JP4796079B2 - 多相インプラントへ生物活性剤を選択的に添加するための方法及び装置 - Google Patents

Description

「関連出願の相互参照」
本出願は、本明細書と矛盾しない限りにおいて、参照により本明細書に組み込まれる２００５年２月１日に出願された米国仮特許出願番号第６０／６４９，４１８号の利益を主張するものである。

本発明は２種類以上の組織に及ぶ欠損部位に対して修復を行うための装置及び方法に関する。

損傷を受けた骨又は軟骨層にインプラントを挿入して、これら組織層の創傷を治療することができることは当分野でよく知られている。特許文献１〜３に開示されるように、インプラント処置の１つのタイプは、患者の身体の健康な領域から摘出され損傷部に移植される健康な骨又は軟骨の栓を挿入することを包含する。あるいはインプラントは、例えば、特許文献４〜６に開示されるように、多孔質の生体適合性フォーム又はポリマーなどの合成物質で構成することができる。参照により本明細書に組み込まれるものとする「Bone and cartilage implant delivery device」という名称で２００４年２月２３日に出願された米国特許出願第１０／７８５，３８８号、及び「Implants and delivery system for treating defects in articulating surfaces」という名称で２００５年１１月３０日に出願された米国特許出願第１１／２９０，１４２号は、組織損傷部に物質を移植するための送達方法及び装置を開示する。

組織損傷部は、組織エンジニアリング足場を使用して修復することができる。最適な修復及び治癒のために、このような足場は一般に生物活性剤（例えば培養細胞、成長因子、タンパク質、ペプチド、自家薬剤、異種薬剤及び／又は同種薬剤など）の添加を要する。組織損傷部が異なるタイプの組織又は組織領域に及ぶと、固有の組織エンジニアリングの難点が生じる場合がある。特許文献７参照。このような場合、それぞれの組織領域に関連する生物学的条件は著しく異なることがある。隣接する組織の同時修復は、異なる領域のインプラントによる異なる生物活性剤の送達を要する。これは、複数の組織領域に及ぶインプラントに対して特定のエンジニアリング上の問題を提示する。損傷部を修復する際のインプラント効果を最大にするために、インプラントは、それぞれの相がその相を囲繞する特定の組織に適合される異なる相を有さなければならない。例えば、囲繞する組織の特性に一致するように、インプラントの機械的特性（例えば剛性）を適合することができる。また成長条件はそれぞれの組織領域で異なるので、異なるタイプの及び／又は量の成長因子は、それぞれのインプラント領域内に明確に限定されなければならない。あるケースでは、２つの領域で異なる生物活性剤が必要とされる。更に、時には第１のインプラント領域の生物活性剤が、第２のインプラント領域から排除されることが必要となる場合がある。それぞれの組織領域の物理的特性が異なるので、それぞれの相を構築するのに使用される物質は必然的に異なる。

例えば骨軟骨修復用のインプラントは、骨及び軟骨の両方の領域を処理しなければならない。このような修復領域に関して、望ましくは骨形態発生タンパク質（ＢＭＰ）、又はこれに限定されるものではないが、成長因子のカクテルを含めた他の生物活性剤を骨領域に挿入されるインプラント領域に選択的に添加し、軟骨領域に挿入されるインプラント領域に膨張した培養軟骨組織を添加してよい。有利には、軟骨細胞が肥大軟骨細胞又は骨芽細胞に軟骨組織転換することを回避するためにＢＭＰを軟骨組織から排除し、これにより軟骨領域に骨を形成することができる。更に、最適な軟骨形成のために膨張した培養軟骨細胞を限定された容量で高濃度に維持しなければならない。したがって、骨及び軟骨領域に及ぶインプラントは、最適には２つの相として構築されるべきであり、定義された時間内この２つの相は連通しない。本発明の装置及び方法は、修復されるべき複数の組織の領域の損傷部位のために適合される多相インプラントを構築する従来技術における要望を対象とするものである。
米国特許第５，１５２，７６３号明細書 米国特許第５，９１９，１９６号明細書 米国特許第６，３５８，２５３号明細書 米国特許第４，１８６，４４８号明細書 米国特許第５，６０７，４７４号明細書 米国特許第５，７１６，４１３号明細書 米国特許第５，９８１，８２５号明細書

本発明は、２つ以上のタイプの組織に及ぶことが可能な患者の組織の損傷部位を治すために多相インプラントを生成するための多相インプラント組立体装置及び方法を提供する。多相インプラントは骨軟骨修復、骨と靭帯の再付着、筋肉と靭帯の再付着、筋肉と骨の付着及び他の非整形外科的適用を含めた種々の適用に使用することができる。修復されるべき種々の組織のタイプには、これに限定されるものではないが、骨、腱、軟骨、筋肉、靭帯、神経及び皮膚が含まれる。

多相インプラント装置又は「インプラント組立体」は、各相が膜によって分離される２相インプラントを構築するために使用することができる。インプラント組立体はまた、隣接する相が膜によって分離される３相以上のインプラントを構築するために使用することができる。一の実施形態で、インプラント組立体はベース及びカバーを備える。ベースは底部、頂部、及び頂部と底部を通って延在する断面形状を有する下方インプラント区画を備える。カバーはベースに固定され、カバーは、ベース下方インプラント区画の断面と等しい断面を有する上方インプラント区画を有する上方部を備える。カバーは更に、ベースの頂部を収容するように成形され、これによりカバーをベースに固定する下方収容区画を有する下方部を備える。「等しい」は本明細書では、インプラントの一端に力を加えることによって、組み立てられたインプラントをインプラント組立体から取り外すことができるように、上方インプラント区画に包含されるインプラント相及び下方インプラント区画に包含されるインプラント相が、互いに対して実質的に整列することを特定するために使用される。断面が等しくない場合、相は整列されていないと考えられ、組立体からインプラントを取り外すためにインプラントの一端に力を加えることにより、インプラントが著しく変形、裂傷及び／又は損傷することになる。収容区画の断面は、下方及び上方インプラント区画の断面を包囲する。

インプラント組立体の一の実施形態は更に、ベース下方インプラント区画の上面（例えば、カバーがベースに固定されると、カバーの底面に対向する面）に配置される窪みを備える。この窪みは、隣接する各インプラント相を分離する膜を収容するように設計される。一の実施形態で、カバーとベースの間に配置される膜と接触するためにベースの頂部の表面にオーリングが配置される。別の実施形態では、オーリングは、カバーとベースの間に配置される膜と接触するためにカバーの下方部の表面にある。一の実施形態で、１つのオーリングは膜底面とベースの上面の間にあり、別のオーリングは、膜上面とカバー底面の間にあり、両方のオーリングが使用されている。一の実施形態で、カバーとベースの間に配置される膜に接触するために、１つ又は複数のオーリングが窪みと組み合わせて使用される。一の実施形態でオーリング及び窪みは使用されず、カバーをベースに固定することによって膜がインプラント区画の間に配置され保持され、これにより膜を所定の位置に維持する。ベースのカバーへの密封接続を促進するために、窪みの深さは膜の厚さよりも小さくてよい。

一の実施形態でカバーは、１つ又は複数の溶接、接着、及びカバー上の固定手段と取り外し可能に係合するベース上の固定手段によってベースに固定される。取り外し可能に係合可能である締め付け手段は、これに限定されるものではないが、スナップビード及びねじ込み接続を含む。

一の実施形態で固定手段は、ベース底部とベース頂部の間に配置される円周上の切り下げ、カバー下方部の底部に配置される区画張り出しを備えるスナップビードを備える。区画張り出しがベースの円周上の切り下げに嵌ることにより、カバーの下方部を円周上の切り下げに係合させることができる。カバー下方部に沿って配置される複数のスロットにより、カバー下方部の円周上切り下げとの密封接続が促進される。これらスロットは、下方部がベース頂部を超えて進み、区画張り出しが円周上切り下げに至ると所定の位置に嵌るときのカバー下方部の半径方向の変形及び半径方向の回復を促進させる。

一の実施形態で、インプラント区画の断面形状は任意のユーザ定義の形状を有してよい。多相インプラントの一端に力を加えることにより、組立体装置に包含される多相インプラントの取り外しを容易にするために、一の実施形態でインプラント区画の断面領域及び形状は、インプラント高さにわたって一定であり、隣接するインプラント区画の断面領域及び形状と等しい。インプラント区画の断面は、例えば正方形、六角形、三角形、矩形、長円、又は組織損傷部位の修復に最適な任意の形状であってよい。一の実施形態で、インプラント区画の断面は円形である。一の実施形態で、インプラントの断面は、インプラント高さによって変化する（例えば円筒形の代わりに、インプラントは「円錐」に成形することができる）。

本明細書で開示されるいずれのインプラント組立体も、上面が上方インプラント区画に面し、下面が下方インプラント区画に面する２つの面を有する膜を含み得る。２相の実施形態で、膜はベースとカバーの対向する面の間に配置される。一の実施形態で、膜は、１つ又は複数の任意の窪み、及び１つ又は２つのオーリングを使用して、配置され固定される。膜は、不浸透性、選択的又は部分的に浸透性又は浸透性であってよい。一の実施形態で、膜は不浸透性である。一の実施形態で、膜は浸透性又は選択的に浸透性である。一の実施形態で、膜は選択的に浸透性である。一の実施形態で、膜は浸透性である。

本明細書で開示される任意のインプラント組立体は更に、下方区画内に配置され、膜の下面に装着されるインプラントの第１の相、及び／又は上方区画内に配置され、膜の上面に装着されるインプラントの第２の相を備える。一の実施形態で、第１及び第２の相は、同一の成分を有する物質を備える。一の実施形態で、第１及び第２の相は、それぞれ異なる物質を備える。相は、細胞の成長、あるいは成長因子又は薬剤の制御放出を促進させるために、足場のような３次元マトリクスであってもよい。一の実施形態で第１の相は、骨移植に適合され、第２の相は、軟骨移植に適合される。本明細書で使用されるように、「適合される」は、相が移植される組織の特性に適合するように相の特性を変化させることを示す。一の実施形態で適合された特性は、特許文献５に開示されるように、機械的特性であって、１つ又は複数の多孔性、剛性、及び圧縮性の特性であってもよい。

別の実施形態で、中にインプラント相を有するいずれのインプラント組立体も、１つ又は複数の生物活性剤を包含し得る。「生物活性剤」は本明細書で使用されるように、生体効果を有する任意の物質を指すために非常に広義に使用される。生物活性剤は、細胞成長、移入、細胞外マトリクス沈着あるいはＲＮＡ又はタンパク質の細胞発現を促進又は阻害するものを含み得る。生物活性剤は自然発生的であってよく、又は薬剤であってもよい。生物活性剤は、これに限定されるものではないが骨芽細胞、軟骨細胞、線維芽細胞、筋肉細胞（平滑筋、心臓の及び／又は骨格の）、神経細胞、上皮細胞、内皮細胞、及びそれらの任意の組み合わせ又は副組み合わせを含めた任意のタイプの細胞を含み得る。生物活性剤はまた、脱塩骨、加工された組織、エラスチン、コラーゲン又は軟骨マトリクスなどの細胞外マトリクスの成分を包含する。一の実施形態で生物活性剤は成長因子、薬剤又は細胞の懸濁液である。生物活性剤は、自己由来の、同種の、又は異種の薬剤であってもよい。一の実施形態で、生物活性剤は、成長因子、細胞外マトリクス、薬剤及び細胞懸濁液からなる群から選択される。

別の実施形態で、インプラント組立体装置は、３相以上を有するインプラントを構築する。組立体は、２相インプラントで記載したようにベース及びカバーを含む得る点で２相インプラント組立体と同様である。３相インプラントに付加される構成要素は、カバーとベースの間に配置される１つ又は複数の中間ユニットである。一の実施形態で中間部は、カバーの下方部と同様の下方部、及びベースの上部と同様の上部を有する。中間インプラント区画は中間部の上部に及ぶ。中間収容区画は中間部の下方部に及び、一の実施形態では、ベース、カバー及び他の任意の中間ユニットに包含されるインプラント区画と等しい断面形状及び領域を有する。一の実施形態で、中間上方部はカバーに固定される。中間上方部は、下方インプラント区画の断面形状と等しい断面形状を有する中間インプラント区画と、カバーの下方収容区画に係合するように大きさを決められた上方中間部と、１つ又は複数の生物活性剤を中間インプラント区画に添加又は導入するために、中間ユニットの外側から中間インプラント区画まで伸びるポートとを備える。中間下方部はベースに固定され、中間下方部はベース頂部を収容するように大きさを決められた中間収容区画を有する。一の実施形態でインプラント組立体は、２つ以上の同一の中間ユニットを備える。

一の実施形態で３相以上のインプラントは更に、隣接するインプラント区画のそれぞれの間に配置される膜を備える。膜は、中間インプラント区画の頂部に配置される窪みによって収容され得る。一の実施形態で、任意のインプラント組立体は更に、中間部とカバーの間に配置される膜と接触するための中間上方部の上面のオーリングと、中間部とベースの間に配置される膜と接触するための中間下方部の底面のオーリングと、を備える。

一の実施形態で中間ユニットは、２相インプラントで先に記載したように、１つ又は複数の溶接、接着、及び、カバー上の固定手段と取り外し可能に係合するベース上の固定手段によってベースとカバーに固定される。

任意の数の相のインプラントを組み立てるために、ベースとカバーの間にいかなる数の中間ユニットも積み重ねることができる。中間インプラント相は、中間部をカバーとベースを使用して組み立てる前に、中間インプラント区画によって収容され得る。中間インプラント区画と連絡するために、中間部の外壁を通る針ポートを配置することができる。このポートによって、流体中に懸濁する１つ又は複数の生物活性剤の中間相への添加を促進させることができる。ポートは、中間インプラント相に流体を注入するための穴又は隔壁であってもよい。第２のポートが中間部の外壁を通って配置され、挿入される流体によって押し出される中間インプラントの空隙空間に包含される空気の逃げ道を提供することができる。あるいは、中間インプラントは、カバーとベースを使用して組み立てる前に、遠心導入を使うことを含め生物活性化合物を装填することができる。例えば、生物活性化合物が添加されなければならない相を識別する際、インプラント組立体装置に包含される各中間部は、色分けすることができる。１つ又は複数のカバー、ベース及び中間部のいずれも、インプラントが適切に配置されていることを視覚的に保証する手段を有し得る。このような手段は、透過窓、スロット、又は透過性物質を備えるホルダーの少なくとも一部を含む。

多相インプラント及び関連するホルダーは、多相インプラントを送達装置に対合させる好適なホルダー内に配置することができる。このようなホルダーは、多相インプラントを適切な送達装置に挿入するのに好都合な手段である。あるいは、インプラントをホルダーから取り外し、次いでホルダーを使用せずに送達装置に装填することができる。一の実施形態で多相インプラントは送達装置内に配置される。このような送達装置は従来技術において知られており、参照により本明細書に組み込まれる米国特許出願第１０／７８５，３８８号及び１１／２９０，１４２号も含まれる。簡潔に言えば、送達装置は管状外側シャフト及び内側シャフトを備える。管状外側シャフトは、近位及び遠位端、長手軸及び外側シャフトの長手軸に沿った内腔を有する。内側シャフトは、損傷部に挿入するのに好適な遠位端及び近位端を有し、該内側シャフトは、内側シャフト及び外側シャフトが摺動可能に係合するように、外側シャフトの該内腔内に嵌合するように適合される。インプラントは次いで、送達装置によって患者の組織損傷部に挿入されるように準備される。

一の実施形態で、多相インプラントを構築するためのインプラント組立体は、ベース及びカバーを備える。ベースは、底部、頂部、及びベースの長さに延在する断面形状を有する下方インプラント区画を備える。カバーは、断面形状が下方インプラント区画の断面形状と等しい上方インプラント区画を有する上方部、及びベースの頂部を収容するように大きさを決められた下方収容区画を有する下方部を備える。組立体はまた、ベースと、ベースの上面に配置されたカバー部の間に膜を配置するための手段と、ベースをカバーに密封係合させるための手段とを備える。

膜を配置するための手段は、１つ又は複数のベース及びカバー上に、膜の厚みより深さが小さい窪みを含む。このような窪みにより膜の配置が可能になり、ベースとカバーが係合する際所定の位置に膜を維持するのを助ける。別の配置手段は、１つ又は複数のオーリングを使用し、このオーリングは、膜上面とカバー及び／又は膜底面とベースの間に配置される。これらのオーリングは、ベースとカバーが係合する際のストレス及び関連する変形及び圧縮を最小にすることによって、膜の適切な配置を容易にする。別の配置手段は、窪みと１つ又は複数のオーリングを共に使用する。配置手段はまた窪みもオーリングも使用せず、ベースとカバーが係合する際過度に変形せず、ベースの頂部とカバーの底部からの対向する平行な面の間に保持される適切な大きさの合成の膜を指す。

ベースとカバーを密封係合させるための手段は、スナップビード、ねじ込み接続、超音波溶接及び接着による熱可塑性密封を含む。ベースとカバーの係合に沿った膜の存在が、流体が１区画から別の区画へ通過する、又はカバーとベース間の組立体から漏出するのを防ぐように、これらの手段はベースとカバーの密封係合に好適である。

一の実施形態で、インプラント組立体は更に、ベースとカバーの間に配置される１つ又は複数の中間ユニットを備える。中間ユニットは、中間上方部及び中間下方部を備える。中間上方部は、下方インプラント区画の断面形状と等しい断面形状を有する中間インプラント区画と、カバーの下方収容区画に嵌合するように大きさに決められる上方中間部と、該中間インプラント区画と上方中間部の上面に配置される隣接する区画の間に膜を配置する手段と、中間上方部をカバーの下方部に密封係合させる手段とを備える。中間下方部は、ベース頂部を収容するように大きさを決められた中間収容区画と、中間下方部をベースと密封係合させる手段とを備える。任意で中間ユニットは更に、生物活性剤を中間インプラント区画に添加及び導入するための中間上方部を通る針ポートを備える。

該中間インプラント区画と隣接する区画の間に膜を配置する手段は、２相（ベース及びカバー）インプラントに関して記載したように、窪み、オーリング、窪み及びオーリングの組み合わせ、及び係合する際膜を配置する一組の対向する平行な面を含む。

中間上方部をカバー下方部に密封係合させる手段、及び中間下方部をベースと密封係合させる手段は、２相（ベース及びカバー）インプラントに関して記載したように、スナップビード、ねじ込み接続、超音波溶接及び接着による熱可塑性密封を含む。

本発明の一の実施形態は、隣接する相が膜によって分離される、本明細書に開示される任意のインプラント組立体によって形成される多相インプラントである。インプラントは、１つの膜を有する２相インプラントである。インプラントは２つの膜を有する３相のインプラントである。インプラントは、３つ以上の膜を有する４相以上のインプラントである。各相は１つ又は複数の生物活性剤を包含し得る。一の実施形態で各相は、特定の組織に挿入するように適合される。一の実施形態で隣接する相を分離する膜は、１２５μｍから２５０μｍの厚みを有する。

別の実施形態は、組織損傷部に挿入するように適合されたインプラントであり、該インプラントは上面及び底面を有する膜を備え、第１のインプラント相は膜の上面に装着し、第２のインプラント相は該膜の底面に装着される。

一の実施形態で第１のインプラント相は、第２のインプラント相と異なる組成物を有する。別の実施形態で、インプラントの第１のインプラント相及び／又は第２のインプラント相は、１つ又は複数の生物活性剤を包含する。

各インプラント相は、特定の組織に移植するように適合される。一の実施形態で、第１のインプラント相は骨移植に適合され、第２のインプラント相は軟骨移植に適合される。一の実施形態で適合は、インプラント相の機械的特性を各相が移植される組織の機械的特性に一致させる。機械的特性は、これに限定されるものではないが、多孔性、圧縮性及び剛性を含む。更に生物活性剤は、この相を囲繞する特定の組織の修復を最大限にするために、相に選択的に装填される。

本発明はまた、各相が膜によって隣接する相から分離される２相インプラント及び３相以上のインプラントを構築するための方法である。一の実施形態で方法は、膜によって分離される２相を有する２相インプラントを構築するためであり、第１のホルダーを第１のインプラント相に提供すること、また第１のホルダーの第１端部で膜のためのホルダーを備えること、第２のインプラント相に第２のホルダーを提供すること、該第１のホルダーに第１のインプラント相を挿入すること、第１のホルダーの該第１の端部に膜を挿入し、該第１の相に膜を装着すること、及び該第２のホルダーに第２のインプラント相を挿入し、膜によって分離される２つの相を備える２相インプラントを構築するために該膜にこれを装着することを備える。

一の実施形態で方法は、第１及び第２のインプラント相を包含する第１（例えばベース）及び第２の（例えばカバー）ホルダーを備える２相のインプラントを構築する。第１のインプラント相は膜を収容するために、任意で一端に窪みを包含する。膜は第１のホルダーの窪みに挿入され、第１のインプラント相に装着される。第２のホルダーに包含される第２のインプラント相が、膜に装着される。第１及び第２のホルダーは密封係合する。この場合インプラントは、膜によって分離される第１及び第２の相を備える。

３相以上のインプラントは、カバー及びベースに加えて、１つ又は複数の中間部を使用することによって同様に構築される。中間（例えば第３の）相は、１つ又は複数の中間インプラント区画に挿入され、中間膜の下方面に装着される。次いで中間（第３の）インプラント相及び膜を有する中間部がベースと密封係合することにより、中間インプラント相がベースの窪みに配置される膜の上面に装着する。次いでカバーが中間部の頂部と密封係合する。第１のインプラント相は下方区画に挿入され、中間（第３の）相と第１の相を分離する膜の底面に装着される。第２のインプラント相は上方区画に挿入され、第２の相と中間（第３の）相を分離する膜の上方面に装着される。カバーとベースの間に付加的中間（例えば第４、第５などの）相を含む付加的な中間部を挿入することによって、任意の数の相のインプラントが構築される。

一の実施形態で、方法は更に第１及び第２のホルダーの密封係合を含む。一の実施形態で方法は更に、不浸透の又は選択的に浸透性の膜を挿入することを含む。

一の実施形態で方法は更に、１つ又は複数の生物活性剤を第１のインプラント相に挿入すること、及び１つ又は複数の生物活性剤を第２のインプラント相に挿入することを含む。一の実施形態で生物活性剤は、相が装置に挿入される前に相に添加される。一の実施形態で生物活性剤は、相が装置に挿入された後に相に添加される。一の実施形態で第１の相の１つ又は複数の生物活性剤は、第１のインプラント相の生物活性剤を第１の組織に選択的に送達することによって第１の組織修復を促進させ、また、第２のインプラント相の１つ又は複数の生物活性剤は、第２のインプラント相の生物活性剤を第２の組織に選択的に送達することによって第２の組織修復を促進させる。一の実施形態で第１の組織は軟骨であり、第２の組織は骨である。一の実施形態で、軟骨の修復を促進するための相内の１つ又は複数の生物活性剤は、軟骨細胞の懸濁液を備える。

方法は更に、送達装置にインプラントを挿入することを含む。一の実施形態で方法は更に、インプラントを送達装置から患者の損傷部に挿入することを含む。一の実施形態で患者の損傷部は骨組織及び軟骨組織に及ぶ。

本発明は、以下の非制限的実施例により更に理解することができる。本明細書の記載は多くの特異性を包含しているが、これらは本発明の現時点における好ましい実施形態のいくつかの例証を提供するためであって、本発明の範囲を限定するものとして解釈されるべきではない。したがって、例えば本発明の範囲は、所与の実施例によってではなく、添付の特許請求の範囲及びそれらの均等物によって定義されるべきである。

図１Ａから図１Ｄは、多相インプラント組立体のベース部２０の一の実施形態を示す。一の実施形態でベース２０は、底部１、頂部２、及びベースの垂直方向の長さに至る円筒形の下方インプラント区画３を有する。図１Ａは、下方インプラント区画３がベース２０内の中心となる円形断面を有するベースの上面図である。一の実施形態で頂部は、ベースの垂直方向の長さの約１／４から約１／３に及ぶ。下方インプラント区画３の断面は、円形である必要はないが、組織損傷部の修復に好適なインプラントを収容するために成形された任意の断面を有し得る。頂部２の外半径は、底部１の外半径より小さくてよい。頂部２の上面は、膜すなわち薄膜２７を収容するために浅い窪み４を有し得、この膜の厚みは窪みの深さより大きくてよい。窪み４の形状は円形である必要はないが、任意で下方インプラント区画３の断面に対応させることができる。例えば、インプラント区画３の断面が長円である場合、窪みは長円形状を有し得る。任意でベースは、カバー部３０に配置される区画張り出し１０（図２参照）を収容するために円周上の切り下げ５を有し、これによりカバー３０にベース２０を係合させることができる。

図２Ａから図２Ｃは、多相インプラント組立体カバー部３０の一の実施形態を示す。カバー部は、下方部６及び上方部８を有し得る。一の実施形態で下方部は、カバーの垂直方向の長さの約１／２に及ぶ。一の実施形態で下方部の及ぶ長さは、カバーの垂直方向の長さの１／２より短い。下方部６は、下方収容区画７の容積を画定する。上方部は、ベース下方インプラント区画３の断面形状と同一の断面形状を有する上方インプラント区画９の容積を画定する。円筒形の下方区画３の断面の実施形態で、上方部８の内半径は、ベース下方インプラント区画３の半径と同一である。したがって、上方部８の内半径は、下方インプラント区画３と同一の半径の上方インプラント区画９を画定する。代替の実施形態で、上方インプラント区画９の半径及び／又は下方インプラント区画３の半径はそれぞれ、カバー３０及びベース２０の垂直方向の高さによって変わる。

「スナップビード」は、ベースとカバーを密封接続するための１つの手段である。本明細書で使用されるように、スナップビードは、ベース頂部２がカバー区画張り出し１０を越えるように、組立体プロセス中十分に拡張される収容区画７の半径を示す。ベース頂部２が一旦カバー区画張り出し１０を越え、区画張り出し１０が円周上切り下げ５に嵌ると、収容区画７の半径は常態に戻り、これによりベース頂部２がカバーの収容区画７に嵌合する。区画張り出し１０がベース頂部２を越えて進む際の可逆的な半径の増加、及び区画張り出し１０が円周上切り下げ５に嵌る際の対応する半径の減少を可能にすることによって、カバー内の任意のスロット１１が、ベースとカバーの密封接続を促進させる。スナップビード機構は、カバーとベースが互いに密封係合することができる１つの手段である。

図３Ａから図３Ｄは、ベース２０（図１のように）がカバー３０（図２のように）に係合する一の実施形態を示す。図３Ｃ及び図３Ｄはそれぞれ、ベース２０とカバー３０の間に膜２７を配置し固定する実施形態を示す。図３Ｃに示すように、ベース２０とカバー３０の係合は、下方インプラント区画３及び上方インプラント区画９で構成される円筒形のチャネルを形成する。膜すなわち薄膜２７は窪み４に着座し、ベース２０及びカバー３０が係合する際、カバー下方部６がベース頂部２及び膜を押圧することによりベースとカバーを密封係合させる。更に、８の底面及び２の上面を備える対向する面が、膜の縁部を圧縮して上方インプラント区画９と下方インプラント区画３の間にシールを形成する。図３Ｄは、ベース頂部２の上面に第１のオーリング５２、及びカバー下方部６の底面に第２のオーリング５４を有する実施形態を示す。オーリング５２及び５４は、ベースとカバーが互いに固定される際、膜がベース２０及びカバー３０に密封係合するのを助けるために使用することができ、これにより、下方インプラント区画３と上方インプラント区画９の間の流体連絡を阻止する。一の実施形態で、１つ又は両方のオーリングを窪みと共に使用して、ベース２０とカバー３０の間に膜を固定することができる。オーリングの配置を助けるために、ベース上方部８の底面とカバー頂部２の上面に形成される溝にオーリングを配置することができる。オーリングは、装置のベースに配置される窪みに加えて、又はこれに代えて使用することができる。一の実施形態で、オーリングは装置の面の上方に最低限突出し、ベースとカバーが係合する際膜にかかる物理的ストレスを最小限にするために、低デュロメータゴム（すなわちショアＤスケールで５０より小さい）で形成される。重要なのは、膜が過度に変形することなくインプラント区画間にシールを形成することである。これは、対合する構成要素（例えばベースとカバー）と関連する間隙に膜の厚みを適合させることによって実現する。あるいは、膜を過度に変形させることなく、カバー３０とベース２０の並行する対向面の間で膜２７を慎重に圧縮することによって、オーリング又は窪みを使用せずにベース２０とカバー３０の間に膜を固定することができる。

膜を回避して下方及び上方インプラント区画間に流体が進むことができない限り、ベースとカバーを密封係合するために使用する特定の手段は重要ではない。「密封係合された」又は「係合する」は、本明細書で使用されるように、頂部２及び下方部６によって形成される面でカバーとベースが対合することにより、膜を圧縮し、シールを形成することで、流体が上方インプラントと下方インプラント区画の間で膜の周囲に漏出することができないことを示す。２つの対向する平行な面の間で膜の厚みを圧縮することによって、又は膜を圧縮するために装置の１つ又は両方の対合面にオーリングを配置することによって、膜を密封係合させることができる。膜は任意で、窪み４に配置することができる。

85/15 DL-PLG（IV=0.76）のポリマー又は他の好適なポリマー物質を押圧することによって、所望の浸透性、選択的浸透性又は不浸透性の障壁を形成する２つの剥離紙のシート間に膜を作成することができる。あるいは、膜は、押出し、溶液流延又は物質の射出成形によって、作成することができる。膜の浸透性（並びに浸透性選択性）は、従来技術で知られた手段により制限することができる（例えば、膜の多孔性、及び／又は孔サイズ、電荷などに作用することによって）。膜は、特定の物質が膜を通る経路を選択的に可能にし、他のインプラント相に不利に作用する恐れのある他の物質の経路を遮断するように構築することができる。最終的な厚みは好ましくは、１２５から２５０μｍである。ベース内に包含される窪み４に嵌合するために、膜シートからディスクを切断するのに鋭利な穿孔装置を使用することができる。膜２７は次いで窪み４に配置され、ベースとカバーが対合することにより膜によって分離される２つの区画を形成することができる。膜の厚み及び圧縮性は、窪みの深さを左右する。例えば窪みの深さは、膜の厚みより小さい。

インプラント相は好ましくは、ポリマー物質、合成物質又は移植された生体組織からなり、上方区画及び下方区画に適合することができる。本発明のインプラント相に好適な物質の例としては、85/15 DL-PLG、硫酸カルシウム、ＰＧＡファイバー及び界面活性剤の混合物がありうる。当技術分野で知られる他の物質も使用することができる。この物質は穿孔され、あるいは、インプラント区画の断面形状に対合するように成形することができる。穿孔された物質は栓のように成形することができ、任意の長さであってよい。一の実施形態で物質は１ｍｍから１８ｍｍである。背景技術のセクションで記載されたインプラント物質を含めた、インプラント内に相を形成するのに好適な他の物質の例が当技術分野で知られている。インプラント物質は生体内分解性である。

インプラント物質は一般に組立体装置の外で生成され、適切なサイズに切断される。溶媒溶液は、生成されたインプラント相の装着面を濡らすために使用され、これによりポリマーの表面を部分的に溶解して膜の接着を促進する。湿った生成インプラント相は次いで、適切なインプラント区画に挿入することができる。このプロセスは、対向する膜表面及び他のインプラント区画について反復することができる。それぞれの相の物質は異なる又は同様の特性を有し得る。例えば、各相は、各相が移植される組織の機械的特性に適合する異なる機械的特性（例えば弾力性及び／又は多孔性）を有し得る。相は、異なる物質から生成することもできる。

第１のインプラント相は、溶液接着、熱接着、超音波溶接、化学反応などを含めた当技術分野で知られた任意の手段によって膜に装着することができる。膜の構造の完全性を維持するために、装着プロセスは膜に穿孔するべきではない。同様に第２のインプラント相が膜の他の表面に装着され、これにより、不浸透性、浸透性、選択的浸透性でありうる膜によって分離される２相インプラントを形成することができる。２相の膜インプラントを組み立てた後、必要であれば組み立てられたインプラントは、残余の溶液を除去するために７２℃の真空状態で２４時間硬化させることができる。多相インプラントを包含する組立体装置は、当技術分野で知られた手段（例えば、エチレンオキシド、ガンマ照射、イービーム）によって、梱包し滅菌することができる。

組立体装置のインプラント相は、所望の生物活性剤を装填することができる。一の実施形態で生物活性剤は、組み立てられた装置及びインプラントは滅菌された後、滅菌状態で装填することができる。一の実施形態で生物活性剤は流体に懸濁することができ、この懸濁液はインプラント相に添加され、吸収され及び／又はこれに付着することができる。特定の生物活性剤によっては、相は注射器タイプの送達装置を使用して装填することができる。別の実施形態で生物活性剤は、遠心分離法によってインプラント相に導入される。薬剤は、インプラント組立体に包含される目的のインプラント相、及び遠心分離管に配置されるインプラント組立体に投与される。インプラント組立体を包含する管は、インプラント相の空隙空間への薬剤の浸透を確実にするために適切な速度で遠心分離機内で回転する。このプロセスは、当技術分野で知られた技術を使用して、滅菌性を確実に継続させるために滅菌状態で容易に実現される。

生物活性成分の装填の実施例として、培養軟骨細胞の懸濁液は担体ゲル内で生成され、２相インプラントの軟骨相の上に配置することができる。ゲル自体は生物活性剤又は不活性であってよく、例えば自家フィブリンゲルに懸濁することができる。細胞懸濁液はインプラントの上方の窪みに分配され、インプラントの孔の中に浸透するか、孔の中への移動を促進するためにゆっくりと遠心分離されるかのいずれかである。細胞を懸濁するために使用される媒体によっては、ゲル化を促進させるために付加的処置が施される場合がある。例えば、フィブリンゲルを生成するためにフィブリノゲン溶液にトロンビンを添加することができる、又はアルギンゲルを活性化するためにカルシウムイオンを添加することができる。従来技術で知られた他のゲル活性技法を付加することもできる。

他のタイプの細胞及び懸濁溶液を使用してよい。例えば間葉性幹細胞、脂肪由来幹細胞、筋肉由来幹細胞、保存臍帯血からの幹細胞又は胚幹細胞を分化状態又は非分化状態のいずれかで使用することができる。ゲル担体は、ゼラチン、ヒアルロン酸、セルロース誘導体、ポリエチレンオキシド（ＰＥＯ）、多糖類、ポリペプチド及びこれらの成分の誘導体又は混合物から生成することができる。ゲルは、架橋の、揺変性、あるいは温度、ｐＨ又はイオン反応性であってよい。

図４は、３相インプラントを構築することができる別の実施形態を示す。２相インプラントに関して、装置はベース２０及びカバー３０を含む。付加的構成要素は、中間ユニット４０である。中間ユニットは中間下方部１５及び中間上方部１６を含む。下方インプラント区画３及び上方インプラント区画９と同一の断面を備える中間インプラント区画１７を中間上方部１６に配置することができる。中間下方部１５に中間収容区画１８が配置される。中間収容区画１８は、ベース２０の頂部２を収容するように成形される。あるいは、３相以上を有するインプラントに関しては、中間収容区画１８は、第２の中間部からの中間上方部１６を収容することができる。同様に中間上方部１６は、ベース頂部２に加えて中間下方部１５と密封係合するように成形することができる。

２相インプラント組立体に関して、中間部を別の中間部の１つ、カバー又はベースと密封係合させる手段は、スナップビード、ねじ込み接続、あるいは超音波溶接又は接着による熱的密封でありうる。一の実施形態でスナップビードは、密封係合手段として使用される。中間区画張り出し１９を中間部４０の底部に配置して円周上切り下げ５（あるいは、別の中間部の中間円周上切り下げ２１）に嵌めることにより、中間部とベース（又は別の中間部）を密封係合させることができる。カバー３０（又は別の中間下方部１５）を密封係合させるために、中間円周上切り下げ２１を中間上方部１６に沿って配置することができる。中間部は、上方中間分離膜２３を収容するために中間窪み２２を有し得る。図３Ｄで示す２相インプラントのように、中間ユニットを密封係合させるために、窪み２２を有する又は有さない任意のオーリングを使用することができる。中間部４０はまた、流体中に懸濁する１つ又は複数の生物活性剤を中間インプラント相に添加するために、針ポート２５を包含することができる。流体がポート２５を通って射出される際、中間インプラント容積から排出された空気を逃がすために、又は流体をインプラント物質に引き込むために負の圧力を加えることによって、中間相を包含するチャンバを排除するために付加的解放ポート２８を設けることができる。あるいは中間ユニット相は、カバーとベースの間に配置される前に生物活性剤を事前装填することにより、ポート２５及び２８を不要とすることができる。ベースは、中間下方分離膜２９を収容するための窪み４を有し得る。この方法で以下の、第１の相、膜、中間（第３）の相、膜、第２の相の領域を備えるインプラントを構築することができる。膜は、同一の成分又は物理的特性（例えば、１つは浸透性であってよく、他は不浸透性であってよい）である必要はない。スナップビード実施形態に関して、中間部の最小高さは中間部が少なくとも約１ｍｍの高さでありうるように、スナップビードのサイズによって制限される。

この実施形態で、任意の数の中間部４０を互いに、一端でベースに他端でカバーに接続することにより、任意の数の相を有するインプラントを形成することができる。生物活性剤を針ポート２５を介して所望のインプラント相に選択的に装填することにより、各インプラント相の生体条件をそれぞれのインプラント相を囲繞する組織状態に適合させることができる。

図５Ａから図５Ｂは、送達装置に組立体装置内に包含されるインプラントを装填するための１段階プロセスを示す。インプラントを装填された組立体装置は、上方及び下方インプラント区画の寸法と一致する寸法を有するポスト１３及びホルダー２６を備える装填装置内に配置することができる。ホルダー２６は、ホルダー５０内のインプラント装填組立体の一端を送達装置１２に一時的に接続する。送達装置１２を押圧することにより、インプラント装填組立体５０をポスト１３の下方に押しやり、これにより膜をインプラント組立体から切断し解放し、多相インプラント６０を送達装置１２内に押しやる。好ましい実施形態でポスト１３は、プラットフォーム１４に支持される。インプラントを送達装置に装填するのに好適な代替のホルダーは、米国特許出願第１０／７８５，３８８号に開示される。送達装置は、使用者がインプラントが適切に装填され、送達される準備が整っていることを確認するのを助ける例えば表示窓５６又は透過面などインプラントを視覚化するための手段を有し得る。ホルダー４５に包含されるインプラントのない組立体装置は、廃棄、分解、浄化され再利用することができる。装填された送達装置１２は次いで、組織損傷部を修復するためにインプラントを送達する準備をする。送達装置は従来技術で知られており、特に本明細書に開示される送達装置及び方法に関して、参照により本明細書に組み込まれる２００４年２月２３日に出願された米国特許出願第１０／７８５，３８８号と、２００５年１１月３０日に出願された米国特許出願第１１／２９０，１４２号と、米国特許第５，７８２，８３５号と、米国特許第６，３９５，０１１号と、に開示されるものを含み得る。本発明の一インプラント組立体装置内で、多相インプラントを組み立てて滅菌し、選択的に生物活性剤を装填し、それぞれの相（及び関連する生物活性剤）が各相を囲繞する組織に選択的に適合され、潜在的に損傷部位に送達することができる。

ベース及びカバーの構成要素は、金属、合金、プラスチック、混合物などから生成され得る。経済性及び簡便性の理由から、この構成要素は好ましくはプラスチックである。構成要素は、機械加工又は成形のいずれかにより、形状が形成され得る。

マルクーシュ群(Markush group)又は他のグループ分けが本明細書で使用される際、グループの個々の要素、及びこのグループの可能なすべての組み合わせ及びサブ組み合わせが個々に本開示に含まれることを意図する。

記載若しくは例示のすべての処方又は構成要素の組み合わせは、他に記載がなければ、本発明を実施するために使用することができる。当業者であれば異なる同様の化合物を挙げ得ることが知られているので、特定の化合物の名称は例示を意図する。当業者であれば、必要以上の実験を用いることなく、特に例示されるもの以外の方法、装置要素、出発物質、合成方法及び構造を本発明の実施に採用することができることを理解するであろう。このような方法、装置要素、出発物質、合成方法及び構造のすべての技術が公知の実用的な均等物が本発明に含まれることを意図する。例えば、温度範囲、時間範囲、サイズ範囲又は組成範囲などの範囲が本明細書で挙げられる場合は、所与の範囲に含まれるすべての個々の値と同様に、すべての中間範囲及び副範囲が本開示に含まれることを意図する。

本明細書で使用される「備える」は「含む」、「包含する」、又は「特徴とする」と同義であり、包含的であって制限がなく、更に、付加的な列挙されない要素又は方法ステップを除外しない。本明細書で使用される「からなる」は、本請求項要素に特定されないいずれの要素、ステップ又は原材料も除外する。本明細書で使用される「基本的にからなる」は、本請求項の基本的で新規な特性に実質的に影響を及ぼさない物質又はステップを除外しない。特に組成物の成分の記載中又は装置の要素の記載中では、本明細書中の用語「備える」の記述は、基本的に記述の成分又は要素からなる、及びそれらからなる組成物及び方法を包含することが理解されよう。本明細書に例示的に適切に記載される本発明は、本明細書に特に開示されないいずれの要素又は要素群、限定又は限定群なしで実施することができる。

例えば、発行又は授与された特許又は均等物を含めた特許文献、特許出願公開及び非特許文献又は他の資料など本出願を通してのすべての参照文献は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれるが、各参照文献が本出願の開示と少なくとも部分的に一致する限り個別に参照により組み込まれる（例えば、部分的に一致しない参照文献は、参照文献の部分的に一致しない部分を除いて、参照により組み込まれる）。

ベースの実施形態の上面図である。 ベースの実施形態の斜視図である。 図１ＡでＣ−Ｃで示される線に沿ったベースの実施形態の断面図である。 ベースの実施形態の側面図である。 カバー部の実施形態の上面図である。 カバー部の実施形態の斜視図である。 図２ＡでＣ−Ｃで示される線に沿ったカバー部の実施形態の断面図である。 ２相インプラントを構築するためのインプラント組立体の上面図である。 ２相インプラントを構築するためのインプラント組立体の斜視図である。簡略化のためにベース及びカバーは密封係合していない。 図３ＡでＣ−Ｃで示される線に沿った２相インプラントを構築するためのインプラント組立体の断面図である。白抜きの矢印は、互いに係合するカバー及びベースを示す。簡略化のためにベース及びカバーは密封係合していない。 図３ＡでＣ−Ｃで示される線に沿った２相インプラントを構築するためのインプラント組立体の第２の実施形態の断面図である。白抜きの矢印は、互いに係合するカバー及びベースを示す。簡略化のためにベース及びカバーは密封係合していない。 ３相インプラント組立体装置を示す図である。白抜きの矢印は、中間ユニットに密封係合する各カバー及びベースを示す。 図３の組立体装置内に包含され、ホルダーによって送達装置に装填されるインプラントであって、送達装置に装填されるように準備された、ホルダー内のインプラント組立体を示す図である。 図３の組立体装置内に包含され、ホルダーによって送達装置に装填されるインプラントであって、送達装置に装填された後のインプラントを示す図である。

符号の説明

１ 底部
２ 頂部
３ 下方インプラント区画
４、２２ 窪み
５ 切り下げ
６ 下方部
７ 下方収容区画
８ 上方部
９ 上方インプラント区画
１０ 張り出し
１１ スロット
１２ 送達装置
１３ ポスト
１４ プラットフォーム
１５ 中間下方部
１６ 中間上方部
１７ 中間インプラント区画
１８ 中間収容区画
１９ 中間区画張り出し
２０ ベース
２１ 中間円周上切り下げ
２２ 中間窪み
２３ 上方中間分離膜
２５ 針ポート
２６、４５ ホルダー
２７ 膜すなわち薄膜
２８ 解放ポート
２９ 中間下方分離膜
３０ カバー
４０ 中間部
５０ インプラント装填組立体
５２、５４ オーリング
５６ 表示窓
６０ 多相インプラント

Claims (22)

1. ａ．ｉ．底部、
   ｉｉ．頂部、
   ｉｉｉ．前記頂部及び前記底部を通って延在し、断面形状を有する下方インプラント区画、
   ｉｖ. 膜を収容するために前記下方インプラント区画の頂端に形成される窪み、
   を備えたベースと、
   ｂ．ｉ．断面形状が前記下方インプラント区画の断面形状と等しい上方インプラント区画を有する上方部、及び、
   ｉｉ．前記ベースの前記頂部を収容するように大きさを決められた下方収容区画を有する下方部、
   を備えた前記ベースに固定されるカバーと、
   を含んでなることを特徴とする２相インプラントを構築するためのインプラント組立体。
2. 前記カバーと前記ベースとの間に配置される膜と接触するために、前記ベースの前記頂部の表面にオーリングを更に含んでなることを特徴とする請求項１に記載のインプラント組立体。
3. 前記カバーと前記ベースとの間に配置される膜と接触するために、前記カバーの前記下方部の表面にオーリングを更に備えることを特徴とする請求項２に記載のインプラント組立体。
4. 前記カバーが、１つ又は複数の溶接、接着、及び前記カバー上の固定手段と取り外し可能に係合する前記ベース上の固定手段によって固定されていることを特徴とする請求項３に記載のインプラント組立体。
5. 前記固定手段が、
   ａ．前記ベース底部と前記ベース頂部との間に配置されている円周上切り下げ、
   ｂ．前記カバー下方部を前記円周上切り下げに係合させるために前記カバー下方部の前記底部に配置される区画張り出し、
   ｃ．前記カバー下方部の前記円周上切り下げへの係合を促進させるために、前記カバー下方部に沿って配置されている複数のスロット、
   を備えたスナップビードを含んでなることを特徴とする請求項４に記載のインプラント組立体。
6. 前記下方及び上方インプラント区画の断面形状が円形となっていることを特徴とする請求項１から５のいずれか一項に記載のインプラント組立体。
7. 下方面及び上方面を有し、前記ベースと前記カバーとの間に配置されている膜を更に含んでなることを特徴とする請求項６に記載のインプラント組立体。
8. 前記膜が不浸透性であることを特徴とする請求項７に記載のインプラント組立体。
9. 前記膜が浸透性、或いは、選択的に浸透性となっていることを特徴とする請求項７に記載のインプラント組立体。
10. ａ．前記下方インプラント区画に配置され前記膜の前記下方面に装着されるインプラントの第１の相と、
    ｂ．前記上方インプラント区画に配置され前記膜の前記上方面に装着されるインプラントの第２の相と、
    を更に含んでなることを特徴とする請求項７から９のいずれか一項に記載のインプラント組立体。
11. 前記第１の相及び前記第２の相が、それぞれ異なる物質を含んでなることを特徴とする請求項１０に記載のインプラント組立体。
12. 前記第１の相が骨移植に適合され、前記第２の相が軟骨移植に適合されることを特徴とする請求項１０に記載のインプラント組立体。
13. 前記第１の相及び／又は前記第２の相が、１つ又は複数の生物活性剤を包含することを特徴とする請求項１０に記載のインプラント組立体。
14. 前記１つ又は複数の生物活性剤が、成長因子、細胞外マトリクス、薬剤及び細胞懸濁液からなる群から選択されることを特徴とする請求項１３に記載のインプラント組立体。
15. ３相以上のインプラントが請求項１から５のいずれか一項に記載された装置を含み、更に前記カバーと前記ベースの間に配置される１つ又は複数の中間ユニットを含んでなり、前記中間ユニットが、
    ａ．前記カバーに固定され、
    ｉ．前記下方インプラント区画の断面形状と等しい断面形状を有する中間インプラント区画、
    ｉｉ．前記カバーの前記下方収容区画と係合するように大きさを決められる上方中間部、
    ｉｉｉ．前記中間インプラント区画に１つ又は複数の生物活性剤を添加するためのポート、
    を備えた中間上方部と、
    ｂ．前記ベースに固定され、前記ベース頂部を収容するように大きさを決められる中間収容区画を有する中間下方部と、
    を含んでなることを特徴とするインプラント組立体。
16. 前記カバーと前記ベースとの間に配置されている前記中間ユニットと同一である１つ又は複数の付加的中間ユニットを更に含んでなることを特徴とする請求項１５に記載のインプラント組立体。
17. 前記隣接するインプラント区画のそれぞれの間に形成される膜を更に含んでなることを特徴とする請求項１５又は１６に記載のインプラント組立体。
18. 膜を収容するために前記中間インプラント区画の頂端に形成される窪みを更に含んでなることを特徴とする請求項１７に記載のインプラント組立体。
19. 前記中間ユニットと前記カバーとの間に配置される膜に接触するために前記中間上方部の上面にオーリングを更に含んでなり、前記中間ユニットと前記ベースとの間に配置される膜と接触するために前記中間下方部の底面にオーリングを含んでなることを特徴とする請求項１８に記載のインプラント組立体。
20. 前記インプラント組立体が装填装置に配置されていることを特徴とする請求項１から１９のいずれか一項に記載のインプラント組立体。
21. 隣接する相が、膜によって分離されている請求項１から２０のいずれか一項に記載のインプラント組立体を使用して形成されていることを特徴とする多相インプラント。
22. 前記隣接する相が、１２５μｍから２５０μｍまでの厚さを有する膜によって分離されていることを特徴とする請求項２１に記載の多相インプラント。

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