KR20060036395A - 생분해성 임플란트 및 그 생산 방법 - Google Patents

Abstract

생분해성 임플란트 및 그것의 제조 방법에 관한 것이다. 상기 임플란트는 적어도 하나의 생분해성 중합체 또는 공중합체 및 임플란트의 경도를 감소시키기 위해 사용되는 피롤리돈 가소제를 함유하는 매트릭스 성분을 포함한다. 상기 가소제는 임플란트를 장기 조직에 삽입하기 이전의 임플란트의 휨 저항(bending resistance)이 장기 조직으로의 삽입 후보다 낮아지도록, 장기 조직의 조직액과 접하게 된 후에 실질적으로 임플란트로부터 빠져나간다.

생분해성 물질, 피롤리돈 가소제, 임플란트, 고정판

Description

생분해성 임플란트 및 그 생산 방법{BIODEGRADABLE IMPLANT and METHOD FOR MANUFACTURING ONE}

본 발명은 적어도 하나의 생분해성 중합체 또는 공중합체를 함유하는 매트릭스 성분을 포함하는 생분해성 임플란트에 관한 것이다.

또한, 본 발명은 생분해성 임플란트의 제조 방법에 관한 것으로서, 상기 방법에서 임플란트의 매트릭스 성분은 선택된 생분해성 중합체 또는 공중합체로 만들어진다.

본 발명은 생분해성 물질로 만들어지고 장기 조직에 이식될 수 있는 임플란트에 관한 것이다. 여기서, '임플란트'라는 개념은 조직 장기에 이식될 수 있는 성형된 부속들(pieces)을 지칭하는 것으로서, 예를 들어 막, 고정판(fixation plates), 다른 3차원 입체 부속들, 고정 수단, 예를 들어 나사, 핀, 봉합사 등의 치료시에 조직을 지지 또는 결합시키거나 다른 조직으로부터 조직을 분리하는데 쓰이는 것들이다. 본 발명은 또한 유도 조직 재생(guided tissue regeneration, GTR)과 관련되며, 여기서는 특히, 연약한 조직을 강화시키고, 손실된 조직을 재생시키며, 죽은 조직을 재생시키는 것 등에, 인공막을 적용시키는 것과 관련된다.

특정 외과적인 삽입(intervention)에서, 예를 들어, 특정한, 조절된 방식으로의 조직 재생이 필요하다. 삽입의 원인은, 예를 들어, 골절, 외상 또는 외과적 원인 또는 감염으로 인해 손실된 조직을 대체하기 위한 신생 조직의 재생, 위축증(atrophy) 또는 선천적인 원인일 수 있다. 대부분의 경우에, 이러한 삽입의 성공적인 수행을 위해 손상받은 조직은 주위의 다른 조직으로부터 분리되고, 조직 주변에 특정 공간이 형성되어야 할 필요가 있는데, 그 공간으로 조직이 재생될 수 있다. 이것은 뒤에서 '막'이라 불리는 막형 임플란트에 의해 수행된다.

치과분야에서, 조직의 재생에 GTR을 이용하는 전형적인 예는, 막으로 염증 생긴 치근을 잇몸의 결합 조직 및 상피로부터 격리하는 것이다. 치주 인대 조직 및 치아 백악질 조직은 치근의 표면에서 성장할 수 있고, 신생 결합 조직 부착물은 치근의 부착물을 대체하도록 형성된다. 결합조직 및 상피는 원래 인대 및 치아 백악질 조직보다 빨리 성장하기 때문에, 격리가 필요하다; 즉, 만약 치근이 격리되지 않는다면, 잇몸의 상피나 결합조직이 치주 표면에서 성장하고, 치주 인대나 치아 백악질 조직은 형성되지 않을 수 있다. 이런 식으로, 치근은 그 자체가 주변 조직에 거의 부착되지 않는다. 대신에, 막은 결합조직과 상피가 치근의 표면에서 성장하는 것을 막는다. 동시에, 그것은 치주 인대와 치아 백악질이 형성될 공간을 형성한다. 그러면 치근은 주변 조직에 단단하게 부착된다.

상기 막의 필수적인 특성은 그것의 성형성(shapability) 및 경도(rigidity)이다. 즉, 상기 막은 당연히 주변 조직에 손상을 주지 않으면서 재생하는 조직이 바른 모양으로 성장할 수 있도록, 원하는 바대로 조직들을 서로 정확하게 분리하는 방식으로 조직 구조에 맞게 성형되어야 한다. 다른 한편으로는, 막은 성장하는 조직이 유발하는 압력에 의해 그 모양이 변형되지 않거나, 발생 가능한 외부 압력에 의해서 조직의 치료를 방해하는 움직임이 없을 만큼 적당한 경도를 가져야만 한다. 막의 적당한 경도는, 그렇게, 조직이 실제로 원하는 모양 및 크기로 자라기 위해 필요하다. 이러한 막의 필수적인 특성들은 서로에 대해 상반된다. 종래 기술에서는 두 요구조건을 만족시킬만한 해결책을 제시하지 못했다.

예를 들어, 고어텍스(Gore-Tex), 즉, 다공성 폴리테트라플루오로에틸렌(PTFE)으로 만들어진 생-안정성(bio-stable) 막이 알려져 있는데, 그것의 경도는 티타늄 지지사(support threads)에 의해 증가한다. 이러한 막은 종종 단단하여 조직의 압력하에서도 그것의 형태를 잘 유지하지만, 마찬가지로, 그것의 성형(shaping)은 힘들다. 지지사가 없는 PTFE 막의 성형은 훨씬 쉽지만, 그것의 경도가 충분하지 않다. 이러한 막들의 두번째 심각한 문제는 조직이 치료된 후에 그것들을장기 조직으로부터 외과적으로 제거해야만 한다는 것이다. 외과적인 제거 수단은 비용이 들고, 환자에게 불편을 주며, 예를 들어, 수술로부터 환자의 감염 위험이 추가된다.

장기 조직에 용해되는 막, 즉 생분해성 중합체로 만들어지는 막이 또한 알려져 있다. 이러한 막들은 조직 장기로부터 외과적으로 제거될 필요가 없지만, 그것들은 사람의 일반적인 대사에서는 조직장기로부터 늦게 제거된다. 생분해성 물질의 문제는, 얇고, 쉽게 성형된 막은, 재생하는 조직이 방해받지 않고 성장할만한 공간을 유지할만큼 충분히 단단하지 않다는 것이다. 치유되는 조직에 대해 압력이 가해 질 때, 재생되는 조직이 형성될 충분한 공간이 없어지도록 상기 막이 휠 위험이 상당히 높다. 충분한 경도를 얻기 위해서, 상기 막은 당연히 두껍게 만들어질 수 있다. 막의 두께가 적당한 경도를 얻도록 증가하면, 상기 막은 너무 두꺼워져서 그것을 성형하는 것이 매우 어렵고 힘들다.

미국 특허 제5,919,234호는 그것의 실시예 중 하나에서 완전히 생분해성인 다공성 탄력성 막을 개시한다. 상기 막의 구조는 형체 형성 능력과 경도 사이에서 타협하여 양 요구조건을 어느 정도까지 만족시킨다. 개시된 막의 성형도 및/또는 경도는 그러나, 최상이 아니다.

미국 특허 제5,525,646호는 생분해성 물질 및 그것으로 만든 제품을 개시한다. 목적한 물질의 특성은 한편으로는 좋은 성형성이고, 다른 한편으로는 구조적인 안정성이다. 상기 물질은 생분해성 무정형 중합체 섹션, 생분해성 결정형 중합체 섹션 및 가소제를 포함한다. 상기 무정형 중합체 섹션은 다음의 그룹에서 선택된다: 폴리(D,L-락티드), 폴리(L-락티드) 및 그것의 폴리카프롤락톤, 폴리(L-락티드) 또는 폴리트리메틸카보네이트와의 공중합체. 결정형 중합체 섹션은 폴리(L-락티드), 폴리카프롤락톤 및 폴리디옥사논을 포함하는 그룹으로부터 선택된다. 가소제는 다음의 그룹으로부터 선택된다: 아세틸화 구연산(acetylated citric acid)의 에틸-, 부틸-, 카프릴 에스테르 및 2 내지 10 젖산 단위의 길이를 가지는 젖산의 에틸기 말단 올리고머. 상기 해결책은 상기 물질로 만들어지는 막의 형태 형성 능력과 경도 사이에서 타협했지만, 막의 경도와 형태 형성 능력을 최적화시키지는 않았다.

국제공개공보 제96/34634호는 유도 조직 재생에 적용되는 막을 개시하고 있 는데, 상기 막의 몸체는 생분해성 섬유로 직조되거나 짜여진 직물이다. 상기 직물은 생분해성 중합체 및 미세공-형성제(micropore-generating agent)를 함유하는 용액으로 코팅되었다. 상기 직물의 재질은 폴리락티드 또는 폴리글리콜리드이다. 상기 중합체 용액은 예를 들어 폴리락티드, 폴리글리콜리드 또는 폴리트리메틸카보네이트, 및 N-메틸-2-피롤리돈(NMP) 용액을 함유하는데, 거기에 중합체가 용해되어 있다. 상기 막의 안정성 및 성형성은 막의 열처리에 의해 향상된다. 막의 구조는 복잡하며 따라서 당연히 비싸다. 게다가, 열처리는 비용을 추가시키는 추가의 제조 공정이다.

다른 유형의 임플란트는 골 치유를 보조하기 위해 골형성(osteosynthesis)에 쓰이는 고정판이다. 뼈 조각을 함께 적당히 고정시키기 위해서, 상기 고정판이 뼈 조각을 함께 맞추는 모양에 따라 정확하게 성형될 수 있어야 한다. 상기 고정판은 고정 구멍 사이에서 탄력이 있어야 하고, 뼈 조각의 형상을 둘러쌀 수 있어야 한다. 그것의 성형은 그러나, 어려운데, 왜냐하면 고정 구멍 사이의 고정판 일부의 굽힘 및 꼬임(twisting) 저항이 커서, 집게(plier) 및 클램프가 사용된다고 해도 성형하는데 많은 힘이 필요하기 때문이다. 고정판을 성형하기 위해 수술 중에 많은 작업이 필요한데, 따라서, 수술 시간이 연장되고, 추가 비용이 발생한다. 게다가, 고정판의 고정이 불충분할 수 있어서, 적용 목적 부위에서의 그것의 사용이 제한되거나, 또는 이러저러한 이유로 뼈로의 고정판의 고정이 안 좋으면, 최악의 경우 뼈의 적절한 치유를 지연시킨다.

본 발명의 목적은 원하는 형태로 성형하는 것이 쉽고, 힘들지 않으며, 적소에 있을 때 원하는 방식으로 조직을 지지 또는 부착하는 적절한 경도의, 새롭고 향상된 생분해성 임플란트를 제공하는 것이다. 본 발명의 목적은 또한 간단하고, 힘들지 않으면서 비용이 싼, 생분해성 임플란트를 생산하는 새롭고 향상된 방법을 제공하는 것이다.

본 발명의 임플란트는 장기 조직의 조직액과 접촉하게 된 후에 임플란트로부터 거의 빠져나가는 피롤리돈 가소제를 포함하는 것을 특징으로 한다.

또한, 본 발명의 방법은 장기 조직의 조직액과 접촉하게 된 후에 임플란트로부터 거의 빠져나가는 피롤리돈 가소제를 매트릭스 성분에 첨가하는 것을 특징으로 한다.

본 발명의 사상은 임플란트의 장기 조직으로의 삽입 후에, 임플란트를 장기 조직에 삽입하기 직전의 굽힘 저항보다 굽힘 저항이 증가할 정도까지 임플란트로부터 빠져나가는 피롤리돈 가소제를 임플란트가 포함하는 것이다. 또한, 본 발명의 바람직한 실시예의 사상은 상기 피롤리돈 가소제가 N-메틸-2-피롤리돈(NMP), 1-에틸-2-피롤리돈(NEP), 2-피롤리돈(PB), 및 1-시클로헥실-2-피롤리돈(CP)으로부터 선택된다는 것이다. 또한, 본 발명의 두번째 바람직한 실시예의 사상은 상기 피롤리돈 가소제가 임플란트를 만드는 가장 나중의 단계에서 매트릭스 물질에 첨가된다는 것이다. 또한 본 발명의 세번째 바람직한 실시예의 사상은 상기 피롤리돈 가소제가, 임플란트가 장기 조직에 삽입되기 바로 전에 임플란트에 첨가된다는 것이다.

본 발명은 장기 조직으로 삽입하기 전의 임플란트의 경도가 삽입 후의 임플란트의 경도보다 상당히 작다는 장점을 제공한다. 따라서, 상기 임플란트는 그것의 성형 단계에서 매우 쉽게 원하는 형태로 성형될 수 있지만, 그것의 경도는 치료시에 조직을 지지하거나 부착시키기에 충분하다. 본 발명의 다른 장점은 피롤리돈 가소제가 임플란트로부터 확산해 나갈 때, 임플란트의 바깥면에 형성된 다공성 층이 조직의 재생을 유도하는 구조로서 작용하고, 조직의 임플란트로의 부착을 돕는다는 것이다.

본 발명은 첨부된 도면에서 더욱 자세히 설명된다.

도 1a는 치주 결손의 개략도이다.

도 1b는 도 1a에 도시된 결손 부위를 덮도록 고정된 본 발명의 임플란트의 개략도이다.

도 2a는 치조(dental alveolous)를 둘러싸는 골조직에서의 골 결손부위의 개략도이다.

도 2b는 도 2a에서 도시된 골 결손부위를 덮도록 고정된 본 발명의 제 2임플란트를 나타낸다.

도 3은 본 발명의 임플란트의 표면을 SEM 상으로 본 개략도이다.

도 4는 본 발명의 제 3임플란트의 그것의 상단면의 방향으로부터 본 개략도이다.

이후의 도면 및 실시예에서 막과 고정판을 이용하는 본 발명이 설명되지만, 본 발명은 장기 조직으로 삽입되는 3차원 입체 부속품 및 고정 수단과 같은 다른 성형 생분해성 부속들에도 같은 방식으로 적용될 수 있다는 것을 유념해야 한다.

본 발명의 임플란트의 매트릭스 물질은 예를 들어, 다음의 생분해성 중합체들을 포함한다: 폴리글리콜리드, 폴리락티드, 폴리카프롤락톤, 폴리트리메틸렌카보네이트, 폴리히드록시부티레이트, 폴리히드록시발레레이트, 폴리디옥사논, 폴리오르토에스테르, 폴리카보네이트, 폴리티로신카보네이트, 폴리오르토카보네이트, 폴리아세탈, 폴리케탈, 폴리알킬렌 옥살레이트, 폴리알킬렌 숙시네이트, 폴리(말산)(poly(malic acid)), 폴리(무수말레산)(poly(maleic anhydride)), 폴리에틸렌옥사이드, 폴리부틸렌테레프탈레이트, 폴리펩타이드, 폴리뎁시펩타이드, 폴리비닐알코올, 폴리에스테라미드, 폴리아미드, 폴리에스테르, 폴리에테르, 폴리에틸렌글리콜, 폴리무수물(polyanhydrides), 폴리우레탄, 폴리포스파젠, 폴리시아노아크릴레이트, 폴리푸마레이트, 폴리(아미노산), 변성 탄수화물(셀룰로스, 전분, 덱스트란, 키틴, 키토산 등과 같은 것), 변성 단백질(콜라겐, 카세인, 피브린 등과 같은 것) 및 그것들의 공중합체, 3량체(terpolymer), 블럭 공중합체(block copolymer), 3-블럭 공중합체, 멀티블럭 공중합체 또는 그것들의 화합물 또는 혼합물 또는 중합체 혼합물(polymer blends). 바람직한 중합체는 폴리글리콜리드, 폴리(L-락티드-코-글리콜리드), 폴리(D,L-락티드-코-글리콜리드), 폴리(L-락티드), 폴리(D,L-락티드), 폴리(L-락티드-코-D,L-락티드), 폴리카프롤락톤, 폴리(L-락티드-코-카프롤락톤), 폴리 (D,L-락티드-코-카프롤락톤), 폴리트리메틸렌카보네이트, 폴리(L-락티드-코-트리메틸렌카보네이트), 폴리(D,L-락티드-코-트리메틸렌카보네이트), 폴리디옥사논 및 그것들의 공중합체와 중합체 혼합물이다. 적당한 생분해성 중합체, 공중합체 및 중합체 혼합물은 예를 들어 아래의 간행물에 기재되어 있다:

"Encyclopedic Handbook of Biomaterials and Bioengineering, Part A", Donald L. Wise, Debra J. Trantolo, David E. Altobelli, Michael J. Yaszemski, Joseph D. Gresser, Edith R. Schwartz. 1992. Marcel Dekker, Inc., pp 977- 1007,

"Biodegradable fracture-fixation devices in maxillofacial surgery", R. Suuronen. Int. J. Oral Maxillofac. Surg. 1993; 22: pp 50-57,

"Critical Concepts of Absorbable Internal Fixation", William S. Pietrzak. Portland Bone Symposium, Portland, Oregon, August 4-7, 1999,

"High-impact poly (L,D-lactide) for fracture fixation: in vitro degradation and animal pilot study", Jan Tams, Cornelis A. P. Joziasse, Ruud R. M. Bos, Fred R. Rozema, Dirk W. Grijpma 및 Albert J. Pennings. Biomaterials 1995, Vol. 16 No. 18, pp 1409-1415,

"A Review of Material Properties of Biodegradable and Bioresorbable Polymers and Devices for GTR and GBR Applications", Dietmar Hutmacher, Markus B. Hurzeler, Henning Schliephake. The International Journal of Oral & Maxillofacial Implants. Vol. 11, No. 5, 1996, pp 667-678, 및

"Orthopaedic Application for PLA-Pga Biodegradable Polymers", Kyriacos A. Athanasiou, Mauli Agrawal, Alan Barber, Stephen S. Burkkhart. The Journal of Arthroscopic and Related Surgery, Vol. 14, No 7 (October), 1988; 726-737.

"Biomaterials in Surgery", Walenkamp G. H. I. M. , Georg Thieme Verlag 1998, Stuttgart, ISBN 3-13-104791-7.

또한, 매트릭스 성분은 생유리, 바이오세라믹, 항생제와 같은 약품 또는 성장인자 등을 함유할 수 있는, 소위 복합물질, 즉 복합체일 수 있다.

도 1a 및 1b는 본 발명의 잇몸의 결합조직과 상피로부터 치근을 격리하는데 사용되는 본 발명의 막 임플란트를 도시한다. 치아(1)의 염증 생긴 치근(2)은 도 1a에서 외과적으로 제거되었다. 도 1b는, 잘라지고, 제거된 치근(2)의 둘레로 적당한 형상으로 구부러졌으며, 그 위치에 조직 접착제, 봉합 또는 핀에 의해 고정된 막(3)을 도시한다. 상기 막(3)은 잇몸을 둘러싸는 결합조직과 상피로부터 치근(2)을 격리해서, 그것들이 치근(2)의 표면에서 성장하는 것을 막는다. 묘사를 간단히 하기 위해서, 도 1a 및 1b에는 잇몸 조직을 도시하지 않았음을 유념해야 한다. 상기 막은 또한 재생하는 턱뼈(4)의 골조직이 성장할 공간을 형성하여, 치근(2)의 표면에서 치주 인대 조직과 치아 백악질 조직을 성장할 수 있게 한다.

상기 막은 또한 피롤리돈 가소제를 포함한다. 본 발명의 임플란트 또는 방법에 유용한 피롤리돈은 조직을 손상시키지 않고, 독성이 없으면서 가소성을 가지는 화학분야에 알려진 어떠한 피롤리돈이라도 가능하다. 이러한 피롤리돈은 예를 들어, N-메틸-2-피롤리돈(NMP), 1-에틸-2-피롤리돈(NEP), 2-피롤리돈(PB), 및 1-시클 로헥실-2-피롤리돈(CP)과 같은 알킬- 또는 시클로알킬 치환 피롤리돈을 포함하며, NMP 및 NEP가 바람직한 예이다. 예를 들어, NMP의 용도는 상기 언급된 국제공개공보 제96/34634호 및 기사 "Preliminary In Vivo Studies on the Osteogenic Potential of Bone Morphogenetic Proteins Delivered from an Absorbable Puttylike Polymer Matrix" ; Kirk P. Andriano, Bhagya Chandrashekar, Kathleen McEnery, Richard L. Dunn, Katie Moyer, Catherine M. Balliu, Kathleen M. Holland, Steven Garrett, William E. Huffer-J Biomed Mater Res (Appl Biomater) 53: 36-43,2000에서 설명되었다. 상기 기사는, NMP에 용해되어 있고, 그것의 보통의 히드록실 및 에스테르 말단기가 히드록시 및 카르복실 말단기에 의해 대체된 폴리(D,L-락티드- 코-글리콜리드)가 함유된 물질을 개시하고 있다. 그것은 60w%의 중합체 함량을 가진 혼합물을 만들고, 점성이 매우 낮아서 상기 혼합물은 주사 바늘을 통해 주사할 수 있다.

도 2a는 치조를 둘러싸는 뼈의 결손 부위의 개략도이고, 도 2b는 상기 뼈의 결손 부위를 덮도록 고정된 본 발명의 두번째 임플란트를 도시한다. 예를 들어, 치아 임플란트가 치조에 부착될 수 있기 위해, 결손 부위(5)에서의 더 많은 골조직의 형성이 필요하다. 상기 뼈의 결손 부위(5)에는, 막(4)이 결손 부위(5)에 고정된 후에, 골유도성(osteinductive) 또는 골전도성(osteoconductive) 물질, 예를 들어, 생-활성 유리 입자 덩어리, 트리칼슘포스페이트, 히드록시아파타이트

(hydroxyapatite) 등이 채워진다. 도면의 실시예에서,막(4)은 생분해성 물질로 만들어진 핀(6)에 의해 턱뼈(3)에 고정된다. 물론, 상기 막(4)은 또한 다른 알 려진 방법으로 고정될 수도 있다.

도 3은 SEM 상으로서 본 발명의 임플란트의 표면의 개략도이다. 임플란트의 표면은 500배 확대되었다. 상기 임플란트는 실험예 3에 따라, 폴리(L-락티드-코-트리메틸렌카보네이트-코-폴리글리콜리드)-공중합체(PLLA/TMC/PGA) 40:20:40으로 만들어진 GTR 막이다. NMP에 담근 후에, 상기 막을 실내 공기 중에서 말린다. 임플란트 표면의 다공성이 확실히 보인다. 이러한 임플란트는 적어도 그것의 표면에서 다공성인 것이 바람직한데, 왜냐하면 재생하는 조직이 평활한 표면보다는 다공성의 임플란트 표면에 더욱 단단히 부착하기 때문이다. 세공들은 NMP가 용해하거나 임플란트로부터 증발할 때 본 발명의 임플란트의 표면에 생긴다. 상기 세공들은 10㎛의 크기 범위이다. 세공들은 예를 들어, 가용성 염 또는 가스에 의하는 것과 같이, 다른 방식으로 임플란트 상에 형성될 수 있다. 기사 "Bone regeneration with resorbable polymer membranes. III. Effect of poly(L-lactide) membrane pore size on the bone healing process in large defects" ; Leonilo M. Pineda, Michael Busing, Richard P. Meinig, 및 Sylwester Gogolewski. Journal of Biomedical Materials Research, Vol. 31, pp385-394 (1996)는 폴리(L-락티드)로 만들어진 막의 용도 및 경골 결손 치료에서의 상기 막의 다공성의 중요성을 개시하고 있다. 본 발명의 막은 그러한 목적물에 적용하는 것이 바람직한데, 왜냐하면 상기 막은 그것의 올바른 형상으로 쉽게 만들어지지만, 조직 장기에 삽입되었을 때에는, 그것의 경도가 충분히 높기 때문이다. 당연히, 본 발명의 막-형상의 임플란트는 다른 외과적 삽입에 이용될 수 있다. 상기 막은 예를 들어, 도 2b에 도시된 골 조직의 충전제로 쓰이는 생-활성(bio-active) 유리 입자 덩어리, 트리칼슘포스페이트, 히드록시아파타이트 등을 지지하고 형태를 잡는데 쓰일 수 있다.

도 4는 본 발명의 세번째 임플란트의 그것의 상단면의 방향에서 본 개략도이다. 여기서, 상기 임플란트는 고정판(7)이다. 상기 고정판은 골조직이 골절되거나 쪼개진 지점의 양면에서 나사나 핀과 같은 고정 부품을 고정 구멍(8)에 통과시켜 고정된다. 고정판(7)은 올바른 위치에 뼈를 고정시켜서 그것이 가장 좋은 방식으로 치유되도록 한다. 도 4에 도시된 고정판(7)은 x축 및 y축을 따라 열을 지어 배열된 총 9개의 고정 구멍을 포함한다. 당연히, 상기 고정 구멍들(8)은 또한 상기 고정판에 다른 방식으로도 배치될 수 있다: 그것들은 고정판(7)의 모서리에 대하여 대각선으로 배치될 수도 있고 또는 특정 형상의 하부 그룹으로 배치될 수도 있으며, 이러한 하위 그룹들은 그 다음, 임플란트에 적당한 순서로, 또는 잘 알려진 아무 방식으로라도 고정될 수 있다.

본 발명의 고정판은, 생분해성 중합체 또는 공중합체 및 거기에 첨가된 피롤리돈 가소제를 함유하는 매트릭스 성분으로 만들어진, 긴 형상의 막대, L, T, X 또는 Y 글자형으로 생긴 막대, 특정한 방식으로 구부려진 막대이거나, 다른 알려진 아무 형상의 고정판일 수 있다. 피롤리돈 가소제 때문에, 상기 고정판은 최적의 형태로 모양을 만들기가 쉽다. 상기 고정판이 장기 조직에 삽입되면, 그것은 조직액과 접하게 되고, 고정판으로부터 확산되어, 상기 판의 경도를 증가시킨다. 본 발명의 고정판은 따라서 쉽게 성형할 수 있으면서도 또한 치료하는 뼈를 적절하게 지지할 수 있다. 본 발명은 다음의 실험예에서 더욱 상세히 설명될 것이다.

실험예 1

트리메틸렌카보네이트/폴리락티드 공중합체 TMC/PLA (10: 90)를 압출 성형하여 반가공품을 만들어냈다. 상기 반가공품을 그 다음 압축 성형하여 0.2mm 두께의 막으로 만들었다. 사용된 최고 압축압은 100 bar 였고, 최대 온도는 180°C였다.

인장력 검사를 위해, 상기 막을 길이가 80 mm 이고 너비가 10 mm인 스트립으로 잘라냈다. A, B, C 및 D의 네 개의 스트립 세트를 무작위로 선택하였고, 각 세트는 5개의 스트립을 가졌다.

A 및 B 세트의 샘플은 NMP 용액에 30 초간 담갔다. 이렇게 한 후에, 상기 샘플들을 용액으로부터 꺼내어 NMP가 상기 중합체로 확산될 수 있도록 30분간 금속망 위에 두었다. 이 방법은, 임플란트를 환자에게 삽입하기 직전에 NMP로 처리하는 본 발명의 일 실시예를 설명한다.

상기 샘플들은 일반적으로 인스트론 재료 검사 장치(Instron material testing device)로 알려진 장치로 검사했다. 상기 검사는 SFS-ISO 1184 표준에 따라 수행하였다. 인장률은 20 mm/min이었고, 샘플 고정기 간의 거리는 처음 상태에서 50 mm였다. A 및 C 세트의 샘플은 아무런 전처리 없이 실내온도 20°C에서 검사하였다. 이와 달리 B 및 D 세트의 샘플은 검사 전에 37°C의 수조에 24시간 동안 두었다. 수조처리는 샘플이나 막이 환자의 장기 조직 내에 놓여지는 것을 나타낸다. A 및 C 세트의 샘플의 인장력 검사는 실내의 공기 중에서 수행되었으며, B 및 D 세트의 샘플의 인장력 검사는 37°C의 수조에서 수행되었다. 인장력 검사의 결과는 표 1에 나타내었다.

검사 세트들의 평균 항복 강도(Yield strength) 및 인장계수(tensile modulus)

세트	검사 조건	항복강도[MPa]	인장률[MPa]
A (NMP)	실내 공기	2.41	26.35
B (NMP)	37°C 수조	5.34	57.48
C	실내 공기	55.18	153.00
D	37°C 수조	15.18	146.00

측정 결과가 보여주듯이, NMP로 처리된 스트립들, 즉 매트릭스 성분에 추가하여 피롤리돈 가소제를 함유하는 스트립들이 처리되지 않은 스트립들보다 더 훨씬 더 탄성이 있었다. 다시 말하면, NMP로 처리한 막이 처리하지 않은 막보다 원하는 형상을 만드는 작업이 훨씬 쉽다.

실험예 1에서 상기 물질의 NMP 함량은 NMP 및 매트릭스 물질의 총 질량의 약 45 wt%였다. 장기 조직으로 삽입될 때, 본 발명의 임플란트의 NMP 함량은 0.05 내지 55, 바람직하게는 5 내지 45, 더욱 바람직하게는 10 내지 40, 가장 바람직하게는 19 내지 30 wt%이다.

NMP로 처리된 스트립을 수조에 24시간 두었을 때, 얻어진 항복 강도 및 인장계수는 실내 공기 중에서 보관되고 실험된 샘플들의 대응 값들보다 약 2배가 높았다. 이것은 물이 피롤리돈 가소제를 천천히 막으로부터 녹도록 만들어서, 결과적으로 상기 막의 구조가 더욱 단단해지도록 한다는 사실에 기인한다. 상기 막이 장기 조직으로 삽입될 때, 같은 일이 일어난다: 피롤리돈 가소제가 조직액에 녹아서 막이 원하는 방식으로 조직을 지지하기에 충분한 경도로 단단해진다.

실험예 2

본 발명의 다른 방법에서, 임플란트가 만들어질 때, 피롤리돈 가소제는 이미 임플란트 원료의 나머지들에 첨가되었다. 이와 같이, 융해된 형태의 트리메틸렌카보네이트/폴리락티드 공중합체 TMC/PLA (10: 90)는 압출성형기 내에서 결과 물질이 NMP를 30 wt%의 비율로 함유하도록 하는 방식으로 NMP와 혼합되었다. 0.3mm 두께의 막이 상기 원료로부터 압출되었다. 상기 막으로 인장력 검사를 위한 조각을 만들어서 SFS-ISO 1184 표준에 따라 검사를 수행하였다.

다음의 검사 수치는 상기 물질에 대해 얻어진 것이다: 인장계수 34.6 MPa, 항복 강도 3.2 MPa 및 파손될 때의 인장 강도 13.6 MPa. 상기 인장계수 및 항복 강도를 실험예 1에서 얻어진 표 1에 기재된 대응하는 값들과 비교하면, 그것들이 같은 범위라는 것을 알 수 있다. 따라서, NMP와 매트릭스 중합체가 혼합되는 시간은 상기 막의 사용 특성에 근본적으로 심각한 영향을 미치지 않는다.

실험예 3

실험예 1에서와 같이, 0.2 mm 두께의 폴리 (L-락티드-코-트리메틸렌카보네이트-코-폴리글리콜리드) 공중합체 PLLA/PGA/TMC (80: 10: 10) 막을 만들었다. 상기 막으로부터 5 x 30 mm 의 20개의 스트립을 잘라내고, 그것들을 NMP 용액에 30초간 담가서 처리했다. 상기 스트립들은 20분간 NMP가 확산하도록 균질화되었다. 상기 스트립들은 제 1 및 제 2 세트로 나누어졌다. 제 1 세트의 10개의 스트립들을 초기 인장 거리가 10 mm이고 인장률이 20 mm/min인 인장기계로 상온에서 검사하였다. 제 2 세트의 10개의 스트립들은 37°C의 수조에서 검사하기 전에, 37°C의 인산염 완충액에 24 시간 동안 담가두었다.

인장력 검사를 위해 0.3 mm의 두께를 가진 5 x 30 mm 크기의 스트립들을 W. L. Gore & Associates, Inc.의 제품인 시판되는 세 개의 GTR 막으로부터 잘라냈다. 네 개씩의 검사 샘플의 두 세트를 만들었고, 제 1 세트의 샘플들은 실내 온도에서 검사하였다. 제 2 세트의 샘플들은 검사 전에 37°C의 인산염 완충액에 24시간 동안 담가두었다. 제 2 세트의 샘플들은 37°C의 수조에서 측정하였다. 모두 SFS-ISO 1184 표준에 따라 측정하였다. 표 2는 뉴턴 단위[N]로 측정된 인장력 검사의 결과를 보여준다.

실험예 3의 인장력 검사 결과의 평균

막 유형	제1세트의 항복강도[N]	제2세트의 항복강도[N]
PLLA/PGA/TMC	4.1	14.5
GTR Resolut	5.2	4.7
GTR OsseoQuest	5.7	2.5
GoreTex	8.8	2.2

얻어진 인장력 검사 결과에 근거해보면, NMP로 처리된 PLLA/PGA/TMC 막이 시판되는 막 제품과 동일한 항복 강도를 갖는다는 것을 알 수 있다. 인산염 완충액에서, NMP로 처리된 PLLA/PGA/TMC 막은 NMP의 확산으로 인해 더욱 단단해져서 그것의 항복 강도치가 대응하는 시판되는 막의 항복 강도치보다 약 3 내지 7배나 높다. 다시 말하면, 수술자가 장기 조직에 가능한 가장 좋은 방법으로 고정시킬 수 있도록 본 발명의 막을 성형할 수 있고, 상기 막이 장기 조직에 삽입되고 나면, NMP가 확산되어 나감에 따라 그것의 경도가 상당히 증가하고, 따라서 상기 막은 조직이 유발하는 압력하에서 그 모양을 유지한다.

실험예 4

0.3mm 두께의 중합체 막을 압착(compression pressing)에 의해 중합체 과립(granulate)으로부터 바로 만들었다. 사용된 중합체 및 압착 파라미터는 표 3에 나타나있다.

실험예 4의 중합체 물질 및 처리 파라미터

물질	최대 압축 온도[°C]	최대 압축 압력[bar]
PLLA	200	120
PLLA/TMC 70: 30	160	120
PLLA/PGA 50: 50	165	120

인장력 검사를 위해, 얻어진 막으로 40 x 5 mm 크기의 스트립을 만들었다. 각 물질들로 열 개의 샘플의 두 개의 세트를 만들었다. 샘플들을 NMP 용액에 40초간 담갔다. 그 후에 중합체로 NMP가 확산되도록 하기 위해 30분간 상기 샘플들을 금속망 위에 올려놓았다.

제 1세트의 샘플들은 상온에서 아무런 특별한 전처리없이 검사했다. 제 2세트의 샘플들은 37°C의 수조에 24시간 동안 담가두었다. 제 1 세트에 속하는 샘플들의 인장력 검사는 상온에서 공기 중에서 수행하였고, 제 2 세트의 샘플들은 37°C의 수조에서 인장력 검사를 하였다. 상기 샘플은 인스트론 재료 검사 장치를 가지고 검사하였다. 상기 검사는 SFS-ISO 1184 표준에 따라 20 mm/min의 인장률로 샘플 고정기 간의 초기 간격 10 mm로 수행하였다. 인장력 검사의 결과는 표 4에 나타내었다.

실험예 4의 인장력 검사결과의 평균 및 편차

재료물질	세트	항복강도[MPa]	인장강도[MPa]	인장계수[MPa]
PLLA	I-실온	4.68	6.48	23.16
PLLA	II-37°C	8.75	8.84	117.84
PLLA/TMC	I-실온	0.18	0.34	1.93
PLLA/TMC	II-37°C	1.26	1.95	12.40
PLLA/PGA	I-실온	1.27	1.78	8.67
PLLA/PGA	II-37°C	2.61	2.71	51.54

표 4의 결과는 공기 중에서 보관하고 측정한 샘플들, 즉 제 1 세트의 인장계수값이, 24시간 동안 인산염 완충액에서 보관했던 제 2 세트의 대응하는 샘플들의 것보다 상당히 낮다는 것을 보여준다. 유사하게, 제 1 세트의 항복 및 인장 강도값이 제 2 세트의 대응하는 샘플들의 값보다 낮다.

피롤리돈 가소제는 막의 경도를 감소시켜서 막이 원하는 모양으로 쉽게 만들어지도록 한다. 조직에 삽입된 막 속의 피롤리돈 가소제는 조직으로부터 유래하는 물과 반응하여, 상기 막의 경도가 상당히 증가하고, 피롤리돈 가소제를 첨가하기 전의 원래의 상태로까지 돌아갈 수 있다. 이런 식으로, 본 발명의 막은 두껍게 만들어져서 조직 재생 동안 조직을 지지하기에 충분한 경도를 가질 수 있으면서도, 상기 막은 성형 단계에서 여전히 쉽게 원하는 형태를 만들 수 있다.

도면 및 관련 설명과 실험예들은 오직 본 발명의 사상을 설명하기 위한 것이다. 본 발명은 청구항의 범위 안에서 세세하게 변화할 수 있다. 예를 들어, 상기 임플란트는 3차원 입체 부품, 나사나 핀 또는 봉합사와 같은 고정용 부품, 또는 다른 알려진 성형된 부품일 수 있다. 항생제, 약품, 성장 호르몬, 지혈제(styptic agents), 화학요법제 또는 그것들의 전구체 등과 같은, 임플란트로부터 제어된 방식으로 주변 조직으로 확산하는 활성제제가 임플란트에 첨가될 수 있다. 예를 들어, 기사 "Preliminary In Vivo Studies on the Osteogenic Potential of Bone Morphogenetic Proteins Delivered from an Absorbable Puttylike Polymer Matrix"는 뼈의 재생에 영향을 미치고, 첨가되었을 때 주변의 조직으로 제어된 방식으로 확산하는 단백질(BMP, Bone Morphogenetic Protein)을 함유하는 퍼티양 중합체 매트릭스를 개시한다. 이러한 종류의 뼈의 재생에 영향을 미치는 단백질은 본 발명의 임플란트에 쉽게 첨가될 수 있다. 활성제제는, 예를 들어 그것들을 일단 NMP와 같은 피롤리돈 가소제에 녹인 후, 용매 및 활성제제를 함유하는 용액으로 중합체 매트릭스 성분을 처리함으로써 임플란트에 첨가될 수 있다.

본 발명은 원하는 형태로 만드는 것이 쉽고, 힘들지 않으며, 적소에 있을때 원하는 방식으로 조직을 지지 또는 부착하는 적절한 경도의 새롭고 향상된 생분해성 임플란트를 제공하는 것이다. 본 발명의 목적은 또한 간단하고, 힘들지 않으면서 비용이 싼, 생분해성 임플란트를 생산하는 새롭고 향상된 방법을 제공한다.

Claims (17)

1. 적어도 하나의 생분해성 중합체 또는 공중합체를 함유하는 매트릭스 성분; 및

   피롤리돈 가소제를 포함하며,

   상기 피롤리돈 가소제는 장기 조직의 조직액과 접하게 된 후에 임플란트로부터 빠져나가는 생분해성 임플란트.
2. 제1항에 있어서, 상기 피롤리돈 가소제는 N-메틸-2-피롤리돈(NMP), 1-에틸-2-피롤리돈(NEP), 2-피롤리돈(PB), 및 1-시클로헥실-2-피롤리돈(CP)과 같은 알킬- 또는 시클로알킬 치환 피롤리돈으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 임플란트.
3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 매트릭스 성분은 아래의 그룹에서 선택되는 적어도 하나의 중합체 또는 공중합체를 함유하는 것을 특징으로 하는 임플란트:

   폴리글리콜리드, 폴리락티드, 폴리카프롤락톤, 폴리트리메틸렌카보네이트, 폴리히드록시부티레이트, 폴리히드록시발레레이트, 폴리디옥사논, 폴리오르토에스테르, 폴리카보네이트, 폴리티로신카보네이트, 폴리오르토카보네이트, 폴리아세탈, 폴리케탈, 폴리알킬렌 옥살레이트, 폴리알킬렌 숙시네이트, 폴리(말산), 폴리(무수 말레산), 폴리에틸렌옥사이드, 폴리부틸렌테레프탈레이트, 폴리펩타이드, 폴리뎁시펩타이드, 폴리비닐알코올, 폴리에스테라미드, 폴리아미드, 폴리에테르, 폴리에스테르, 폴리에틸렌글리콜, 폴리무수물, 폴리우레탄, 폴리포스파젠, 폴리시아노아크릴레이트, 폴리푸마레이트, 폴리(아미노산), 변성 탄수화물, 변성 단백질 및 그것들의 공중합체, 3량체, 블럭 공중합체, 3-블럭 공중합체, 멀티블럭 공중합체 또는 그것들의 화합물(combinations) 또는 혼합물 또는 중합체 혼합물.
4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 임플란트의 적어도 한 면은 다공성인 것을 특징으로 하는 임플란트.
5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 항생제, 약품, 성장 호르몬, 수렴제, 화학요법제와 같은 활성제제가 임플란트에 포함되는 것을 특징으로 하는 임플란트.
6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 가소제는 임플란트를 만드는 마지막 단계에서 매트릭스 물질에 첨가되는 것을 특징으로 하는 임플란트.
7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 가소제는 임플란트가 장기 조직에 삽입되기 직전에 임플란트에 첨가되는 것을 특징으로 하는 임플란트.
8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 임플란트는 유도 조직 재생(GTR)에 쓰이는 막인 것을 특징으로 하는 임플란트.
9. 임플란트의 매트릭스 성분의 생분해성 중합체 또는 공중합체를 선택하는 단계;

   상기 매트릭스 성분에, 장기 조직의 조직액과 접하게 된 후에 임플란트로부터 빠져나갈 피롤리돈 가소제를 첨가하는 단계; 및

   상기 매트릭스 성분 및 가소제의 혼합물로부터 임플란트를 성형하는 단계를 포함하는 생분해성 임플란트를 생산하는 방법.
10. 임플란트의 매트릭스 성분의 생분해성 중합체 또는 공중합체를 선택하는 단계;

    상기 매트릭스 성분으로 임플란트를 성형하는 단계; 및

    장기 조직의 조직액과 접하게 된 후에 임플란트로부터 빠져나갈 피롤리돈 가소제를 상기 매트릭스 성분에 첨가하는 단계를 포함하는 생분해성 임플란트를 생산하는 방법.
11. 제9항 또는 제10항에 있어서, 상기 피롤리돈 가소제는 N-메틸-2-피롤리돈(NMP), 1-에틸-2-피롤리돈(NEP), 2-피롤리돈(PB), 및 1-시클로헥실-2-피롤리돈(CP)과 같은 알킬- 또는 시클로알킬 치환 피롤리돈으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 생분해성 임플란트를 생산하는 방법.
12. 제9항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 피롤리돈 가소제는 임플란트가 장기 조직에 삽입되기 직전에 임플란트에 첨가되는 것을 특징으로 하는 생분해성 임플란트를 생산하는 방법.
13. 제9항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 매트릭스 성분은 아래의 그룹에서 선택되는 적어도 하나의 중합체 또는 공중합체를 함유하는 것을 특징으로 하는 생분해성 임플란트를 생산하는 방법:

    폴리글리콜리드, 폴리락티드, 폴리카프롤락톤, 폴리트리메틸렌카보네이트, 폴리히드록시부티레이트, 폴리히드록시발레레이트, 폴리디옥사논, 폴리오르토에스테르, 폴리카보네이트, 폴리티로신카보네이트, 폴리오르토카보네이트, 폴리아세탈, 폴리케탈, 폴리알킬렌 옥살레이트, 폴리알킬렌 숙시네이트, 폴리(말산), 폴리(무수 말레산), 폴리에틸렌옥사이드, 폴리부틸렌테레프탈레이트, 폴리펩타이드, 폴리뎁시펩타이드, 폴리비닐알코올, 폴리에스테라미드, 폴리아미드, 폴리에테르, 폴리에스테르, 폴리에틸렌글리콜, 폴리안히드라이드, 폴리우레탄, 폴리포스파젠, 폴리시아노아크릴레이트, 폴리푸마레이트, 폴리(아미노산), 변성 탄수화물, 변성 단백질 및 그것들의 공중합체, 3량체, 블럭 공중합체, 3-블럭 공중합체, 멀티블럭 공중합체 또는 그것들의 화합물(combinations) 또는 혼합물 또는 중합체 혼합물.
14. 제9항 내지 제13항에 있어서, 상기 임플란트는 다공성인 것을 특징으로 하는 생분해성 임플란트를 생산하는 방법.
15. 제9항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 활성제제가 임플란트에 첨가되는 것을 특징으로 하는 생분해성 임플란트를 생산하는 방법.
16. 제15항에 있어서, 상기 활성제제는 일단 가소제에 혼합되고, 그 다음에 가소 제와 함께 매트릭스 성분에 첨가되는 것을 특징으로 하는 생분해성 임플란트를 생산하는 방법.
17. 제9항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 임플란트는 유도 조직 재생에 사용되는 막인 것을 특징으로 하는 생분해성 임플란트를 생산하는 방법.

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