JP2001192337A - 癒着防止材料 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 生体組織の損傷あるいは手術後に於ける自己
修復に伴って生じる組織の癒着防止に適用できる癒着防
止材料を提供する。 【解決手段】 りん酸カルシウムと、乳酸：グリコール
酸：ε−カプロラクトンの組成モル比が５〜９０：３〜
７５：５〜４０モル％の範囲である乳酸／グリコール酸
／ε−カプロラクトン共重合体とを含有してなる癒着防
止材料である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、りん酸カルシウムと乳
酸／グリコール酸／ε−カプロラクトン共重合体とを含
有してなる癒着防止材料に関し、特に生体組織の損傷あ
るいは手術後に於ける自己修復に伴って生じる組織の癒
着防止に適用され、漸次分解吸収される癒着防止材料に
関する。

【０００２】

【従来の技術】整形外科、脳外科、胸部外科あるいは腹
部等の外科手術後に於ける生理作用である組織癒着は、
組織損傷に伴って生ずる繊維芽細胞によるコラーゲン線
維産生から引き起こされる周囲の組織と臓器等との癒合
による。この癒着に伴った合併症の発生あるいは瘢痕組
織形成部位と神経との癒着は、痛み、生体機能障害等を
引き起こすため、患者にとって精神的、肉体的な苦痛を
伴い問題となっている。

【０００３】この問題に対し従来より種々の方法とそれ
らに用いられる材料が数多く研究されてきた。例えば、
抗血栓剤等の薬理作用剤の投与、あるいはエチレンオキ
シド−プロピレンオキシド共重合体、ヒアルロン酸溶液
の塗布による癒着防止があるが、この方法は一時的な癒
着防止効果は有するものの流動しやすいため持続的な効
果を示さないという欠点を有していた。

【０００４】生体組織を物理的に分離するために、シリ
コン、テフロン、ポリウレタン、酸化セルロース等を癒
着防止膜として用いる方法が行われている。しかし、こ
れらの材料は非吸収性材料であるため、生体組織面に残
存し組織の修復を遅らせるばかりでなく感染、炎症の発
生原因となっている。このような問題を解決する方法と
して、特開平3-295561号公報では、コラーゲンを主成分
とする膜が提案されている。また、グルタルアルデヒド
で架橋処理した牛心膜、馬心膜がある。しかし、このよ
うなコラーゲンを用いると、コラーゲンが天然由来の材
料であるため、抗原性を有するテロペプタイド部分の完
全な除去が困難であることとプリオン等混入の危険性を
生じる。また、癒着防止膜の分解性を制御するための架
橋剤としてアルデヒド類、イソシアネート類を使用して
いるが、これらの使用は生体内に於いては分解生成物が
悪影響を及ぼし好ましくない。

【０００５】一方、特開昭60-14861号公報にはコラーゲ
ンに代えて、免疫学的に問題のない乳酸−グリコール酸
共重合体、乳酸−カプロラクトン共重合体による生体分
解吸収性高分子材料からなる癒着防止材が提案されてい
る。また、特開平11-192299にはp-ジオキサノン、乳
酸、トリメチレンカーボネート、カプロラクトンの組合
わせからなる共重合体と生体活性なバイオセラミックス
との複合体材料が開示されている。生体内が組織癒着を
生じる環境に変わると、組織同士は非常に癒着しやすい
状態となるため、癒着防止効果は 1〜2.5カ月必要である
ことと癒着防止材を縫合糸で組織に保持するため機械的
強度が必要となる。しかし、これらの材料は、分解性と
強度維持という両面について不十分となっている。

【０００６】このように、組織の癒着防止に関する研究
は数多くあるものの、癒着防止材料として十分な性能を
有する材料は得られておらず、生体適合性に優れ癒着防
止材料の適用部位に発赤、腫張、硬結等の免疫反応が生
じない、また組織が修復するまでの期間癒着を防止し、
組織修復後は短期間で分解吸収される柔軟性のある材料
が求められているのが現状である。

【０００７】

【発明が解決しようとする課題】本発明者らは前述の問
題点等を解決すべく、生体内分解性を有し、生体内に於
いて異物反応を起こさず、また適正な強度と分解性を有
し組織修復を阻害しない癒着防止材料について鋭意研究
を重ねた。その結果以下に詳記する本発明を完成したも
のである。

【０００８】

【課題を解決するための手段】即ち本発明は、りん酸カ
ルシウムと、乳酸：グリコール酸：ε−カプロラクトン
の組成モル比が５〜９０：３〜７５：５〜４０モル％の
範囲である乳酸／グリコール酸／ε−カプロラクトン共
重合体とを含有してなる癒着防止材料に関する。

【０００９】

【発明の実施の形態】以下、本発明を更に詳細に説明す
る。本発明に使用する乳酸／グリコール酸／ε−カプロ
ラクトン共重合体は、一般的な方法により製造するもの
であれば何れの方法によるものであってもよい。その一
例を挙げれば、ラクチド、グリコリド、ε−カプロラク
トンをオクタン酸スズ、塩化スズ、ジラウリン酸ジブチ
ルスズ、アルミニウムイソプロポキシド、チタニウムテ
トライソプロポキシド、トリエチル亜鉛等の触媒存在下
で加熱して、１００〜２５０℃で開環重合を行うことに
よって製造することができる。重合に使用する乳酸およ
びラクチドのモノマーは、Ｄ体,Ｌ体,ＤＬ体のいずれで
あってもよいし、これらを混合して使用してもよい。し
かしながら、得られた共重合体中にモノマー、オリゴマ
ーが存在すると、組織反応及び分解が異常に促進され、
マクロファージの吸収分解能以上に分解切片が生成する
ため、組織為害性を生ずる原因となる。従って、再沈殿
化法等の方法で精製して使用するのが好ましい。

【００１０】本発明に使用する共重合体としては、乳
酸：グリコール酸：ε−カプロラクトンの組成モル比が
５〜９０：３〜７５：５〜４０モル％の範囲である乳酸
／グリコール酸／ε−カプロラクトン共重合体であるこ
とが必要である。この場合に、ε−カプロラクトン含量
が５モル％未満では剛性が高く脆いため、ポリマー切片
により生体組織を損傷する可能性があり適用できない。
一方、４０モル％を越えると必要な強度が得られず、ま
た生体分解吸収性が遅くなるため好ましくない。また、
共重合体中の乳酸含量およびグリコール酸含量は任意に
変更することができるが、グリコール酸含量が３モル％
未満の場合、必要な分解速度が達成されず、組織修復を
阻害するという問題が生じ、７５モル％を超えると前述
した分解切片による組織損傷を生ずることもあるので好
ましくない。更に、共重合体中の乳酸含量は、５〜９０
モル％の範囲であるが、この場合に乳酸含量が５モル％
未満では、必要な分解速度が達成されず組織の修復を阻
害する。また、９０モル％を越えると剛性が高くなりポ
リマー切断により生体組織を損傷する危険性がある。

【００１１】このようにして得られる乳酸／グリコール
酸／ε−カプロラクトン共重合体の数平均分子量は３
０,０００〜２００,０００であることが好ましい。共重
合体の分子量がこの範囲を逸脱し、３０,０００を下廻
ると乳酸、グリコール酸等のオリゴマーを多含するた
め、生体組織への刺激性が強くなり問題となるばかりで
なく、加水分解を促進し強度低下を生じ、必要な期間の
癒着防止効果が得られない。また逆に、分子量が２０
０,０００を越えると、加水分解速度が低下して組織修
復を阻害する可能性があることに加えて、後述のりん酸
カルシウムとの混合操作が困難となり、共重合体中にお
けるりん酸カルシウムの分散が不均一となる。なお、本
発明の目的を損なわない範囲であれば、少量の他の共重
合成分を含有していても良い。かかる共重合成分として
は、β−ヒドロキシ酪酸、γ−ブチロラクトン、δ−バ
レロラクトン等ヒドロキシカルボン酸を構成する環状モ
ノマーが好例として挙げられる。

【００１２】本発明で使用されるりん酸カルシウムとし
ては、りん酸三カルシウム、ヒドロキシアパタイト、第
二りん酸カルシウム等が例示される。本発明共重合体と
の関係に於いて、最も望ましいりん酸カルシウムは、共
重体との親和性が良く、生体内で吸収崩壊して新組織と
置換され組織修復を促進するりん酸三カルシウムであ
る。平均粒径としては、０．１〜２００μmのりん酸三
カルシウムを用いる。平均粒径０．１μm未満では溶解
速度が早いため、材料の崩壊が促進され十分な癒着防止
効果を示さない。また、平均粒径２００μmを越える
と、材料表面に存在するりん酸三カルシウムにより組織
修復が遅延する。さらに、本発明の好ましいりん酸三カ
ルシウムは６５０〜１５００℃で焼結されたりん酸三カ
ルシウムである。りん酸三カルシウムは焼成することに
より構造が安定化し高密度化するが、焼結温度が６５０
℃未満では、りん酸三カルシウム中に水和水が存在する
不安定な構造となるため、複合化に際しポリマーの分解
を促進する。また、１５００℃を越えると、りん酸三カ
ルシウムの分解により生体組織修復を阻害する成分が生
成する。

【００１３】本発明において、適正な強度および分解性
を有し組織修復に有効な癒着防止材料を得るためには、
りん酸カルシウムと乳酸／グリコール酸／ε−カプロラ
クトン共重合体との複合体を製造する必要がある。複合
体は、例えば、以下の方法により製造される。りん酸カ
ルシウムと乳酸／グリコール酸／ε−カプロラクトン共
重合体を共重合体の軟化点以上で加熱混練することによ
り製造される。加熱混練の条件は使用する乳酸／グリコ
ール酸／ε−カプロラクトン共重合体の組成、分子量お
よびりん酸カルシウムの種類、物性等によって異なるた
め特定できないが、好ましくは、５０〜２５０℃で、真
空中、空気中あるいは窒素雰囲気下で行う。混合時間は
５〜６０分程度要する。加熱混練法以外の癒着防止材料
の製造方法としては、例えば乳酸／グリコール酸／ε−
カプロラクトン共重合体とりん酸カルシウムを溶媒中で
混合した後溶媒を除去する方法、固体混合後加圧プレス
あるいは加熱プレスする方法等が挙げられる。

【００１４】りん酸カルシウムと乳酸／グリコール酸／
ε−カプロラクトン共重合体はいかなる割合でも混合可
能であり、得られる複合体は混合割合により引っ張り強
度、分解速度等の物性が異なるが、一般的には、りん酸
カルシウムと乳酸／グリコール酸／ε−カプロラクトン
共重合体の混合割合が重量比で１：０．１〜２．０であ
ることが好ましい。乳酸／グリコール酸／ε−カプロラ
クトン共重合体含有量が０．１未満では複合体は脆くな
り形態付与性および維持安定性が低下する。また、乳酸
／グリコール酸／ε−カプロラクトン共重合体含有量が
２．０を越えると必要な強度が得られず、癒着防止材料
としての機能が減少する。

【００１５】また、本発明で得られる癒着防止材料の特
徴を損なわない範囲であれば、抗腫瘍剤、抗癌剤、抗炎
症剤あるいは活性型ビタミンD等のビタミン類、甲状腺
刺激ホルモン等のポリペプタイドのような生理活性物質
等の薬剤を複合体に添加し、徐放化機能をもたせ組織修
復を促進させることもできる。更にまた、本発明の癒着
防止材料は、人工血管、神経修復誘導管としても使用す
ることができる。

【００１６】このようにして製造された複合体は、キャ
スト、射出成形、押出成形、ホットプレス法等公知の方
法により成形加工することができ、繊維、フィルム、ブ
ロック、チューブ等任意の形態で使用に供することがで
きる。また、溶液からの凍結乾燥等により多孔質体とす
ることもできる。

【００１７】また、本発明による癒着防止材料は、温水
に浸漬する等の方法により加熱することで簡単に変形さ
せることができ、複雑な患部への充填を容易に行うこと
ができるという特徴を有する。生体への埋入・充填後、
組織が修復するまでの期間、複合体は体温付近でその形
態、強度を保持しており、体重等の負荷がかかる部位へ
の利用にも極めて有効である。

【００１８】

【実施例】以下実施例を挙げて更に本発明を詳細に説明
するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
尚、特に断らない限り％は全て重量％を示す。

【００１９】実施例 １ Ｌ−ラクチド２１０ｇとグリコリド３５ｇとε−カプロ
ラクトン５３ｇとをオクタン酸スズ０．０１ｇの存在下
で、１０^−３ｍｍＨｇの減圧下１５０℃で２４時間重合
反応を行った。反応後、クロロホルムに溶解しメタノー
ル中で析出させることにより精製処理を行い、１８０ｇ
の乳酸／グリコール酸／ε−カプロラクトン共重合体を
得た。このようにして得られた共重合体の数平均分子量
はＧＰＣにより１１０，０００であり、その組成（モル
比）はＨ−ＮＭＲからモル比で乳酸：グリコール酸：ε
−カプロラクトン＝７８：１５：７であった。

【００２０】上記乳酸／グリコール酸／ε−カプロラク
トン共重合体と８００℃で焼成した平均粒径１μmのβ
−りん酸三カルシウムとを３０／７０重量比で、２００
℃で１０分間加熱混練した。強度試験の結果、組成は均
一で、曲げ強度は６８ＭＰａ、ヤング率は２５ＧＰａを
持つ複合体が得られた。細胞培養実験の結果、複合体に
使用したりん酸三カルシウム、乳酸／グリコール酸／ε
−カプロラクトン共重合体とも複合化前の生体に対する
特性を保持していた。

【００２１】実施例 ２〜７ 組成の異なる乳酸／グリコール酸／ε−カプロラクトン
共重合体を合成し、表１〜２に示す割合で異る物性のり
ん酸カルシウムと混合して複合化し、癒着防止材料を製
造した。その結果を表１〜２に示す。なお、共重合体の
数平均分子量は略９０，０００〜１２０，０００であ
る。

【００２２】

【表１】

【００２３】

【表２】

【００２４】＜癒着防止材料の評価＞実施例１〜７で製
造した癒着防止材料をホットプレスにより厚さ約１００
μmのフィルムに成形した後、エチレンオキサイドガス
で滅菌した。イヌ（体重約１０ｋｇ）の腸管の一部（５
×５ｃｍ）を剥離し、剥離した部分に癒着防止材料を縫
合により固定した。４週間、８週間後に切開して目視に
より癒着の有無を調べた結果、いずれの癒着防止材料も
術部は癒着することなく、組織の修復が認められた。

【００２５】比較例 １ 実施例１と同様の方法で、乳酸：グリコール酸＝７０：
３０の数平均分子量１００，０００の二元共重合体を合
成した。これを８００℃で焼成した平均粒径１μｍのα
−りん酸三カルシウムと７０／３０重量比で２００℃、
１０分間加熱混練して複合体を合成した。この複合体を
ホットプレスにより厚さ約１００μmのフィルムに成形
したが、複合体の剛性が高く脆いため、縫合時に破断し
た。

【００２６】比較例 ２ 比較例１と同様にして乳酸：ε−カプロラクトン＝７
０：３０の数平均分子量１１０，０００の二元共重合体
を合成し、比較例１と同様の方法で複合体を合成した。
この複合体について、前記＜癒着防止材料の評価＞の評
価方法で評価したところ、８週間後に切開して観察した
結果、複合体の分解速度が遅く組織の修復を阻害した。

【００２７】

【発明の効果】本発明の癒着防止材料は、りん酸カルシ
ウムが乳酸／グリコール酸／ε−カプロラクトン共重合
体のカルボニル基に配位した構造となっているため、共
重合体の分解に伴って生成される酸が、りん酸カルシウ
ムの生体内分解により中和されることにより、材料強度
は維持される。従って、生体内で中性の特性を示すた
め、生体組織の損傷が極めて少なく、またその強度も高
いことから癒着防止材料として適するものである。例え
ば、本発明で使用した共重合体のみを膜厚３００μmで
３７℃の生理食塩液中に４週間浸漬すると溶液ｐＨは３
〜４を示すが、本発明の癒着防止材料ではｐＨ６．５〜
７と中性を維持している。またその引っ張り強度も前者
の共重合体のみでは２週間以内に必要な強度が低下する
にも拘わらず、本発明の材料ではその強度は１２週間以
上も維持が可能である。従って、本発明の癒着防止材料
は、生体組織の修復を阻害することがなく、適用部位の
癒着に適合した分解速度を有するものである。

【００２８】一般的に、生体組織の形状は複雑である
が、乳酸／グリコール酸／ε−カプロラクトン共重合体
の組成および分子量を調節することにより、可撓性から
高強度にいたる各種の材料が製造できるため、本発明癒
着防止材料は、組織の圧迫により破壊されることなく、
組織に密着した固定が可能となり優れた癒着防止効果を
発揮する。即ち、本発明の癒着防止材料を生体内で使用
した場合、組織が修復するまでの期間、その強度を維持
し、生体組織の修復に伴って徐々に生体内に吸収される
ため、広範囲な部位への適用が可能な癒着防止材料とな
る。

【００２９】本発明の癒着防止材料は、生体適合性に優
れ、適正な強度および分解速度を有するため優れた組織
修復能を有し、組織が修復されるまでの期間、形状、強
度を維持し、組織の修復にともなって生体内に吸収され
るため組織同士の癒着を防止し、異物反応を引き起こす
残留物の存在もない優れた材料である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 菊池 正紀 茨城県つくば市竹園３−15−109−202 (72)発明者 宮本 公博 大分県佐伯市大字長良1610番地 (72)発明者 諏訪 修司 神奈川県横浜市瀬谷区宮沢町869−38 (72)発明者 市川 俊二 大分県大野郡三重町菅生１−128 (72)発明者 横山 悦郎 千葉県船橋市本中山５−１−14−406 (72)発明者 昭野 聡一 兵庫県明石市上の丸三丁目７−15 (72)発明者 岡田 隆雄 兵庫県加古川市平岡町新在家2081−５ (72)発明者 今村 由賀里 兵庫県姫路市東今宿４−２−22 Ｆターム(参考） 4C086 AA01 AA02 FA02 FA06 HA19 MA02 MA04 MA56 NA14 ZA31 4J002 CF181 CF191 DH046 GB01

Claims (8)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 りん酸カルシウムと、乳酸：グリコール
   酸：ε−カプロラクトンの組成モル比が５〜９０：３〜
   ７５：５〜４０モル％の範囲である乳酸／グリコール酸
   ／ε−カプロラクトン共重合体とを含有してなる癒着防
   止材料。
2. 【請求項２】 りん酸カルシウムと共重合体の割合が重
   量比で１：０．１〜２．０である請求項１記載の癒着防
   止材料。
3. 【請求項３】 癒着防止材料がりん酸カルシウムと共重
   合体とを溶融混合させたものである請求項１または２記
   載の癒着防止材料。
4. 【請求項４】 溶融混合温度が５０〜２５０℃である請
   求項３記載の癒着防止材料。
5. 【請求項５】 共重合体の数平均分子量が３０，０００
   〜２００，０００である請求項１〜４のいずれか１項に
   記載の癒着防止材料。
6. 【請求項６】 りん酸カルシウムがりん酸三カルシウム
   である請求項１〜５のいずれか１項に記載の癒着防止材
   料。
7. 【請求項７】 りん酸三カルシウムが０.１〜２００μm
   の粒径である請求項６記載の癒着防止材料。
8. 【請求項８】 りん酸三カルシウムが６５０〜１５００
   ℃で焼結したものである請求項６〜７のいずれか１項に
   記載の癒着防止材料。