KR20110065380A - 흡수성 재료 및 이를 이용한 식립체, 임플란트 - Google Patents

Abstract

본 발명은 나노입자 무기물이 유기물에 분산되어 상기 나노입자 무기물과 상기 유기물이 융합화된 나노복합체(Nano-hybrid) 및 이를 포함하는 식립체, 흡수성 임플란트를 제공한다.

Description

흡수성 재료 및 이를 이용한 식립체, 임플란트{absorbable material, absorbable fixture and implant using the same}

본 발명은 흡수성 재료 및 이를 이용한 식립체, 임플란트(absorbable material, absorbable fixture and implant using the same)에 관한 것이다.

성인환자에 있어서의 임플란트 식립과 인공치아 수복은 그 동안의 꾸준한 연구개발을 통하여 이제 더 이상 신개념의 치료술식이 아닌 매우 광범위하게 사용되는 치료술식으로 자리잡고 있다. 이때 성공적인 식립체, 예를 들어 임플란트 치료의 요구조건으로는 적절한 골의 양과 질, 적합한 치료계획과 우수한 외과적인 기술, 이상적인 수복 보철물, 장기간의 구강 위생이 중요한 요소로 작용하며, 가장 중요한 요소로는 성공적인 임플란트의 골유착을 들 수 있다. 현재의 기술수준으로 성공적인 골유착을 위한 충분한 재료공학적인 기반연구가 이루어졌으며, 보다 빠른 골유착을 얻기 위한 표면처리법의 개발이 잇따르고 있다.

한편, 외상(trauma)이나 선천적인 결손 등으로 조기에 치아가 소실 또는 결손된 경우, 임플란트 시술은 성장기 이후에 시행하도록 권고되고 있다. 이로 인해 치조골 소실 또는 열성장이 유발되어 성장이 끝난 후 임플란트 식립 시 골이식이 필요한 경우가 대부분으로 임플란트가 아닌 가철성 장치로 결손치 부위를 수복하게 되어 저작기능의 완전한 회복이 어렵고, 발음습득에도 지장을 초래할 수 있다.

또한 다수의 치아결손을 동반하는 핍치증(Oligodontia)나 외배엽 이형성증(Ectodermal dysplasia)의 경우 치조골부족, 환아의 협조도 결여에 의한 가철성 장치의 제작 및 장착이 곤란하게 되어 무치악의 상태로 장기간 지내야 하며, 이때 저작, 발음, 심미, 기능 등의 여러 면에서의 장애를 초래하게 된다. 이는 구강 기능의 장애로 인한 영양 섭취 장애뿐만 아니라 외모에 민감한 시기인 아동들의 정상적인 정서 발달에도 심각한 악영향을 미치게 된다. 도 1은 외배엽 이형성증(Ectodermal dysplasia)의 경우 무치악 상태로 장기간 살아온 환아의 구강내 사진이다.

이러한 환자의 경우 조기 임플란트 식립이 기능회복, 심미개선, 발음습득에 도움을 줄 수 있을 것으로 생각되나, 악골이 성장 중에 있는 소아청소년기의 경우 임플란트의 근본적인 장점인 골과 유착된다는 점이 악골의 성장을 저해하게 되어 오히려 가장 큰 단점으로 작용하게 된다. 이렇듯 기존 재료 및 형태의 임플란트 식립은 오히려 역효과를 초래하게 되며 성장량이 많이 남아있을수록 즉 나이가 어릴수록 유착된 임플란트가 하방으로 침강하게 된다. 이러한 비흡수성 임플란트 식립체의 유착 및 침강은 추후 복잡하고 난이도가 높은 수술을 통하여 제거되어야만 하는 문제점이 있다. 도 2는 시간이 지날수록 임플란트가 침강하는 것을 볼 수 있는 사진들이다. 따라서 기존의 개념과는 다른 혁신적인 재료를 이용하여 악골의 성장을 저해하지 않거나 촉진시킬 수 있는 임플란트의 개발이 요구되었다.

전술한 문제점을 해결하기 위해 본 발명은 비흡수성 임플란트 식립체의 유착 및 침강의 부작용을 극복하고자 한다. 임플란트가 골 내에서 유착되어 성장과정 중 침강되더라도 침강된 부분이 생흡수될 수 있는 흡수성재료 및 그 흡수성재료를 이용하여 임플란트를 제작하는데 그 목적이 있다.

이러한 목적을 달성하기 위하여 본 발명의 일실시예는 나노입자 무기물이 유기물에 분산되어 상기 나노입자 무기물과 상기 유기물이 융합화된 의료용 흡수성 나노복합체를 제공한다.

본 발명의 다른 실시예는 나노입자 무기물이 유기물에 분산되어 상기 나노입자 무기물과 상기 유기물이 융합화된 나노복합체(Nano-hybrid)를 포함하는 식립체를 제공한다.

본 발명의 또다른 실시예는 상부 바디; 및 상기 상부바디와 결합되며, 나노입자 무기물이 유기물에 분산되어 상기 나노입자 무기물과 상기 유기물이 융합화된 나노복합체(Nano-hybrid)를 포함하는 하부 바디를 포함하는 흡수성 임플란트를 제공한다.

이때, 상기 무기물은 생체세라믹이며, 상기 유기물은 생분해성 고분자일 수 있다.

또한, 상기 생체세라믹은 인산칼슘계 또는 인산계 유리 중 하나이며, 상기 생분해성 고분자는 PLA(poly lactic acid), PGA(poly glycolic acid), PDS(poly dioxanone), PCL(poly caprolactone), PHB(poly hydroxyl butyrate), PHV(poly hydroxyl valerate), 이들의 공중합체로 구성된 그룹 중 하나 또는 하나 이상일 수 있다.

또한 상기 생체세라믹은 오르토인산칼슘(calcium orthophosphate), TCP(tricalcium phosphate), TTCP(tetracalcium phosphate), 비정질 인산칼슘(amorphous calcium phospahte), 인산계 유리(phosphate-based glass), 실리카계 졸-겔 유리(silica-based sol-gel glass), 제로겔(xerogel)로 구성된 그룹으로부터 선택된 하나 또는 하나 이상일 수 있다.

한편, 상기 흡수용 임플란트는 세포부착단백질로 표면이 개질될 수 있다.

이때, 상기 세포부착단백질은 피브로넥틴(fibronectin), 오스테오폰틴(osteopontin), 라미닌(laminin), RGD(arginine-glycine-aspartic acid) 펩타이드, 뼈 형태유전 단백질 및 절편(bone morphogenetic protein and peptide), 성장 요소(growth factor) 계열, 오스테오칼신-융합 단백질 및 절편(osteocalcin-fusion protein and peptide)로 구성된 그룹으로부터 선택된 하나 또는 하나 이상일 수 있다.

도 1은 외배엽 이형성종(Ectodermal dysplasia)의 경우 무치악 상태로 장기간 지낸 환아 구강내 사진이다.
도 2는 시간이 지날수록 임플란트가 침강하는 것을 볼 수 있는 사진들이다.
도 3는 PCL-TCP20% 나노복합와 PCL-HA 나노복합의 사진들이다.
도 4은 또다른 실시예에 흡수성 임플란트의 정면도이다.
도 5은 도 4의 결합도이다.
도 6은 도 4의 분해도이다.
도 7는 또다른 실시예에 흡수성 임플란트의 정면도이다.

이하, 본 발명의 일부 실시예들을 예시적인 도면을 통해 상세하게 설명한다. 각 도면의 구성 요소들에 참조부호를 부가함에 있어서, 동일한 구성요소들에 대해서는 비록 다른 도면상에 표시되더라도 가능한 한 동일한 부호를 가지도록 하고 있음에 유의해야 한다. 또한, 본 발명을 설명함에 있어, 관련된 공지 구성 또는 기능에 대한 구체적인 설명이 본 발명의 요지를 흐릴 수 있다고 판단되는 경우에는 그 상세한 설명은 생략한다.

또한, 본 발명의 구성 요소를 설명하는 데 있어서, 제 1, 제 2, A, B, (a), (b) 등의 용어를 사용할 수 있다. 이러한 용어는 그 구성 요소를 다른 구성 요소와 구별하기 위한 것일 뿐, 그 용어에 의해 해당 구성 요소의 본질이나 차례 또는 순서 등이 한정되지 않는다. 어떤 구성 요소가 다른 구성 요소에 "연결", "결합" 또는 "접속"된다고 기재된 경우, 그 구성 요소는 그 다른 구성 요소에 직접적으로 연결되거나 또는 접속될 수 있지만, 각 구성 요소 사이에 또 다른 구성 요소가 "연결", "결합" 또는 "접속"될 수도 있다고 이해되어야 할 것이다.

임플란트 식립이 가능한 가장 어린 나이는 성장이 끝나는 시기라는 것이 지금까지의 통념이었다. 그러나 전신에 걸친 성장이 끝나더라도 악골의 적응성 변화(adaptive change)는 일생에 걸쳐 일어남에도 불구하고 임상적 관심은 적었다.

상악의 성장 특성은 후상방에서의 개조(remodeling)와 전하방으로의 골 침착이며 하악의 성장 특성은 턱관절(Temporo-mandibular Joint) 영역에서 과두가 후상방으로 이동하며 하악체는 과두로부터 멀어지는 방향으로의 이동이다. 이러한 성장 과정에서 임플란트 유착 시 침강이 일어나게 된다.

자연치 이동은 맹출과 악골의 전하방 성장에 의한 수동적 이동에 의해 일어난다. 그러나 임플란트 매식체의 경우 치아와 달리 치주인대가 없는 상태로 뼈와 결합하기 때문에 유착(ankylosis)된 치아처럼 작용하게 되어 주변 치아가 이동할 때 함께 움직이지 못한다.

임플란트는 주위 치조돌기의 성장도 억제하지만 특히 성장과정에서의 자연치와 같은 이동이 전혀 일어나지 않아 식립 후 일어나는 골 성장량만큼 주위 치조골에 비해 가라앉게(침강하게) 된다. 이로 인해 교합의 높이가 낮아지는 저위교합이 형성되며 이는 반대악 치아의 정출 및 주위 치아의 경사를 유발한다. 또한 식립된 인공치아 및 주위 자연치의 지지골 소실로 치경선과 치간유두 부위의 점막 높이가 낮아져 임플란트 노출 유발 등의 심각한 결과가 일어나며 골조직 개조 방향에 따라 구개 또는 설측의 흡수로 인해 임플란트 식립체가 노출되기도 한다. 이러한 단점을 극복하기 위해 흡수성 임플란트 재료의 개발이 필요하다.

흡수성 재료

생체내에서 흡수되는 재료로는 생체세라믹으로서 인산칼슘계인 TCP(tricalcium phosphate), TTCP(tetracalcium phosphate), 비정질 인산칼슘(amorphous calcium phospahte)와 인산계 유리가 있고, 합성고분자로는 PLA(poly lactic acid), PGA(poly glycolic acid), PDS(poly dioxanone), PCL(poly caprolactone), PHB(poly hydroxyl butyrate), PHV(poly hydroxyl valerate) 및 이들의 공중합체 등이 있으며, 금속으로는 Mg-based 합금 등이 있다.

그 동안 생체세라믹들은 뼈를 형성하는 특성이 우수하여 뼈충진재 등으로 다양하게 이용되어 왔으나, 벌크로 제조시 강도 및 인성이 매우 취약하여 하중을 받는 부위(임플란트의 경우)에는 이용할 수 없었다. 그에 비해 생체분해성 고분자들은 생체 내 분해 시 분해 속도의 제어가 가능한 장점이 있으나, 환자에 따라 분해산물로 인한 염증반응이 자주 보고되고 있으며, 생분해시 급격한 강도저하가 우려된다.

따라서 이를 해결하기 위해 생체세라믹을 첨가한 생분해성 고분자을 이용하여 생체내에서 고분자가 용해될 때 pH를 안정화시켜주는 버퍼 효과를 얻고, 장기간 생체 내에서 강도의 급격한 감소를 막아주는 효과를 얻고자 하며, 이 과정에서 특히 무기물과 유기물의 융합 시 나노단위의 융합은 역학적 물성 및 생물학적 특성을 월등히 향상시키는데 매우 중요하다. 그러나 이를 적절히 융합하는 기술적 어려움이 많으며, 나노단위로 융합화하는 기술은 현재 세계적으로 해결해야 할 과제로 남아 있다.

기존에 사용되는 스크루나 플레이트 등의 흡수용 임플란트들은 대부분 생분해성 고분자를 중심으로 개발되었으며, 흡수속도제어 또한 고분자의 공중합체 형성을 통한 연구가 대부분이었으며, 생활성 무기물의 첨가를 통한 융합화/복합화 임플란트에 대한 국내의 연구개발은 매우 미흡한 실정이다. 더욱이 유-무기 융합체의 흡수속도 조절에 대한 연구는 거의 전무한 상황이며, 시급히 기반기술을 확보하고 재료를 확보하기 위한 연구가 필수적이다.

본 발명자들은 지난 수년간 생체 내에서 흡수되는 세라믹, 고분자 그리고 유-무기 융합형 재료 개발에 관한 다양한 연구를 진행했다. 특히 인산칼슘계 화합물 및 실리카계 유리/유리세라믹스를 이용한 생체활성 및 생분해성 골대체재 및 poly(a-hydroxy acid) 계통의 고분자화합물을 이용한 치주재생용 멤브레인을 제조하여, 골세포 특성을 평가하였으며, 유-무기 나노복합체의 개발을 통해 세라믹스나 고분자가 지닌 장점을 극대화하는데 많은 연구를 하였다.

이러한 연구에 따른 일실시예는 나노입자 무기물이 유기물에 분산되어 나노입자 무기물과 유기물이 융합화된 의료용 흡수성 나노복합체를 제공한다.

이때, 무기물은 생체세라믹이며, 유기물은 생분해성 고분자일 수 있다.

생체세라믹은 인산칼슘계 또는 인산계 유리 중 하나일 수 있다. 또한 생체세라믹은 오르토인산칼슘(calcium orthophosphate), TCP(tricalcium phosphate), TTCP(tetracalcium phosphate), 비정질 인산칼슘(amorphous calcium phospahte), 인산계 유리(phosphate-based glass), 실리카계 졸-겔 유리(silica-based sol-gel glass), 제로겔(xerogel), 하이드록시아파타이트(hydroxyapatite, HA)로 구성된 그룹으로부터 선택된 하나 또는 하나 이상일 수 있다.

생분해성 고분자는 PLA(poly lactic acid), PGA(poly glycolic acid), PDS(poly dioxanone), PCL(polycaprolactone), PHB(poly hydroxyl butyrate), PHV(poly hydroxyl valerate), 이들의 공중합체로 구성된 그룹 중 하나 또는 하나 이상일 수 있다.

예를 들어, 나노입자 무기물이 유기물에 분산되어 나노입자 무기물과 유기물이 융합화된 흡수성 나노복합체는 폴리카프로락톤(Polycaprolactone, PCL) + 인산칼슘 나노입자들(calcium phosphate nanoparticles) 및 졸-겔 유리 나노성분(sol-gel glass nanocomponent) + PCL(Polycaprolactone)/PLA(Polylactic Acid), PCL+TCP, PCL+HA나노 복합체일 수 있다. 이와 같은 복합 재료 개발을 통해 기존의 세라믹이 지닌 취성문제를 해결하고 고분자의 생분해시 야기되는 염증반응(inflammation) 문제나 낮은 세포친화성을 크게 향상시켰다.

도 3는 나노 공정으로 제조된 유-무기 나노 복합체의 사진이다.

도 3의 (a)는 PCL-TCP 20% 나노 복합체로서 크기가 수백나노미터인 TCP 나노분말과 PLA용액을 1:3 무게비로 혼합하여 에탄올 용액에서 상분리법에 의해 건조한 후 190도 고온 용융하여 가압하여 제조한 샘플로서 파괴된 단면의 사진이디. 미세한 입자들은 수백나노미터의 TCP 입자이며, PLA로 둘러싸여 있다.

도 3의 (b)는 PCL-HA 나노 복합체로서 크기가 수백나노미터인 HA 나노분말과 PCL용액을 3:7 무게비로 혼합하여 에탄올 용액에서 상분리법에 의해 건조한 후 80도 고온 용융하여 가압하여 제조한 샘플의 표면 사진으로서, 미세한 입자들이 수백나노미터의 HA입자이다.

이때 인산칼슘(calcium phosphate) 성분의 변화를 통한 흡수속도가 조절되고 인산칼슘계 글라스-폴리카프로락톤(polycaprolactone) 나노복합체에서 글라스의 CaO양 변화에 따라 흡수율이 차이를 나타내며 하이드록시아파타이트(hydroxyapatite, HA) 성분에 플루오린(fluorine)을 첨가함에 따라 용해속도를 낮출 수 있고 나오는 Ca이온량이 달라지며 이에 따라 골을 형성하는 세포의 유전자발현이 차이가 남을 알 수 있다.

특히 개발된 유-무기 나노복합체는 나노스케일의 합성과정을 통해 제조되어, 기존의 단일 성분이 지닌 단점을 크게 극복하는데 기여하였다.

한편 나노단위로 결합된 유-무기 나노 복합체를 위해 나노입자(nanoparticle)를 제조하고(bracket), 이를 균일하게 분산시킨 후 생분해성 고분자와의 융합화를 통해 제조된 나노복합체(Nano-hybrid)를 제조하였다. 또한 기존 고분자(polymer)에 비해 나노복합는 월등히 우수한 세포부착 특성을 나타내었다.

흡수성 식립체 및 임플란트

다른 실시예는 나노입자 무기물이 유기물에 분산되어 상기 나노입자 무기물과 상기 유기물이 융합화된 나노복합체(Nano-hybrid)를 포함하는 식립체 또는 고정원일 수 있다. 이때 나노 복합체는 전술한 나노 복합체를 제공한다.

식립체는 외과나 정형외과, 치과, 치과교정과 등에서 사용되는 뼈나 치아 등의 고정을 위한 식립체로써, 예를 들어 골접합용 스크루/플레이트 및 구강 내 미니임플란트, 임플란트일 수 있으나 이에 제한되지 않는다. 이하 흡수성 식립체로 임플란트를 예를 들어 설명하나 이에 제한되지 않는다.

도 4은 또다른 실시예에 흡수성 임플란트의 정면도이며, 도 5은 도 4의 결합도이고, 도 6은 도 4의 분해도이다.

도 4 내지 조 8을 참조하면 또다른 실시예에 임플란트(600)는 상부바디(610)과 하부바디(620)를 포함한다.

상부바디(610)의 하부(612)에는 홈(614)가 형성되어 있다. 흡수성 임플란트(600)의 상부바디(610)의 일부 또는 전부의 외주면에는 나사산(616)이 형성되어 있다.

하부바디(620)의 상부(622)에는 상부바디(610)의 홈(614)에 대응하는 돌기(624)가 형성되어 있다. 임플란트(600)의 하부바디(620)의 일부 또는 전부의 외주면에는 나사산(626)이 형성되어 있다.

임플란트(600)의 상부바디(610)와 하부바디(620)의 재료는 각각 동일할 수도 있고 동일하지 않을 수 있다. 예를 들어 임플란트(600)의 상부바디(610)의 재료는 티타늄(titanium)이고 하부바디(620)의 재료는 전술한 흡수성 재료 또는 무기-유기 나노 복합체일 수 있다. 즉 기존 임플란트의 경우 임플란트 전체가 티타늄으로 만들어지는 데 반하여, 또다른 실시예에 임플란트(600)는 악골에 심어지는 식립체 (Fixture) 부위 또는 하부바디(620)는 흡수성 재료를 사용하고 악골 위의 상부구조 또는 상부바디(610)는 기존 제품과 같은 티타늄으로 만들어 견고성을 부여하고자 하는 하이브리드 구조(hybrid structure)일 수 있다.

다른 예로 임플란트(600)의 상부바디(610)와 하부바디(620)는 각각 독립적으로 전술한 흡수성 재료 또는 무기-유기 나노 복합체일 수 있다. 이때 상부바디(610)의 강도가 하부바디(620)의 강도보다 큰 흡수성 재료를 사용할 수 있다. 예를 들어 상부바디(610)는 PCL+TCP 나노 복합체이고 하부바디(620)은 PCL+HA 나노 복합체인 것처럼 상부바다(610)과 하부바다(620)의 재료는 각각 독립적으로 선택될 수 있다. 물론 상부바디(610)와 하부바디(620)의 재료가 동일할 수도 있다.

한편, 도 4 내지 도 6을 참조하여 설명한 또다른 실시예에 따른 흡수성 임플란트(600)는 두개의 바디(610, 620)으로 나누어져 있으나 도 7에 도시한 바와 같이 전체적으로 하나의 몸체로 구성될 수도 있다. 이때 임플란트(900)의 재료는 PCL+TCP 나노 복합체나 PCL+HA 나노 복합체와 같은 전술한 흡수성 재료 또는 무기-유기 나노 복합체일 수 있다.

임플란트 표면개질 개선

개발한 흡수성 재료 또는 소재는 식립체, 예를 들어 구강 내 임플란트용으로 응용할 것이므로, 생체 내 세포 및 조직적합성을 극대화할 필요가 있다. 생체 내에서 표면은 생체물질이 인식하는 최초의 영역으로 향후 임플란트의 성공을 좌우한다. 본 발명에서 개발할 흡수성 재료는 크게 소아청소년 치아임플란트와 골접합용 스크루 및 구강 내 미니임플란트의 두 영역을 타겟으로 하여 표면개질을 수행할 수 있다.

두 경우 모두 초기세포부착특성을 향상시킬 필요가 있다. 특히 흡수성 고분자의 경우 세포를 유도할 부착리간드가 없어 초기 세포부착반응에 한계가 있다. 이는 본 발명에서 추진하는 생체활성 무기질의 복합화를 통해 어느 정도 개선이 가능하며, 추가로 세포부착단백질로 표면제어를 통해 해결할 수 있다. 본 발명자들은 세포부착단백질인 피브로넥틴(fibronectin)을 포함해 오스테오폰틴(osteopontin), 라미닌(laminin) 및 RGD(arginine-glycine-aspartic acid) 펩타이드에 대한 디자인을 통해 표면을 개질하였다.

식립체, 예를 들어 골접합용 스크루/플레이트 및 구강 내 미니임플란트를 타겟으로 할 경우 초기 부착 뿐 아니라 골세포를 유도하고 석회화를 촉진하며, 결국 골조직을 형성해 골유착반응을 조기에 할 수 있는 표면으로 개질할 필요가 있다. 이는 골유사상(bone mineral-like phase)을 표면에 형성하는 기술과 함께, 골형성을 촉진하는 인자인 골형태형성 단백질(bone morphogenic protein) (골형성을 촉진하는 단백질) 및 성장 인자(growth factor) 계열(성장을 촉진하는 물질) 또는 오스테오칼신-융합 단백질(osteocalcin-fusion protein) 등의 단백질 또는 단백질단편을 통한 통해 재료 표면을 개질할 수 있다.

기존의 티타늄계 금속 임플란트 및 지르코니아 세라믹의 표면을 세포친화성 및 골유착기능을 증진시키기 위해 표면개질에 관한 다양한 연구를 진행하였다. 대표적으로 인산칼슘계 나노입자 코팅, 생활성유리용융 코팅 등 기판과의 결합력이 우수하고 골전도성이 향상된 표면코팅법을 개발하였다. 또한 고분자 표면에 칼슘화합물을 저온코팅법에 의해 제조하였다.

이때 금속임플란트, 세라믹 및 고분자 기판을 인산칼슘 등 생체활성 물질로 다양하게 코팅할 수 있다.

특히 최근에 특정 생체반응을 유도하기 위해 생체단백질을 표면에 결합시켜 세포의 부착반응이나 골 분화력을 향상시키는 연구를 수행하였다.

이러한 기술들은 본 발명에서 흡수성 재료의 표면을 세포친화성 및 생체적합성이 우수하게 개선하기 위해 응용되었다. 특히 악안면 영역의 골접합용 스크루나 플레이트 및 보철용 미니스크루를 위한 골형성능이 우수한 흡수성 임플란트의 개발로 이용되었다.

이하 전술한 흡수성 재료의 각종 실험예들과 흡수성 재료의 조성을 선별하고 표면개질을 개발한 과정을 일예로 상세히 설명하나 본 발명은 이에 제한되지 않는다.

실험예

흡수성 재료(PCL+TCP 나노 복합체 또는 PCL+HA 나노 복합체)에 대한 전임상 시험

급성독성시험으로 웅성 마우스의 피하에 흡수성 재료 용출물을 투여하고 72시간 동안 관찰 결과 행동 이상을 관찰한 결과 급성독성을 나타내지 않았다.

발열성시험으로 가토의 정맥에 10ml/kg 의 흡수성 재료 용출물을 투여한 결과 발열성을 보이지 않았다.

감작성시험으로 백서의 피하에 견갑골 지역에 피하조직에 흡수성 재료 용출물을 투여하고, 7일후에 10% SDS mixture를 적용한 결과 감작성을 나타내지 않았다.

세포독성시험으로 마우스의 Fibroblast Cell(L-929)를 DMEM에 배양하여 시료를 한천배지 위에 얹어놓고 5 % CO2 37 ℃ Incubator에서 24시간 배양한 결과 세포독성을 나타내지 않았다.

이식시험으로 가토의 경골에 흡수성 재료를 이식하고, 12주 이후 희생하여 관찰한 결과 염증반응 및 이상반응을 나타내지 않았다.

흡수성 재료의 조성 선별

생체 내 흡수되는 무기질 및 유기질 재료를 탐색하고 임플란트로서 적합한 특성에 따른 성분을 확보한다.

생분해성 고분자로서는 hydrolysis에 의한 분해 및 특정한 효소에 의해 분해되는 것이 있는데, 그 중 Poly(a-hydroxy acid) 계통의 PLA(poly lactic acid), PGA(poly glycolic acid), PDS(poly dioxanone), PCL(poly caprolactone), PHB(poly hydroxyl butyrate), PHV(poly hydroxyl valerate) 및 이들의 공중합체 (copolymer)를 일차적으로 선별하였다. 또한, in vitro 및 in vivo 흡수속도를 spec 및 문헌조사를 통해 데이터를 구축하였다.

천연 생분해성 고분자로서 적절한 강도를 지닌 것으로서는 키토산(chitosan)이 있으며, 이를 향후 유-무기 복합로 확보하였다.

생체분해성 무기질로는 인산칼슘계 및 실리카계글라스성 재료가 대표적이다. 그 중 오르토인산칼슘(calcium orthophosphate - poorly crystallized hydroxyapatite), TCP(tricalcium phosphate), TTCP(tetracalcium phosphate) 및 인산계 유리(phosphate-based glass), 그리고 실리카계 졸-겔 유리(silica-based sol-gel glass) 및 제로겔(xerogel)를 후보물질로 문헌조사를 통한 데이터를 구축하였다.

위에서 언급된 유기질 및 무기질 성분과 둘을 복합화한 유-무기 복합체 중에서 in vitro 및 in vivo 흡수속도를 6개월에서 3년까지 해당하는 재료를 구분하고, 이를 이용하여 본 발명에서 개발하고자 하는 흡수성 임플란트로서 융합재료를 개발하였다. 특히 생분해성 고분자는 공중합체를 통해 생흡수성 속도 조절이 가능하며, 무기질 재료는 결정구조, 입자크기, 결정성 등에 의존하며, 유-무기 복합재료는 첨가된 무기질의 종류와 융합된 양상에 따라 달라짐을 고려하였다.

재료 복합화 / 복합화 기술 확보

생분해성 고분자 및 생체 무기질 성분을 적절한 방식으로 복합화/복합화하는 기술은 물리화학적 특성이 적절하고, 역학적 특성이 우수하며, 원하는 생체반응을 유도하고, 결국 조절된 흡수속도를 맞추기 위해 매우 중요하다.

생분해성 유기질 기질 내에 무기질 성분이 미세하고 균일하게 융합시키기 위해서, 우선 무기질 성분을 나노입자화하여 준비하였다. 이는 계면활성제를 이용하여 무기질 성분의 분산(dispersion) 문제를 해결하였다.

유기질 기질 내에 무기질을 첨가하는 다른 전략으로는 무기질 나노성분을 중심으로 유기질을 화학반응을 통해 고분자로 합성하는 방법을 이용하였다.

생분해성 고분자 내에 친수성의 무기질 입자 성분의 복합화는 본질적인 한계가 있으므로, 이를 해결하기 위해 분자단위의 복합화 기술을 이용하였다. 이는 무기질 나노입자 성분을 준비하지 않고 전구체(precursor)를 통해 무기질이 유기질 내에서 in situ 합성되도록 하였다. 최근 발명자들이 시도한 졸-겔 복합(sol-gel hybrid) 기술이 그 대표적이라 할 수 있으며, 이를 통해 우수한 역학적 생물학적 복합체를 개발하였다.

흡수속도 조절 기술 개발

흡수속도는 일차적으로 공중합체를 형성하기 위해 사용한 고분자 성분을 조절함으로서 가능하다.

무기질을 융합한 유-무기 복합체의 경우 사용한 무기질의 특성을 제어할 필요가 있다. 특히 인산칼슘계 무기질의 경우 결정구조와 결정성을 고려하여 흡수속도를 조절한다. 또한 무기질과 유기질의 성분비에 따른 흡수속도 조절이 가능하다. 이 경우 복합 방식에서 계면특성 또한 중요한 인자로 작용하기 때문에 고려할 필요가 있다.

궁극적으로 재료의 따른 흡수속도는 in vitro 평가를 통해 일차적으로 파악하여 조성개발에 활용하였다.

표면개질을 통한 생체적합성 향상 기술

개발한 흡수성 재료는 구강 내 임플란트용으로 응용할 것이므로, 생체 내 세포 및 조직적합성을 극대화할 필요가 있다. 생체 내에서 표면은 생체물질이 인식하는 최초의 영역으로 향후 임플란트의 성공을 좌우한다. 본 발명에서 개발할 흡수성 재료는 크게 소아청소년 치아임플란트와 골접합용 스크루 및 구강 내 미니임플란트의 두 영역을 타겟으로 하여 표면개질을 수행하였다.

두 경우 모두 초기세포부착특성을 향상시킬 필요가 있다. 특히 흡수성 고분자의 경우 세포를 유도할 부착리간드가 없어 초기 세포부착반응에 한계가 있다. 이는 본 발명에서 추진하는 생체활성 무기질의 복합화를 통해 어느 정도 개선이 가능하며, 추가로 세포부착단백질로 표면제어를 통해 해결하였다. 본 발명자들은 세포부착단백질인 피브로넥틴(fibronectin)을 포함해 오스테오폰틴(osteopontin), 라미닌(llaminin) 및 RGD(arginine-glycine-aspartic acid) 펩타이드에 대한 디자인을 통해 표면을 개질하였다.

골접합용 스크루/플레이트 및 구강 내 미니임플란트를 타겟으로 할 경우 초기 부착 뿐 아니라 골세포를 유도하고 석회화를 촉진하며, 결국 골조직을 형성해 골유착반응을 조기에 할 수 있는 표면으로 개질할 필요가 있다. 이는 bone mineral-like phase를 표면에 형성하는 기술과 함께, 골형성을 촉진하는 인자인 골형태형성 단백질(bone morphogenic protein) (골형성을 촉진하는 단백질) 및 성장 인자(growth factor) 계열(성장을 촉진하는 물질) 또는 오스테오칼신-융합 단백질(osteocalcin-fusion protein) 등의 단백질 또는 단백질단편을 통한 통해 재료 표면을 개질하였다.

소아 및 청소년기 환자의 경우 치아손상/손실에 따라 마땅히 대체할 임플란트가 없는 시점에서 본 발명에 따른 흡수성재료 및 이를 사용한 임플란트는 국민구강보건 증진에 크게 기여할 수 있다.

또한, 본 발명에 따른 유기질과 무기질의 복합 기술은 치과용 임플란트 재료 뿐 아니라 의료용 바이오재료 및 타 재료개발에 적극 활용될 수 있다.

또한, 본 발명에 따른 소아청소년기 환자를 대상으로 한 새로운 흡수성 임플란트의 개발로 기존 금속보철물을 대체하여 소아청소년 치과분야에 재료 변혁을 가져오는 효과가 있다.

또한, 본 발명에 따른 복합형의 골형성능이 우수한 재료는 기존 악안면 및 보철 영역에서 골접합용 스크루, 플레이트, 미니임플란트로 사용된 비흡수성 금속 및 흡수성 고분자를 대체하는 효과가 있다.

또한 본 발명에 따른 흡수성 임플란트는 향후 정형외과용 흡수성 임플란트로 다양하게 확대 응용될 수 있는 효과가 있다.

이상에서, 본 발명의 실시예를 구성하는 모든 구성 요소들이 하나로 결합되거나 결합되어 동작하는 것으로 설명되었다고 해서, 본 발명이 반드시 이러한 실시예에 한정되는 것은 아니다. 즉, 본 발명의 목적 범위 안에서라면, 그 모든 구성 요소들이 하나 이상으로 선택적으로 결합하여 동작할 수도 있다.

또한, 이상에서 기재된 "포함하다", "구성하다" 또는 "가지다" 등의 용어는, 특별히 반대되는 기재가 없는 한, 해당 구성 요소가 내재될 수 있음을 의미하는 것이므로, 다른 구성 요소를 제외하는 것이 아니라 다른 구성 요소를 더 포함할 수 있는 것으로 해석되어야 한다. 기술적이거나 과학적인 용어를 포함한 모든 용어들은, 다르게 정의되지 않는 한, 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자에 의해 일반적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 가진다. 사전에 정의된 용어와 같이 일반적으로 사용되는 용어들은 관련 기술의 문맥 상의 의미와 일치하는 것으로 해석되어야 하며, 본 발명에서 명백하게 정의하지 않는 한, 이상적이거나 과도하게 형식적인 의미로 해석되지 않는다.

이상의 설명은 본 발명의 기술 사상을 예시적으로 설명한 것에 불과한 것으로서, 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자라면 본 발명의 본질적인 특성에서 벗어나지 않는 범위에서 다양한 수정 및 변형이 가능할 것이다. 따라서, 본 발명에 개시된 실시예들은 본 발명의 기술 사상을 한정하기 위한 것이 아니라 설명하기 위한 것이고, 이러한 실시예에 의하여 본 발명의 기술 사상의 범위가 한정되는 것은 아니다. 본 발명의 보호 범위는 아래의 청구범위에 의하여 해석되어야 하며, 그와 동등한 범위 내에 있는 모든 기술 사상은 본 발명의 권리범위에 포함되는 것으로 해석되어야 할 것이다.

Claims (12)

1. 나노입자 무기물이 유기물에 분산되어 상기 나노입자 무기물과 상기 유기물이 융합화된 의료용 흡수성 나노복합체.
2. 제 1 항에 있어서,
   상기 무기물은 생체세라믹이며, 상기 유기물은 생분해성 고분자인 것을 특징으로 하는 의료용 흡수성 나노복합체.
3. 제 2 항에 있어서,
   상기 생체세라믹은 인산칼슘계 또는 인산계 유리 중 하나이며, 상기 생분해성 고분자는 PLA(poly lactic acid), PGA(poly glycolic acid), PDS(poly dioxanone), PCL(poly caprolactone), PHB(poly hydroxyl butyrate), PHV(poly hydroxyl valerate) , 키토산(chitosan), 이들의 공중합체로 구성된 그룹 중 하나 또는 하나 이상인 것을 특징으로 하는 의료용 흡수성 나노복합체.
4. 제 3 항에 있어서,
   상기 생체세라믹은 오르토인산칼슘(calcium orthophosphate), TCP(tricalcium phosphate), TTCP(tetracalcium phosphate), 비정질 인산칼슘(amorphous calcium phospahte), 인산계 유리(phosphate-based glass), 실리카계 졸-겔 유리(silica-based sol-gel glass), 제로겔(xerogel)로 구성된 그룹으로부터 선택된 하나 또는 하나 이상인 것을 특징으로 하는 의료용 흡수성 나노복합체.
5. 나노입자 무기물이 유기물에 분산되어 상기 나노입자 무기물과 상기 유기물이 융합화된 나노복합체(Nano-hybrid)를 포함하는 식립체.
6. 제 5 항에 있어서,
   상기 무기물은 생체세라믹이며, 상기 유기물은 생분해성 고분자인 것을 특징으로 하는 식립체.
7. 제 6 항에 있어서,
   상기 생체세라믹은 인산칼슘계 또는 인산계 유리 중 하나이며, 상기 생분해성 고분자는 PLA(poly lactic acid), PGA(poly glycolic acid), PDS(poly dioxanone), PCL(poly caprolactone), PHB(poly hydroxyl butyrate), PHV(poly hydroxyl valerate) , 키토산(chitosan), 이들의 공중합체로 구성된 그룹 중 하나 또는 하나 이상인 것을 특징으로 하는 식립체.
8. 제 7 항에 있어서,
   상기 생체세라믹은 오르토인산칼슘(calcium orthophosphate), TCP(tricalcium phosphate), TTCP(tetracalcium phosphate), 비정질 인산칼슘(amorphous calcium phospahte), 인산계 유리(phosphate-based glass), 실리카계 졸-겔 유리(silica-based sol-gel glass), 제로겔(xerogel)로 구성된 그룹으로부터 선택된 하나 또는 하나 이상인 것을 특징으로 하는 식립체.
9. 제 5 항에 있어서,
   세포부착단백질로 표면이 개질된 것을 특징으로 하는 식립체.
10. 제 9 항에 있어서,
    상기 세포부착단백질은 피브로넥틴(fibronectin), 오스테오폰틴(osteopontin), 라미닌(laminin), RGD(arginine-glycine-aspartic acid) 펩타이드, 뼈 형태유전 단백질(bone morphogenitic protein), 성장 요소(growth factor) 계열, 오스테오칼신-융합 단백질(osteocalcin-fusion protein)로 구성된 그룹으로부터 선택된 하나 또는 하나 이상인 것을 특징으로 하는 식립체.
11. 상부 바디; 및
    상기 상부바디와 결합되며, 나노입자 무기물이 유기물에 분산되어 상기 나노입자 무기물과 상기 유기물이 융합화된 나노복합체(Nano-hybrid)를 포함하는 하부 바디를 포함하는 흡수성 임플란트.
12. 제11항에 있어서,
    상기 상부 바디는 티타늄인 것을 특징으로 하는 흡수성 임플란트.

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