KR101110720B1 - 디히드록시벤조산 유도체를 포함하는 골이식용 또는 골충진용 조성물 - Google Patents

디히드록시벤조산 유도체를 포함하는 골이식용 또는 골충진용 조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 조골세포의 활성을 증가시켜 골 형성을 유도하는 것으로 새롭게 밝혀진 디히드록시벤조산 유도체를 포함하는, 골이식용 또는 골충진용 조성물을 제공한다. 또한, 본 발명은 상기 디히드록시벤조산 유도체를 유효성분으로 포함하는, 골다공증 또는 골형성 부전증의 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다.

Description

디히드록시벤조산 유도체를 포함하는 골이식용 또는 골충진용 조성물{Composition for bone-grafting or bone-filling comprising dihydroxybozoic acid derivatives}
본 발명은 조골세포의 활성을 증가시켜 골 형성을 유도하는 것으로 새롭게 밝혀진 디히드록시벤조산 유도체를 포함하는 골이식(bone-grafting)용 또는 골충진(bone-filling)용 조성물에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 상기 디히드록시벤조산 유도체를 유효성분으로 포함하는, 골다공증 또는 골형성 부전증의 예방 또는 치료용 약학 조성물에 관한 것이다.
일반적으로 치아 및 골조직 등은 생체 내의 유일한 경조직으로서, 자동차 사고에 의한 골절 또는 골다공증 등의 질병으로 인하여 이들의 상실 또는 결손이 발생할 경우 생체의 형태학적 변화 및 기능적 장애가 나타난다. 현재, 골 결손부위를 수복할 목적으로 비스포스포네이트 제제 등의 골다공증 치료제를 복용하거나, 골 이식(bone-grafting) 또는 골충진(bone-filling) 방법이 사용되고 있다. 골이식이나 골충진의 경우 자가 골이식(allograft), 이종 골이식, 금속재료, 고분자재료, 세라믹 등이 사용되고 있다.
골이식 또는 골충진 방법은 골의 결손부분을 보완하는 물질(통상 '골 충진제(bone-filler)'라고 칭해진다)가 사용되고 있으며, 최근에는 키를 늘이기 위해 다리나, 왜소한 턱을 교정하기 위한 골신연술이 빈번하게 시행됨에 따라 골 충진제의 수요가 증가하고 있다.
골 충진재 및 골 이식재로서 인간의 몸에 삽입되는 바이오 소재(bio-material)는 생체불활성 소재(bioinert material), 생체활성 소재(bioactive material), 생체분해성 소재(biodegradable material)로 구분할 수 있다. 생체불활성 소재는 신체에 삽입되면 염증과 독성을 유발하지 않으나 생체조직과 결합하지 않는 소재를 말한다. 또한 생체활성 소재는 생체친화성이 높아 신체에 삽입되면 주위 조직과 생화학적으로 결합하는 소재를 말한다. 또한, 생체분해성 소재는 이식 후 체내에서 완전히 흡수 또는 분해되는 소재를 말한다. 바이오 소재는 재료에 따라 금속, 세라믹 재료(즉, 무기물), 및 고분자로 구분할 수 있으며, 금속, 세라믹과 같은 물질은 주로 치아, 뼈와 같은 경조직 대체재로 사용된다. 최근에는 각 재료가 갖는 장점을 살려, 세라믹을 고분자와 복합화하거나 금속과 세라믹을 혼합하여 사용하기도 한다.
금속은 세라믹, 고분자에 비해 기계적 강도가 우수하며, 스테인리스강, 코발트(Co)-크롬(Cr)합금, 티타늄(Ti)과 티타늄합금(Ti-6Al-4V), 티타늄과 니켈이 1:1의 원자비로 혼합된 금속화합물 등이 골 충진재 및 골 이식재로서 사용된다. 금속은 주로 치밀한 형태로 사용되나, 필요에 따라 다공성 금속 형태, 또는 이식체 표면에 코팅된 금속(금속 섬유)의 형태로 사용되기도 한다. 다공성 금속 형태로 생체이 이식될 경우, 뼈가 이식체의 기공(작은 구멍)안으로 자라 들어가 뼈와 이식체의 결합이 더욱 강해질 수 있다. 또한, 금속 혹은 금속 섬유를 이식체의 표면에 코팅하거나 부착시킴으로써, 표면에 요철을 형성시켜 뼈가 그 틈으로 성장하도록 하여 높은 기계적 고정 효과를 기대할 수 있다.
세라믹 재료(즉, 무기물)는 뼈와 치아의 무기성분인 아파타이트가 세라믹이라는 점에서 뼈와 화학적으로 잘 결합할 수 있다. 기계적 특성이 우수한 알루미나와 지르코니아는 주로 마모에 잘 견뎌야 하는 인공관절의 뼈 끝과 인공치근으로 사용되고 있다. 생체활성 세라믹으로는 산화칼슘(CaO)과 산화규소(SiO2)를 주성분으로 하는 생체활성 유리(bioactive glass)와, 뼈의 주요성분인 칼슘과 인으로 구성된 인산칼슘계 세라믹 등이 있다. 산화나트륨(Na2O)-산화칼슘-산화규소계 결정화 유리는 생체활성을 가지면서 굽힘강도, 파괴인성, 피로수명 등 기계적 강도가 크게 개선돼 인공 척추체, 인공장골(엉덩이뼈) 등으로 사용된다. 아파타이트와 유사하게, 칼슘과 인으로 이뤄진 인산3칼슘(TCP, tricalcium phosphate, Ca3(PO4)2)은 체내에 이식될 때 서서히 흡수되는 특성을 가지고 있어, 정형외과, 치과영역에서 쓰이는 경조직 대체재료로서 널리 사용되고 있다. 생체활성 세라믹은 손상된 치아나 뼈 부위를 덩어리 형태로 채워주는 용도의 골 충진재(bone filler)로 적당하며, 이런 골충진재는 다공성 아파타이트나 아파타이트와 인신3칼슘 복합체, 또는 다공성 생체활성 유리(bioactive glass)가 주로 사용된다. 보통 3-5 mm 과립형으로 제조돼 뼈 결손 부위에 채워 넣는 방법으로 시술된다. 또한, 생체활성 세라믹은 단독으로 사용되거나 혹은 금속 표면에 코팅돼 금속 이식체의 단점을 극복하는데 사용되거나, 혹은 시멘트의 형태로 주입돼 금속 이식체를 고정시키는 주입형 골시멘트로 활용되기도 한다. 생체활성 세라믹을 금속 이식체 표면에 코팅하면, 금속이온이 녹아 나오는 현상을 막을 수 있으며, 섬유성 피막이 형성되지 않은 채 금속 이식체가 주위 뼈와 직접 결합할 수 있다. 현재, 아파타이트나 아파타이트와 TCP가 코팅된 인공고관절이 시판되고 있고, 생체활성 세라믹이 코팅된 금속나사, 핀도 등장하고 있다.
고분자 소재로는 폴리락트산(polylactic acid, PLA) 또는 이의 공중합체, 콜라겐과 같은 생분해성 고분자 등이 있다. 상기 고분자 소재는 상기 금속 또는 비금속(예를 들어, 아파타이트)과 혼합하여 탄성계수를 낮추기 위해 사용될 수 있다.
골이식 및 골충진 소재로 자가골, 동종골, 이종골과 상기한 다양한 바이오 소재로 제조되는 합성골이 열거되며, 감염의 위험성 및 경제적 이유로 합성골이 주로 사용되고 있다. 합성골은 하이드록시아파타이트 등을 주재료로서 사용하고 있으나, 하이드록시아파타이트는 골전도성(osteoconductivity)은 우수하나, 골 유도성(osteoinductivity)이 약해 체내에 이식시 환자상태와 나이에 따라 골형성 기간에 있어서, 편차가 큰 단점이 있다.
이러한 합성골의 단점을 극복하기 위하여, 골형태 발생 단백질(BMP: bone morphogenic protein)이나 다른 골이식 대체물 등이 골재생을 유도하기 위해 사용되고 있다. 예를 들어, 골형태 발생 단백질2(BMP2)는 골절이 유도된 동물실험에서 골절 치유력을 촉진한다고 보고된 바 있으며(Welch, R.D. et al., J Bone Miner Res. 13(9):1483-1490, 1998; Yasko, A.W. et al., J Bone Joint Surg. 74A:659-671, 1992), 이러한 연구결과를 토대로 골형태 발생 단백질 2(BMP2)은 콜라겐 스폰지 및 다양한 매개체에 적용하여 골절 치료제, 골이식재, 골충진재로 미국 FDA 로부터 승인을 얻어 임상에서 사용되고 있다. 그러나 골형태 발생 단백질은 매우 고가일 뿐만 아니라 많은 양을 사용하여야 하는 단점 때문에, 이러한 단백질을 골이식 또는 골충진에 사용할 경우 높은 비용이 소요되어 보편적으로 사용되기에는 제한되어 있다.
한편, 본 발명자는 복분자로부터 분리한 하기 화학식의 3,4-디히드록시벤조산 에스테르 화합물이 알칼리 포스파타아제(ALP)의 활성을 증가시킴으로써 골다공증의 예방 또는 치료에 유용하게 사용될 수 있음을 밝힌 바 있다(대한민국 특허공개 제10-2009-0069063호).
Figure 112010027741826-pat00001
본 발명자는 조골세포를 활성화하여 골형성을 유도함으로써 골이식용 또는 골충진용 조성물에 유용하게 적용될 수 있는 물질을 다양하게 검색하였다. 특히 본 발명자가 보고한 바 있는 안전성이 우수한 천연물(복분자) 유래의 3,4-디히드록시벤조산 에스테르 화합물로부터 다양한 유도체를 설계하여 골형성 유도 활성을 평가하였다. 그 결과, 놀랍게도, 디히드록시벤조산 유도체, 특히 히드록시 기가 벤조산의 2,4-위치 또는 2,5-위치에 치환될 경우, 알카리 포스파타아제의 활성, 칼슘 축적율, 및 치조골 형성능이 약 2～3배로 현저히 증가한다는 것을 발견하였다.
따라서, 본 발명은 디히드록시벤조산 유도체를 포함하는 골이식(bone-grafting)용 또는 골충진(bone-filling)용 조성물을 제공하는 것을 목적으로 한다.
또한, 본 발명은 디히드록시벤조산 유도체를 포함하는 골다공증 또는 골형성 부전증의 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명의 일 태양에 따라, 2,3-디히드록시벤조산, 2,4-디히드록시벤조산, 2,5-디히드록시벤조산, 3,5-디히드록시벤조산, 에틸 2,4-디히드록시벤조에이트, 메틸 2,4-디히드록시벤조에이트, 에틸 2,5-디히드록시벤조에이트, 에틸 2,6-디히드록시벤조에이트, 및 에틸 3,5-디히드록시벤조에이트로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택된 디히드록시벤조산 유도체를 포함하는, 골이식(bone-grafting)용 또는 골충진(bone-filling)용 조성물이 제공된다.
상기 골이식용 또는 골충진용 조성물에 있어서, 상기 디히드록시벤조산 유도체는 에틸 2,4-디히드록시벤조에이트 또는 에틸 2,5-디히드록시벤조에이트가 특히 바람직하다. 상기 골이식용 또는 골충진용 조성물은 인공뼈, 인공관절, 골시멘트, 골수복재 형태일 수 있으며, 또한, 인공 치아, 치주조직 수복재, 치아 수복재, 치과용 임플란트 형태, 더욱 바람직하게는 치과용 임플란트 형태일 수 있다.
본 발명의 다른 태양에 따라, 2,3-디히드록시벤조산, 2,4-디히드록시벤조산, 2,5-디히드록시벤조산, 3,5-디히드록시벤조산, 에틸 2,4-디히드록시벤조에이트, 메틸 2,4-디히드록시벤조에이트, 에틸 2,5-디히드록시벤조에이트, 에틸 2,6-디히드록시벤조에이트, 및 에틸 3,5-디히드록시벤조에이트로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택된 디히드록시벤조산 유도체를 유효성분으로 포함하는, 골다공증 또는 골형성 부전증의 예방 또는 치료용 약학 조성물이 제공된다.
상기 약학 조성물에 있어서, 상기 디히드록시벤조산 유도체는 에틸 2,4-디히드록시벤조에이트 또는 에틸 2,5-디히드록시벤조에이트가 특히 바람직하다.
본 발명에 의해, 디히드록시벤조산 유도체가 골 형성, 골절 회복 및 치아성장과 발달과정에 필요한 조골세포 활성을 촉진함으로써, 골이식용 또는 골충진용 조성물 및 골다공증 또는 골형성 부전증의 예방 또는 치료용 약학 조성물로서 유용하게 사용할 수 있다는 것이 발견되었다. 특히, 에틸 2,4-디히드록시벤조에이트 및 에틸 2,5-디히드록시벤조에이트는 본 발명자가 이전에 보고한 바 있는 3,4-디히드록시벤조산 에스테르 화합물에 비해 약 2～3배로 현저히 증가한 알카리 포스파타아제의 활성, 칼슘 축적율, 및 치조골 형성능을 나타낸다. 따라서, 상기 에틸 2,4-디히드록시벤조에이트, 에틸 2,5-디히드록시벤조에이트 등의 디히드록시벤조산 유도체는 인공뼈, 인공관절, 골시멘트, 골대체재, 골수복재 등의 정형외과용 골이식 및 골충진; 및 인공 치아, 치주조직 수복재, 치아 수복재, 치과용 임플란트 등의 치과용 골이식 및 골충진에 유용하게 사용될 수 있으며, 또한 골다공증, 골형성 부전증 등의 예방 또는 치료를 위한 약학 조성물에 유용하게 사용될 수 있다.
본 발명은 2,3-디히드록시벤조산, 2,4-디히드록시벤조산, 2,5-디히드록시벤조산, 3,5-디히드록시벤조산, 에틸 2,4-디히드록시벤조에이트, 메틸 2,4-디히드록시벤조에이트, 에틸 2,5-디히드록시벤조에이트, 에틸 2,6-디히드록시벤조에이트, 및 에틸 3,5-디히드록시벤조에이트로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택된 디히드록시벤조산 유도체를 포함하는 골이식(bone-grafting)용 또는 골충진(bone-filling)용 조성물을 제공한다.
본 발명자는 이전에 보고한 바 있는 골형성 촉진 활성을 갖는 복분자 유래의 3,4-디히드록시벤조산 에스테르 화합물(대한민국 특허공개 제10-2009-0069063호)로부터 다양한 유도체를 설계하여 골형성 유도 활성을 평가하였다. 특히, 에스테르 결합이 제거된 가수분해된 형태 및 히드록시 치환기의 치환 위치가 변형된 다양한 유도체를 설계하여 골형성 유도 활성을 평가하였다. 그 결과, 놀랍게도, 다양한 디히드록시벤조산 유도체, 특히 히드록시 기가 벤조산의 2,4-위치 또는 2,5-위치에 치환될 경우, 알카리 포스파타아제의 활성, 칼슘 축적율, 및 치조골 형성능이 약 2～3배로 현저히 증가한다는 것을 발견하였다. 따라서, 상기 에틸 2,4-디히드록시벤조에이트, 에틸 2,5-디히드록시벤조에이트 등의 디히드록시벤조산 유도체는 정형외과 및 치과용 골이식 및 골충진용 조성물에 경제적이고 또한 유용하게 사용될 수 있다. 또한, 상기 디히드록시벤조산 유도체는 골 형성에 필요한 조골세포의 활성을 증가시켜 골 형성을 유도하여 골경화 기간을 줄임으로써 골관련 질환의 치료 효율을 증대시키고 치료기간을 단축시킬 수 있을 것으로 기대된다.
상기 디히드록시벤조산 유도체 중, 특히 바람직한 화합물은 에틸 2,4-디히드록시벤조에이트(하기 화학식 1의 화합물), 에틸 2,5-디히드록시벤조에이트(하기 화학식 2의 화합물), 또는 이들의 혼합물이다.
<화학식 1>
Figure 112010027741826-pat00002
<화학식 2>
Figure 112010027741826-pat00003
본 발명의 조성물은 정형외과적 사용을 위해 적합한 형태 즉, 골절 등의 환자에 통상적으로 적용되는 골이식 및 골충진 형태일 수 있으며, 예를 들어, 인공뼈(artificial bone), 인공관절(artificial joint), 골시멘트(bone cement), 골수복재(bone substitute) 형태일 수 있다.
예를 들어, 인공뼈나 인공관절 형태의 경우, 티타늄과 같은 금속; 또는 수산화 아파타이트, TCP(인산3칼슘) 세라믹스, 바이오 글라스, 카본 세라믹스, 알루미나 성분과 같은 비금속의 표면에 상기 디히드록시벤조산 유도체를 코팅하거나 혹은 혼합하여 인공뼈나 인공관절 형태로 성형하거나, 상기 금속 또는 비금속으로 성형된 인공뼈나 인공관절 표면에 상기 디히드록시벤조산 유도체를 코팅함으로써 형성시킬 수 있다. 상기 코팅은 상기 금속 또는 비금속을 디히드록시벤조산 유도체를 함유하는 용액(예를 들어 수성용액)에 침지 또는 스프레이하고 건조함으로써 수행될 수 있다.
또한, 골시멘트 형태의 경우에는, 산화 아파타이트, TCP(인산3칼슘) 세라믹스, 바이오글라스, 카본 세라믹스, 알루미나 성분, 폴리메타메틸아크릴레이트(PolyMetaMethylAcrylate, PMMA) 및 폴리락스산 또는 그의 공중합체 등과 같은 비금속의 표면에 상기 디히드록시벤조산 유도체를 코팅하거나 혹은 혼합하여 골시멘트 형태로 성형할 수 있다. 상기 코팅은 상기 비금속을 디히드록시벤조산 유도체를 함유하는 용액(예를 들어 수성용액)에 침지 또는 스프레이하고 건조함으로써 수행될 수 있다.
또한, 골수복재(혹은 "골대체제"라고도 칭해진다) 형태의 경우에는, 산화 아파타이트, TCP(인산3칼슘) 세라믹스, 바이오글라스, 카본 세라믹스, 알루미나 성분, 폴리메타메틸아크릴레이트(PolyMetaMethylAcrylate, PMMA) 및 폴리락스산 또는 그의 공중합체 등과 같은 비금속의 표면에 상기 디히드록시벤조산 유도체를 코팅하거나 혹은 혼합하여 골수복재 형태로 성형하거나, 상기 비금속으로 성형된 골수복재 표면에 상기 디히드록시벤조산 유도체를 코팅함으로써 형성시킬 수 있다. 상기 코팅은 상기 비금속을 디히드록시벤조산 유도체를 함유하는 용액(예를 들어 수성용액)에 침지 또는 스프레이하고 건조함으로써 수행될 수 있다.
본 발명에 따른 정형외과적 사용을 위한 골이식용 및 골충진용 조성물 중, 상기 디히드록시벤조산 유도체, 바람직하게는 화학식 1 및/또는 2의 화합물의 사용량은 환자의 나이, 질환의 정도 등에 상이할 수 있으며, 예를 들어 성인에게 1mg/kg ～ 2000mg/kg의 범위로 사용될 수 있으며, 필요에 따라 1-3회 분할하여 사용될 수도 있다.
본 발명의 조성물은 또한 치과적 사용을 위해 적합한 형태 즉, 치아골절, 치주질환(예를 들어, 상악동 및 하악동 치조골 결손 등) 등의 환자에 통상적으로 적용되는 골이식 및 골충진 형태일 수 있으며, 예를 들어, 인공 치아(artificial tooth), 치주조직 수복재(periodontal tissue regenerate), 치아 수복재(tooth regenerate), 치과용 임플란트(dental implant) 형태일 수 있다.
예를 들어, 인공 치아 또는 치과용 임플란트 형태의 경우, 티타늄 등의 금속 또는 비금속 표면에 상기 디히드록시벤조산 유도체를 코팅하거나 혹은 혼합하여 인공 치아 또는 치과용 임플란트 형태로 성형하거나, 상기 금속 또는 비금속으로 성형된 인공 치아 또는 치과용 임플란트 표면에 상기 디히드록시벤조산 유도체를 코팅함으로써 형성시킬 수 있다. 상기 코팅은 상기 비금속을 디히드록시벤조산 유도체를 함유하는 용액(예를 들어 수성용액)에 침지 또는 스프레이하고 건조함으로써 수행될 수 있다.
또한, 치주조직 수복재 또는 치아 수복재 형태의 경우에는, 산화 아파타이트, TCP(인산3칼슘) 세라믹스, 바이오글라스, 카본 세라믹스, 알루미나 성분, 폴리메타메틸아크릴레이트(PolyMetaMethylAcrylate, PMMA) 및 폴리락스트산 또는 그의 공중합체 등의 비금속의 표면에 상기 디히드록시벤조산 유도체를 코팅하거나 혹은 혼합하여 치주조직 수복재 또는 치아 수복재 형태로 성형할 수 있다. 상기 코팅은 상기 비금속을 디히드록시벤조산 유도체를 함유하는 용액(예를 들어 수성용액)에 침지 또는 스프레이하고 건조함으로써 수행될 수 있다.
바람직하게는, 치과적 사용을 위한 골이식 또는 골충진용 조성물은 상기 디히드록시벤조산 유도체, 바람직하게는 화학식 1 및/또는 2의 화합물을 포함하는, 치과용 임플란트 형태일 수 있다. 본 발명에 따른 치과적 사용을 위한 골이식 및 골충진용 조성물 중, 상기 디히드록시벤조산 유도체, 바람직하게는 화학식 1 및/또는 2의 화합물의 사용량은 환자의 나이, 질환의 정도 등에 상이할 수 있으며, 예를 들어 성인에게 1mg/kg ～ 2000mg/kg의 범위로 사용될 수 있으며, 필요에 따라 1-3회 분할하여 사용될 수도 있다.
본 발명은 또한 2,3-디히드록시벤조산, 2,4-디히드록시벤조산, 2,5-디히드록시벤조산, 3,5-디히드록시벤조산, 에틸 2,4-디히드록시벤조에이트, 메틸 2,4-디히드록시벤조에이트, 에틸 2,5-디히드록시벤조에이트, 에틸 2,6-디히드록시벤조에이트, 및 에틸 3,5-디히드록시벤조에이트로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택된 디히드록시벤조산 유도체를 유효성분으로 포함하는, 골다공증 또는 골형성 부전증의 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다. 상기 약학 조성물에 있어서, 상기 디히드록시벤조산 유도체는 에틸 2,4-디히드록시벤조에이트 또는 에틸 2,5-디히드록시벤조에이트가 특히 바람직하다.
본 발명의 약학 조성물은 약학적으로 허용가능한 담체를 포함할 수 있으며, 각각 통상의 방법에 따라 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 현탁액, 에멀젼, 시럽, 에어로졸 등의 경구형 제형, 외용제, 좌제 및 멸균 주사용액의 형태로 제제화될 수 있다. 상기 약학적으로 허용가능한 담체는 락토즈, 덱스트로즈, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 미정질 셀룰로스, 폴리비닐 피롤리돈, 물, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 광물유 등을 포함한다. 또한, 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 포함한다. 경구용 고형 제제는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등을 포함하며, 이러한 고형제제는 적어도 하나 이상의 부형제 예를 들면, 전분, 칼슘카보네이트 (calcium carbonate), 수크로스(sucrose) 또는 락토오스(lactose), 젤라틴 등을 포함할 수 있으며, 마그네슘 스테아레이트, 탈크 같은 윤활제 등을 포함할 수 있다. 경구용 액상 제제는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등을 포함하며, 물, 리퀴드 파라핀 등의 희석제, 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등을 포함할 수 있다. 비경구용 제제는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조 제제, 좌제를 포함하며, 비수성 용제, 현탁제로는 프로필렌글리콜(propylene glycol), 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르류 등을 포함한다. 좌제의 기제로는 위텝솔(witepsol), 마크로골, 트윈 (tween) 61, 카카오지, 라우린지, 글리세로젤라틴 등이 사용될 수 있다.
본 발명의 약학조성물에 함유되는 상기 디히드록시벤조산 유도체, 바람직하게는 화학식 1 및/또는 2의 화합물의 투여량은 환자의 상태 및 체중, 질병의 정도, 약물형태, 투여경로 및 기간에 따라 다르지만, 당업자에 의해 적절하게 선택될 수 있다. 예를 들면, 상기 디히드록시벤조산 유도체, 바람직하게는 화학식 1 및/또는 2의 화합물은 1일 5 내지 20 mg/kg으로, 바람직하게는 10 내지 15 mg/kg의 용량으로 투여할 수 있으며, 상기 투여는 하루에 한번 또는 수회 나누어 투여할 수도 있다. 본 발명의 약학 조성물은 단독으로 투여되거나 다른 골다공증 또는 골형성 부전증의 예방 또는 치료제와 병용하여 투여될 수 있고, 병용하여 투여할 경우 다른 치료제와 순차적 또는 동시에 투여될 수 있다. 상기 단독 투여 또는 병용 투여 시 본 발명의 약학 조성물의 투여량은 부작용 없이 최소한의 양으로 최대 효과를 얻을 수 있는 양을 투여하는 것이 바람직하며, 이는 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다.
본 발명의 약학조성물은 랫트, 마우스, 가축, 인간 등의 포유동물에 다양한 경로로, 예를 들면, 경구, 직장 또는 정맥, 근육, 피하 주사에 의해 투여될 수 있다.
이하, 본 발명을 실시예를 통하여 더욱 상세히 설명한다. 그러나 이들 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것으로, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 한정되는 것은 아니다.
실시예 1. 화합물 설계
3,4-디히드록시벤조산 에스테르 화합물을 포함한 다양한 유도체를 설계하여 골형성 유도 활성을 평가하였다. 상기 화합물은 에스테르 결합이 제거된 가수분해된 형태 및 히드록시 치환기의 치환 위치가 변형된 유도체를 포함하며, 상기 화합물들의 화학명 및 구조식은 다음 표 1과 같다. 표 1에 나타낸 화합물들은 모두 공지의 화합물로서 시그마알드리치를 통하여 구입하였다. 표 1의 화합물 중 NP31은 본 발명자가 대한민국 특허공개 제10-2009-0069063호에 보고한 화합물이다.
Figure 112010027741826-pat00004
실시예 2. 알칼리 포스파타아제(alkaline phosphatase, ALP) 활성 측정
조골세포주인 MC3T3-E1 세포(RIKEN Cell Bank, Japan)를 96-웰 플레이트에 각 웰당 5 X 103 세포가 되도록 분주하고, 12시간 동안 배양한 후 배지를 제거하고 조골세포 분화인자인 베타 글리세로포스포페이트(β-glycerophosphate)와 아스코르브산(ascorbic acid)이 첨가된 α-MEM 배지를 첨가하였다. 최종농도가 각각 5 ug/ml이 되도록 실시예 1의 화합물들을 배양액에 첨가하고, 7일 동안 배양하였다. 배양된 세포에 세포용해용 버퍼(cell lysis buffer, Sigma 코드번호 MCL1)을 100ul 첨가한 후 37℃에서 30분 동안 처리하였다. 얻어진 세포처리액의 50ul을 기질인 p-니트로페닐포스페이트(nitrophenyl phosphate) 존재하에 0.1N 글리신-NaOH 완충액(pH 9.8)과 함께 37℃에서 30분간 반응시켜 기질로부터 유리되어 나온 p-니트로페놀(p-nitrophenol)의 양을 ELISA 판독기(Bio-Tek instrument)를 이용하여 405 nm에서 흡광도를 측정하였다. 양성 대조군은 최종농도가 100 ng/ml이 되도록 BMP2 를 처리하였고, 화합물을 처리하지 않은 음성 대조군과의 상대적인 흡광도 차이에 따라 알칼리 포스파타아제 활성도를 계산하였다. 그 결과는 다음 표 2와 같다.
화합물 번호 조골세포 알칼리 포스파타아제 활성도 (%)
음성 대조군 100
양성 대조군(BMP2) 150
NP21 147
NP22 153
NP23 152
NP31 200
NP32 155
NP33 430
NP34 149
NP35 560
NP36 157
NP37 153
상기 표 2의 결과로부터, 실시예 1에서 설계된 디히드록시벤조산 유도체가 우수한 ALP 활성을 나타내었고, 히드록시 기가 벤조산의 2,4-위치 또는 2,5-위치에 치환된 NP33 및 NP35의 화합물이 가장 높은 ALP 활성을 나타내었으며, NP31에 비하여 약 2～3배 높은 ALP 활성을 나타냄을 알 수 있다.
실시예 3. 조골세포의 시험관내(in-vitro) 뼈형성(bone nodule) 측정
조골세포주인 MC3T3-E1 세포(RIKEN Cell Bank, Japan)를 24-웰 플레이트에 각 웰당 2 X 103 세포가 되도록 분주하고, 24시간 동안 배양한 후 조골세포 분화인자인 베타 글리세로포스포페이트(β-glycerophosphate)와 아스코르브산(ascorbic acid)이 첨가된 α-MEM 배지로 교환하였다. 최종농도가 각각 5 ug/ml이 되도록 실시예 1의 화합물들을 배양액에 첨가하고, 배지를 3일 내지 4일에 한번씩 교환하여 27일 동안 배양하였다. 양성 대조군은 최종농도가 100 ng/ml이 되도록 BMP2 를 처리하였고, 음성 대조군은 화합물을 처리하지 않았다. 세포내 축적된 칼슘 (Ca) 양을 정량적으로 측정하기 위하여, 세포를 생리식염수로 세척한 후 0.5N HCl 용액을 처리하고, 교반 배양기에서 6시간 동안 칼슘(Ca)을 추출하였다. 추출액 100 ul을 Calcium Reagent(Sigma, USA) 존재하에 실온에서 5분간 반응시킨 후, ELISA 판독기(Bio-Tek instrument)를 이용하여 575 nm에서 흡광도를 측정하였다. 화합물을 처리하지 않은 음성 대조군과의 상대적인 흡광도 차이에 따라 세포내 축적된 칼슘(Ca)의 양을 계산하였다. 그 결과를 다음 표 3과 같다.
화합물 번호 칼슘의 축적율 (%)
음성 대조군 100
양성 대조군(BMP2) 160
NP21 132
NP22 159
NP23 163
NP31 180
NP32 163
NP33 420
NP34 158
NP35 580
NP36 160
NP37 159
상기 표 3의 결과로부터, 실시예 1에서 설계된 디히드록시벤조산 유도체가 우수한 세포내 칼슘 축적율을 나타내었고, 히드록시 기가 벤조산의 2,4-위치 또는 2,5-위치에 치환된 NP33 및 NP35의 화합물이 가장 높은 세포내 칼슘 축적율을 나타내었으며, NP31에 비하여 약 2～3배 높은 세포내 칼슘 축적율을 나타냄을 알 수 있다.
실시예 4. 치조골 (alveolar bone) 형성능 시험
실시예 1의 화합물들을 각각 멸균 생리식염수에 녹여 1 mg/ml 의 농도가 되도록 준비하고, 골이식재로 주로 사용되는 콜라겐 성분 비드(직경:1x2mm, Gibco)를 37℃ 에서 45분간 잠기도록 하였다. 비드에 함유된 화합물 용액의 양은 약 1-2ul로 화합물 농도는 약 1-2ug 정도이다. 쥐로부터 분리한 치근 생성전 하악골 어금니에 화합물이 적셔진 비드를 핀셋을 사용하여 치수(dental pulp)의 중앙에 삽입한 후 암컷 쥐(C57BL/6)의 신장(kidney)에 이식하였다. 3주간 후에 자란 어금니를 포르말린 용액으로 고정하고 Morse's 용액으로 염색하여 염색된 부위의 영상을 현미경(Olympus IX71)을 이용하여 영상화하고 영상의 면적측정(imageWarp software, 영국 런던)을 통해, 음성대조군을 100으로 하여 페센트율로 치조골(alveolar bone) 형성에 미치는 영향을 평가하였다. 그 결과는 다음 표 4와 같다.
화합물 번호 치조골 형성 (%)
멸균 생리식염수 100
양성 대조군(BMP2) 120
NP21 110
NP22 121
NP23 119
NP31 150
NP32 123
NP33 300
NP34 130
NP35 450
NP36 121
NP37 122
상기 표 4의 결과로부터, 실시예 1에서 설계된 디히드록시벤조산 유도체가 우수한 치조골 형성능을 나타내었고, 히드록시 기가 벤조산의 2,4-위치 또는 2,5-위치에 치환된 NP33 및 NP35의 화합물이 가장 높은 치조골 형성능을 나타내었으며, NP31에 비하여 약 2～3배 높은 치조골 형성능을 나타냄을 알 수 있다.
실시예 5. 세포독성 시험
실시예 1에서 설계한 화합물들의 세포독성을 확인하기 위해, L929 세포 (RIKEN Cell Bank, Japan) 를 96-웰 플레이트에 각 웰 당 1X104 세포가 되도록 분주하고 12시간 동안 배양한 후 일정 농도로 화합물을 처리하고 48시간 배양하였다. 배양 후 배지를 제거하고 MTT (3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyltetrazolium bromide) 용액을 웰 당 100 ㎕ 씩 처리하고 4시간 배양하였다. 배양이 끝난 후 상층액을 제거하고 DMSO 용액을 웰 당 100 ㎕ 씩 처리하고 실온에서 10분간 반응시켜 침전된 염색제를 추출하고 ELISA 판독기(Bio-Tek instrument)를 이용하여 550 nm에서 흡광도를 측정하였다. 화합물을 처리하지 않은 대조군과 비교분석하여 CC50(Cytotoxic Concentration 50%)을 결정하였다. 그 결과는 다음 표 5와 같다.
화합물 번호 세포독성(CC50, ug/ml)
DMSO -
NP21 150
NP22 150
NP23 200
NP31 100
NP32 150
NP33 100
NP34 150
NP35 150
NP36 200
NP37 150
상기 표 4의 결과로부터, 실시예 1에서 설계된 디히드록시벤조산 유도체는 CC50 값이 100ug/ml 이상으로 비교적 독성이 낮음을 알 수 있다.

Claims (7)

  1. 삭제
  2. 에틸 2,4-디히드록시벤조에이트 또는 에틸 2,5-디히드록시벤조에이트를 포함하는, 골이식용 또는 골충진용 조성물.
  3. 제2항에 있어서, 인공뼈, 인공관절, 골시멘트, 골수복재 형태의, 골이식용 또는 골충진용 조성물.
  4. 제2항에 있어서, 인공 치아, 치주조직 수복재, 치아 수복재, 치과용 임플란트 형태의, 골이식용 또는 골충진용 조성물.
  5. 제4항에 있어서, 치과용 임플란트 형태의 골이식용 또는 골충진용 조성물.
  6. 삭제
  7. 에틸 2,4-디히드록시벤조에이트 또는 에틸 2,5-디히드록시벤조에이트를 유효성분으로 포함하는, 골다공증 또는 골형성 부전증의 예방 또는 치료용 약학 조성물.
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Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2016048155A1 (en) * 2014-09-26 2016-03-31 Dsm Ip Assets B.V. Medical composition
KR101597203B1 (ko) * 2014-09-26 2016-02-24 한국화학연구원 생분해성 폴리머 및 수산화아파타이트를 포함하는 복합 소재 및 이의 제조방법
RU2620017C2 (ru) * 2015-05-26 2017-05-22 Государственное бюджетное учреждение здравоохранения Свердловской области "Свердловская областная клиническая больница N 1" Способ лечения неспецифического хронического свищевого имплантат-ассоциированного спондилита позвоночника (варианты)
KR101951343B1 (ko) * 2017-04-05 2019-04-29 전남대학교산학협력단 생체활성글라스를 포함하는 지르코니아 임플란트 및 이의 제조 방법
CN115006607B (zh) * 2022-07-04 2023-06-13 诺一迈尔(山东)医学科技有限公司 一种修复膜及其制备方法

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20080167513A1 (en) * 2004-02-26 2008-07-10 Osteologlx A/S Strontium-Containing Compounds for Use in the Prevention or Treatment of Necrotic Bone Conditions
KR20090069063A (ko) * 2007-12-24 2009-06-29 (주) 비엔씨바이오팜 복분자 추출물을 함유하는 골다공증 예방 또는 치료용조성물

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20020132875A1 (en) * 2000-12-29 2002-09-19 Dental Technologies, Inc. Solid nanocomposites and their use in dental applications
AU2002950340A0 (en) * 2002-07-23 2002-09-12 Commonwealth Scientific And Industrial Research Organisation Biodegradable polyurethane/urea compositions
AR041149A1 (es) 2002-09-06 2005-05-04 Sanofi Aventis Composicion para mejorar las caracteriasticas fisico-quimicas de materiales a base de apatita, sus utilizaciones y procedimiento para su realizacion
US20060115514A1 (en) 2004-11-26 2006-06-01 Stela Gengrinovitch Chelating and binding chemicals to a medical implant, medical device formed, and therapeutic applications
WO2007038625A2 (en) * 2005-09-28 2007-04-05 Northwestern University Biodegradable nanocomposites with enhanced mechanical properties for soft tissue engineering.
WO2007068003A2 (en) * 2005-12-09 2007-06-14 The Uab Research Foundation COMPOSITIONS AND METHODS FOR MODULATING OSTEOBLAST CELL DIFFERENTIATION AND BONE GENERATION THROUGH HIF-1a
US9491966B2 (en) 2007-05-02 2016-11-15 Tyrx, Inc. Dihydroxybenzoate polymers and uses thereof
WO2008157177A1 (en) 2007-06-13 2008-12-24 The Uab Research Foundation Methods for modulating osteoblast cell differentiation and bone generation through inhibition of a prolyl hydroxylase

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20080167513A1 (en) * 2004-02-26 2008-07-10 Osteologlx A/S Strontium-Containing Compounds for Use in the Prevention or Treatment of Necrotic Bone Conditions
KR20090069063A (ko) * 2007-12-24 2009-06-29 (주) 비엔씨바이오팜 복분자 추출물을 함유하는 골다공증 예방 또는 치료용조성물

Also Published As

Publication number Publication date
EP2567675A2 (en) 2013-03-13
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JP5717074B2 (ja) 2015-05-13

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Qiu et al. Bone regeneration in minipigs via calcium phosphate cement scaffold delivering autologous bone marrow mesenchymal stem cells and platelet‐rich plasma
KR101110720B1 (ko) 디히드록시벤조산 유도체를 포함하는 골이식용 또는 골충진용 조성물
Demirel et al. Effect of strontium-containing compounds on bone grafts
do Nascimento et al. Biomaterials applied to the bone healing process
EP2001409B1 (en) Functionalized artificial bone and joint compositions and methods of use and manufacture
Anil et al. Biomaterials for craniofacial tissue engineering and regenerative dentistry
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Nikhil et al. Bioceramics in Dentistry
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Zhou et al. Injectable Porous Bioresorbable Composite Containing Fluvastatin for Bone Augmentation
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Widyasari et al. THE POTENTIAL OF APATITE CARBONATE AS A SCAFFOLDING MATERIAL FOR TISSUE ENGINEERING IN THE TREATMENT OF ENDODONTIC REGENERATION: LITERATURE REVIEW
Sen et al. 14 Standards of Mechanical, Physical, Chemical, and Biological Properties
Gul et al. 1Department of Dental Materials, Army Medical College, National University of Medical Sciences, Islamabad, Pakistan; 2Department of Oral Biology, University of Health Sciences, Lahore, Pakistan; 3Department of Restorative Dental Sciences, College of Dentistry, Imam Abdulrahman Bin Faisal University, Dammam, Eastern Province, Saudi Arabia
Rizwan et al. Bioinspired ceramics for bone tissue applications
Chowdhury et al. Overview of Bioceramics
Luss et al. Gel Based on Hydroxyethyl Starch with Immobilized Amikacin for Coating of Bone Matrices in Experimental Osteomyelitis Treatment

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