CN113181426A - 具有骨修复能力的人工骨复合材料的制备方法 - Google Patents

Abstract

本公开提供了一种具有骨修复能力的人工骨复合材料的制备方法，其包括：准备聚合物材料，并将聚合物材料溶解于有机溶剂，获得聚合物溶液；在聚合物溶液中加入无机颗粒并进行混合，获得混合物溶液；将混合物溶液烘干，并在真空中进行干燥，从而获得由聚合物材料和无机颗粒组成的人工骨复合材料，聚合物材料的平均分子量为10000Da至16000Da。根据本公开能够提供一种具有骨修复能力的人工骨复合材料的制备方法。

Description

具有骨修复能力的人工骨复合材料的制备方法

本申请是申请日为2019年08月31日、申请号为CN201910820128.5、发明名称为可塑形的人工骨复合材料及其制备方法的专利申请的分案申请。

技术领域

本公开属于生物医用复合材料领域，特别涉及一种具有骨修复能力的人工骨复合材料的制备方法。

背景技术

骨缺损是一种常见疾病，例如创伤、炎症、骨病、手术等各种因素都会造成骨组织缺损。目前骨缺损修复的方法是通过人工骨材料等进行修复，这样的人工骨材料通常包含有羟基磷灰石等组成人体骨骼的主要无机成分。

现有专利文献1中提出一种可注射的人工骨混悬液及其制备方法，该人工骨注射材料由羟基磷灰石、重组人骨形态发生蛋白-2、几丁糖溶液和肝素盐水混合配制而成，形成混悬液，这种混悬液的缺点在于存储过程中，羟基磷灰石颗粒容易在液体中发生沉淀，导致羟基磷灰石分散不均。另外，现有专利文献2提出了一种胶原/羟基磷灰石复合材料人工骨，该材料在体内可降解可吸收。

然而，由于专利文献1的人工骨材料需要依靠水获得流动性，故在临床水相环境手术中注射时易被冲散，无法正常使用，而专利文献2的材料形态为块状硬质固体，无法灵活便利地自由塑性，故在手术中使用不便，且在填补骨缺损时不易填补充分且会留下大量空隙，影响骨生长。因此，目前需要一种能够塑形和注射的人工骨修复材料，以满足不同形状的填充，并且能够在临床水相环境微创手术中应用。

【现有技术文献】

【专利文献】

专利文献1：中国授权专利ZL02134874.X

专利文献2：中国授权专利ZL201610987810.X

发明内容

本公开有鉴于上述现有技术的状况而完成，其目的在于提供一种既能够自由塑形又能够自由注射的可塑形的人工骨复合材料及其制备方法。

为此，本公开一方面提供了一种可塑形的人工骨复合材料，其是由可降解的聚合物材料、以及分布在所述聚合物材料中的无机颗粒混合而成的组合物，所述聚合物材料的平均分子量为4000Da至16000Da，所述无机颗粒由钙磷化合物构成，并且所述人工骨复合材料呈可塑形的橡皮泥状。

在本公开中，可降解的聚合物材料的平均分子量为4000Da至16000Da，能够与无机颗粒混合，将无机颗粒粘结成一体，并形成无机颗粒分布于聚合物材料中的人工骨复合材料，该人工骨复合材料呈可塑形的橡皮泥状，从而能够对其进行自由塑形并且能够注射使用。另外，该可降解的聚合物材料在水相环境中不易溶解，能够保持人工骨复合材料在水相环境中的稳定形态。

另外，在本公开的一方面所涉及的人工骨复合材料中，可选地，所述聚合物材料为选自己内酯、对二氧环己酮中的至少一种单体的均聚物或者共聚物，或者为己内酯或对二氧环己酮与丙交酯或乙交酯所形成的共聚物。在这种情况下，能够形成可降解的聚合物材料，有利于人工骨复合材料在骨科领域，尤其是可吸收骨科材料领域的应用。

另外，在本公开的一方面所涉及的人工骨复合材料中，可选地，所述聚合物材料为己内酯与丙交酯的共聚物，并且在所述聚合物材料中，己内酯与丙交酯的摩尔比为1︰1至2.5︰1。由此，能够形成具有所期望的粘性和流动性的可降解聚合物材料。

另外，在本公开的一方面所涉及的人工骨复合材料中，可选地，所述无机颗粒包含选自羟基磷灰石、聚磷酸钙、磷酸三钙当中的至少一种。在这种情况下，由于无机颗粒的成分与人体骨骼组织的成分近似，因此能够提高人工骨复合材料的生物活性和生物相容性。

另外，在本公开的一方面所涉及的人工骨复合材料中，可选地，所述无机颗粒的质量分数为10％至60％。由此，能够在兼顾人工骨复合材料可塑形的情况下，提高人工骨复合材料对骨骼的修复作用。

另外，在本公开的一方面所涉及的人工骨复合材料中，可选地，所述无机颗粒的质量分数为25％至50％。由此，能够在兼顾人工骨复合材料可塑形的情况下，进一步提高人工骨复合材料对骨骼的修复作用。

另外，在本公开的一方面所涉及的人工骨复合材料中，可选地，在第一预定温度范围内，人工骨复合材料呈可塑形的橡皮泥状，并且在第二预定温度范围内，人工骨复合材料具有流动性，所述第二预定温度大于所述第一预定温度。在这种情况下，能够使人工骨复合材料兼具可塑形性和可注射性，从而有利于人工骨复合材料在骨科领域的应用。

另外，在本公开的一方面所涉及的人工骨复合材料中，可选地，所述第一预定温度的范围为25℃至40℃，所述第二预定温度的范围为40℃至60℃。在这种情况下，能够在实际临床应用环境中方便地应用人工骨复合材料。

另外，在本公开的一方面所涉及的人工骨复合材料中，可选地，当对所述人工骨复合材料施加预定剪切应变时，所述人工骨复合材料的储能模量等于损耗模量。由此，能够使人工骨复合材料兼具弹性和可塑形性。

另外，在本公开的一方面所涉及的人工骨复合材料中，可选地，当对所述人工骨复合材料施加的剪切应变小于所述预定剪切应变时，所述人工骨复合材料的储能模量大于损耗模量，当对所述人工骨复合材料施加的剪切应变大于所述预定剪切应变时，所述人工骨复合材料的损耗模量大于储能模量。在这种情况下，人工骨复合材料在小应变时能够呈现弹性，从而能够承受一定的力，进而能够使人工骨复合材料在骨缺损中自成型且不易溃散；人工骨复合材料在大应变时能够呈现粘流性，由此，人工骨复合材料既能够具有一定的流动性，也能够具有较大的形变值且不可逆，因此人工骨复合材料能够自由塑形和注射。

另外，在本公开的一方面所涉及的人工骨复合材料中，可选地，所述预定剪切应变的范围为20％-80％。由此，能够使人工骨复合材料在合适的剪切应变范围内兼具弹性和可塑形性。

本公开的另一方面提供了一种可塑形的人工骨复合材料的制备方法，包括：准备可降解的聚合物材料，并将所述聚合物材料溶解于有机溶剂，获得聚合物溶液；在所述聚合物溶液中加入由钙磷化合物构成的无机颗粒并进行混合，获得混合物溶液；将所述混合物溶液烘干，并在真空中进行干燥，从而获得由所述聚合物材料和所述无机颗粒组成的人工骨复合材料，所述聚合物材料的平均分子量为4000Da至16000Da，并且在所述人工骨复合材料中，所述无机颗粒分布于所述聚合物材料中，所述人工骨复合材料呈可塑形的橡皮泥状。

在本公开中，聚合物材料的平均分子量为4000Da至16000Da，能够在常温下具有流动性和粘性。聚合物材料与无机颗粒混合能够形成无机颗粒分布于聚合物材料中的人工骨复合材料，该人工骨复合材料呈可塑形的橡皮泥状，从而能够对其进行自由塑形并且能够注射使用。

另外，在本公开的另一方面所涉及的人工骨复合材料的制备方法中，可选地，在准备所述可降解的聚合物材料中，在选自己内酯、对二氧环己酮中的至少一种单体，或者选自己内酯或对二氧环己酮与丙交酯或乙交酯的两种单体中，加入催化剂和引发剂，并进行热反应，以获得所述聚合物材料。在这种情况下，可以制备得到在常温下具有流动性和粘性的可降解的聚合物材料。

另外，在本公开的另一方面所涉及的人工骨复合材料的制备方法中，可选地，所述催化剂为选自辛酸亚锡、氧化锌、硬酯酸铅、硼酸锌、甲酸钙、氧化镁的至少一种，所述引发剂为醇类物质，所述热反应为在温度80℃至180℃的条件下进行2至48小时的反应。在这种情况下，催化剂能够在单体发生聚合反应过程中起催化聚合作用，引发剂能引发单体进行聚合反应，热反应能够使聚合反应更好地进行。

另外，在本公开的另一方面所涉及的人工骨复合材料的制备方法中，可选地，所述无机颗粒的质量分数可以为10％至60％。由此，能够提高人工骨复合材料的骨修复能力。

根据本公开，能够提供一种既能够自由塑形又能够自由注射的可塑形的人工骨复合材料及其制备方法。

附图说明

图1是示出了本公开的示例所涉及的可塑形的人工骨复合材料的结构示意图。

图2是示出了本公开的示例所涉及的可塑形的人工骨复合材料的制备步骤示意图。

具体实施方式

以下，参考附图，详细地说明本公开的优选实施方式。在下面的说明中，对于相同的部件赋予相同的符号，省略重复的说明。另外，附图只是示意性的图，部件相互之间的尺寸的比例或者部件的形状等可以与实际的不同。

在本公开中，除非另有特别指定，“水相环境”通常是指含有水的液相环境。

图1是示出了本公开的示例所涉及的可塑形的人工骨复合材料1的结构示意图。

如图1所示，在本实施方式中，可塑形的人工骨复合材料1可以包括可降解的聚合物材料11和无机颗粒12。其中，可降解的聚合物材料11的平均分子量可以为4000Da至16000Da，无机颗粒12可以分布于聚合物材料11中。在一些示例中，无机颗粒12可以由钙磷化合物构成。另外，人工骨复合材料1可以呈可塑形的橡皮泥状。

在本实施方式所涉及的人工骨复合材料1中，可降解的聚合物材料11的平均分子量为4000Da至16000Da，能够与无机颗粒12混合将无机颗粒12粘结成一体并形成无机颗粒12分布于聚合物材料11中的人工骨复合材料1。该人工骨复合材料1呈可塑形的橡皮泥状，从而能够对其进行自由塑形并且能够注射使用。另外，该可降解的聚合物材料11在水相环境中不易溶解，能够保持人工骨复合材料1在水相环境中的形态稳定形态。

在一些示例中，在第一预定温度范围内，人工骨复合材料1可以呈可塑形的橡皮泥状。换言之，在第一预定温度的范围内，人工骨复合材料可以自由塑形。另外，在一些示例中，第一预定温度的范围可以为25℃至40℃。在这种情况下，能够在实际临床应用环境中方便地应用人工骨复合材料1。例如，第一预定温度可以为25℃、26℃、27℃、28℃、29℃、30℃、31℃、32℃、33℃、34℃、35℃、36℃、37℃、38℃、39℃或40℃。

另外，在一些示例中，在第二预定温度的范围内，人工骨复合材料1可以具有流动性。其中，第二预定温度大于第一预定温度。在这种情况下，能够使人工骨复合材料1兼具可塑形性和可注射性，从而有利于人工骨复合材料1在骨科领域的应用。换言之，当人工骨复合材料1被加热至第二预定温度，人工骨复合材料1具有流动性，从而有助于人工骨复合材料1的植入操作，因此可以用于注射，例如可以通过注射管进行注射。在这种情况下，加热能够提高人工骨复合材料1的流动性，由此能够有助于注射人工骨复合材料1。

在一些示例中，第二预定温度的范围可以在40℃至60℃之间。在这种情况下，能够在实际临床应用环境中方便地应用人工骨复合材料1。例如，第二预定温度可以为40℃、41℃、42℃、43℃、44℃、45℃、46℃、47℃、48℃、49℃、50℃、51℃、52℃、53℃、54℃、55℃、56℃、57℃、58℃、59℃、60℃。

在一些示例中，聚合物材料11可以在20℃至60℃温度下具有流动性和粘性。

在一些示例中，聚合物材料11可以为可降解的聚合物材料11。另外，在一些示例中，聚合物材料11的平均分子量可以为4000Da至16000Da。例如，聚合物材料11的平均分子量可以为4000Da、5000Da、6000Da、7000Da、8000Da、9000Da、10000Da、11000Da、12000Da、13000Da、14000Da、15000Da、16000Da等。

在本实施方式中，聚合物材料11的平均分子量可以是指聚合物材料11的数均分子量。换言之，聚合物材料11的数均分子量可以为4000Da至16000Da。另外，在一些示例中，聚合物材料11的平均分子量可以通过飞行时间质谱仪、核磁共振仪或凝胶渗透色谱法测得，也即聚合物材料11的数均分子量可以由飞行时间质谱仪、核磁共振仪或凝胶渗透色谱测得。

在一些示例中，在凝胶渗透色谱法中，可以使用例如四氢呋喃(THF)作为溶剂来溶解聚合物材料11以形成待测样本溶液，并以四氢呋喃为流动相，且用聚苯乙烯作为分子量的参考标准品，对待测样本溶液进行凝胶渗透色谱测量，由此能够获得聚合物材料11的平均分子量(数均分子量)。

在本实施方式中，如上所述，聚合物材料11的平均分子量可以为4000Da至16000Da。在一些示例中，若聚合物材料11的平均分子量小于4000Da时，人工骨复合材料1中的无机颗粒12遇水易脱落，且在骨缺损填补植入早期易溶胀，容易对成骨造成不良影响，并且随着聚合物材料11的平均分子量减小例如小于1000Da时，聚合物材料11难以粘结无机颗粒12，人工骨复合材料1中的无机颗粒12容易脱落，无法在水中稳定成型。在一些示例中，若聚合物材料11的平均分子量大于16000Da，人工骨复合材料1塑形阻力较大。在一些示例中，随着聚合物材料11的平均分子量增加例如大于20000Da时，由于聚合物材料11的流动性变差，因此与无机颗粒12混合形成的人工骨复合材料1会变得过于坚硬，难以自由塑形。

在一些示例中，聚合物材料11可以为选自己内酯、对二氧环己酮中的至少一种单体的均聚物或者共聚物，或者可以为己内酯或对二氧环己酮与丙交酯或乙交酯所形成的共聚物。在这种情况下，能够形成可降解的聚合物材料11，利于人工骨复合材料1在骨科领域，尤其是可吸收骨科材料领域的应用。例如，聚合物材料11可以为己内酯或对二氧环己酮的均聚物，己内酯与对二氧环己酮的共聚物、己内酯与丙交酯或乙交酯的共聚物、对二氧环己酮与丙交酯或乙交酯的共聚物。

在一些示例中，聚合物材料11可以为己内酯与丙交酯的共聚物，并且在聚合物材料11中，己内酯与丙交酯的摩尔比为1︰1至2.5︰1。由此，能够形成具有所期望的粘性和流动性的可降解聚合物材料11。例如，在聚合物材料11中，己内酯与丙交酯的摩尔比可以为1︰1、1.2︰1、1.5︰1、1.8︰1、2︰1、2.3︰1或2.5︰1。

在一些示例中，聚合物材料11的质量分数可以为40％至90％。在这种情况下，能够改善人工骨复合材料1的可塑形性。例如，聚合物材料11的质量分数可以为40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％等。

另外，在本实施方式中，由于聚合物材料11本身并不含水分，常温常压下不会蒸发和不易变性，因此能够长时间稳定保持人工骨复合材料1的形态，并能够在水相环境中不会溶解于水，从而保持人工骨复合材料1在水中稳定的形态。

在一些示例中，无机颗粒12可以包含选自羟基磷灰石、聚磷酸钙、磷酸三钙当中的至少一种。在这种情况下，由于无机颗粒12的成分与人体骨骼组织的成分近似，因此能够提高人工骨复合材料1的生物活性和生物相容性。

另外，在本实施方式中，无机颗粒12不限于上述的羟基磷灰石、聚磷酸钙、磷酸三钙等。在本实施方式中，无机颗粒12也可以包含其他与人体骨骼组织的成分相近的物质，由此同样能够提高人工骨复合材料1对人体骨骼组织的修复作用。

在一些示例中，无机颗粒12的质量分数可以为10％至60％。由此，能够在兼顾人工骨复合材料可塑形的情况下，提高人工骨复合材料对骨骼的修复作用。例如，无机颗粒12的质量分数可以为10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％或60％。

在一些示例中，如果无机颗粒12的质量分数低于10％，则在人工骨复合材料1被植入身体(人体或动物体的身体)后，由于无机颗粒12不足而导致无机颗粒12释放的钙、磷等元素不足，因此难以有效地帮助骨骼的生长与修复。换言之，如果无机颗粒12的质量分数低于10％，则人工骨复合材料1的成骨性不足，促进骨骼修复的能力不佳。

在一些示例中，如果无机颗粒12的质量分数高于60％，则聚合物材料11中能够分布在由聚合物材料11所形成的聚合物结构中的无机颗粒12的量容易达到饱和，难以继续与更多的无机颗粒12混合，由此导致所形成的人工骨复合材料1容易脱落，也即人工骨复合材料1的会掉落多余的无机颗粒12。

在一些示例中，出于兼顾人工骨复合材料的可塑性和对骨骼的修复作用，优选地，无机颗粒12的质量分数可以为25％至50％。由此，能够在兼顾人工骨复合材料可塑形的情况下，进一步提高人工骨复合材料对骨骼的修复作用。

另外，在一些示例中，优选地，无机颗粒12可以为刚性颗粒。在一些示例中，无机颗粒12可以为杨氏模量大于2×10¹¹Pa的刚性颗粒。在这种情况下，能够提高人工骨复合材料1的力学强度。

另外，在本实施方式中，无机颗粒12的形状并没有特别限制。例如，在一些示例中，无机颗粒12可以是球体状。但本实施方式不限于此，在另一些示例中，无机颗粒12可以是椭球状、不规则立体状等。

另外，在本实施方式中，无机颗粒12的平均粒径没有特别限制。在一些示例中，无机颗粒12的平均粒径可以为5nm至200μm，例如，无机颗粒12的平均粒径可以取5nm、10nm、30nm、50nm、100nm、200nm、500nm、1μm、2μm、5μm、10μm、20μm、30μm、50μm、80μm、100μm、130μm、150μm、180μm或200μm。上述无机颗粒12的平均粒径可以根据不同的使用场景选择不同的平均粒径。

在一些示例中，可以对无机颗粒12的表面进行修饰，例如在无机颗粒12的表面上覆盖容易与聚合物材料11结合的粘接层。在这种情况下，能够增加无机颗粒12与聚合物材料11之间的结合力，由此无机颗粒12能够更好地被粘结成一体。在一些示例中，可以在无机颗粒12的表面覆盖聚乙烯亚胺。

另外，在一些示例中，人工骨复合材料1可以包括生长因子。在这种情况下，能够更好地促进骨组织的修复和再生。在一些示例中，生长因子可以为选自胶原、骨形态发生蛋白-2、成纤维细胞生长因子-2、转化生长因子-β、胰岛素样生长因子-1、血小板衍化生长因子中的至少一种。

另外，在一些示例中，人工骨复合材料1还可以包括抗菌物质。由此，能够减少骨缺损部位的再度感染并加速愈合。在一些示例中，抗菌物质可以为抗菌离子、磺胺类药、喹诺酮类药、硝咪唑类药等。

在一些示例中，抗菌离子可以为银离子、镓离子、铜离子和锌离子中的至少一种。另外，磺胺类药可以为甲氧苄氨嘧啶、磺胺嘧啶、磺胺甲基异噁唑、复方新诺明、磺胺二甲嘧啶中的一种以上。另外，在一些示例中，喹诺酮类药可以为诺氟沙星、氧氟沙星、环丙沙星、氟罗沙星中的一种以上。另外，硝咪唑类药可以为甲硝唑、二甲硝咪唑、异丙硝唑、塞可硝唑、奥硝唑、替硝唑、洛硝哒唑中的一种以上。

在一些示例中，优选地，人工骨复合材料1可以由聚合物材料11和无机颗粒12组成。具体而言，人工骨复合材料1可以是由可降解的聚合物材料11以及分布在聚合物材料11中的无机颗粒12混合而成的组合物。

在一些示例中，如上所述，无机颗粒12可以分布于聚合物材料11中。另外，在一些示例中，在人工骨复合材料1中，无机颗粒12可以均匀地分布在聚合物材料11中。在另一些示例中，无机颗粒12也可以随机分布在聚合物材料11中。此外，在一些示例中，无机颗粒12可以按阶梯式排布的密度或者中间密两边疏的规律分布在聚合物材料11中等。

在本实施方式中，可塑形的人工骨复合材料1能够自由塑形(例如医师等使用手来自由塑形)，临床使用便利，且能够饱满地填充例如骨缺损，从而能够有效地帮助骨骼生长和修复。另外，由于人工骨复合材料1具有例如羟基磷灰石等无机颗粒12，由此能够使人工骨复合材料1具有成骨性，诱导骨生长完成修复。此外，人工骨复合材料1在人体内具有降解梯度层，可降解的聚合物材料11可以优先快速降解，形成带大量孔隙的无机颗粒12结构，为骨长入提供足够空间，该无机颗粒12结构降解较慢，能够有效诱导骨组织在孔隙内生长，快速促进骨修复。

在一些示例中，可以对人工骨复合材料1进行灭菌处理。由此，能够提高人工骨复合材料1的生物安全性。另外，在一些示例中，可以对人工骨复合材料1进行辐照灭菌。例如，可以对人工骨复合材料1进行电子束灭菌、X射线灭菌或γ射线灭菌。

在本实施方式中，如上所述，在第二预定温度的范围内，人工骨复合材料1可以具有流动性。在这种情况下，人工骨复合材料1是可被注射的材料。另外，在一些示例中，在注射人工骨复合材料1之前，可以先对人工骨复合材料1进行加热。例如，可以先对人工骨复合材料1例如加热到第二预定温度(例如40-60℃)，形成具有流动性和粘性的可塑形材料，然后在室温环境下将其注射到水相环境中。

在一些示例中，人工骨复合材料1的储能模量G’和损耗模量G”与对人工骨复合材料1所施加的剪切应变γ相关。在本实施方式中，在一些示例中，剪切应变γ的范围可以为0.01％-100％，例如剪切应变γ可以为0.01％、0.1％、0.5％、1％、2％、5％、10％、20％、40％、50％、80％、90％、100％。但本实施方式不限于此，例如剪切应变γ也可以大于100％。

在一些示例中，可以利用旋转流变仪对人工骨材料1施加剪切应变。例如可以在旋转流变仪设定剪切应变的范围，对人工骨复合材料1进行振幅扫描，以对人工骨复合材料1施加相应的剪切应变γ(例如0.01％-100％)，从而能够获得人工骨复合材料1的剪切应变与储能模量G’和损耗模量G”的关系。

在一些示例中，当对人工骨复合材料1施加的剪切应变γ等于预定剪切应变γ₀时，人工骨复合材料1的储能模量G’等于损耗模量G”。换言之，当对人工骨复合材料1施加的预定剪切应变时，人工骨复合材料1的储能模量G’等于损耗模量G”。由此，能够使人工骨复合材料1兼具弹性和可塑形性。另外，在一些示例中，预定剪切应变γ₀的范围可以为20％-80％。由此，能够使人工骨复合材料1在合适的剪切应变范围内兼具弹性和可塑形性。

在一些示例中，当对人工骨复合材料1施加的剪切应变γ为小于预定剪切应变γ₀时，人工骨复合材料1的储能模量G’大于损耗模量G”。在这种情况下，人工骨复合材料1能够呈现弹性，从而能够承受一定的力，进而能够使人工骨复合材料1在骨缺损中自成型不溃散。换言之，当人工骨复合材料1发生小应变时能够呈现弹性。

在一些示例中，当对人工骨复合材料1施加的剪切应变γ为大于预定剪切应变γ₀时，人工骨复合材料1的储能模量G’小于损耗模量G”。在这种情况下，人工骨复合材料1能够呈现粘流性，由此，人工骨复合材料1既能够具有一定的流动性，也能够具有较大的形变值且不可逆，因此人工骨复合材料1能够自由塑形和注射。换言之，当人工骨复合材料1发生大应变时能够呈现粘流性。对人工骨复合材料进行注射、塑形等的过程均属于大应变的过程。

以下，参考图2，详细地描述本公开所涉及的可塑形的人工骨复合材料1的制备方法。图2是示出了本公开所涉及的可塑形的人工骨复合材料1的制备步骤示意图。

如图2所示，本公开所涉及的制备可塑形的人工骨复合材料1的制备方法可以包括如下步骤：准备可降解的聚合物材料11，并将聚合物材料11溶解于有机溶剂，获得聚合物溶液(步骤S10)；在聚合物溶液中加入由钙磷化合物构成的无机颗粒12并进行混合，获得混合物溶液(步骤S20)；将混合物溶液烘干，并在真空中进行干燥，从而获得由聚合物材料11和无机颗粒12组成的人工骨复合材料1，聚合物材料11的平均分子量为4000Da至16000Da，并且在人工骨复合材料1中，无机颗粒12分布于聚合物材料11中，人工骨复合材料1呈可塑形的橡皮泥状(步骤S30)。

在本实施方式所涉及的可塑形的人工骨复合材料1的制备方法中，聚合物材料11与无机颗粒12混合能够形成无机颗粒12分布于聚合物材料11中的人工骨复合材料1，该人工骨复合材料1呈可塑形的橡皮泥状，从而能够对其进行自由塑形并且能够注射使用。

在本实施方式中，如上所述，在步骤S10中，可以准备可降解的聚合物材料11，并将聚合物材料11溶解于有机溶剂，获得聚合物溶液。

在步骤S10中，可以先准备可降解的聚合物材料11。具体而言，在准备可降解的聚合物材料11中，可以在选自己内酯、对二氧环己酮中的至少一种单体，或者选自己内酯或对二氧环己酮与丙交酯或乙交酯的两种单体中，加入催化剂和引发剂，并进行热反应，以获得聚合物材料11。在这种情况下，可以制备得到在常温下兼顾流动性和粘性的可降解的聚合物材料11。

在一些示例中，可以通过控制热反应温度、热反应时长、单体之间的摩尔比、单体与引发剂的比例等，以获得平均分子量为4000Da至16000Da的聚合物材料11。其中，聚合物材料11的平均分子量可以由飞行时间质谱仪、核磁共振仪或凝胶渗透色谱法来测得。另外，聚合物材料11的平均分子量可以是指聚合物材料11的数均分子量。

在一些示例中，在步骤S10中所使用的催化剂可以为选自辛酸亚锡、氧化锌、硬酯酸铅、硼酸锌、甲酸钙、氧化镁的至少一种。在这种情况下，催化剂能够在单体发生聚合反应过程中起催化聚合作用。在另一些示例中，催化剂还可以为二月桂酸二丁基锡、三乙醇胺等。在一些示例中，引发剂可以为醇类物质。在这种情况下，引发剂能引发单体进行聚合反应。例如，引发剂可以为甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇、正十二醇、苯甲醇、苯乙醇、苯丙醇、乙二醇中的至少一种。

在一些示例中，热反应可以为在温度80℃至180℃的条件下进行2至48小时的反应。在这种情况下，能够使聚合反应更好地进行。在一些示例中，例如，热反应可以为加热到80℃进行48小时的反应。在另一些示例中，热反应可以为加热到130℃进行24小时的反应。另外，在一些示例中，热反应可以为加热到180℃进行2小时的反应。在一些示例中，热反应加热的温度还可以为90℃、100℃、110℃、120℃、140℃、150℃、160℃或170℃。另外，在一些示例中，热反应进行的时间还可以为4、6、8、10、12、14、16、18、20或22小时。

接着，在步骤S10中，可以将准备好的聚合物材料11溶解于有机溶剂，获得聚合物溶液。另外，在一些示例中，有机溶剂可以为二氯甲烷、三氯甲烷、四氢呋喃等。

在本实施方式中，如上所述，在步骤S20中，在聚合物溶液中加入由钙磷化合物构成的无机颗粒12并进行混合，获得混合物溶液。

在一些示例中，可以先准备由钙磷化合物构成的无机颗粒12。在一些示例中，无机颗粒12可以选自羟基磷灰石、聚磷酸钙和磷酸三钙当中的一种以上。在这种情况下，由于无机颗粒12的成分与人体骨骼组织的成分近似，因此能够提高人工骨复合材料1的生物活性和生物相容性。例如，可以准备羟基磷酸钙与磷酸三钙的共混物作为无机颗粒12。

另外，无机颗粒12也不限于上述的羟基磷灰石、聚磷酸钙、磷酸三钙等。在本实施方式中，无机颗粒12可以包含其他与人体骨骼组织的成分相近的物质，同样能够提高人工骨复合材料1对人体骨骼组织的修复作用。

在一些示例中，可以对所准备的无机颗粒12的表面进行修饰。由此，在后续无机颗粒12与聚合物材料11混合时，能够增加无机颗粒12与聚合物材料11之间的结合力，因此无机颗粒12能够与聚合物材料11更好地粘结成一体。

在本实施方式中，在步骤S20中，可以将步骤S10中的聚合物溶液与无机颗粒12充分混合，得到混合物溶液。另外，在一些示例中，聚合物溶液与无机颗粒12可以通过手动搅拌、超声搅拌、磁力搅拌等方式充分混合。

在一些示例中，在步骤S20中，可以按聚合物材料11的质量比无机颗粒12的质量为2︰3至9︰1的比例来添加无机颗粒12。换言之，在人工骨复合材料1中，无机颗粒12的质量分数可以为10％至60％。在这种情况下，既能提高人工骨复合材料1的力学强度，又能够保证人工骨复合材料1的可塑形的橡皮泥状的特性。另外，出于兼顾人工骨复合材料的可塑性和对骨骼的修复作用，优选地，无机颗粒12的质量分数可以为25％至50％。

在一些示例中，在步骤S20中，可以在聚合物溶液中加入生长因子。另外，在一些示例中，生长因子可以为选自胶原、骨形态发生蛋白-2、成纤维细胞生长因子-2、转化生长因子-β、胰岛素样生长因子-1、血小板衍化生长因子中的至少一种。

在一些示例中，在步骤S20中，可以在聚合物溶液中抗菌物质。另外，在一些示例中，抗菌物质可以为抗菌离子、磺胺类药、喹诺酮类药、硝咪唑类药等。

在本实施方式中，如上所述，在步骤S30中，可以将步骤S20中混合物溶液烘干，并在真空中进行干燥，获得人工骨复合材料1。另外，在一些示例中，可以先将混合物溶液置于烘箱内烘干，然后置于真空干燥箱内进行干燥。

在一些示例中，在步骤S30中，还可以对人工骨复合材料1进行灭菌处理。由此，能够提高人工骨复合材料1的生物安全性。另外，在一些示例中，在步骤S30中，可以对人工骨复合材料1进行辐照灭菌。例如，可以对人工骨复合材料1进行电子束灭菌、X射线灭菌或γ射线灭菌。

根据本公开，能够提供一种既能够自由塑形又能够自由注射的可塑形的人工骨复合材料1及其制备方法。

为了进一步说明本公开，以下结合实施例对本公开提供的可塑形的人工骨复合材料1及其制备方法进行详细描述，并结合对比例对本公开实现的有益效果进行充分说明。

【实施例1】至【实施例16】

首先，先制备实施例1至实施例16的各个实施例的单体。根据表1，准备实施例1至实施例16各个实施例的单体，获得具有表1所示的平均分子量和类型的单体。接着，分别向实施例1至实施例16的各个实施例的单体中加入表1所示的催化剂和引发剂，获得含有单体的混合物。按照表1所示的反应温度和反应时间，将混合物加热到预定的反应温度，反应预定的时间，得到实施例1至实施例16的各个实施例的可降解的聚合物材料。

接着，取各个实施例(实施例1至实施例16)的可降解的聚合物材料，按0.2g聚合物材料加1ml四氢呋喃的比例配制各个实施例(实施例1至实施例16)的样本溶液，然后以四氢呋喃为流动相，并且用聚苯乙烯作为分子量的参考标准品，利用色谱柱进行GPC测试，以获得各个实施例(实施例1至实施例16)的可降解的聚合物材料的数均分子量。

然后，在各个实施例(实施例1至实施例16)中，将所获得的可降解的聚合物材料分别溶解在作为有机溶剂的二氯甲烷中，按照表1所示添加预定质量比的无机颗粒，进行超声搅拌，得到实施例1至实施例16的混合物溶液。最后，分别再将混合物溶液加热烘干并真空加热干燥，从而获得各个实施例(实施例1至实施例16)的人工骨复合材料。

对根据表1所制备的各个实施例(实施例1至实施例16)的人工骨复合材料进行性能测试，性能测试的具体过程如下所示：

(1)流变性测试：将各个实施例的人工骨复合材料置于旋转流变仪(型号：安东帕MCR302)上进行振幅扫描，扫描条件为剪切应变(γ)0.01-100％，法向力0牛，角频率1rad/s，温度37℃，扫描得到剪切应变γ(x)-模量(y，包括储能模量G’和损耗模量G”)曲线，然后判断各个实施例(实施例1至实施例16)的人工骨复合材料在剪切应变γ为0.01％-1％和90％-100％时G’与G”的关系。

(2)抗水性实验：分别取各个实施例的人工骨复合材料制成10×10×10mm的立方体，称取各个立方体的质量，然后置于37℃的生理盐水中浸泡，观察各个立方体在生理盐水中是否能够稳定成型，24小时后，取出烘干再称取各个立方体质量，计算各个立方体浸泡后与浸泡前的质量比，并且根据质量比判断各个实施例(实施例1至实施例16)的人工骨复合材料在水相环境中无机颗粒脱落的状况。抗水实验结果见表3；

(3)塑形测试：分别取4g的各个实施例的人工骨复合材料作为测试样本，然后在25℃至40℃下用手揉捏各个测试样本以判断能否自由塑形以及是否掉粉；

(4)骨缺损修复实验：取各个实施例的注射人工骨复合材料，加热到40℃至60℃，然后注射至兔股骨髁骨缺损(10mm深度，6mm直径)中，并于三个月后观察修复效果。骨缺损修复结果见表3。

【对比例1至对比例12】

首先，先制备对比例1至对比例12的各个对比例的单体。根据表1，准备对比例1至对比例12各个对比例的单体，获得具有表1所示的平均分子量和类型的单体。接着，分别向对比例1至对比例12的各个对比例的单体中加入表1所示的催化剂和引发剂，获得含有单体的混合物。按照表1所示的反应温度和反应时间，将混合物加热到预定的反应温度，反应预定的时间，得到对比例1至对比例12的各个对比例的可降解的聚合物材料。

接着，取各个对比例(对比例1至对比例12)的可降解的聚合物材料，按0.2g聚合物材料加1ml四氢呋喃的比例配制各个对比例(对比例1至对比例12)的样本溶液，然后以四氢呋喃为流动相，并且用聚苯乙烯作为分子量的参考标准品，利用色谱柱进行GPC测试，以获得各个对比例(对比例1至对比例12)的可降解的聚合物材料的数均分子量。

然后，在各个对比例(对比例1至对比例12)中，将所获得的可降解的聚合物材料分别溶解在作为有机溶剂的二氯甲烷中，按照表1所示添加预定质量比的无机颗粒，进行超声搅拌，得到对比例1至对比例12的混合物溶液。最后，分别再将混合物溶液加热烘干并真空加热干燥，从而获得各个对比例(对比例1至对比例12)的人工骨复合材料。

对根据表1所制备的各个对比例(对比例1至对比例12)的人工骨复合材料进行性能测试，性能测试的具体过程如下所示：

(1)流变性测试：将各个对比例(对比例1至对比例12)的人工骨置于旋转流变仪(型号：安东帕MCR302)上进行振幅扫描，扫描条件为剪切应变(γ)0.01-100％，法向力0牛，角频率1rad/s，温度37℃，扫描得到剪切应变γ(x)-模量(y，包括储能模量G’和损耗模量G”)曲线，然后判断各个对比例(对比例1至对比例12)的人工骨复合材料在剪切应变γ为0.01％-1％和90％-100％时G’与G”的关系。

(2)抗水性实验：分别取各个对比例的人工骨复合材料制成10×10×10mm的立方体，称取各个立方体的质量，然后置于37℃的生理盐水中浸泡，观察各个立方体在生理盐水中是否能够稳定成型，24小时后，取出烘干再称取各个立方体质量，计算各个立方体浸泡后与浸泡前的质量比，并且根据质量比判断各个对比例的人工骨复合材料在水相环境中无机颗粒脱落的状况。抗水实验结果见表3；

(3)塑形测试：分别取4g的各个对比例的人工骨复合材料作为测试样本，然后在25℃至40℃下用手揉捏各个测试样本以判断能否自由塑形以及是否掉粉；

(4)骨缺损修复实验：取各个对比例的注射人工骨复合材料，加热到40℃至60℃，然后注射至兔股骨髁骨缺损(10mm深度，6mm直径)中，并于三个月后观察修复效果。骨缺损修复结果见表3。

表1

表2

表3

从表3可以看出，实施例与对比例相比，各个实施例(实施例1至实施例15)中所获得的人工骨复合材料的在剪切应变γ为90％-100％时G”>G’，即人工骨复合材料在大应变时表现出粘流性，并且人工骨复合材料均可用手揉捏自由塑形，而且无机颗粒粉末不易脱落(不掉粉)。

另外，各个实施例(实施例1至实施例16)中所获得的人工骨复合材料均在水相环境中可稳定成型，且抗水实验结果均在90％以上，即抗水性能优良，也即人工骨复合材料在水相环境中无机颗粒脱落少。此外，各个实施例中所获得的人工骨复合材料在为期三个月内的兔骨缺损填补修复实验中修复效果理想。

综上所述，实施例1至实施例16中所获得的人工骨复合材料既能够自由塑形也能够自由注射，且具有良好的骨修复能力。

相较而言，对比例1至对比例12所获得的人工骨复合材料则综合性能效果较差或无法同时实现上述各个实施例所获得的人工骨复合材料的所有性能效果。

虽然以上结合附图和实施方式对本公开进行了具体说明，但是可以理解，上述说明不以任何形式限制本公开。本领域技术人员在不偏离本公开的实质精神和范围的情况下可以根据需要对本公开进行变形和变化，这些变形和变化均落入本公开的范围内。

Claims (10)

1.一种具有骨修复能力的人工骨复合材料的制备方法，其特征在于，

包括：

准备聚合物材料，并将所述聚合物材料溶解于有机溶剂，获得聚合物溶液，在准备所述聚合物材料中，在己内酯和对二氧环己酮的单体中，加入催化剂和引发剂，并进行热反应，以获得所述聚合物材料；

在所述聚合物溶液中加入无机颗粒并进行混合，获得混合物溶液；

将所述混合物溶液烘干，并在真空中进行干燥，从而获得由所述聚合物材料和所述无机颗粒组成的人工骨复合材料，所述聚合物材料的平均分子量为10000Da至16000Da，并且

在所述人工骨复合材料中，所述无机颗粒的质量分数为10％至60％，所述无机颗粒为磷酸三钙、羟基磷灰石或羟基磷灰石与磷酸三钙的共混物，所述无机颗粒的表面覆盖有用于增加无机颗粒与聚合物材料之间的结合力的粘接层，在第一预定温度范围内，所述人工骨复合材料呈可塑形的橡皮泥状，所述第一预定温度的范围为25℃至36℃，在第二预定温度范围内，所述人工骨复合材料具有流动性，所述第二预定温度大于所述第一预定温度，所述第二预定温度的范围为40℃至60℃。

2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：

所述共混物中的羟基磷灰石与磷酸三钙的质量比为7:3。

3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：

所述聚合物材料在体内的降解速度大于所述无机颗粒的降解速度。

4.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：

在准备所述聚合物材料中，己内酯与对二氧环己酮的摩尔比为1:1。

5.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：

所述热反应为在温度80℃至180℃的条件下进行2至48小时的反应。

6.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：

所述引发剂为正十二醇、乙二醇、乙醇或甲醇。

7.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：

所述催化剂为辛酸亚锡、氧化镁或氧化锌。

8.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，

所述有机溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷或四氢呋喃。

9.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：

获得所述人工骨复合材料后对所述人工骨复合材料进行灭菌处理。

10.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：

所述无机颗粒的质量分数为25％至50％。

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