜歯後3週目と16週目との間で提の高さにおける変化を測定するために、t検定を使用した。この試験を、未処置のコントロール群およびインプラント処置群に対して、別個に適用した。
多孔性の足場を、発泡性の充填剤、重炭酸ナトリウムおよびクエン酸、ならびに骨伝導性の充填剤(HA)の存在下で、不飽和PPFポリマーとビニルモノマー、ビニルピロリドン(VP)との架橋により形成した。混合すると、この混合物は、モノマーおよびCO2の同時発生によるPPFの架橋によって硬化し、加水分解により分解可能な多孔性の足場を生じる。充填剤の一部としてのHAの使用は、この足場の骨伝導性を支持し(Saito、Biomaterials 15、156〜160(1994))、一方で、CO2により生じた孔は、インサイチュでの細胞接着および増殖のために多孔領域を提供し(Bondreら、2000)、そしてこの重合支持体の親水性は、細胞移動を助長する(Lewandrowskiら、1999)。
脊椎融合を対象とした、ポリ(乳酸)、PLA、取り付け具をHA(ミクロンサイズまたはナノサイズのいずれか)とともに充填し、そしてPLAのみの取り付け具と比較した。図1は、L4/L5の椎間板切除および縦靭帯の前部および後部の切開後の、脊椎セグメントにおけるこの取り付け具の圧縮特性に関するHA充填剤の効果を示す。図1は、軸方向への圧縮の間のインタクトな運動セグメントに関して正規化にされた、欠損荷重結果および硬さの結果を要約する。ポリマーのみの図(「Bio cate 1」)は、硬さおよび欠損荷重において、インタクトな脊椎セグメントと比較して、それぞれ80〜100%低く、一方で、ミクロンHAを充填した「Bio cage 2」は、その値の45〜50%であった。ナノHAを充填した「Bio cage 3」は、非充填ポリマー(「Bio cage 1」)と統計学的には同等であった。
PPFベースの足場処方物を、ラット脛骨モデルにおいて、骨移植片増量剤として使用した。この足場を、自己移植片および同種移植片とともに混合し、歯科用カッター(直径4.5mmに達する)を使用してラット脛骨の前面に作った円状骨幹端欠損に直接配置した。この材料を、インサイチュで硬化させた。これらの処方物を、移植片材料、自己移植片、同種移植片およびPPF単独のいずれも有さない欠損と比較した。
本研究では、6群の動物が含まれた。新鮮な皮質海面状(corticocancellous)自己移植片を手術中に入手し、次いで、欠損部位への再移植前にPPF骨移植片増量剤(表3)とすぐに混合した。類似の性質の同種移植片をSprague−Dawleyラットから入手し、柔組織および骨髄を落とし、新鮮な状態で凍結し、そして使用まで−80℃で保存した。自己移植片および同種移植片の両方を、PPF骨移植片増量剤とともに、50:50の比で混合した。
ネガティブコントロール(いずれの移植片材料でも充填されない)の組織学的評価は、欠損が、術後1週目で、繊維組織および肉芽組織で充填されていることを示した。4週目で、欠損を閉鎖することなく、いくつかの反応性のある新骨形成が存在した。PPF単独または自己移植片骨材料単独のいずれかで充填された欠損を、ポジティブコントロールとして使用した。これらの切片は、4週目で完全に近い欠損の治癒を伴う、自己移植片群における初期の新規繊維性骨を示した。PPF単独で充填した欠損は、PPFの骨伝導性を証明するPPF気泡性足場により促進される、初期の新骨形成を示した。新骨の連続した、徐々の内殖を伴うこの材料の再吸収性の増加は、術後4週目で見られた。
(材料および方法)
骨移植片増量剤キャリアを、気泡性パテ(重合可能な実体(PPF、VP)をイニシエーター(BP)から分離するために、2部系として調製される)として調製した。BPは、重量的には少ない成分であるので、バルクを提供するために過酸化ベンゾイルに関して不活性な成分およびそのインヒビターとともにパッケージする。
寸法的に安定な多孔性の足場を、重炭酸ナトリウムおよびクエン酸およびヒドロキシアパタイト(HA)の存在下で、不飽和PPFポリマーと、ビニルピロリドン(VP)との架橋により調製した。実行可能性を証明するために、PPF足場を、上述されるように、形態学的特性、機械的特性および表面特性についてはインビトロで、そしてGerhartら(1989)により確立された、ラット脛骨欠損モデルを使用してインビボで評価した。足場は、機械的に海綿質と比較可能であり、寸法的に安定であり、そして多孔性であることが示された。ラットのインプラント領域の組織学的実験および組織形態学的実験は、この生分解可能な骨移植片増量剤の足場は、骨内殖および欠損部位の寸法完全性を維持する足場の安定性を支持することを示唆した。
(材料および方法)
(材料)
ポリ(プロピレンフマル酸エステル)(PPF)を、p−トルエンスルホン酸(Aldrich)の存在下で、フマル酸(Fisher Scientific、Inc.、Pittsburgh、PA、USA)およびプロピレングリコール(Aldrich Chemical Co.、Milwaukee、WI、USA)の直接エステル化により合成した(Gresserら、J.Biomed.Mat.Res.、29、1241〜1247(1995);Lewandrowskiら、Tissue Engineering Tissue Eng、5(4):305〜16(1999))。1−ビニル−2−ピロリジノン(VP)、過酸化ベンゾイル(BP)、およびN−N−ジメチル−p−トルイジン(DMPT)をAldrichから購入し、そして受け取ったままの状態で使用した。
PPFベースの骨移植片置換システムを、表6において示されるような固形粉末および液体成分からなる2部処方物として調製した。粘性のあるパテ様のペーストを形成するために、VP(72.6% w/w)およびDMPT(0.2% w/w)の水溶液を、PPF(71.8% w/w)およびヒドロキシアパタイトの乾燥粉末混合物に混合することにより、この骨修復システムを調製した。PPF:VPの重量比を、4:1で一定に保った。PPFとVPとの間の架橋反応を、過酸化ベンゾイル(BP;3.6% w/w)の添加により開始した。遊離基の産生を、液体混合物中でDMPTの使用により加速させた。重炭酸ナトリウム(1.7% w/w)およびクエン酸(1.3% w/w)をまた、この乾燥粉末処方物に添加した。VP溶液およびPPF粉末の混合に際して、発泡性薬剤(クエン酸(CA)および重炭酸ナトリウム(SB))の反応は、100〜1000μmのそれぞれの孔サイズを有する移植片材料の制御された膨張を生じた。
PPFベースの骨修復材料の骨伝導効果および生体適合性を評価するために、Pettisら、J.Oral Maxillofac Surg 48(10):1068〜74(1990)およびSalataら、Int.J.Oral Maxillofac Implants 13:44〜51(1998)により、以前に記載されたラット頭蓋骨欠損モデルを使用して、処方物を重大ではない頭蓋欠損に移植した。
2つの直径4mmの皮質欠損を、それぞれのラットの頭蓋に作った。動物を、1群8頭で3群に分類し、そして1つの欠損を以下のうちの1つで処置した:μmサイズのHAを含むPPF処方物(群A)、nmサイズのHAおよびPPF(群B)、または無機質脱落した骨マトリクス(群C)。この第2の欠損は、治癒を受けさせずに残しておき、そして対合するコントロールとして働かせた。動物群を、術後1週目、2週目、4週目、および7週目で評価し、従って、合計96頭の動物が本研究に含まれた。このPPF処方物を、ペーストまたパテと類似の硬さになるように、手術の間に混合し、次いで、へらを使用して、この調製した頭蓋骨欠損に移植した。この骨修復材料処方物を、インサイチュで硬化させた。群Cの動物における移植のために、無機質脱落した骨マトリクス(DMB、Grafton PuttyTM、Muskuloskeletal Transplant Foundation、Shrewsbury、NJ)を入手した。インプラント材料を、インサイチュで、およそ5分間硬化させ、次いで、この柔組織および皮膚を、吸収可能な縫合糸を用いて、層を成して閉鎖した。
(骨修復材料処方物の評価方法)
屠殺後、頭蓋および周辺の柔組織の切除生検を、X線写真に撮影した。次いで、標本を10%の中性緩衝化ホルマリン中で固定し、そして4Nのギ酸中で脱石灰化した。5μmの厚さの連続縦切片を、50μmの間隔で作った。切片を、ヘマトキシリ−エオシン(H&E)で染色した。頭蓋欠損骨での再吸収活性および新骨形成の記述的な分析により欠損治癒について、ならびに骨修復材料に対する炎症性応答について、スライドを試験した。さらに、Zeiss顕微鏡上にマウントしたCCDビデオカメラシステム(TM−745;PULNiX、Synnyvale、CA、U.S.A)を使用して、標本の連続縦切片の画像を取得することによって、頭蓋骨欠損およびPPF修復材料の移植に応じた新骨形成の組織形態計測評価を行なった。Image Pro Plusソフトウェアを使用して、画像をデジタル化しそして分析した。この欠損内の、新骨によって占有される領域を、1週目、2週目、4週目、および7週目で2頭の動物由来の、H&E染色したスライドを使用して定量した。この新骨形成(それぞれの動物の空のコントロールと比較して、本来の4mmの欠損領域のパーセンテージとして表される)を、3つのテンプレート、または目的マスクの領域(コントロールサンプルにおける、この頭蓋骨欠損および対応する反対側の領域にわたる3つの領域に配置される)を使用してそれぞれのサンプルについて計測した。3つの連続縦切片の最小および6つの連続縦切片の最大から、それぞれのサンプルについて平均を得た。これは、新たに形成された骨の近似的絶対容量(New Bone Volume Indexとして定義される)を得ることを可能にし、この絶対容量を、それぞれの骨標本について、これらの連続領域測定値の平均(平均値±標準偏差)として与える。New Bone Volume Indexをパーセンテージ比として与え、そして1群あたりPPFを移植した動物から調製した全ての切片の平均として示す。
(統計学的分析)
μmサイズのHA(群A)またはnmサイズのHA(群B)のいずれかを含むPPF処方物の移植に応じて形成される新骨の量における差異を、正常に分布されたサンプルについてANOVA検定を使用することにより、統計的有意差について分析した。テューキー検定を使用して、P値を確立した。クラスカル・ワリス検定を使用して、正常に分布されなかったサンプルを分析した。0.05未満のpレベルを、統計的有意とみなした。
96箇所の実験的移植部位において、インプラント反応の術後の合併症または臨床徴候は存在しなかった。術後期間全体にわたって、骨折または深層感染は観察されなかった。解剖後、そして切開し、組織学的分析および組織形態計測的分析のために包埋する前に、肉眼で検査した。
種々の追跡時間点での全ての実験的頭蓋骨標本のX線写真分析は、いずれのインプラント材料を使用したかにかかわらず、術後4週目まで、移植部位での骨治療の十分な証拠が存在することを示した。欠損部位内およびその周囲に、放射線光(radiographic lucencies)は存在しなかった。4週目にX線写真は、DMB群においてよりも2つのPPFベースの群において、さらなる骨形成を示した。治癒を受けないまま残されたコントロール欠損において、骨形成の証拠は存在しなかった。光吸収測定を用いて新骨形成の量を半定量的に評価し、この量は、内部ファントムを有するX線写真間で基準化した。この測定は、nmサイズのHAを含むPPFインプラントにおける、最大量の新骨形成を示した。X線写真上で、周囲の柔組織は、外観上は正常であり、全ての移植部位で腫張または流体滞積のあらゆる証拠はなかった。
群Aにおいて、μmサイズHAを含むPPFベースの骨修復材料を移植した。術後1週目および2週目で回収した骨サンプルの組織学的分析は、インサイチュで硬化した骨修復材料の大部分はインタクトなままであることを示した。いくつかの新骨形成が存在し、新骨形成は、求心性の様式でこの欠損の表面から中心方向で起こった。術後4週目および7週目で、このPPFインプラントは、新たに形成された骨によりますます置換されたようであった。このPPFインプラントは、もはやインタクトでなく、そして骨内殖に続く分解が起こったようであった。ほとんどのサンプルにおいて、欠損は治癒されるが、新骨で完全に充填されないことが留意された。
本研究の主題は、ラットに作られた下顎骨欠損の治癒を促進するために局所的に投与した、異形成移植片処方物の効率を評価することであった。
160頭のラットを、1群32頭の動物で、5群に無作為化した:ポジティブコントロール群および4つの試験群。全ての群に異なる処置を割り当てた。0日目に、それぞれの動物の健康状態を調べた。次いで、これらの動物の体重を計り、無作為化し、そして番号付けした。手術を実行した。標本を、4つの時間点(1週目、2週目、4週目および7週目)で集めた。
それぞれの被験材料についての平均下顎骨欠損面積を決定した。左側の欠損(未処置のコントロール)および右側の欠損(試験インプラント)の平均面積を決定し、そしてこれは、4週目での100%自己移植片とそのコントロールとの間の有意差(p<0.001)および4週目での75%PPF/HA+25%自己移植片とそのコントロールとの間の有意差(p=0.007)を示した。
頭蓋骨欠損を修復するための類似の研究を実行した。
それぞれの動物において、確立した動物モデルを使用して、2つの頭蓋骨欠損を作った。手術の前に、塩酸ケタミン(100mg/kg)およびキシラジン(5mg/kg)の腹腔内注射により、動物に麻酔した。手術部位を剃毛し、そしてBetadine(ポビドンヨード)およびアルコール(Dura−Prep;3M Health Care、St.Paul、MD、USA)の溶液で磨いた。ラットの頭蓋後部に3cmの縦切開を作ることにより、この頭蓋冠を露出した。骨膜を剥ぎ取り、そして2つの直径4mmの十分な厚みの骨穴を、ロータリー・ドリルを使用した類似サイズの骨円盤の除去により、平行して作り、そして乳酸化リンガー溶液で洗浄した。止血が達成された後、移植を開始した。全ての動物において、左側の欠損は、未処置であった。右側欠損は、インプラントを受けた。柔組織および皮膚を、断続性の吸収性縫合糸を用いて、層状に閉鎖した。これらのラットに、腹腔予防用量のペニシリンG(25,000U/kg)を与えた。手術から1時間後に、鎮痛薬としてブプレノルフィン(0.05mg/kg)を筋内投与した。
以下の結果が得られた:
無機質脱落した骨で充填した欠損面積は、1週目では、そのコントロールの欠損面積より8.2%小さい。無機質脱落した骨で充填した欠損面積は、2週目では、そのコントロールの欠損領域より0.7%大きい。無機質脱落した骨で充填した欠損領域は、4週目では、そのコントロールの欠損領域より56.1%小さい。無機質脱落した骨で充填した欠損領域は、7週目では、そのコントロールの欠損領域より117.8%小さい。
Claims (32)
- 骨修復のための生体再吸収可能な骨伝導性組成物であって、以下:
a)生体再吸収可能なポリマー
b)生体適合性のミクロ充填剤またはナノ充填剤;および
c)孔または孔生成材料、
を含む、組成物。 - 請求項1に記載の組成物であって、ここで、前記充填剤が、金属、炭酸カルシウム、炭素、バイオセラミック、および合成材料からなる群から選択される、組成物。
- 請求項1に記載の組成物であって、ここで、前記充填剤が、バイオセラミックである、組成物。
- 請求項1に記載の組成物であって、ここで、前記充填剤が、ヒドロキシアパタイトである、組成物。
- 請求項1に記載の組成物であって、ここで、前記充填剤が、金属である、組成物。
- 請求項5に記載の組成物であって、ここで、前記生体再吸収可能なポリマーが、ポリ(L−乳酸)、ポリ(D L−乳酸)、ポリ(D L−乳酸−co−グリコール酸)、ポリ(グリコール酸)、ポリ(ε−カプロラクトン)、ポリオルトエステル、ポリ無水物、ポリジオキサノン、共ポリ(エーテル−エステル)、ポリアミドポリラクトン、およびクエン酸、イソクエン酸、シス−アコニット酸、α−ケトグルタル酸、コハク酸、リンゴ酸、オキサロ酢酸およびフマル酸からなる群から選択される酸から生成されるポリエステルならびにそれらの組み合わせからなる群から選択される、組成物。
- 請求項6に記載の組成物であって、ここで、前記生体再吸収可能なポリマーが、架橋剤を用いて架橋可能であるポリエステルである、組成物。
- 請求項7に記載の組成物であって、ここで、前記生体再吸収可能なポリマーが、ポリ(プロピレングリコール−フマル酸)である、組成物。
- 請求項8に記載の組成物であって、ここで、前記架橋剤が、ビニルピロリドンおよびメチルメタクリル酸塩からなる群から選択される、組成物。
- 請求項9に記載の組成物であって、ここで、前記架橋剤が、ビニルピロリドンである、組成物。
- 請求項1に記載の組成物であって、100ミクロンと1000ミクロンとの間の範囲にある孔を含む、組成物。
- 孔形成剤を含む請求項1に記載の組成物であって、ここで、前記孔または孔生成材料が発砲剤である、組成物。
- 請求項12に記載の組成物であって、ここで、前記発砲剤が、カーボネートおよび酸である、組成物。
- 孔形成剤を含む請求項1に記載の組成物であって、該孔形成剤が、前記ポリマーについて、非溶媒を用いて浸出可能である粒子および炭酸アンモニウムからなる群から選択される、組成物。
- 請求項1に記載の組成物であって、充填剤としてポリ(プロピレングリコールフマル酸)およびヒアルロン酸粒子を含む、組成物。
- 請求項1に記載の組成物であって、さらに、生物学的に活性な材料を含む、組成物。
- 請求項1に記載の組成物であって、さらに、同種移植片、自己移植片、異種移植片および無機質脱落骨からなる群から選択される移植片材料を含む、組成物。
- 請求項16に記載の組成物であって、ここで、前記生物学的に活性な材料が、細胞および治療剤からなる群から選択される、組成物。
- 請求項18に記載の組成物であって、前記生物学的に活性な材料が、増殖因子、抗生材料、抗ウイルス剤、抗真菌薬、免疫刺激剤、および免疫抑制剤からなる群から選択される治療剤である、組成物。
- 請求項1に記載の組成物であって、ここで、前記組成物が、足場の形態である、組成物。
- 請求項1に記載の組成物であって、ここで、前記組成物が、さらに繊維または他の構造支持体を含む、組成物。
- 請求項1に記載の組成物であって、骨修復または骨再生のための部位へ移植するためのインプラントへと形成されている、組成物。
- 骨修復または骨再生のための方法であって、以下:
それらを必要とする部位へ組成物を提供する工程、
を包含し、ここで、該組成物が、
a)生体再吸収可能なポリマー
b)生体適合性のミクロ充填剤またはナノ充填剤;および
c)孔または請求項1〜22のうちのいずれか1項によって規定されるような孔生成材料、
を含む、方法。 - 請求項23に記載の方法であって、ここで、前記組成物が、歯周部の修復または再生のための部位に移植される、方法。
- 請求項18に記載の方法であって、ここで、前記組成物が、歯槽の修復または再生のための部位に移植される、方法。
- 請求項18に記載の方法であって、ここで、前記組成物が、上顎骨の修復または再生のための部位に移植される、方法。
- 請求項19に記載の方法であって、ここで、前記組成物が、歯周部の再生のための部位に移植され、ここで、該移植する工程が、以下:
歯周部インプラントを哺乳動物被験体の歯骨隆起上に挿入する工程を包含し、さらに:
a)該骨隆起を覆う組織内に切開を作る工程;
b)該組織が該骨隆起から分離するように、該組織にトンネルを作る工程;
c)該組織の下に、歯周再生システムを注入する工程;
d)該インプラントの2つの部分をともに固定する工程;
e)該切開を縫合する工程;および
f)骨膜下インプラントシステムを挿入する工程、
を包含する、方法。 - 請求項27に記載の方法であって、生体活性剤を前記組成物とともに投与する工程、治療上有効な量の増殖因子を、前記歯周再生システムに直接適用する工程を包含する、方法。
- 請求項28に記載の方法であって、ここで、前記増殖因子が、2つのβ鎖を有する形態の血小板由来増殖因子(PDGF−BB)、α鎖およびβ鎖を有する形態の血小板由来増殖因子(PDGF−AB)、IGF−I、およびTGF−βからなる群から選択される1つ以上の因子である、方法。
- 請求項23に記載の方法であって、ここで、前記組成物が、移植前に補綴インプラントへと形成される、方法。
- 請求項23に記載の方法であって、ここで、前記組成物が、骨移植片増量剤を形成する、方法。
- 請求項31に記載の方法であって、ここで、前記組成物が、移植片材料を含む、方法。
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