CN104353110A - 用于颌骨修复的具有形状记忆功能的骨支架材料及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于生物领域，具体涉及一种用于颌骨修复的具有形状记忆功能的骨支架材料及其制备方法。本发明其是由5～100重量份的聚己内酯(PCL)，5～100重量份的聚丁二酸丁二醇酯(PBS)，5～100重量份的聚丙交酯乙交酯共聚物(PLGA)和5～100重量份的磷酸三钙(TCP)组成。所述骨支架材料优选由80～100重量份的聚己内酯(PCL)，10～50重量份的聚丁二酸丁二醇酯(PBS)，10～50重量份的聚丙交酯乙交酯共聚物(PLGA)和30～60重量份的磷酸三钙(TCP)组成；同时还提供了制备骨支架材料的方法。
Description
技术领域
本发明属于生物领域，具体涉及到用于颌骨修复的具有形状记忆功能的骨支架材料及其制备方法。
背景技术
颌骨缺损的修复问题一直是口腔颌面外科及整复外科较难解决的问题。由于外伤、肿瘤切除、先天性疾病等造成颌骨缺损的病人较多，是口腔颌面外科的常见病及多发病，严重影响病人的身心健康。现常规治疗方法有：生物材料、高分子化合物、异体骨、自体骨等方法修复。异体骨、生物材料及高分子化合物植入体内易产生排斥反应，成骨能力不确定等缺点。自体骨是现在临床上较常用的方法，如髂骨、肋骨、桡骨、跖骨等作为供体，但无论游离骨移植或血管化骨移植均可造成供区损害，并且有形态不佳功能降低等缺点。
骨组织工程学的兴起为颌骨缺损修复带来了希望。骨组织工程是细胞体外扩增与可降解材料复合，体内构建具有活力的组织和器官的新兴技术，成为现阶段研究的热点。骨组织工程学修复骨缺损较现行诸多方法有着明显的优点，例如，其不受供体来源的限制，可避免免疫排斥反应，需要的供体组织少(细胞在体外培养增殖)，可根据修复缺损的需要，将植入物制成精确的三维立体结构。良好的支架材料是具有一定稳定性的三维支架，例如长方体、立方体、圆柱体等，以便于植入体内后形成一个较固定的新生组织生长空间，但临床上很多骨缺损均为非规则性缺损，形状固定的材料难以完整修复缺损空间。同时随着医疗科技的飞速发展，良好的骨组织工程材料应最大限度地减少材料对机体的长期影响，大多患者希望植入物在体内只是起到暂时替代作用，随着自身骨组织的再生，植入材料逐渐降解吸收。而不同类型和部位的骨缺损要求材料还应具有良好的机械性能，易于加工成型，可改变成易于植入人体的各种形状，植入人体后，在人体温度下恢复成治疗需要的形状。基于这些要求，可降解的形状记忆材料(Shape-Memory Polymers，SMP)以其灵活的可变型性，可适应不同形状的骨缺损，为组织工程修复骨缺损提供一种新的研究方向。
脂肪族聚酯，如聚乳酸(PLA)、聚羟基丁酸酯(PHB)及聚己内酯(PCL)等，其结构中均含有酯键，使得它们能够被自然界中的微生物分解，因而都具有良好的生物降解性能。其中，聚己内酯PCL因其具有优异的力学性能、加工特性及形状记忆性能，已成为近年来研究开发的热点，其在临床上被大量应用于生物医学工程领域，如骨组织固定装置、手术缝合线、组织工程支架及药物控释体系等，被认为是具有很大发展潜力的生物可降解形状记忆聚合物。但PCL也有一些性能上的缺陷。其熔点约为60℃左右，耐热性能及机械加工性能均不佳，且其形状记忆性能只有约20％，而形变回复温度则达到40℃以上(高于37℃的人体正常体温)，这些缺陷在很大程度上限制了PCL作为临床植入材料的应用。聚己内酯是一种结晶性聚合物，对其进行交联的方法主要有两种，即引入过氧化物或对其进行辐射交联。但是，目前的一些研究报道指出，PCL的辐射交联效率是比较低的，在交联的同时，裂解也在进行，且占据了主导地位。当辐射剂量较高时，还会引起PCL的拉伸强度及断裂伸长率等力学性能的明显下降。
发明内容
本发明的一个目的是提供一种用于颌骨修复的具有形状记忆功能的骨支架材料，其由5～100重量份的聚己内酯(PCL)，5～100重量份的聚丁二酸丁二醇酯(PBS)，5～100重量份的聚丙交酯乙交酯共聚物(PLGA)和5～100重量份的磷酸三钙(TCP)组成。
在本发明的一个实施方案中，所述骨支架材料由80～100重量份的聚己内酯(PCL)，10～50重量份的聚丁二酸丁二醇酯(PBS)，10～50重量份的聚丙交酯乙交酯共聚物(PLGA)和30～60重量份的磷酸三钙(TCP)组成。
现有技术研究表明，PCL和PBS制备的多孔组织工程支架材料虽然可以改善骨支架材料的亲水性以及力学性能，但是需要将PBS的含量提高到80％，这不可避免的牺牲了PCL的形状记忆功能，PCL和PBS具有良好的生物相容性，实际应用中虽然其对种子细胞的生长无明显毒性作用，但是对种子细胞生长的促进作用也不明显，因此有必要对其进一步地改进。
在本发明进一步地实施方案中，所述骨支架材料可以由100重量份的聚己内酯(PCL)，20重量份的聚丁二酸丁二醇酯(PBS)，20重量份的聚丙交酯乙交酯共聚物(PLGA)和50重量份的磷酸三钙(TCP)组成；所述骨支架材料也可以由100重量份的聚己内酯(PCL)，30重量份的聚丁二酸丁二醇酯(PBS)，25重量份的聚丙交酯乙交酯共聚物(PLGA)和40重量份的磷酸三钙(TCP)组成。
在本发明优选的实施方案中，所述骨支架材料还经过天然高分子修饰，所述的天然高分子是高分子明胶(优选重均分子量为30,000～50,000的明胶)、胶原蛋白或壳聚糖。
在本发明中，所述骨支架材料是具有两种不同孔径的介孔，所述介孔的孔径(直径)为75～100μm和450～500μm。现代研究一般认为PCL支架中介孔孔径为单一350μm时，体内颅骨骨修复速率最佳，而体外的种子细胞培养中孔径的影响不是十分明显，但是本发明发现由于不同组织的微环境存在着明显不同，具有不同孔径的骨支架材料在不同部位的骨修复中其表现也不近相同，本发明通过大量试验研究发现本发明骨支架材料的孔径在体内的颌骨修复出表现出极高的骨修复率。
在本发明中，所述的PBS分子量范围为4～20万，熔点为110～120℃；
所述的PCL的分子量范围为4～20万，熔点为55～65℃；
所述的PLGA的分子量范围为1～5万，熔点为45～55℃。
本发明的另一个目的是提供一种制备所述骨支架材料的方法，具体步骤如下：
1)将PCL、PBS和PLGA搅拌溶解于二氧六环中，在40℃下高速搅拌使其溶解充分，得到澄清溶液；
2)将磷酸三钙粉体、粒径(直径)为450～500μm的NaCl粒子和粒径(直径)为75～100μm的NaHCO3粒子加入到步骤1的溶液中，超声使无机物分散均匀，-20℃冷冻过夜得固形物；
3)将固形物依次置于-20℃的无水乙醇溶液中12h和pH值为5的盐酸溶液中24h，最后将固形物浸没与双蒸水中，每12h换水一次，6天后取出，冷冻干燥即得。
进一步地，步骤1)中PCL、PBS和PLGA在溶液中的总浓度为0.2g/ml，在步骤2)中，PCL、PBS和PLGA的重量为致孔剂重量的1/4，所述致孔剂为NaCl和NaHCO3，两者的重量比为1:1。
当所述骨支架材料进行天然高分子修饰时，所述制备方法还包括步骤4)，具体为在负压条件下，以京尼平(Genipin)为交联剂、水为分散介质，由所述骨支架材料与天然高分子交联获后获得。
本发明的另一个目的是所述骨支架材料在制备治疗颌骨损伤中的应用。
具体实施方式
下面将进一步的详细说明本发明。
实施例1
骨支架材料制备
1)将PCL、PBS和PLGA搅拌溶解于二氧六环中，在40℃下高速搅拌使其溶解充分，得到澄清溶液；PCL、PBS和PLGA的总浓度为0.2g/ml；
2)将TCP粉体、粒径(直径)为450～500μm的NaCl粒子和粒径(直径)为75～100μm的NaHCO3粒子加入到步骤1的溶液中，超声使无机物分散均匀，-20℃冷冻过夜得固形物；致孔剂为NaCl和NaHCO3，重量比为1:1，PCL、PBS和PLGA的总重量为致孔剂的1/4；
3)将固形物依次置于-20℃的无水乙醇溶液中12h和pH值为5的盐酸溶液中24h，最后将固形物浸没与双蒸水中，每12h换水一次，6天后取出，冷冻干燥即得。所述骨支架材料中PCL为100重量份，PBS为20重量份，PLGA为20重量份，TCP为50重量份；
4)将壳聚糖溶于水中，浓度为4％(重量)，向壳聚糖溶液中加入京尼平，浓度为0.2％(重量)，将步骤3获得骨支架材料浸入壳聚糖-京尼平溶液中，在0.04～0.01MPa条件下，水浴15min，温度为40℃，从溶液中取出骨支架材料，置于37℃培养箱中10h，冷冻干燥后即得。
实施例2
骨支架材料制备
1)将PCL、PBS和PLGA搅拌溶解于二氧六环中，在40℃下高速搅拌使其溶解充分，得到澄清溶液；PCL、PBS和PLGA的总浓度为0.2g/ml；
2)将TCP粉体、粒径(直径)为450～500μm的NaCl粒子和粒径(直径)为75～100μm的NaHCO3粒子加入到步骤1的溶液中，超声使无机物分散均匀，-20℃冷冻过夜得固形物；致孔剂为NaCl和NaHCO3，重量比为1:1，PCL、PBS和PLGA的总重量为致孔剂的1/4；
3)将固形物依次置于-20℃的无水乙醇溶液中12h和pH值为5的盐酸溶液中24h，最后将固形物浸没与双蒸水中，每12h换水一次，6天后取出，冷冻干燥即得。所述骨支架材料中PCL为100重量份，PBS为30重量份，PLGA为25重量份，TCP为40重量份；
4)将壳聚糖溶于水中，浓度为4％(重量)，向壳聚糖溶液中加入京尼平，浓度为0.2％(重量)，将步骤3获得骨支架材料浸入壳聚糖-京尼平溶液中，在0.04～0.01MPa条件下，水浴15min，温度为40℃，从溶液中取出骨支架材料，置于37℃培养箱中10h，冷冻干燥后即得。
实施例3
PCL/PBS/PLGA/TCP不同重量比对骨支架材料的影响
采用不同的重量配比的PCL/PBS/PLGA/TCP，按照实施例1的方法分别制备骨支架材料，具体配比如下：
| 重量份 | PCL | PBS | PLGA | TCP |
| 对比例1 | 100 | 50 | 40 | 60 |
| 对比例2 | 100 | 10 | 10 | 30 |
| 对比例3 | 100 | 50 | 10 | 60 |
| 对比例4 | 190 | 0 | 0 | 0 |
| 对比例5 | 38 | 152 | 0 | 0 |
分别测定骨支架材料的拉伸性能(拉伸强度和弯曲强度)、形状回复率：
拉伸性能参照国家标准GB/T528-2009进行；
形状回复率的测定方法为，在样条上取10mm间距，标记为L0，以5kg载荷，在拉伸比为100％(L1)条件下固定12h，然后放入烘箱中恒温37℃进行回复，回复后标记间距L2，回复率＝(L1-L2)/(L1-L0)×100％。
采用压汞仪(美国康塔公司Poremaster)测量样品的孔隙率和孔径尺寸：
测定支架的亲水性，将骨支架材料干燥后称重，浸入双蒸水中，置于37℃水箱中24h后取出，擦去表面水分后称重，通过重量差计算吸水率。
具体结果如下：
1、拉伸性能
| 拉伸强度(MPa) | 弯曲强度(MPa) | |
| 实施例1 | 19.8 | 14.8 |
| 实施例2 | 20.5 | 15.6 |
| 对比例1 | 10.5 | 8.9 |
| 对比例2 | 13.4 | 10.3 |
| 对比例3 | 12.3 | 9.5 |
| 对比例4 | 12.2 | 8.3 |
| 对比例5 | 13.8 | 10.7 |
2、孔隙率和孔径尺寸
| 孔隙率(％) | 孔径尺寸(μm) | |
| 实施例1 | 81.5 | 450～500μm；75～100μm |
| 实施例2 | 79.5 | 450～500μm；75～100μm |
| 对比例1 | 75.4 | 350～600μm；45～120μm |
| 对比例2 | 77.6 | 400～550μm；45～130μm |
| 对比例3 | 76.8 | 350～600μm；55～120μm |
| 对比例4 | 74.8 | 350～550μm；45～110μm |
| 对比例5 | 77.4 | 350～500μm；45～100μm |
3、回复率
| 回复率(％) | |
| 实施例1 | 92.4 |
| 实施例2 | 94.6 |
| 对比例1 | 67.2 |
| 对比例2 | 77.9 |
| 对比例3 | 71.3 |
| 对比例4 | 96.7 |
| 对比例5 | 14.5 |
实施例4
将支架材料置于24孔板中，并将脂肪干细胞用培养基制成细胞悬液后加入24孔板中没过支架材料(每孔细胞数1×105个)进行共培养，培养3天后，采用MTT法测定各组的平均OD值(595nm)，结果如下：
本发明内容仅仅举例说明了要求保护的一些具体实施方案，其中一个或更多个技术方案中所记载的技术特征可以与任意的一个或多个技术方案相组合，这些经组合而得到的技术方案也在本申请保护范围内，就像这些经组合而得到的技术方案已经在本发明公开内容中具体记载一样。
Claims (9)
1.用于颌骨修复的具有形状记忆功能的骨支架材料，其特征在于，其是由5～100重量份的聚己内酯(PCL)，5～100重量份的聚丁二酸丁二醇酯(PBS)，5～100重量份的聚丙交酯乙交酯共聚物(PLGA)和5～100重量份的磷酸三钙(TCP)组成。
2.根据权利要求1所述的用于颌骨修复的具有形状记忆功能的骨支架材料，其特征在于，所述骨支架材料由80～100重量份的聚己内酯(PCL)，10～50重量份的聚丁二酸丁二醇酯(PBS)，10～50重量份的聚丙交酯乙交酯共聚物(PLGA)和30～60重量份的磷酸三钙(TCP)组成。
3.根据权利要求2所述的用于颌骨修复的具有形状记忆功能的骨支架材料，其特征在于，所述骨支架材料是由100重量份的聚己内酯(PCL)，20重量份的聚丁二酸丁二醇酯(PBS)，20重量份的聚丙交酯乙交酯共聚物(PLGA)和50重量份的磷酸三钙(TCP)组成；或是由100重量份的聚己内酯(PCL)，30重量份的聚丁二酸丁二醇酯(PBS)，25重量份的聚丙交酯乙交酯共聚物(PLGA)和40重量份的磷酸三钙(TCP)组成。
4.根据权利要求1所述的用于颌骨修复的具有形状记忆功能的骨支架材料，其特征在于，所述骨支架材料还经过天然高分子修饰，所述的天然高分子是高分子明胶、胶原蛋白或壳聚糖。
5.根据权利要求1所述的用于颌骨修复的具有形状记忆功能的骨支架材料，其特征在于，所述骨支架材料是具有两种不同孔径的介孔，所述介孔的孔径(直径)为75～100μm和450～500μm。
6.一种制备权利要求1所述的用于颌骨修复的具有形状记忆功能的骨支架材料的方法，其特征在于，具体步骤如下：
1)将PCL、PBS和PLGA搅拌溶解于二氧六环中，在40℃下高速搅拌使其溶解充分，得到澄清溶液；
2)将磷酸三钙粉体、粒径(直径)为450～500μm的NaCl粒子和粒径(直径)为75～100μm的NaHCO3粒子加入到步骤1的溶液中，超声使无机物分散均匀，-20℃冷冻过夜得固形物；
3)将固形物依次置于-20℃的无水乙醇溶液中12h和pH值为5的盐酸溶液中24h，最后将固形物浸没与双蒸水中，每12h换水一次，6天后取出，冷冻干燥即得。
7.根据权利要求6所述的一种制备用于颌骨修复的具有形状记忆功能的骨支架材料的方法，其特征在于，步骤1)中PCL、PBS和PLGA在溶液中的总浓度为0.2g/ml，在步骤2)中，PCL、PBS和PLGA的重量为致孔剂重量的1/4，所述致孔剂为NaCl和NaHCO3，两者的重量比为1:1。
8.根据权利要求6所述的一种制备用于颌骨修复的具有形状记忆功能的骨支架材料的方法，其特征在于，所述制备方法还包括步骤4)，具体为在负压条件下，以京尼平(Genipin)为交联剂、水为分散介质，由所述骨支架材料与天然高分子交联获后获得。
9.根据权利要求1-5所述的一种用于颌骨修复的具有形状记忆功能的骨支架材料，其特征在于，任一项所述骨支架材料在制备治疗颌骨损伤中的应用。
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