FI121883B

FI121883B - Muovattava, biohajoava materiaali

Info

Publication number: FI121883B
Application number: FI20075212A
Authority: FI
Inventors: Markku Leskelae; Jari Salo; Antti Paerssinen; Petro Lahtinen; Timo Repo
Original assignee: Onbone Oy
Priority date: 2007-03-30
Filing date: 2007-03-30
Publication date: 2011-05-31
Also published as: EP2173394A2; FI20075212A; US20100113642A1; WO2008119889A2; JP2010523168A; RU2009134037A; KR20090125219A; WO2008119889A3; CN101668551A; AU2008234746A1; CA2682090A1

Description

5

Muovattava, biohajoava materiaali

Esillä oleva keksintö koskee patenttivaatimuksen 1 johdanto-osan mukaista biohajoavaa implanttimateriaalia.

Tämän kaltainen implantti käsittää yleensä biologisesti hajoavaa epsilon-kaprolaktonipoly-meeriä.

Esillä oleva keksintö koskee myös patenttivaatimuksen 9 johdanto-osan mukaista mene-10 telmää epsilon-kaprolaktonipolymeerin valmistamiseksi sekä materiaalista valmistettuja implantteja ja kipsejä sekä lääketieteellisiä materiaaleja.

Ortopediassa käytetään usein erilaisia implanttimateriaaleja. Saatavilla on lukuisia biologisesti yhteensopivia implantteja, esimerkiksi nivelen korvaamiseksi, tyypillisesti koko lon-15 kan ja polven korvaamiseksi. On olemassa myös implantteja luun osien korvaamiseksi ja luun vikojen hoitamiseksi, ja käytettäväksi pehmytkudoksen hoitamiseksi, muiden implanttien, jänteiden ja nivelsiteiden jne. kiinnittämiseksi. Esimerkkeihin sellaisista implanteista kuuluvat sauvat ja levyt, sekä kiinnitystarvikkeet, kuten ruuvit, piikit, langat ja metallilan-gat. Implanttimateriaalit voidaan jakaa karkeasti kahteen ryhmään niiden biologisen ha-20 joamiskyvyn perusteella, nimittäin biologisesti vakaisiin (hajoamattomiin materiaaleihin), kuten titaani, kirurginteräs ja luusementti, ja biohajoaviin, jotka hajoavat osittain tai täysin ihmis- tai eläinkehon biologisessa ympäristössä. Yleisimpiin biohajoaviin implanttimateri-aaleihin kuuluvat polylaktidi (PLA), polyglykolidi (PGLA) ja polykaprolaktoni (PCL). Näistä biologisesti hajoavista materiaaleista valmistettuja kaupallisesti saatavilla olevia o 25 implantteja käytetään nykyisin esimuovatuissa muodoissa, esimerkiksi ruuveina, levyinä, cm verkkoina tai lankoina (ompeleet, metallilangat).

o i C\l

CM

x Nykyisin saatavilla olevat muovattavat, itsestään kiinteytyvät aineet, joita suositellaan luu-

CL

vikojen hoitamiseksi, luun poistettujen osien korvaamiseksi, luumatriisissa olevien onte-cm 30 loiden täyttämiseksi, perustuvat esimerkiksi kalsiumtrifosfaattiin tai hydroksiapatiittiin. Ne o eivät ole riittävän kovia tai jäykkiä käytettäväksi ruuvikiinnikkeenä tai kiinnitysapuna.

CM

Yleisin itselujittuva tai itsestään kiinteytyvä materiaali, luusementti, muodostuu pääasiassa poly(metyylimetakrylaatista) (PMMA). On olemassa vähintään kaksi ilmeistä ongelmaa, jotka liittyvät sen käyttämiseen: ensiksi myrkyllisiä kaasuja vapautuu valmistamisen aika- 2 na ja toiseksi materiaalin kiinteytyminen on eksoterminen reaktio, joka voi kehittää niin paljon lämpöä, että ympäröivään kudokseen voi aiheutua paikallinen vaurio. PMMA ei ole biologisesti hajoava materiaali, kuten jotkin sovellukset vaativat. Koska se on kovempaa kuin luu, sillä voi olla myös hankaava vaikutus luuhun in vivo. Tavallisesti korjaavat toi-5 menpiteet ovat vaikeita asentamisen ja kovettamisen jälkeen, koska PMMA on erittäin kova yhdiste. Se on myös niin kovaa, että jopa sen poraaminen on vaikeaa kovettumisen jälkeen.

Edellä olevia tarkoituksia varten olevia biologisesti hajoavia materiaaleja ei ole kaupalli-10 sessa käytössä. Yksi syy on se, että tunnettujen biologisesti hajoavien materiaalien mekaaniset ominaisuuden ja sulatyöstettävyys eivät ole aina riittäviä vaativiin sovelluksiin. Sen mukaisesti tarvitaan täysin ja säädeltävästi biologisesti hajoava materiaali, joka voidaan helposti muokata käytännöllisesti mihin tahansa muotoon sekä epäsäännöllisten muotoisten onteloiden täyttämiseksi ja tavanomaisten kiinnitysvälineiden tuottamiseksi.

15

Esillä olevan keksinnön tavoitteena on poistaa ainakin osa tunnettuun tekniikkaan liittyvistä ongelmista ja saada aikaan uusi biologisesti hajoava implantti sekä menetelmä materiaalien tuottamiseksi, jotka ovat sopivia implantteja ja sellaisten materiaalien lääketieteellisiä käyttöjä varten. Keksinnön kohteena on erityisesti saada aikaan implanttimateriaali, jota 20 voidaan kuumentaa ja pehmittää sovellusta varten ja joka jäähtyessään kiinteytyy mekaanisesti kestäväksi kiinteäksi implantiksi, joka hajoaa biologisessa ympäristössä noin 1 kuukaudesta korkeintaan kahteen vuoteen ajanjakson kuluessa. On myös tärkeää, että levitetyn materiaalin pintakerrosta voidaan muovata helposti uudestaan alkukovettumisen jälkeen. Tämä on joskus tarpeellista tilan aikaansaamiseksi ympäröiviä kudoksia ja muita implant- S 25 teia varten.

cm J

CM

o c\j Esillä oleva keksintö perustuu havaintoon, että epsilon-kaprolaktonin homopolymeereistä x on mahdollista tuottaa biologisesti hajoavia materiaaleja, joilla on erinomaiset mekaaniset

CL

ominaisuudet ja hyvä muovattavuus. Epsilon-kaprolaktonimonomeerien käyttäminen ko-cm 30 monomeereinä biologisesti hajoavissa materiaaleissa, jotka sisältävät merkittäviä määriä N· o laktidia ja/tai LGA-monomeerejä, on sinänsä tunnettua. Alalla ei kuitenkaan ole ehdotusta, cm että epsilon-kaprolaktonihomopolymeerit sellaisinaan olisivat sopivia luiden ja luuvikojen korvausimplantteina ja luussa ja pehmytkudoksessa olevien vikojen hoitamiseksi.

3

Siksi esillä olevassa keksinnössä saadaan aikaan implanttimateriaaleja, jotka perustuvat epsilon-kaprolaktonihomopolymeereihin. Tällaisten homopolymeerien polymeerin luku-keskimääräinen moolimassa on noin 30.000 g/mol - 60.000 g/mol ja viskositeetti on 1000 - 2000 Pas 60 °C:ssa, materiaali on steriloidussa muodossa ja se on manuaalisesti muovat-5 tavissa 60 °C:ssa tai sitä alemmissa lämpötiloissa.

Nämä polymeerit voidaan valmistaa menetelmällä, jossa epsilon-kaprolaktonimonomeerit saatetaan kosketuksiin titäänialkoksidikatalyytin kanssa nestefaasissa kohotetussa lämpötilassa. Implanttimateriaalit ovat käyttökelpoisia lukuisissa lääketieteellisissä ja eläinlääke-10 tieteellisissä sovelluksissa. Erityisen mielenkiintoista on uuden materiaalin käyttäminen biologisissa materiaaleissa, kuten luussa, olevien epäsäännöllisen muotoisten onteloiden täyttämiseksi.

Täsmällisemmin esillä olevan keksinnön mukaiselle muovattavalle, biologisesti hajoavalle 15 implantille on pääasiassa tunnusomaista se, mikä on esitetty patenttivaatimuksen 1 tun-nusmerkkiosassa.

Keksinnön mukaiselle menetelmälle on tunnusomaista se, mikä on esitetty patenttivaatimuksen 9 tunnusmerkkiosassa.

20

Keksinnön mukaiselle implantille on tunnusomaista se, mikä on esitetty patenttivaatimuksen 11 tunnusmerkkiosassa ja keksinnön mukaiselle lääketieteelliselle kipsille ja vastaavasti lääketieteelliselle materiaalille se, mikä on esitetty patenttivaatimusten 18 ja vastaavasti 19 tunnusmerkkiosissa.

5 25

CM

cm Keksinnöllä saavutetaan huomattavia etuja. Näin ollen uudet materiaalit ovat helposti c\j muovattavia, kuten selitetään yksityiskohtaisemmin, ja niitä voidaan käyttää lukuisissa x sovelluksissa, joissa materiaalia täytyy muovata välittömästi ennen käyttöä. Materiaaleilla

CL

on myös sellaiset erinomaiset ominaisuudet, että niitä voidaan käyttää lähtö/kiinni-cm 30 tysmateriaaleina ruuveja ja proteesia varten. Koska materiaalia valmistetaan helposti suu- o rissa määrissä, se on myös sopiva käytettäväksi ihmis- tai eläinkehon ulkopuolella muovat-

C\J

tavana ja kovettuvana tukena tavanomaisten lääkekipsin tilalla.

4

Uusi implantti voidaan levittää ruiskeella tai levittämällä se sulassa tilassa, ja se kovettuu jäähtyessään. Materiaalin kovuutta ja kimmoisuutta voidaan säätää säätelemällä polymeerin molekyyli painoa ja molekyylipainojakaumaa. Lisäksi implantin biologista yhteensopivuutta, huokoisuutta ja liukoisuutta/liukenemista biologisiin nesteisiin ja biologiseen ym-5 päristöön voidaan muokata liittämällä varsinaiseen implanttiin esimerkiksi bioaktiivista lasia, liukoisia kuituja, antibiootteja ja muita biologisesti yhteensopivia ja aktiivisia materiaaleja.

Seuraavaksi keksintöä tutkitaan lähemmin yksityiskohtaisen selityksen ja lukuisten työ-10 esimerkkien avulla.

Kuvio 1 on kaaviomainen kuvaus esillä olevien materiaalien käyttämisestä luuonteloiden täyttämiseksi, jolloin saadaan aikaan sopiva matriisi ortopedisten kiinnitysvälineiden kiinnittämiseksi, kuten ruuvien ja nastojen, 15 kuviossa 2 esitetään molekyylipaino (Mn) monomeeri/katalyytti-suhteen funktiona ja kuviossa 3 esitetään polydispersiteetti-indeksi (M) monomeeri/katalyytti-suhteen funktiona.

Esillä oleva muovattava, biologisesti hajoava lääketieteellinen materiaali käsittää epsilon-20 kaprolaktonihomopolymeeriä. Kuten edellä on lyhyesti selitetty, tavallisesti voidaan käyttää mitä tahansa epsilon-kaprolaktonipolymeeriä, mutta on edullista käyttää homopolymee-riä, jolla on järkevän laaja molekyylipainojakauma. (Seuraava kohta on siirretty sivun 3 ensimmäisestä kappaleesta tähän): Siksi homopolymeerin polymeeridispersiteetti-indeksi (PM) on tyypillisesti vähintään 1,2, erityisesti edullisten sovellutusmuotojen mukaisesti o 25 homopolymeerien, joita käytetään biologisesti hajoavissa, muovattavissa implanttimateri- oj aaleissa, PD1 on vähintään 1,4, edullisesti vähintään 1,5 ja erityisesti vähintään 1,6 tai suu- c\j rempi. Yhdessä sovelluksessa polydispersiteetti-indeksi on edullisesti vähintään 1,2, erityi- x sesti vähintään 1,4. Erityisen mielenkiintoisia sovelluksia ovat homopolymeerien kanssa,

CL

joiden PDI on 1,5 tai enemmän, edullisesti suurempi kuin 1,55, edullisesti noin 1,6-5.

c\i 30

LO

1^.

o On keksitty, että epsilon-kaprolaktonihomopolymeerit antavat muovattavuuden yhdistel-

CM

män suhteellisen matalissa lämpötiloissa ja kovetetun materiaalin jäykkyyden ja lujuuden kiinteytyessään, mikä avaa mahdollisuuden käyttää sitä erityisesti biologisesti hajoavana 5 täyttömateriaalina. Myös erilaisia lankoja (ompeleita) ja kalvoja voidaan kuitenkin valmistaa helposti.

Sopivan materiaalin keskimääräinen molekyylipaino (Mn) on noin 30 000 - noin 60 000 5 g/mol. Materiaalin, jolla on edullinen viskositeetti (vrt. alla) noin 1 000 - 2 000 Pas 60 °C:ssa, hankkimisen suhteen keskimääräinen molekyylipaino noin 30 000 - 60 000 g/mol on erityisesti edullinen.

Esillä oleva materiaali on tyypillisesti lineaarinen polymeeri, mikä tarkoittaa, että polyme-10 roitumisen aste vastaa edellä olevaa molekyylipainoa ja sen määrä on noin 50-2 000, erityisesti noin 100- 1 000, edullisesti noin 200 - 500.

Edelleen edullisen sovellutusmuodon mukaisesti materiaalilla on epäsymmetrinen mole-kyylipainojakauma. Käytännössä on erityisen edullista käyttää polymeeriä, jossa pienen 15 molekyylimassan polymeeriosuus on suurempi kuin suuren molekyy limassan polymeerin.

Vielä toisen edullisen sovellutusmuodon mukaisesti polykaprolaktonilla on laaja molekyy-limassajakauma, mikä käytännössä tarkoittaa, että vähintään 5 mooli-%:lla polykaprolak-tonista on molekyylipaino alle 25 000 g/mol ja vähintään 5 mooli-%:lla polykaprolaktonis-20 ta on molekyylipaino alle 60 000 g/mol. Keksinnön tällä sovellutusmuodolla voi olla erittäin laaja mo lekyy lipainojakauma (Mn-väli 114 g/mol - 200 000 g/mol). Tyypillisesti po-lykaprolaktoniin (PCL) on yhdistetty pienen molekyylipaino n PCL-osuus, esimerkiksi ollen keskimääräinen molekyylipaino pienempi kuin < 25 000 g/mol, mikä antaa hyvän muovattavuuden ominaisuudet ja PCL:n, jolla on suuri molekyylipaino (esimerkiksi PCL > o 25 60 000 g/mol), hyvän mekaanisen kestävyyden.

i C\l o c\i Uusien materiaalien ominaisuudet ovat mielenkiintoisia, mitä tulee niiden mekaanisiin c\i x ominaisuuksiin ja biologiseen hajoamiseen. Materiaali on tyypillisesti käsin muovattavissa

CL

lämpötilassa 60 °C tai alle. Näin ollen yhden sovellutusmuodon mukaisesti keksinnön mu-c\j 30 kainen implantti levitetään sulafaasissa lämpötilassa noin 50 - 60 °C, ja se kovettuu biolo- o gisissa lämpötiloissa noin 35 - 43 °C mekaanisesti kestäväksi kiinteäksi implantiksi. Se

C\J

voidaan levittää käsin tai laitteella, esimerkiksi ruiskeella.

Sulasovellusta varten viskositeetti 60 °C:ssa pitäisi olla alle 10 000 Pas ja edullisesti alle 6 5 000 Pas. Erityisesti edullinen alue on 1 000 - 2 000 Pas.

Esillä oleva keksintö käsittää myös menetelmän epsilon-kaprolaktonihomopolymeerin valmistamiseksi, jonka polymeeridispersioindeksi on suurempi kuin 1,5. Tämä menetelmä 5 käsittää vaiheet, joissa polymeroidaan epsilon-kaprolaktonimonomeerit titaani- isopropoksidikatalyytin läsnä ollessa. On edullista jatkaa polymeroimisreaktiota, siten että saadaan polymeeri, jonka keskimääräinen molekyylipaino on vähintään 5 000 g/mol, edullisesti keskimääräinen molekyylipaino on noin 30 000 - 60 000 g/mol, kuten edellä on kuvattu.

10

Tavanomaiseen tapaan epsilon-kaprolaktonihomopolymeeri täytyy steriloida ennen im-planttimateriaalina biologisessa ympäristössä käyttämistä. Sterilointi voidaan suorittaa lämpökäsittelyllä, säteilytyksellä tai kemiallisesti, kuten on sinänsä tunnettua. Sterilointi voidaan suorittaa välittömästi ennen materiaalin käyttämistä, tai polymeerimateriaali voi-15 daan steriloida sopivaan pakkaukseen ennen sulkemista.

Esillä olevassa keksinnössä käytetyt materiaalit voidaan valmistaa tavanomaisilla polyme-rointimenetelmillä. Niinpä epsilon-kaprolaktonimonomeerien polymerisoiminen voidaan suorittaa sulassa faasissa tai nestefaasissa tavanomaisena massapolymerointina saattamalla 20 monomeeri kosketuksiin kohotetussa lämpötilassa homogeenisen katalyytin kanssa. Jotta tuotetaan materiaalia, jolla on laaja molekyylipainojakauma, käytetään katalyyttiä, joka käsittää siirtymämetallialkoksidia. Sopivasti siirtymämetalli on titaanialkoksidi, jossa on 1 - 6 hiiliatomia. Sellaisten alkoksidiryhmien edullisia sovellutusmuotoja ovat isopropoksidi ja n-butoksidi. Yksi erityisesti mielenkiintoinen katalyytti on titaani-isopropoksidi. Tätä 0 25 katalyyttiä voidaan käyttää muiden syklisten hydroksyylihappomonomeerien polymeroimi- cm seksi, esimerkiksi myös laktidihomopolymeerien valmistamiseksi. Toinen esimerkki sopi- i c\j vasta katalyytistä on titaani-n-butoksidi.

CC

CL

Katalyytin määrä on noin 0 001 - 1 % laskettuna epsilon-kaprolaktonin tilavuuden perus-oj 30 teella. Säätämällä monomeeri-katalyytti-suhdetta on mahdollista säädellä materiaalin me- o kaanista ja biologisia ominaisuuksia.

CM

Keksinnön yhteydessä saadut tulokset osoittavat, että edullinen katalyytti, titaani-isopropoksidi, tuottaa pääasiassa homopolymeeriä, jolla on järkevän laaja molekyylipainoja- 7 kauma (PDI on suurempi kuin 1,5). On mahdollista jopa edelleen laajentaa jakaumaa lisäämällä asteittain monomeeriä.

Biologinen hajoaminen on tärkeä piirre, koska implantti on ei-elävä osa elävän kehon sisäl-5 lä. Kuten on tunnettua, implanttien ei pitäisi hajota liian nopeasti, tyypillisesti toivottava hajautumisaika vaihtelee useista kuukausista jopa vuosiin. Aina sen mukaan, mihin kohtaan implantti sijoitetaan, hajoamisaika voi edullisesti olla 6 kuukaudesta 14 kuukauteen. On todettu, että tällaiset hajoamisajat ovat saavutettavissa uusilla materiaaleilla.

10 Epsilon-kaprolaktonimonomeerien polymeroitumislämpötila on suurempi kuin 50 °C, edullisesti noin 90 - 160 °C. On mahdollista suorittaa polymeroiminen alennetussa paineessa tai ylipaineessa, vaikka ympäristön paine on edullinen. Polymeroinnin ei-vaativien olosuhteiden valossa on mahdollista jopa suorittaa polymeroiminen leikkaussalis-sa/huoneessa.

15

Materiaalit, jotka ovat samanlaisia kuin titaani-isopropoksidikatalyytin kanssa polyme-risoimalla saatavat, voidaan valmistaa myös tunnetuilla polymeroimismenetelmillä, esimerkiksi säätelemällä epsilon-kaprolaktonimonomeerin syöttöä polymeroinnin aikana. Samanlaisia materiaaleja voidaan saada myös sekoittamalla sopivasti erilaisia kaupallisesti 20 saatavilla olevia PCL-polymeerejä.

Edellä selitettyä materiaalia voidaan käyttää lääkeimplanteissa biologisen kudoksen uudistumisen edistämiseksi. Sellainen materiaali voidaan edelleen sekoittaa muiden aineosien kanssa, kuten polylaktidin ja PGLA:n. Käytettessä muiden polymeerien kanssa tai lohoko-o 25 kopolymeerin lohkona esillä olevan epsilon-kaprolaktonihomopolymeerin osuus on silti cm vähintään 20 mooli-% kokonaismateriaalikoostumuksesta, edullisesti esillä oleva homopo- i c\j lymeeri muodostaa vähintään 50 mooli-% implanttimateriaalista, erityisesti vähintään 75 x mooli-% ja edullisesti vähintään 85 mooli-%.

χ J

CL

C\J

cm 30 On kuitenkin keksitty, että materiaalin vahvuus ja työstettävyys, erityisesti taipuisuus, i^.

o jäykkyys ja vahvuus yhdistelmänä muovattavuuden kanssa ovat sellaisia, että sitä voidaan

CM

käyttää implantin yksinomaisena matriisiosa-aineksena.

8

Tyypillisiä sovelluksia ovat ihmisen tai kehon kirurginen, lääketieteellinen, hammaslääketieteellinen tai eläinlääketieteellinen hoitaminen. Esillä olevien materiaalien erityisiä etuja ovat, että niitä voidaan käyttää suhteellisen matalissa lämpötiloissa käyttämällä suojakaa-suja ja ympäristön lämpötilassa.

5

Implanttimateriaali voidaan työstää ortopediseksi välineeksi, mahdollisesti ruuvin, piikin, nastan, aluslaatan, langan tai teräslangan muotoon. Materiaali voidaan levittää myös rungoksi luun korjaamista varten yhdessä biologisesti aktiivisten materiaalien kanssa, kun alla selitetään, ja sitä voidaan käyttää elastisten matojen tai kudosten tuottamiseksi ruston, ni-10 velsiteen tai j änteen korj aarnista varten.

Materiaali voidaan tuottaa edelleen kiinteän lohkon muodossa materiaalin levyn muodossa, joka voidaan muodostaa esivalittuun muotoon sulattamalla materiaali, joka levitetään sulassa tilassa ja annetaan kiinteytyä. Erityisesti mielenkiintoinen sovellutusmuoto käsittää 15 materiaalia, joka levitetään epäsäännöllisen muotoisiin onteloihin täyteaineena ja jota voidaan käyttää matriisina ruuvien tai nastojen kiinnittämiseksi tai muina ortopedisinä kiinnitys- ja koij alistapoina.

Siirtymällä nyt mukana olevaan piirustukseen, tavanomainen levy 3/ruuvi 4 -kiinnittä-20 minen luunmurtumissa tuetaan tyypillisesti ainoastaan pitkien luiden kovakuorikerroksiin 1, kuten on osoitettu kahdella nuolella vasemmalla puolella. Ruuvikiinnityksen rajoitettu voima on yleinen ongelma levyn kiinnittämisessä, erityisesti kun sitä käytetään osteopo-roottisessa luussa 2.

o 25 Sitä vastoin esillä olevan keksimän avulla kiinnittämistä ruuvia 5 varten voidaan suuresti

(M

c\j lisätä. Esillä olevan keksinnön mukainen materiaali voidaan ruiskuttaa luun 1 sisälle, jossa i c\j se täyttää ontelon. Kovettuessaan tätä materiaalia 6 on helppo porata ruuvin vääntämiseksi x sisään. Luonnollisesti muita kiinnitysvälineitä voidaan myös työntää täyttömas- sa/ankkurointi-imp lantin 6 sisään.

οΰ 30

LO

o Kuten on selitetty johdannossa, on olemassa muita edellä olevan kaltaisia ankkurointime-

CM

netelmiä, mutta niissä käytetään ei-resorboituvia materiaaleja, jotka voivat olla haitallisia joissakin tilanteissa jatkuvasti uudelleenmuokkautuvan luukudoksen sisällä, tai niitä on vaikeaa työstää ja muotoilla.

9

Muiden biologisten polymeerien rakenteellisten osa-ainesten lisäksi esillä oleva materiaali voidaan sekoittaa muiden biologisesti yhteensopivien materiaalien kanssa, jotka eivät välttämättä ole biologisesti hajoavia. Sellaisen biologisesti yhteensopivan materiaalin osuus on tyypillisesti noin 0,1 - 99, edullisesti noin 0,1 - 50 %, erityisesti noin 1 - 30 %, laskettuna 5 seoksen kokonaispainosta. Biologisesti yhteensopivia materiaaleja voivat olla biologisesti aktiivinen materiaali, joka valitaan luusiirremateriaalien joukosta, kuten bioaktiivinen lasi ja hydroksiapatiitti, lääkkeet ja hormonit.

Biologisesti yhteensopivia materiaaleja voivat olla myös inertit materiaalit, jotka vahvista-10 vat implanttia.

Seuraavat ei-rajoittavat esimerkit valaisevat keksintöä.

Esimerkki 1 15

Epsilon-kaprolaktonimateriaali tuotettiin kuumentamalla 50 ml ε-kaprolaktonia 140 °C:ssa sekoituksen alaisena. Lisätään titaani-isopropoksidia (katalyytti) 130 mikro litran määrässä suoraan kuumaan kaprolaktoninestefaasiin. Polymeroituminen etenee 5 minuutissa tilaan, jossa seos alkaa geeliytyä. Sitten polymeeri siirretään uuniin, jossa sitä pidetään yön yli 20 100:ssa, kunnes muuntumisen aste on 99 %. Tuotteen molekyylipaino oli Mn = 60 000 - 70 000 g/mol ja PDI = 1,7 - 2,0.Reaktio suoritettiin suojaavassa ilmakehässä.

Esimerkki 2 0 25 Edeltä määritelty määrä, 3 ml, ε-kaprolaktonia kuumennettiin 100 °C:seen. Lisättiin 130 oj mikrolitraa titaani-isopropoksidia ja polymeroiminen käynnistettiin. Lisättiin hitaasti lisää c\j 47 ml kaprolaktonia sellaisella tavalla, että pidettiin materiaali nesteenä koko ajan (noin 6 1 minuutin aikana). Kun materiaali oli geeliytynyt, se siirrettiin uuniin, jossa sitä pidettiin

CL

100 °C:ssa, kunnes muuntuminen oli noussut 99 %:iin. Tällä tavalla PDI voitiin nostaa

(M

oj 30 noin 2:een pitämällä samalla molekyylipaino (Mn) arvossa noin 60 000 g/mol. Tämä reak- o tio suoritettiin ilman suojakaasua avoimessa reaktioastiassa.

(M

10

Esimerkki 3

Edeltä määritetty määrä, 20 ml, ε-kaprolaktonia kuumennettiin 100 °C:seen. Lisättiin titaa-ni-isopropoksidia 65 mikrolitran määrässä polymeroitumisen käynnistämiseksi. Noin 1 5 minuutin jälkeen lisättiin toinen 65 mikrolitran erä katalyyttiä. Kun viskositeetti äkillisesti suureni, lisättiin hitaasti lisää 20 ml kaprolaktonia, jotta pidettiin materiaali nestemäisessä tilassa koko ajan. Geeliytymisen jälkeen materiaali siirrettiin uuniin, jossa sitä pidettiin 100 °C:ssa, kunnes muuntuminen oli noussut 99 %:iin. Tällä tavalla PDI voitiin nostaa suuremmaksi kuin 2, samalla kun pidettiin molekyylipaino (Mn) arvossa noin 60 000 g/mol.

10 Tämä reaktio suoritetaan ilman suojakaasua avoimessa reaktioastiassa.

Esimerkit 4-7

Toistamalla esimerkkien 1-3 menetelmät valmistettiin lukuisia kaprolaktonihomopoly-15 meerikoostumuksia, joiden ominaisuudet on esitetty taulukossa 1.

Taulukko 1

Polymeroimincn Suoja- Mn PDI Viskositeetti Vahvuus kaasu 60 °C:ssa 40 °C:ssa

Esimerkki 4 kyllä 60 000 g/mol 1,7 10 000Pas 420 Mpa 120 μΐ katalyyttiä 40 ml monomeeriä

Esimerkki 5 kyllä 50 000 g/mol 1,8 2 700 Pas 422 Mpa o 150 μΐ katalyyttiä cg 40 ml monomeeriä o i______

Esimerkki 6 kyllä 40 000 g/mol 1,7 860 Pas 460 MPa g 200 μΐ katalyyttiä

CL

40 ml monomeeriä gJ Esimerkki 7 ei 40 000 g/mol 1,8 700 Pas 400 Mpa I'-- § 200 μΐ katalyyttiä

(M

40 ml monomeeriä 11

Kaikissa esimerkeissä reaktio lämpötila oli 100 ja reaktioaika noin 30 minuuttia. Katalyytti lisättiin kolmena yhtä suurena annoksena 2 minuutin välein (0 min, 2 min ja 4 min).

Esimerkki 8 5

Epsilon-kaprolaktonimateriaali tuotettiin kuumentamalla (44 ml) e-kaprolaktonia 140 °C:ssa sekoituksen alaisena (avoinna ilmaan). 10 minuutin esikuumentamisen aikana liuoksen lämpötila nousi 123 °C:seen ja veden määrä liuoksessa pieneni vähemmäksi kuin 10 ppm. Titaani-isopropoksidia (katalyytti) lisätään 140 μ1:η määrä suoraan kuumaan kapro-10 laktoninestefaasiin. Polymeroituminen oli mahdollista aloittaa sekä tislatulla että tislaamat-tomalla monomeerillä. Polymeroimiscn aikana lämpötila kohosi yli 160 °C:een. Polymeroituminen etenee 5 minuuttia tilaan saakka, jossa sekoittaminen pysähtyy. 10 minuutin polymeroimisen jälkeen monomeerin muuntumisen aste on yli 95 %. Tuotteen molekyyli-paino oli Mn = 57 000 g/mol ja PDI = 1,52. Polymerointitoimenpide voidaan suorittaa eri 15 monomeeri/ initiaattori-suhteilla.

Esimerkki 9

Epsilon-kaprolaktonimateriaali tuotettiin kuumentamalla (10 ml) e-kaprolaktonia 120 20 °C:ssa sekoituksen alaisena (avoinna ilmalle). Lisätään titaani-n-butoksidia (katalyytti) 200 μ1:η määrässä suoraan kuumaan kaprolaktoninestefaasiin. Lisättiin hitaasti vielä 33 ml kap-rolaktonia materiaalin pitämiseksi nestemäisessä tilassa koko ajan. Polymeroituminen etenee 5 minuuttia tilaan saakka, jossa sekoittaminen pysähtyy. 10 minuutin polymeroimisen jälkeen monomeerin muuntumisen aste on yli 96 %. Tuotteen molekyylipaino oli Mn = δ 25 36 000 g/mol ja PDI = 1,68.

(M ° J

(M

0 cm Esimerkki 10

(M

cc Q_

Epsilon-kaprolaktonimateriaali tuotettiin kuumentamalla (52 ml) e-kaprolaktonia 120 δ 30 °C:ssa sekoituksen alaisena (avoinna ilmalle). Lisättiin titaani-n-butoksidia (katalyytti) 140 o mikrolitran määrässä suoraan kuumaan kaprolaktoninestefaasiin polymeroitumisen käyn- c\i nistämiseksi. Noin 5 minuutin jälkeen lisättiin toinen 200 mikrolitran erä katalyyttiä. Polymeroituminen etenee 5 minuuttia tilaan saakka, jossa sekoittaminen pysähtyy. 20 minuu- 12 tin polymeroimisen jälkeen monomeerin muuntumisen aste on yli 96 %. Tuotteen mole-kyylipaino oli M„ = 34 000 g/mol ja PD1 = 1,75.

Esimerkki 11 5

Epsilon-kaprolaktonimateriaali tuotettiin kuumentamalla (55 ml) ε-kaprolaktonia 120 °C:ssa sekoituksen alaisena (avoinna ilmalle). Lisätään titaani-n-butoksidia (katalyytti) 200 μ1:η määrässä suoraan kuumaan kaprolaktoninestefaasiin. Polymeroitumisen aikana lämpötila nousee yli 150 °C:n. Polymeroituminen etenee 10 minuuttia tilaan saakka, jossa se-10 koittaminen pysähtyy. Monomeerin muuntumisen aste on yli 95 %. Tuotteen molekyyli-paino oli Mn = 51 500 g/mol ja PD1 = 1,69.

Polymeroitumisen tulokset on kuvattu kuvioissa 1 ja 2, jotka osoittavat molekyylipainon ja PDI:n kehittymisen monomeeri/katalyytti-suhteen mukaan (katso esimerkki 8).

15

Kaupallisten polymeerien analyysi osoitti, että niiden PDI:t ovat 1,4 tai vähemmän. Sellaisiin materiaaleihin verrattuna esillä oleva materiaalit antavat paremman muovattavuuden 60 °C:ssa (viskositeetti alle 1 000 Pas), samalla kun sillä on jopa 25 % suurempi kovuus ja vetolujuus. (Voima, joka tarvittiin sauvan pidentämiseen 3 kertaa 2 mm:iin, oli yli 400 20 MP a).

δ

CM

O

CM

X

cc

CL

CM

LO

1^

O

CM

Claims

1. Muovattava, bio hajoava lääketieteellinen materiaali, joka käsittää epsilon-kaprolaktoni-homopolymeerin, tunnettu siitä, että 5. polymeerin lukukeskimääräinen moolimassa on noin 30.000 g/mol - 60.000 g/mol ja viskositeetti on 1000 - 2000 Pas 60 °C:ssa, - materiaali on steriloidussa muodossa ja - se on manuaalisesti muovattavissa 60 °C:ssa tai sitä alemmissa lämpötiloissa.

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen materiaali, tunnettu siitä, että epsilon- kaprolaktoni-homopolymeerin polydispersiteetti-indeksi on suurempi kuin 1,5.

3. Patenttivaatimuksen 2 mukainen materiaali, tunnettu siitä, että homopolymeerin polydispersiteetti-indeksi on suurempi kuin 1,55, edullisesti noin 1,6 - 5. 15

4. Jonkin patenttivaatimuksen 1-3 mukainen materiaali, tunnettu siitä, että sillä on epäsymmetrinen moolimassajakauma.

5. Patenttivaatimuksen 4 mukainen materiaali, tunnettu siitä, että se sisältää suurem-20 man osan alemman moolimassa polymeeriä kuin korkean moolimassan polymeeriä.

6. Jonkin patenttivaatimuksen 1-5 mukainen materiaali, tunnettu siitä, että se käsittää polykaprolaktonia, jolla on laaja moolimassajakauma, jolloin polykaprolaktonista ainakin 5 mooli-%:lla on moolimassa, joka on pienempi kuin 25.000 g/mooli ja ainakin 5 moo- o 25 li-%:lla on moolimassa, joka on suurempi kuin 60.000 g/mooli. i (M O c\j

7. Jonkin edellisen patenttivaatimuksen mukainen materiaali, tunnettu siitä, että se x voidaan levittää ruiskeella. X CL C\J oj 30

8. Jonkin edellisen patenttivaatimuksen mukainen materiaali, tunnettu siitä, että se on o muovattavissa siten, että sillä voidaan täyttää epäsäännöllisen muotoiset kolot. (M

9. Menetelmä sellaisen patenttivaatimuksen 1-8 mukaisen epsilon-kaprolaktoni-homopolymeerin valmistamiseksi, jonka polydispersiteetti-indeksi on suurempi kuin 1,5, t u n ne 11 u siitä, että epsilon-kaprolaktonin monomeerejä polymeroidaan titaani-isopropoksidi tai titaani-n-butoksidikatalyytin ja ympäröivän ilman läsnä ollessa ja poly- 5 merointia jatketaan, kunnes saadaan materiaali, jonka lukukeskimääräinen moolimassa on noin 30.000 g/mol - 60.000 g/mol, jolloin epsilon-kaprolaktonimonomeerit polymeroidaan homogeenisellä katalyysillä käyttämällä 0,001 - 1 % katalyyttiä, laskettuna epsilon-kaprolaktonin tilavuudesta, lämpötilassa, joka on korkeampi kuin 50 °C, ympäristön paineessa. 10

10. Patenttivaatimuksen 9 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että epsilon-kaprolaktonimonomeerit polymeroidaan 90 - 160 °C:ssa ympäristön paineessa.

11. Lääketieteellinen implantti biologisen kudoksen uusiutumisen edistämiseksi, t u n -15 n e 11 u siitä, että se käsittää jonkin patenttivaatimuksen 1-8 mukaisen materiaalin.

12. Patenttivaatimuksen 11 mukainen lääketieteellinen implantti, tunnettu siitä, että se koostuu oleellisesti jonkin patenttivaatimuksen 1-8 mukaisesta materiaalista.

13. Patenttivaatimuksen 11 tai 12 mukainen lääketieteellinen implantti käytettäväksi ihmi sen tai eläimen kehon kirurgiseen, lääke- tai hammaslääketieteelliseen tai eläinlääketieteelliseen käyttöön.

14. Jori kiri patenttivaatimuksen 11-13 mukainen lääketieteellinen implantti, tunnettu o 25 siitä, että se käsittää kiinteä materiaalipalan tai -kappaleen, joka voidaan muotoilla ennalta cm valittuun muotoon sulattamalla materiaalia, jota käytetään sulana ja jonka sitten annetaan i cm kiinteytyä. x tr CL

15. Patenttivaatimuksen 14 mukainen lääketieteellinen implantti, tunnettu siitä, että CM cm 30 se käsittää kiinteän materiaalipalan, joka voidaan muotoilla ihmisen kudokseen, kuten luu- o hun tai mstoon muodostuneiden epäsäännöllisesti muotoutuneiden onkaloiden täyttämi- CM seen.

16. Jonkin patenttivaatimuksen 11-15 mukainen lääketieteellinen implantti, tunnettu siitä, että se käsittää 0,1-99 % bio yhteensopivia materiaaleja tai näiden seoksia, jotka on sekoitettu biohajoavan materiaalin kanssa, laskettuna seoksen kokonaismäärästä.

17. Patenttivaatimuksen 16 mukainen lääketieteellinen implantti, tunnettu siitä, että bioyhteensopivat materiaalit ovat luuta oksastavia materiaaleja, kuten bioaktiivista lasia tai hydroksiapatiittia, lääkeaineita tai hormoneja.

18. Lääketieteellinen kipsi tai ulkoinen, ennalta muotoiltu tuki luiden ja jänteiden tukemi-10 seksi kudoksen uusiutumisessa tai nivelten liikkeen ohjaamiseksi, tunnettu siitä, että se käsittää jonkin patenttivaatimuksen 1-8 mukaisen materiaalin.

19. Lääketieteellinen materiaali, tunnettu siitä, että se käsittää jonkin patenttivaatimuksen 1-8 mukaisen materiaalin ja on applikoitavissa epäsäännöllisen muotoisiin onka- 15 loihin täyteaineeksi, jolloin sitä voidaan käyttää ruuvien tai tappien tai muiden ortopedisten kiinnitys- ja korjausvälineiden kiinnittämisen matriisina. δ (M CVJ cp (M CVJ X cc CL CVJ cvj LO o o CVJ