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HINTERGRUND DER ERFINDUNG
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1. Gebiet der Erfindung
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Die
vorliegende Erfindung betrifft ein Biomaterial umfassend Calciumphosphat
und ein Copolymer von Milchsäure,
Glycolsäure
und ε-Caprolacton
und insbesondere betrifft sie ein ausgezeichnetes Material für einen
Organismus, welches zur Wiederherstellung von harten Geweben und
weichen Geweben in vivo angewendet und schrittweise abgebaut und
zugleich mit der Gewebebildung absorbiert (resorbiert) wird. Die
vorliegende Erfindung betrifft ferner ein Biomaterial zur Induktion
von Osteoanagenese, wobei ein Periost mittels einer Naht oder einer
Adhäsion
an dem oben beschriebenen Biomaterial und insbesondere an einem
Biomaterial zur Induktion von Osteoanagenese vorgesehen ist, welches
als eine rasche Therapie von Röhrenknochendefekt
angewendet wird und schrittweise abgebaut und absorbiert wird. Die
vorliegende Erfindung betrifft darüberhinaus ein Biomaterial zur
Verhinderung von Adhäsion,
welches angewendet wird zur Verhinderung von Adhäsion der Gewebe, welche als
Folge einer Selbstheilung nach einer Operation oder durch eine Schädigung von
Geweben des Organismus gebildet wurden, und welches schrittweise
abgebaut und absorbiert wird.
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2. Beschreibung des Standes
der Technik
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Eine
Defektstelle im Organismus, welche durch Verletzung, Entzündung, Tumorexzision
oder wiederherstellende Kosmetologie von harten Geweben, wie Knochen-
und Knorpelgewebe, und weichen Geweben, wie epithelialem Gewebe,
Bindegewebe und Nervengewebe verursacht worden ist, wurde bereits
einer prothetischen Behandlung und einer Funktionswiederherstellung
durch verschiedene Verfahren unterzogen, und es gab bereits viele
Untersuchungen nach dafür
verwendeten Materialien.
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Bei
einer prothetischen Behandlung der Knochendefektstelle im Organismus,
wurde bereits eine Eigenknochenimplantation ausgeführt, welche
eine bessere Reaktion auf die implantierte Stelle zeigte und geringere
Infektion durch Viren, Prionen usw. oder ein geringeres immunologisches
Problem als eine Homo- oder Heteroimplantation
aufwies. Im Fall der Eigenknochenimplantation gibt es jedoch eine
Begrenzung der gewinnbaren Menge und zusätzlich bestehen Probleme, wie
ein Infektionsrisiko durch neugebildete Operationswunden, um den
zu implantierenden Knochen zu gewinnen und eine Tendenz, die Schmerzen
des Patienten zu verlängern.
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An
Stelle einer Eigenknochenimplantation gibt es ein Verfahren, wobei
Metallmaterialien, wie rostfreier Stahl und eine Titanlegierung,
als künstliche
Biomaterialien verwendet wurden und diese wurden, infolge einer wesentlichen
Weiterentwicklung der Biomaterialien und einer einfachen Verfügbarkeit
der Materialien, tatsächlich
verwendet.
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Die
physikalische und mechanische Festigkeit dieser Biomaterialien ist
jedoch weitaus größer als
die von Geweben des Organismus und es gibt eine Toxizität der darin
enthaltenen Metalle aufgrund von Korrosion. Zusätzlich ist ihre Affinität zum Organismus
auch geringer.
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Daher
wurde als Verfahren zur Verbesserung der Affinität zum Organismus ein Verfahren
durchgeführt,
wobei die Oberfläche
des Metallmaterials einer Oberflächenbehandlung
durch ein bioaffines Material, wie Hydroxyapatit, unterzogen wurde,
wodurch dessen Affinität
zu den umgebenden Geweben verbessert wurde, jedoch ist dies immer
noch nicht ausreichend.
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Andererseits
wurden als bioaffine Materialien Polymere von Milchsäure, Glycolsäure, Trimethylencarbonat
oder Lacton, wie ε-Caprolacton
und Copolymere davon, welche bioabbaubare aliphatische Polyester sind,
auch als reparative Materialien untersucht, und zusätzlich wurde
auch ein Block-Copolymer von Poly-Milchsäure, Poly-ε-Caprolacton und Polyglycolsäure untersucht,
wie in dem offengelegten
japanischen
Patent Hei-09/132638 beschrieben. Diese Materialien verringern
jedoch ihre mechanische Festigkeit durch Abbau in vivo, was zu einer
Verschlechterung durch Ermüdung
führt,
und obwohl die Knochenkonduktivität nicht gehemmt wird, zeigen
sie selten eine knocheninduzierende Wirkung.
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Andererseits
weisen Biokeramiken, wie Tonerde, Bioglass, A-W Kristallglas und
Hydroxyapatit eine hohe Bioaffinität auf, sind als Materialien
für künstliche
Knochen, Dentalimplantat, etc. verwendet worden und bekannt für eine an
der Oberfläche
ablaufende Bildung von neuem Knochen im Organismus und weisen eine hervorragende
Füllfunktion
und Adhäsion
an Knochengeweben auf.
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Da
diese jedoch die Materialien sind, welche nicht im Organismus absorbiert
werden, besteht ein Problem, dass sie in den gebildeten Knochengeweben
verbleiben und das Wachstum neuer Knochen beeinflussen und dass
sich die Festigkeit des Knochens verringert.
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Tricalciumphosphat
ist ein Material, welches in vivo absorbiert wird und, wenn es für eine Knochendefektstelle
verwendet wird, absorbiert wird oder von der Materialoberfläche bricht
und durch den neuen Knochen ersetzt wird, aber da seine mechanische
Festigkeit im Vergleich zu dem Knochen schwach ist, ist seine Verwendung
an den Stellen, die beispielsweise mit dem Körpergewicht belastet werden,
begrenzt.
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Zusätzlich liegt
Tricalciumphosphat als Körnchen
vor und weist daher eine geringe Fähigkeit auf, einem Knochenimplantationsmaterial
Gestalt zu geben und diese beizubehalten/zu stabilisieren, woraufhin
ein Problem besteht, dass ein Füllvorgang
bei einem komplizierten und breiten Defekt schwierig ist und dass
eine Heilung aufgrund eines Auslaufens der Körnchen verzögert wird.
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Um
derartige Probleme zu lösen,
wurden viele Materialien untersucht, wobei eine Biokeramik und Polymere
in Zusammensetzung vorlagen. Im
U.S.-Patent
4,347,234 wird ein Biokeramik-Komplex mit Kollagen vorgeschlagen.
Bei der Verwendung von derartigem Kollagen sind dessen Molekulargewicht,
Aminosäurezusammensetzung,
Menge, Wasserhaltevermögen,
etc. jedoch nicht konstant, da es sich um ein aus der Natur stammendes
Material handelt und zusätzlich
ein vollständiges
Entfernen von Telopeptidresten, welche eine Antigenwirkung aufweisen,
schwierig ist, wodurch es eine Fremdkörperreaktion in vivo verursacht
und Fremdkörperriesenzellen
und andere Phagocyten, etc. aktiviert werden, woraufhin kaum eine
Knocheninduktion exprimiert wird.
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An
Stelle von Kollagen wurden viele Materialien vorgeschlagen, wobei
aliphatische Polyester, wie Polymilchsäure, welche in immunologischer
Hinsicht kein Problem aufweisen, mit Hydroxyapatit in Zusammensetzung
ausgebildet sind. Im offengelegten
japanischen
Patent Hei-10/324641 ist eine absorbierbare isolierende
Membran offenbart bestehend aus Calciumphosphat und einem Typ eines
Milchsäure-Polyesters,
welcher eine Dicarbonsäure
und ein Diol aufweist, wobei ein Polymerisationskatalysator inaktiviert
wird. Im
U.S.-Patent 4,595,713 ist
ein Komplex offenbart, welcher aus einer osteoanagenen Substanz
besteht, wie Calcium-β-phosphat
und Hydroxyapatit und einem Copolymer von Milchsäure mit ε-Caprolacton, wobei ε-Caprolacton
den größten Anteil
der Menge ausmacht. Das Erstere ist in vivo absorbierbar und weist
eine Knocheninduktionseigenschaft auf, aber da ein Milchsäuresegment
und andere Komponenten blockiert sind, tritt die Eigenschaft von
Calciumphosphat hervor und die Eigenschaften die Gestalt zu bilden,
beizubehalten und zu stabilisieren, sind gering. Bei Letzterem ist
dessen mechanische Festigkeit für
das behandelte Gewebe gering und die Abbaurate des Materials ist
langsam, wodurch die Osteoanagenese unterdrückt wird. In jedem der Materialien
ist das Problem des geringen Osteoanagenese-Betrags von Calcium-β-phosphat
in vivo nicht gelöst.
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Im
offengelegten
japanischen Patent
Hei-06/298639 ist ein fortwährend freigesetztes Material
offenbart, wobei Tricalcium-β-phosphat
in einem Komplex einer antibiotischen Substanz mit einem Milchsäure-/Glycolsäure-Copolymer
dispergiert ist.
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Obwohl
es viele andere Untersuchungen betreffend der Wiederherstellung
von weichen Geweben, wie Blutgefäßen und
periphären
Nerven, gegeben hat, ist ein ausreichendes Material nicht verfügbar und
entsprechend gibt es einen Bedarf an einem Material, welches einen
vergleichbaren Metabolismus zu dem von Geweben aufweist, wobei die
Bioverträglichkeit
hervorragend ist, die Festigkeit beibehalten werden kann, bis die Gewebe
regeneriert sind und Abbau und Absorption nach der Implantation
erfolgen.
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Hinsichtlich
eines Biomaterials zur Induktion von Osteoanagenese weist die alleinige
Verwendung eines Materials eine Begrenzung des therapeutischen Effekts
auf und daher gab es, mit dem Ziel, den Osteoanagenese-Betrag zu
ergänzen,
viele Untersuchungen nach einer Austauschtherapie, wobei eine Füllung von Knochenmark
verwendet wird. Da Knochenmark viele osteoanagene Zellen aufweist,
ist seine knocheninduzierende Eigenschaft hoch. Jedoch gibt es hinsichtlich
der Verwendung von Knochenmark eine Begrenzung der davon gewinnbaren
Menge. Zusätzlich
ist dessen Anwendung kompliziert und ein Füllvorgang bei einem Defekt
in einer breiten Stelle schwierig und es hat hinsichtlich einer
gestaltgebenden und retentionsstabilisierenden Eigenschaft zur Verhinderung
des Ausfließens
kein zufriedenstellendes Material gegeben.
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Andererseits
gibt es hinsichtlich eines Materials, welches eine osteoanagene
Fähigkeit
wie Knochenmark aufweist, ein Periost, wobei Osteoblasten in reichem
Maße vorliegen.
Im Vergleich zum Knochenmark kann Periost einfach in großen Mengen
als Membran gewonnen werden, ohne eine Operationswunde zurückzulassen
und es gibt keine Verletzung des Knochens, von dem es gewonnen wird,
da es sogar bei Herausnahme regeneriert wird. Zusätzlich ist
das Periost eine widerstandsfähige
Membran und daher besteht kein Problem, wie das Ausfließen beim
Knochenmark.
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Daher
wurde erwartet, eine Behandlung einer Röhrenknochendefektstelle durch
Anwendung von Periost und einem Material, welches eine osteoanagene
Eigenschaft aufweist, durchzuführen,
aber der momentane Zustand ist der, dass kein osteoanagenes Material,
welches eine ausreichende Eigenschaft zum Erhalten und Stabilisieren
des Periosts in einer dünnen
Form aufweist, verfügbar
ist.
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Nun
werden Biomaterialien zur Verhinderung von Adhäsion diskutiert. Eine Gewebeadhäsion, welche eine
physiologische Reaktion nach orthopädischen, cerebralen, thorakalen
und abdominalen chirurgischen Operationen darstellt, ist auf eine
Adhäsion
der Organe mit den umgebenden Geweben zurückzuführen, verursacht durch die
Kollagenfasererzeugung durch Fibroblasten als Folge der Gewebeschädigung.
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Die
Entwicklung von Komplikationen, begleitet von einer derartigen Adhäsion oder
Nervenadhäsion mit
der Stelle, wo Narbengewebe gebildet wird, verursacht Schmerzen,
Biofunktionsstörungen,
etc. und ist daher ein Problem für
einen Patienten, zurückzuführen auf
psychische und physische Schmerzen.
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Hinsichtlich
eines derartigen Problems sind bereits verschiedene Verfahren und
viele dafür
verwendete Materialien untersucht worden. Zum Beispiel ist die Verhinderung
der Adhäsion
mittels Verabreichung eines pharmakologischen Mittel, wie einem
antithrombotischen Mittel oder einer Anwendung von Hyaluronsäurelösung oder
eines Copolymers von Ethylenoxid und Propylenoxid, verfügbar, aber
obwohl ein derartiges Verfahren eine zeitweilige adhäsionsverhindernde
Wirkung aufweist, gibt es den Nachteil, dass es dazu neigt, auszufließen und
keinen nachhaltigen Effekt aufweist.
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Zur
physikalischen Trennung von Biogeweben wurde ein Verfahren ausgeführt, wobei
Silikon, Teflon, Polyurethan, oxidierte Cellulose oder ähnliches
als Film zur Verhinderung von Adhäsion verwendet wird. Dies sind
jedoch nicht absobierbare Materialien und daher verbleiben sie auf
der Oberfläche
der Bioge webe, welches nicht nur zu einer Verzögerung der Gewebeheilungführt, sondern
auch Infektion und Entzündung
verursachen kann.
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Als
Mittel, um ein derartiges Problem zu lösen, schlägt das offengelegte
japanische Patent Hei-03/295561 einen
Film vor, wobei Kollagen eine Hauptkomponente ist. Zusätzlich sind
Rinder- und Pferde-Pericard verfügbar,
welche mit Glutaraldehyd quervernetzt sind. Bei der Verwendung eines
derartigen Kollagens ist jedoch ein vollständiges Entfernen von Telopeptidresten,
die eine Antigenwirkung aufweisen, schwierig und es besteht ein
Kontaminationsrisiko durch Prionen oder ähnlichem, da Kollagen ein aus
der Natur stammendes Material ist. Ferner wird ein Aldehyd oder
ein Isocyanat als Vernetzungsmittel verwendet, um den Abbau des
adhäsionsverhindernden
Films zu kontrollieren, aber bei der Verwendung eines derartigen
Mittels zeigen die Abbauprodukte in vivo einen schlechten Einfluß, welches
nicht bevorzugt ist.
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Im
offengelegten japanischen Patent Sho-60/14861 wird anstelle von
Kollagen ein adhäsionsverhinderndes
Material vorgeschlagen, welches aus einem bioabbaubaren/bioabsorbierbaren
hochmolekularen Material besteht, wie einem Copolymer von Milchsäure mit
Glykolsäure
oder einem Copolymer von Milchsäure mit
Caprolacton, welches in immunologischer Hinsicht kein Problem aufweist.
Im offengelegten
japanischen Patent
Hei-11/192299 wird ein komplexes Material offenbart, bestehend
aus einer biologisch aktiven Keramik und einem Copolymer umfassend
eine Kombination von p-Dioxanon, Milchsäure, Trimethylencarbonat und Caprolacton.
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Wenn
sich das Innere des Organismus aufgrund eines Umstandes verändert, wobei
Gewebeadhäsion erfolgt,
werden die Gewebe zueinander sehr adhäsiv, und daher wird eine mechanische
Festigkeit benötigt,
da es nötig
ist, den Effekt zur Verhinderung der Adhäsion für 1-2,5 Monate aufrecht zu
erhalten, und das adhäsionsverhindernde
Material wird mittels einer Naht an dem Gewebe gehalten. Diese Materialien
sind jedoch sowohl hinsichtlich der Abbaubarkeit als auch der Beibehaltung
der Festigkeit nicht ausreichend.
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Obwohl
es viele Untersuchungen zur Verhinderung der Adhäsion von Geweben als solche
gegeben hat, war kein Material verfügbar, welches eine ausreichende
Eigenschaft als Material zur Verhinderung von Adhäsion aufwies
und der momentane Zustand ist der, dass es einen Bedarf an einem
weichen Material gibt, welches eine ausgezeichnete Bioverträglichkeit
aufweist, an der Stelle, an der das adhäsionsverhindernde Material
angewendet wird, keine Immunreaktion verursacht, wie Heißwerden,
Anschwellen und Verhärtung,
die Adhäsion
während
des Zeitraums, bis die Gewebe geheilt sind, verhindert, und in einem
kurzen Zeitraum abgebaut und absorbiert wird, nachdem die Gewebe
geheilt sind.
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Um
die oben beschriebenen Probleme zu lösen, haben die Erfinder der
vorliegenden Erfindung intensive Untersuchungen nach einem Biomaterial
ausgeführt,
welches Bioabbaubarkeit aufweist, in vivo keine Fremdkörperreaktion
erzeugt, eine entsprechende Festigkeit und Abbaubarkeit aufweist
und wirksam ist zur Regeneration von Geweben.
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Die
Erfinder der vorliegenden Erfindung haben ferner intensive Untersuchungen
nach einem Bioaterial ausgeführt,
welches eine geeignete Weichheit zur Erhaltung und Stabilisierung
des Periost als ein osteoanageneseinduzierendes Material aufweist
und auch nach einem Biomaterial zur Induktion von Osteoanagenese, welches
durch ein Anbringen von Periost daran erzeugt wird.
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Die
Erfinder der vorliegenden Erfindung haben darüberhinaus intensive Untersuchungen
nach einem Biomaterial zur Verhinderung von Adhäsion ausgeführt, welches Bioabbaubarkeit
aufweist, in vivo keine Fremdkörperreaktion
erzeugt, eine entsprechende Festigkeit und Abbaubarkeit aufweist
und die Heilung der Gewebe als adhäsionsverhinderndes Material
nicht hemmt.
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Als
Resultat wurde die vorliegende Erfindung erreicht, welche nachfolgend
im Detail beschrieben wird.
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ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
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Somit
betrifft die vorliegende Erfindung ein Biomaterial umfassend Calciumphosphat
und ein Copolymer von Milchsäure,
Glycolsäure
und ε-Caprolacton.
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Die
vorliegende Erfindung betrifft ferner ein Biomaterial zur Induktion
von Osteoanagenese, wobei ein Periost, zum Beispiel mittels einer
Naht oder einer Adhäsion
an einem Biomaterial angebracht ist, umfassend Calciumphosphat und
ein Copolymer von Milchsäure,
Glycolsäure
und ε-Caprolacton,
wobei das Molverhältnis von
Milchsäure,
Glycolsäure
und ε-Caprolacton
in einem Bereich von 5-90:3-75:5-40 Mol-% liegt.
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Die
vorliegende Erfindung betrifft ferner ein Biomaterial zur Verhinderung
von Adhäsion
umfassend Calciumphosphat und ein Copolymer von Milchsäure, Glycolsäure und ε-Caprolacton,
wobei das Molverhältnis von
Milchsäure,
Glycolsäure
und ε-Caprolacton
in einem Bereich von 5-90:3-75:5-40 Mol-% liegt.
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DETAILLIERTE BESCHREIBUNG
DER BEVORZUGTEN AUSFÜHRUNGSFORMEN
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Nun
wird die vorliegende Erfindung nachfolgend detailliert veranschaulicht.
Das in der vorliegenden Erfindung verwendete Copolymer von Milchsäure, Glycolsäure und ε-Caprolacton
kann durch jedes Verfahren bereitgestellt werden, solange es durch
herkömmliche
Mittel hergestellt wird. Ein Beispiel zur Herstellung ist, dass
Lactid, Glycolid und ε-Caprolacton
in Gegenwart eines Katalysators, wie Zinnoctoat, Zinnchlorid, Dibutylzinndilaurat,
Aluminiumisopropoxid, Titantetraisopropoxid und Triethylzink erhitzt
werden, um eine Ringöffnungspolymerisation
bei 100°C
bis 250°C
auszuführen.
Monomer der Milchsäure
und des Lactids, welche für die
Polymerisation verwendet werden, kann jede D-, L- und DL-Verbindung oder ein Gemisch
davon sein. Liegen Monomer und Oligomer in dem resultierenden Copolymer
vor, werden Gewebereaktion und Abbaurate abnormal beschleunigt und
es werden abgebaute Segmente erzeugt, die die Absorbierungs-/Abbaufähigkeit
von Makrophagen übersteigen,
wodurch die Gewebedegeneration verursacht wird. Entsprechend ist
die Verwendung nach einer Reinigung, zum Beispiel mittels Umfällung, bevorzugt.
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Das
Copolymer von Milchsäure,
Glycolsäure
und ε-Caprolacton
variiert in seiner mechanischen Festigkeit, Weichheit und Hydrolyserate,
abhängig
von der Zusammensetzung und dem Molekulargewicht, und hinsichtlich
des in der vorliegenden Erfindung verwendeten Copolymers ist es
bevorzugt, dass der ε-Caprolactongehalt
darin 1-45 Mol-% beträgt.
Liegt der Gehalt an ε-Caprolacton
bei weniger als 1 Mol-%, weist das Copolymer eine hohe Steifigkeit
auf, ist fragil und kann daher nicht angewendet werden, da die enge
Adhäsion zu
den Biogeweben geringer und die Abbaurate langsamer wird. Liegt
hingegen der Gehalt über
45 Mol-%, wird die nötige
Festigkeit nicht erreicht und die Bioabbaubarkeit und -absorbierbarkeit
zusätzlich
langsamer, welches nicht bevorzugt ist.
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Der
Milchsäure-
und Glykolsäuregehalt
in dem Copolymer kann frei verändert
werden, wenn aber der Glykolsäuregehalt
unter 5 Mol-% liegt, bestehen Probleme, dass die nötige Abbaurate
nicht erreicht und die Regeneration der Gewebe gehemmt wird, liegt
er hingegen über
70 Mol-%, kann aufgrund der oben beschriebenen abgebauten Segmente
Gewebedegeneration auftreten.
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Das
Biomaterial der vorliegenden Erfindung liegt in einer derartigen
Struktur vor, dass Calciumphosphat durch eine Carbonylgruppe des
Copolymers von Milchsäure,
Glycolsäure
und ε-Caprolacton
koordiniert ist und daher die Bioabbaubarkeit und biogewebeinduzierende
Fähigkeit
des Calciumphosphats eingestellt werden, wodurch seine biogewebeinduzierende
Fähigkeit
wesentlich gefördert
werden kann. Im Allgemeinen ist die Gestalt des wieder hergestellten
Biogewebes kompliziert, aber wenn die Zusammensetzung und das Molekulargewicht
des Copolymers von Milchsäure/Glycolsäure/ε-Caprolacton
eingestellt werden, werden verschiedene Materialtypen gebildet,
welche von flexiblen bis zu hochgradig festen reichen, und entsprechend wird
das Biomaterial der vorliegenden Erfindung nicht durch eine Kompression
des Gewebes verformt, son dern kann in einer eng abschließenden Weise
an dem Gewebe befestigt werden. Zusätzlich ist es möglich, auf die
Abbaurate einzustellen, die an der Anwendungsstelle an der Wunde
geeignet ist, daher wird die Regeneration des Biogewebes nicht gehemmt,
sondern eine schnelle Gewebeheilung möglich.
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Wird
das Biomaterial der vorliegenden Erfindung somit als Material zur
Wiederherstellung von harten und weichen Geweben in vivo verwendet,
wird es schnell und direkt am Gewebe gebunden, behält innerhalb der
Zeitspanne, in der das Gewebe regeneriert wird, seine Festigkeit,
und wird zugleich mit der Bildung des neuen Biogewebes schrittweise
im Organismus absorbiert, und dementsprechend liegt ein bioverträgliches Material
vor, welches in einem weiten Bereich angewendet werden kann.
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Nachfolgend
wird das Biomaterial zur Induktion von Osteoanagenese gemäß der vorliegenden
Erfindung detailliert beschrieben.
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Hinsichtlich
des in der vorliegenden Erfindung verwendeten Periost ist ein Eigenperiost
bevorzugt und im Fall eines derartigen Eigenperiost ist es möglich, Periost
zu verwenden, welches von jeder Stelle des Organismus gewonnen werden
kann. Wird zum Beispiel das bei einer primären chirurgischen Operation
exzidierte Periost bei der Therapie von Knochendefektstellen verwendet,
ist es in großen
Mengen einfach verfügbar. Das
Periost, welches vor der Operation gewonnen und aufbewahrt wurde,
kann ebenso verwendet werden. Das oben beschriebene Periost stammt
vom Organismus, aber falls ein künstliches
Periost, welches im Wesentlichen die gleiche Funktion wie das oben
beschriebene, vom Organismus stammende Periost aufweist, in Zukunft
entwickelt wird, kann auch ein derartiges künstliches Periost verwendet
werden.
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Die
Anbringung des Periost am Biomaterial kann durch jedes Mittel ausgeführt werden,
so lange das Periost befestigt werden kann, und Beispiele sind eine
Naht mittels einer absorbierbaren Naht und eine Adhäsion mittels
eines Fibrinklebers. Die Form der Anbringung des Periost an dem
Biomaterial kann in Ab hängigkeit von
der Form (Faser, Film, Block, Röhre,
etc.) des Biomaterials frei gestaltet werden. Zum Beispiel kann,
in Abhängigkeit
vom Ziel der Therapie, das Periost an der ganzen oder einem Teil
der Oberfläche
des Biomaterials befestigt werden (eine Seite, beide Seiten, innere
oder äußere Oberfläche).
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Die
bevorzugte Form des osteoanageneseinduzierenden Materials gemäß der vorliegenden
Erfindung ist eine dünne
Gestalt, wobei das Periost durch die oben beschriebenen Mittel an
der Oberfläche
des Biomaterials in einer dünnen
Form angebracht wird und gerundet in eine röhrenartige Form gebracht wird,
so dass das Periost mit der Knochendefektstelle in Kontakt gebracht
wird.
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Es
ist bevorzugt, dass die Steifigkeit des osteoanageneseinduzierenden
Materials der vorliegenden Erfindung auf 200-20.000 MPa bei 4-40 °C eingestellt
wird. Beträgt
sie weniger als 200 MPa, ist die Steifigkeit niedrig und zu weich,
um in der dünnen
Gestalt angewendet zu werden, beträgt sie hingegen mehr als 20.000 MPa,
ist die Steifigkeit hoch und zu hart, um in der dünnen Gestalt
angewendet zu werden, wodurch es unmöglich ist, das Periost an der
Defektstelle anzubringen.
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Das
Verfahren zur Herstellung des in der vorliegenden Erfindung verwendeten
Copolymers von Milchsäure,
Glycolsäure
und ε-Caprolacton
wurde bereits beschrieben.
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Hinsichtlich
des Copolymers, welches als das Material zur Induktion von Osteoanagenese
der vorliegenden Erfindung verwendet wird, ist ein Copolymer von
Milchsäure,
Glycolsäure
und ε-Caprolacton
bevorzugt, wobei das Molverhältnis
von Milchsäure,
Glycolsäure
und ε-Caprolacton
in einem Bereich von 5-90:3-75:5-40
Mol-% liegt.
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Beträgt der Gehalt
an ε-Caprolacton
hier weniger als 5 Mol-%, weist das Copolymer eine hohe Steifigkeit
auf und ist fragil, wodurch die Befestigung des Periost daran schwierig
ist und die Möglichkeit
besteht, dass das Biogewebe durch die Polymersegmente beschädigt wird.
Beträgt
er andererseits mehr als 40 Mol-%,
wird die nötige
Festigkeit nicht erreicht und zusätzlich werden Bioabbaubarkeit
und Bioabsorbierbarkeit langsam.
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Der
Gehalt an Milchsäure
und Glycolsäure
in dem Copolymer kann frei verändert
werden, beträgt
der Gehalt an Glycolsäure
aber weniger als 3 Mol-%, bestehen Probleme, dass die nötige Abbaurate
nicht erreicht wird und dass die Gewebeheilung gestört wird,
beträgt
er hingegen mehr als 75 %, kann eine Schädigung des Gewebes durch die
oben beschriebenen abgebauten Segmente erfolgen.
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Der
Milchsäure-Gehalt
in dem Copolymer liegt in einem Bereich von 5-90 Mol-%, und beträgt der Milchsäure-Gehalt
weniger als 5 Mol-%, wird die nötige
Abbaurate nicht erreicht und die Heilung des Knochengewebes gehemmt,
beträgt
er hingegen mehr als 90 Mol-%, wird die Festigkeit hoch und es besteht
die Möglichkeit,
dass das Biogewebe durch die Polymersegmente beschädigt wird.
Nun wird das Biomaterial zur Verhinderung einer Adhäsion gemäß der vorliegenden
Erfindung detailliert beschrieben.
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Ein
Verfahren zur Herstellung eines in der vorliegenden Erfindung verwendeten
Copolymers von Milchsäure,
Glycolsäure
und ε-Caprolacton
ist wie oben beschrieben.
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Hinsichtlich
des Copolymers, welches für
die vorliegende Erfindung verwendet wird, ist ein Copolymer von
Milchsäure,
Glycolsäure
und ε-Caprolacton
bevorzugt, wobei das Molverhältnis
von Milchsäure,
Glycolsäure
und ε-Caprolacton
in einem Bereich von 5-90:3-75:5-40 Mol-% liegt.
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Beträgt der Gehalt
an ε-Caprolacton
hier weniger als 5 Mol-%, weist das Copolymer eine hohe Steifigkeit
auf und ist fragil, wodurch es möglich
ist, dass das Biogewebe durch die Polymersegmente beschädigt wird.
Beträgt
er anderer seits mehr als 40 Mol-%, wird die nötige Festigkeit nicht erreicht
und zusätzlich
werden Bioabbaubarkeit und Bioabsorbierbarkeit langsam.
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Der
Gehalt an Milchsäure
und Glycolsäure
in dem Copolymer kann frei verändert
werden, beträgt
der Gehalt an Glycolsäure
aber weniger als 3 Mol-%, bestehen Probleme, dass die nötige Abbaurate
nicht erreicht wird und dass die Gewebeheilung gehemmt wird, beträgt sie hingegen
mehr als 75 %, kann eine Schädigung des
Gewebes durch die oben beschriebenen abgebauten Segmente erfolgen.
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Der
Milchsäure-Gehalt
in dem Copolymer liegt in einem Bereich von 5-90 Mol-% und wenn der Milchsäure-Gehalt
weniger als 5 Mol-% beträgt,
wird die nötige
Abbaurate nicht erreicht und die Heilung des Knochengewebes gehemmt.
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Beträgt er hingegen
mehr als 90 Mol-%, wird die Steifigkeit hoch und es besteht das
Risiko, dass das Biogewebe durch die Polymersegmente beschädigt wird.
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Es
ist bevorzugt, dass das Zahlenmittel des Molekulargewichts des Copolymers
von Milchsäure,
Glycolsäure
und ε-Caprolacton
30.000-200.000 beträgt.
Liegt das Molekulargewicht des Copolymers außerhalb des obigen Bereiches
und ist niedriger als 30.000, enthält es viele Monomere und Oligomere,
wie Milchsäure und
Glycolsäure
und daher besteht ein Problem von heftiger Stimulation der Biogewebe
und zusätzlich
wird Hydrolyse gefördert,
was zu einer Verringerung in der Festigkeit führt, wodurch physikalische
Eigenschaften und Adhäsionspräventionseffekt
während
des nötigen
Zeitraums nicht verfügbar
sind. Beträgt
das Molekulargewicht andererseits mehr als 200.000, erniedrigt sich
die Hydrolyserate, welches die Heilung von Knochengeweben hemmt
und zusätzlich
wird ein Mischvorgang mit Calciumphosphat schwierig, wobei eine
Dispersion von Calciumphosphat in dem Copolymer inhomogen wird.
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Im Übrigen können auch
andere Copolymerkomponenten in geringen Mengen in einem solchen
Maß enthalten
sein, dass das Ziel der vorliegenden Erfindung nicht verschlechtert
wird. Beispiele solcher Copolymerkomponenten sind β-Hydroxybuttersäure und
ein eine Hydroxycarbonsäure
bildendes cyclisches Monomer, wie γ-Butyrolacton und δ-Valerolacton.
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Beispiele
des in der vorliegenden Erfindung verwendeten Calciumphosphats sind
Tricalciumphosphat, Hydroxyapatit und Calciumhydrogenphosphat. Das
am meisten bevorzugte Calciumphosphat hinsichtlich des Copolymers
der vorliegenden Erfindung ist Tricalciumphosphat, welches eine
gute Affinität
zu dem Copolymer aufweist und mit neuen Geweben durch Absorption
und Aufspaltung in vivo ersetzt wird, welches die Regeneration und
die Heilung von Knochengeweben fördert.
Es ist bevorzugt, Calciumphosphat mit einer durchschnittlichen Partikelgröße von 0,1
bis 200 μm
zu verwenden. Beträgt
die durchschnittliche Partikelgröße weniger
als 0,1 μm,
ist die Zersetzungsrate zu schnell, um eine ausreichende Gewebewiederherstellungsfähigkeit zu
zeigen, und zusätzlich
wird der Abbau des Materials gefördert,
wodurch keine ausreichenden Effekte von Knochenheilung und Adhäsionsverhinderung
erreicht werden. Beträgt
die durchschnittliche Partikelgröße im Gegenteil
dazu mehr als 200 μm,
wird die Zersetzungsrate langsam, wodurch die Gewebewiederherstellung gehemmt
und zusätzlich
die Gewebeheilung aufgrund von auf der Oberfläche des Materials vorliegendem
Calciumphosphat verzögert
wird.
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Ferner
ist das bevorzugte Tricalciumphosphat in der vorliegenden Erfindung
ein Tricalciumphosphat, welches bei 650-1500 °C gesintert wurde. Als Folge
des Sinterns wird die Struktur des Tricalciumphosphats stabilisiert,
welches in einer hohen Dichte resultiert, und liegt die Sinterungstemperatur
niedriger als bei 650 °C,
resultiert eine instabile Struktur, wobei hydratisiertes Wasser
im Tricalciumphosphat vorliegt, wodurch der Polymerabbau bei Herstellung
der Mischung gefördert
wird. Liegt sie hingegen höher
als bei 1500 °C,
beginnt das Tricalciumphosphat sich zu zersetzen und die Komponenten,
welche die Biogewebewiederherstellung, Knochengewebeheilung und
Biogewebeheilung hemmen, werden erzeugt.
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Um
ein Biomaterial, welches eine geeignete Festigkeit und Abbaueigenschaft
aufweist und welches wirksam zur Geweberegeneration ist, ein osteoanagenes
Induktionsmaterial, welches zur Knochengewebeheilung wirksam ist
und ein Material zur Verhinderung von Adhäsion in der vorliegenden Erfindung
herzustellen, ist es nötig
ein Biomaterial zur Verfügung
zu stellen, das ein Komplex aus Calciumphosphat mit einem Copolymer
von Milchsäure,
Glycolsäure
und ε-Caprolacton
ist. Solch ein Komplex oder ein Biomaterial kann zum Beispiel durch
das nachfolgende Verfahren hergestellt werden.
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So
wird es durch Erwärmen
und Verkneten von Calciumphosphat mit einem Copolymer von Milchsäure, Glycolsäure und ε-Caprolacton
bei der Temperatur hergestellt, die höher als die Erweichungstemperatur des
Copolymers ist. Obwohl die Bedingung des Erwärmens und Verknetens nicht
genau angegeben werden kann, da sie zum Beispiel abhängig von
der Zusammensetzung und dem Molekulargewicht des verwendeten Copolymers
von Milchsäure,
Glycolsäure
und ε-Caprolacton,
und auch von der Art und der physikalischen Eigenschaft des Calciumphosphats
variiert, wird es bevorzugt im Vakuum, an Luft oder in einer Stickstoff-Atmosphäre bei 50-250°C ausgeführt. Hinsichtlich
der Verknetungszeit werden etwa 5-60 Minuten benötigt. Beispiele anderer Verfahren
zur Herstellung des Biomaterials außer dem Erwärmungs-/Verknet-Verfahren sind
ein Verfahren, wobei Calciumphosphat mit einem Copolymer von Milchsäure, Glycolsäure und ε-Caprolacton
in einem Lösungsmittel
gemischt wird, gefolgt vom Entfernen des Lösungsmittels und ein Verfahren,
wobei sie einem Feststoffvermischen unterzogen werden, gefolgt von
einer unter Druck gesetzten Presse oder einer Heißpresse.
-
Calciumphosphat
und ein Copolymer von Milchsäure,
Glycolsäure
und ε-Caprolacton
können
in jedem Verhältnis
gemischt werden und der resultierende Komplex variiert in seiner
physikalischen Eigenschaft, wie Zugstärke und Abbaurate, in Abhängigkeit
vom Mischungsverhältnis.
Es ist jedoch im Allgemeinen bevorzugt, dass das Mischungsverhältnis von
Calciumphosphat zum Copolymer von Milchsäure, Glycolsäure und ε-Caprolacton,
bezogen auf das Gewicht, 1:0,1~2,0 beträgt. Wenn der Gehalt des Copolymers
von Milchsäure,
Glycolsäure
und ε-Caprolacton
weniger als 0,1 beträgt,
wird der Komplex fragil und seine gestaltgebende Eigenschaft und
Retentionsstabilität
sind vermindert, während
wenn der Gehalt des Copolymers von Milchsäure, Glycolsäure und ε-Caprolacton
hingegen mehr als 2,0 beträgt,
werden die nötige
Festigkeit und Steifigkeit nicht erreicht und die gewebeinduzierende
und regenerierende Fähigkeit
und die Funktionen als ein osteoanageneseinduzierendes und ein adhäsionsverhinderndes
Material werden verringert.
-
Es
ist auch möglich,
dass Pharmazeutika, wie physiologische Substanzen, darunter Antitumormittel, Antikrebsmittel,
entzündungshemmende
Mittel, Vitamine (zum Beispiel ein aktiviertes Vitamin D) und Polypeptid
(zum Beispiel ein thyroidstimulierendes Hormon), dem Komplex zugegeben
werden, um eine Funktion verzögerter
Freisetzung zu erhalten, wodurch die Geweberegeneration und die
Knochengewebeheilung in einem solchen Maß gefördert werden, dass die Merkmale
des durch die vorliegende Erfindung erhaltenen Biomaterials, Osteoanagenese
induzierenden und Adhäsion
verhindernden Materials nicht verschlechtert werden. Es ist ferner
möglich,
dass das Biomaterial, osteoanageneseinduzierende und adhäsionsverhindernde
Material der vorliegenden Erfindung als ein adhäsionsverhindernder Film, ein
künstliches
Blutgefäß, für eine Nervenregeneration
induzierende Schiene, etc., verwendet wird.
-
Der
Komplex und das osteoanageseinduzierende Material, welche als solche
hergestellt werden, können
durch bekannte Verfahren geformt werden, wie Gießverfahren, Spritzgußverfahren,
Extrusionsverfahren und Heißpressverfahren
und können
in jeder Form verwendet werden, wie Faser, Film, Block und Röhre. Es ist
auch möglich,
ein poröses
Produkt, zum Beispiel, mittels Gefriertrocknung aus einem Lösemittel
herzustellen.
-
Zusätzlich weisen
das Biomaterial, das osteoanageseinduzierende und das adhäsionsverhindernde Material
gemäß der vorliegenden
Erfindung Eigenschaften auf, dass sie einfach durch Erwärmen verformt
werden können,
zum Beispiel mittels Eintauchen in heißes Wasser, wodurch sie in
eine komplizierte zu behandelnde Stelle einfach eingefüllt werden
können.
Während
des Zeitraums vom Einbetten und Füllen in den Organismus bis
zur Regeneration und Heilung des Gewebes, behalten der Komplex und
das Biomaterial ihre Form und Festigkeit sogar nahe der Körpertemperatur
und sind sogar an einer Stelle, die mit dem Körpergewicht belastet wird,
zur Verwendung durchaus wirksam.
-
Beispiele
Die vorliegende Erfindung wird ferner durch die folgenden Beispiele
veranschaulicht, ohne darauf beschränkt zu sein. Im Übrigen bedeutet
% in allen Fällen
Gewichtsprozent, sofern nichts anderes beschrieben wird.
-
(Beispiel 1)
-
L-Lactid
(220 g), 35 g Glycolid und 45 g ε-Caprolacton
wurden in Gegenwart von 0,01 g Zinnoctoat im Vakuum (10–3mm
Hg) bei 150°C
für 24
Stunden einer Polymerisationsreaktion unterzogen. Nach der Reaktion wurde
das Produkt durch Lösen
in Chloroform, gefolgt von Trennen in Methanol, gereinigt, so dass
185 g des Copolymers von Milchsäure,
Glycolsäure
und ε-Caprolacton
erhalten wurden.
-
Das
Zahlenmittel des Molekulargewichts des derart hergestellten Copolymers
betrug mittels GPC 120.000 und seine Zusammensetzung mittels H-NMR,
bezogen auf das Molverhältnis
von Milchsäure,
Glycolsäure
und ε-Caprolacton,
betrug 80:15:5.
-
Das
oben hergestellte Copolymer von Milchsäure, Glycolsäure und ε-Caprolacton
wurde bei 200 °C für 10 Minuten
mit bei 800 °C
gesintertem Tricalcium-β-phosphat
einer durchschnittlichen Partikelgröße von 1 μm in einem Gewichtsverhältnis von
30/70 erwärmt
und verknetet. Gemäß des Resultats
des Festigkeitstests hatte der resultierende Komplex eine gleichförmige Zusammensetzung,
zeigte eine Festigkeit nahe der Knochenfestigkeit und hatte eine
Biegefestigkeit von 70 MPa und ein Elastizitätsmodul von 25 GPa. Als Resultat des
Zellinkubationsexperiments zeigten sowohl Tricalciumphosphat als
auch das Copolymer von Milchsäure, Glycolsäure und ε-Caprolacton,
welche für
den Komplex verwendet wurden, die Merkmale für Organismen vor Herstellung
in einem Komplex.
-
(Beispiele 2-9)
-
Es
wurden Copolymere von Milchsäure,
Glycolsäure
und ε-Caprolacton
durch Mischen mit Calciumphosphat mit unterschiedlichen physikalischen
Eigenschaften in den Verhältnissen
wie in den Tabellen 1-2 gezeigt in verschiedenen Zusammensetzungen
synthetisiert und in Komplexform hergestellt, wovon ausgehend Biomaterialien
hergestellt wurden. Die Resultate sind in den Tabellen 1-2 gezeigt. Im Übrigen betrug
das Zahlenmittel der Molekulargewichte etwa 90.000 – 120.000. Tabelle 1
| Ex | Zusammensetzung
des Copolymers (Molverhältnis) | Tricalcium-β-phosphat | Zusammensetzung
des Komplexes (Gewichtsverhältnis) | Eigenschaft
des Biomaterials |
| LA | GA | CL | Durchschn. Partikelgröße (μm) | Sintertemp. (°C) | Tricalciumβ-phosphat | Copolymer | Biege-Festigkeit (MPa) | Elastizitätsmodul (GPa) |
| 2 | 68 | 18 | 14 | 1 | 800 | 70 | 30 | 55 | 20 |
| 3 | 70 | 25 | 5 | 1 | 800 | 50 | 50 | 40 | 3 |
| 4 | 75 | 20 | 5 | 1 | 1200 | 70 | 30 | 60 | 18 |
| 5 | 75 | 20 | 5 | 100 | 800 | 70 | 30 | 65 | 20 |
| 6 | 60 | 10 | 30 | 1 | 800 | 70 | 30 | 40 | 2 |
- Anmerkung: LA ... L-Milchsäure
GA
... Glykolsäure
CL
... ε-Caprolacton
-
Tabelle 2
| Ex | Zusammensetzung
des Copolymers (Molverhältnis) | Calciumphosphat-Spezies (Sintertemp.: 800°C; Durchschn.
Partikelgröße: 1 μm) | Zusammensetzung
des Komplexes (Gewichtsverhältnis) | Eigenschaft
des Biomaterials |
| LA | GA | CL | Calciumphosphat | Copolymer | Biege-Festigkeit (MPa) | Elastizitätsmodul (GPa) |
| 7 | 80 | 15 | 5 | Tricalcium-α-phosphat | 70 | 30 | 40 | 15 |
| 8 | 75 | 20 | 5 | Hydroxyapatit | 50 | 50 | 70 | 15 |
| 9 | 75 | 20 | 5 | Hydroxyapatit | 70 | 30 | 100 | 20 |
-
<Bewertung
der biogewebeinduzierenden Eigenschaft>
-
Die
in den Beispielen 2-4 hergestellten Biomaterialien wurden unter
Verwendung einer Heißpresse
als Film mit einer Dicke von etwa 200 μm hergestellt, mit Ethylenoxid
sterilisiert und in einen künstlichen
Defekt eines Unterkieferknochens eines Hundes implantiert. Als Resultat
verschwand der komplexe Film in etwa 4 Wochen und der defekte Teil
wurde in etwa 12 Wochen wieder hergestellt.
-
(Vergleichsbeispiel 1)
-
Es
wurde ein binäres
Copolymer von Milchsäure
mit Glykolsäure
(80:20) mit einem Zahlenmittel des Molekulargewichts von 100.000
nach dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 1 synthetisiert. Dieses
wurde bei 200 °C
für 10
Minuten mit Tricalcium-α-phosphat,
welches bei 800 °C
gesintert war und eine durchschnittliche Partikelgröße von 1 μm hatte,
in einem Gewichtsverhältnis
von 70/30 erwärmt
und verknetet, woraufhin ein Komplex synthetisiert wurde.
-
Der
resultierende Komplex hatte eine hohe Steifigkeit und war fragil
und dementsprechend war es schwierig ihn zu formen oder, mit anderen
Worten, seine Form konnte nicht gehalten werden.
-
(Vergleichsbeispiel 2)
-
Es
wurde ein binäres
Copolymer von Milchsäure
mit ε-Caprolacton
(70:30) mit einem Zahlenmittel des Molekulargewichts von 110.000
in der gleichen Weise wie in Vergleichsbeispiel 1 synthetisiert
und es wurde ein Komplex durch das gleiche Verfahren wie in Vergleichsbeispiel
1 synthetisiert. Der Komplex wurde unter Verwendung einer Heißpresse
als Film mit einer Dicke von etwa 200 μm hergestellt, mit Ethylenoxid
sterilisiert und in einen künstlichen
Defekt eines Unterkieferknochens eines Hundes implantiert. Als Resultat
einer etwa 12-wöchigen
Beobachtung war die Abbaurate des Komplexes langsam und die Regeneration
des Gewebes war gehemmt.
-
(Beispiel 10)
-
Bewertung
der knochengewebeinduzierenden Eigenschaft L-Lactid (220 g), 35
g Glycolid und 196 g ε-Caprolacton
wurden in Gegenwart von 0,01 g Zinnoctoat im Vakuum (10–3mmHg)
bei 150 °C
für 24
Stunden einer Polymerisationsreaktion unterzogen. Nach der Reaktion
wurde das Produkt durch Lösen
in Chloroform, gefolgt von Trennen in Methanol gereinigt, so dass
sich 273 g des Copolymers von Milchsäure, Glycolsäure und ε-Caprolacton
ergeben.
-
Das
Zahlenmittel des Molekulargewichts des derart hergestellten Copolymers
betrug mittels GPC 100.000 und seine Zusammensetzung (Molverhältnis) mittels
H-NMR betrug Milchsäure/Glycolsäure/ε-Caprolacton
= 65/8/27.
-
Das
resultierende Copolymer von Milchsäure, Glycolsäure und ε-Caprolacton
wurde bei 180 °C
für 10 Minuten
mit Tricalcium-β-phosphat,
welches bei 800 °C
gesintert war und eine durchschnittliche Partikelgröße von 10 μm hatte,
im Verhältnis,
wie in Tabelle 3 gezeigt, erwärmt
und verknetet.
-
Das
derart hergestellte Biomaterial wurde durch ein Heißpressverfahren
geformt, um einen Film mit einer Dicke von etwa 200 μm herzustellen,
gefolgt von Sterilisation mit Ethylenoxid. Das Resultat der physikalischen
Eigenschaft wird in Tabelle 3 gezeigt. Tabelle 3
| Ex | Zusammensetzung
des Copolymers (Molverhältnis) | Calcium-β-phosphat | Zusammensetzung
des Komplexes (Gewichtsverhältnis) | Physikalische
Eigenschaft des Komplexmaterials (Raumtemperatur) |
| LA | GA | CLT | Durchschn. Partikelgröße (μm) | Sintertemp. (°C) | Calcium-β-phosphat | Copolymer | Zug-Festigkeit (MPa) | Steifigkeit (MPa) |
| 10 | 65 | 8 | 27 | 10 | 800 | 50 | 50 | 33 | 2300 |
-
Das
Resultat des Zellinkubationstests ergab, dass sowohl das Tricalciumphosphat
als auch das Copolymer von Milchsäure, Glycolsäure und ε-Caprolacton,
welche für
die oben beschriebenen dünnen
Biomaterialien verwendet wurden, ihre Merkmale für den Organismus vor Herstellung
des Komplexes beibehielten.
-
Eine
Bewertung wurde unter Verwendung eines künstlichen defizienten Tiermodells
ausgeführt,
wobei Tibia eines Hundes 20 mm defizient waren. Von dem defekten
Teil gewonnenes Periost wurde an der Oberfläche des oben beschriebenen
dünnen
Biomaterials angenäht,
um ein dünnes
osteoanageneseinduzierendes Material zur Verfügung zu stellen, das resultierende
osteoanageneseinduzierende Material wurde abgerundet in einer röhrenförmigen Gestalt
hergestellt, um den Kontakt zur Knochendefektstelle herzustellen
und gleichzeitig durch ein resorbierbares Nahtmaterial implantiert,
um den defekten Teil abzudecken, gefolgt von einer Befestigung unter
Verwendung einer äußeren Rahmenfixation
und dann wurde der Ablauf der Osteoanagenese mittels Röntgen oder ähnlichem
beobachtet.
-
Als
Resultat wurden das Verschwinden des osteoanageneseinduzierenden
Materials nach 4 Wochen ab Implantation und eine frühe Induktion
der Knochenregeneration an der Defektstelle durch eine Beobachtung
von Röntgenbildern
beobachtet. Nach 8 Wochen ab Implantation war das Tier in der Lage
zu gehen, sogar, wenn ein Draht der äußeren Rahmenfixation teilweise
unterbrochen wurde. Nach 12 Wochen wurde eine Inzision durchgeführt und
das Verschwinden des osteoanageneseinduzierenden Materials und die
Regeneration des Knochendefektteils durch in Augenscheinnahme bestätigt. Nach
24 Wochen war das Tier derartig vollständig in der Lage zu gehen,
dass die äußere Rahmenfixation
entfernt wurde.
-
(Vergleichsbeispiel 3)
-
In Übereinstimmung
mit dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 10 wurde ein binäres Polymer
von Milchsäure
und Glycolsäure
(80:20) mit einem Zahlenmittel des Molekulargewichts von 100.000
synthetisiert. Dieses wurde bei 200°C für 10 Minuten mit Tricalcium-α-phosphat,
welches bei 800°C
gesintert war und eine durchschnittliche Partikelgröße von 1 μm hatte,
in einem Gewichtsverhältnis
von 70/30 erwärmt
und verknetet, woraufhin ein Komplex synthetisiert wurde.
-
Da
der resultierende Komplex eine hohe Steifigkeit hatte und fragil
war, war es schwierig ihn zu formen und das Anbringen des Periost
daran unter Verwendung einer absorbierbaren Naht war gleichfalls
unmöglich.
-
(Vergleichsbeispiel 4)
-
In Übereinstimmung
mit dem gleichen Verfahren wie in Vergleichsbeispiel 3 wurde ein
binäres
Copolymer von Milchsäure
und ε-Caprolacton
(70:30) mit einem Zahlenmittel des Molekulargewichts von 110.000 synthetisiert
und dann wurde durch das gleiche Verfahren wie in Vergleichsbeispiel
3 ein Komplex synthetisiert. Der Komplex wurde unter Verwendung
einer Heißpresse
als Film mit einer Dicke von etwa 200 μm hergestellt und mit Ethylenoxid
sterilisiert, das Periost wurde daran unter Verwendung einer absobierbaren
Naht angebracht und das Produkt wurde in einen Tibiaknochendefektteil
eines Hundes implantiert. Nach 12 Wochen wurde eine Inzision durchgeführt und
eine Beobachtung durch in Augenscheinnahme ergab, dass die Abbaurate des
Komplexes so langsam war, dass dessen Rückstand erkennbar wurde, woraufhin
die Regeneration des Knochendefektteils gehemmt wurde.
-
(Beispiel 11)
-
L-Lactid
(210 g), 35 g Glycolid und 53 g ε-Caprolacton
wurden in Gegenwart von 0,01 g Zinnoctoat im Vakuum (10–3mmHg)
bei 150 °C
für 24
Stunden einer Polymerisationsreaktion unterzogen. Nach der Reaktion wurde
das Produkt durch Lösen
in Chloroform, gefolgt von Trennen in Methanol, gereinigt, woraufhin
180 g des Copolymers von Milchsäure,
Glycolsäure
und ε-Caprolacton
erhalten wurden.
-
Das
Zahlenmittel des Molekulargewichts des derart bereitgestellten Copolymers
betrug mittels GPC 110.000 und die Zusammensetzung (bezogen auf
das Molverhältnis)
mittels H-NMR betrug Milchsäure:Glycolsäure:ε-Caprolacton
= 78:15:7.
-
Das
oben bereitgestellte Copolymer von Milchsäure, Glycolsäure und ε-Caprolacton
wurde bei 200 °C für 10 Minuten
mit bei 800 °C
gesintertem Tricalcium-β-phosphat
einer durchschnittlichen Partikelgröße von 1 μm in einem Gewichtsverhältnis von
30/70 erwärmt
und verknetet. Gemäß des Resultats
des Festigkeitstests hatte der resultierende Komplex eine gleichförmige Zusammensetzung
und hatte eine Biegefestigkeit von 68 MPa und ein Elastizitätsmodul
von 25 GPa. Als Resultat des Zellinkubationsexperiments zeigten
sowohl Tricalciumphosphat als auch das Copolymer von Milchsäure, Glycolsäure und ε-Caprolacton,
welche für
den Komplex verwendet wurden, die gleichen Merkmale für Organismen,
wie vor einer Herstellung eines Komplexes.
-
(Beispiele 12-17)
-
Es
wurden Copolymere von Milchsäure,
Glycolsäure
und ε-Caprolacton
mit verschiedenen Zusammensetzungen polymerisiert und durch Mischen
mit Calciumphosphat mit unterschiedlicher physikalischer Eigenschaft
in den Verhältnissen
wie in den Tabellen 4-5 gezeigt als Komplexe hergestellt, woraufhin
adhäsionsverhindernde
Materialien hergestellt wurden. Die Resultate sind in den Tabellen
4-5 gezeigt. Im Übrigen
betrugen die Zahlenmittel des Molekulargewichts der Copolymere etwa
90.000-120.000. Tabelle 4
| Ex | Zusammensetzung
des Copolymers (Molverhältnis) | Tricalcium-β-phosphat | Zusammensetzung
des Komplexes (Gewichtsverhältnis) | Eigenschaft
des Biomaterials |
| LA | GA | CL | Durchschn. Partikelgröße (μm) | Sintertemp. (°C) | Tricalciumβ-phosphat | Copolymer | Biege-Festigkeit (MPa) | Elastizitätsmodul (GPa) |
| 12 | 35 | 48 | 17 | 1 | 800 | 70 | 30 | 30 | 3 |
| 13 | 75 | 20 | 5 | 1 | 1200 | 70 | 30 | 60 | 18 |
| 14 | 75 | 20 | 5 | 100 | 800 | 70 | 30 | 65 | 20 |
| 15 | 62 | 7 | 31 | 1 | 800 | 70 | 30 | 50 | 5 |
- Anmerkung: LA ... L-Milchsäure
GA
... Glykolsäure
CL
... ε-Caprolacton
Tabelle 5 | Ex | Zusammensetzung
des Copolymers (Molverhältnis) | Calciumphosphat-Spezies (Sintertemp.: 800°C; Durchschn.
Partikel-größe: 1 μm) | Zusammensetzung
des Komplexes (Gewichtsverhältnis) | Eigenschaft
des Biomaterials |
| LA | GA | CL | Calcium phosphat | Copolymer | Biege-Festigkeit (MPa) | Elastizitätsmodul (GPa) |
| 16 | 78 | 15 | 7 | Tricalcium-α-phosphat | 70 | 30 | 38 | 15 |
| 17 | 50 | 45 | 5 | Hydroxyapatit | 50 | 50 | 40 | 7 |
-
<Bewertung
der adhäsionsverhindernden
Materialien>
-
Die
in den Beispielen 11-17 hergestellten adhäsionsverhindernden Materialien
wurden unter Verwendung einer Heißpresse als Film mit einer
Dicke von etwa 100 μm
hergestellt und mit Ethylenoxid sterilisiert. Ein Teil (5 × 5 cm)
eines Verdauungstrakts eines Hundes (Körpergewicht: etwa 10 kg) wurde
losgelöst
und das adhäsionsverhindernde
Material wurde an dem losgelösten
Teil mittels einer Naht befestigt. Inzisionen wurden nach 4 und
8 Wochen ausgeführt
und durch in Augenscheinnahme überprüft, ob der
losgelöste
Teil anhaftete und als Resultat für jedes der adhäsionsverhindernden
Materialien haftete der operierte Teil nicht und die Heilung des
Gewebes wurde festgestellt.
-
(Vergleichsbeispiel 5)
-
Es
wurde ein binäres
Copolymer von Milchsäure
mit Glycolsäure
(70:30) mit einem Zahlenmittel des Molekulargewichts von 100.000
durch das gleiche Verfahren wie in Beispiel 11 synthetisiert. Dieses
wurde bei 200 °C
für 10
Minuten mit Tricalcium-α-phosphat,
welches bei 800 °C
gesintert war und eine durchschnittliche Partikelgröße von 1 μm hatte,
in einem Gewichtsverhältnis
von 70/30 erwärmt
und verknetet, woraufhin ein Komplex synthetisiert wurde. Der resultierende
Komplex wurde unter Verwendung einer Heißpresse als Film mit einer
Dicke von etwa 100 μm
hergestellt, aber da er eine hohe Steifigkeit hatte und fragil war,
zerbrach er in der Nahtstufe.
-
(Vergleichsbeispiel 6)
-
Es
wurde ein binäres
Copolymer von Milchsäure
mit ε-Caprolacton
(70:30) mit einem Zahlenmittel des Molekulargewichts von 110.000
in der gleichen Weise wie in Vergleichsbeispiel 5 synthetisiert
und es wurde ein Komplex durch das gleiche Verfahren wie in Vergleichsbeispiel
5 synthetisiert. Der Komplex wurde gemäß dem Bewertungsverfahren,
wie in der oben beschriebenen < Bewertung
der adhäsionsverhindernden
Materialien > bewertet
und bei einer Beobachtung, welche mittels einer Inzision nach 8
Wochen gemacht wurde, war die Abbaurate des Komplexes sehr langsam,
welches die Heilung des Gewebes hemmte.
-
WIRKUNG DER ERFINDUNG
-
Das
durch die vorliegende Erfindung zur Verfügung gestellte Biomaterial
umfassend Calciumphosphat und ein Copolymer von Milchsäure, Glycolsäure und ε-Caprolacton
zeigt eine ausgezeichnete Bioverträglichkeit, geeignete Festigkeit
und Abbaurate und ist ein Material, welches zur Regeneration von
Geweben wirksam ist. Wird das Biomaterial für harte oder weiche Gewebe
als ein Wiederherstellungsmaterial verwendet, wird seine Festigkeit
während
des Zeitraums beibehalten, bis die Gewebe regeneriert sind und es
wird zugleich mit der Regeneration der Gewebe im Organismus absorbiert,
wobei es die Regeneration der Gewebe nicht hemmt. Zusätzlich gibt
es durch die Rückstände keine
Fremdkörperreaktion.
-
Ferner
hat das durch die vorliegende Erfindung zur Verfügung gestellte Biomaterial
zur Induktion der Osteoanagenese, wobei Periost an einem Komplex,
enthaltend Calciumphosphat und ein Copolymer von Milchsäure, Glycolsäure und ε-Caprolacton,
angebracht ist, eine ausgezeichnete Bioverträglichkeit, geeignete Steifigkeit
und Abbaurate und kann abhängig
von der Form der zu behandelnden Stelle frei eingestellt werden. Der
Komplex wird in vivo schrittweise abgebaut, woraufhin Calciumphophat
davon freigesetzt wird. Während der
osteoanagenen Stufe fungiert das Material als Trennung zwischen
der zu behandelnden Stelle und dem äußeren Bereich, hemmt die Einwanderung
von Fibroblasten aus den umgebenden weichen Geweben und bildet eine
Umgebung, welche für
die Osteoanagenese vorteilhaft ist. Gleichzeitig werden hämatopoetische
Zellen vom Periost bereitgestellt, während von dem Komplex Calciumphosphat
bereitgestellt wird, um die Osteoanagenese zu fördern, und nach der Osteoanagenese
wird das Material metabolisiert oder wird in vivo ein Teil des Knochens.
Dementsprechend kann das Material zur Therapie von Röhrenknochendefektteilen
verwendet werden, für
welche nach den konventionellen Verfahren eine vollständige Therapie
nicht möglich
gewesen ist und das Material kann wirksam für eine regenerative Therapie
von Knochengeweben verwendet werden.
-
Darüber hinaus
weist das Biomaterial zur Verhinderung von Adhäsion in Übereinstimmung mit der vorliegenden
Erfindung eine derartige Struktur auf, dass Calciumphosphat mit
einer Carbonylgruppe in dem Copolymer von Milchsäure, Glycolsäure und ε-Caprolacton
koordiniert ist und daher die Säure,
welche als Folge des Abbaus des Copolymers erzeugt wird, durch einen
Abbau von Calciumphosphat in vivo neutralisiert wird, wodurch die
Festigkeit des Materials beibehalten werden kann. Dementsprechend
zeigt das Biomaterial in vivo ein neutrales Verhalten und daher
ist die Schädigung
der Biogewebe sehr gering. Zusätzlich
zeigt das Biomaterial eine sehr hohe Festigkeit und ist daher als
Material zur Verhinderung von Adhäsion geeignet.
-
Wird
das in der vorliegenden Erfindung verwendete Copolymer mit einer
Filmdicke von 300 μm
zum Beispiel bei 37 °C
für 4 Wochen
ausschließlich
in eine physiologische Kochsalzlösung
getaucht, beträgt
der pH-Wert der Lösung
3-4, während
im Fall des Materials zur Verhinderung von Adhäsion gemäß der vorliegenden Erfindung
ein neutraler pH-Wert von 6,5-7 beibehalten wird. Ferner erniedrigt
sich hinsichtlich seiner Zugfestigkeit die nötige Festigkeit innerhalb von
2 Wochen nur in dem ersteren Fall des Copolymers, während die Festigkeit
des Materials der vorliegenden Erfindung für 12 Wochen oder sogar länger beibehalten
werden kann.
-
Dementsprechend
hemmt das Material zur Verhinderung von Adhäsion gemäß der vorliegenden Erfindung
nicht die Heilung der Biogewebe und hat eine Abbaurate, welche zur
Adhäsion
der angewandten Stelle geeignet ist.
-
Obwohl
die Form der Biogewebe im allgemeinen kompliziert ist, ist es möglich, durch
Einstellung der Zusammensetzung und des Molekulargewichts des Copolymers
von Milchsäure,
Glycolsäure
und ε-Caprolacton,
verschiedene Arten von Materialien herzustellen, welche von flexibel
bis hochgradig fest reichen. Daher bricht das Material der vorliegenden
Erfindung zur Verhinderung von Adhäsion nicht durch Zusammendrücken der
Gewebe und kann an den Geweben in einem engen Kontakt befestigt
werden, welche Verfahrensweise eine hervorragende Wirkung zur Verhinderung
von Adhäsion
erreicht.
-
Wird
daher das Biomaterial der vorliegenden Erfindung zur Verhinderung
von Adhäsion
in vivo verwendet, wird seine Festigkeit während des Zeitraums beibehalten,
bis die Gewebe geheilt sind und es wird schrittweise zugleich mit
der Heilung der Gewebe im Organismus absorbiert, wodurch es ein
Material zur Verhinderung von Adhäsion ist, welches an einer
breiten Stelle anwendbar ist.
-
Das
Biomaterial der vorliegenden Erfindung zur Verhinderung von Adhäsion zeigt
eine ausgezeichnete Bioverträglichkeit
und hat eine geeignete Festigkeit und Abbaurate und daher eine ausgezeichnete
Gewebeheilungseigenschaft. Während
des Zeitraums, bis das Gewebe geheilt ist, behält es seine Form und Festigkeit
bei und wird zugleich mit der Heilung des Gewebes im Organismus
absorbiert, wodurch es ein ausgezeichnetes Material ist, wobei die
Gewebe nicht aneinander haften und es keinen Rückstand gibt, welcher die Fremdkörperreaktion
hervorruft.