TW201427728A - 用於製造多孔性聚磷酸鈣結構之方法 - Google Patents

用於製造多孔性聚磷酸鈣結構之方法 Download PDF

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Abstract

本發明係關於一種用於製造多孔性聚磷酸鈣結構之方法，其包括步驟為：將磷酸一鈣(MCP)與矽酸混合，以及在預設之一溫度或多個溫度下使該混合物燒結一段預定的時間，之後可獲得多孔性聚磷酸鈣。該方法可獲得具有可控制孔隙度之多孔性生物材料，並且還具有活化富含血小板之血漿中之血小板的能力，以及促使生長因子由血小板釋出。

Description

用於製造多孔性聚磷酸鈣結構之方法
本發明係關於一種用於製造多孔性聚磷酸鈣結構之方法，該結構可做為一種生物材料，其可用於骨再生或藥物不同領域之其它應用。
骨再生方法在骨科、齒科及其它醫學領域，經常用於治療因為外傷、感染和腫瘤所造成的骨缺損。為了各種目的，骨再生方法經常會涉及到使用生物材料：做為填充材料、做為骨再生的支撐物；以及促進骨再生，等等。生物材料的特色在於能夠與病患的生物系統交互作用，特別是為了評估、治療、增加或更換組織、器官或身體機能之目的與生物系統介接(Planell E,Gil M,Ginebra M.Biomaterials.In：Viladot V.Lecciones básicas de biomecánica del aparato locomotor(運動生物力學的基本原理).第1版，巴塞隆納：Springer Verlag Iberica：2000年，291-304頁)。
骨再生領域最有效的生物材料為自體骨，亦即取自患者本身的骨頭。然而，自體骨在數量和形狀方面有所限制，並且它的提取還需要額外的手術，因而提 高手術併發症的風險。可對病患造成較小創傷之自體骨使用的替代技術已經發展了一段時間且技術有所進步。其中一種最重要且最有效可取代自體骨使用的技術是使用磷酸鈣，其為可生物相容、骨傳導性且可吸收。在磷酸鈣之中，正磷酸鈣相當受到科學界的重視。聚磷酸鈣(亦稱為偏磷酸鈣)則是另一種可生物相容且可吸收的替代選項。
通常，對於能提供骨再生的最適催化作用之生物材料而言，該生物材料必須與真實的多孔性骨組織類似。因此，生物材料必須能夠轉化或形成多孔性結構。在使用聚磷酸鈣的情況下，它的多孔性結構係藉由熱處理磷酸一鈣(MCP)，亦即Ca(H2PO4)2˙H2O或Ca(H2PO4)來產生。先前技術包含數個基於這種處理方法來製造多孔性聚磷酸鈣結構之方法實例。
有一種示例性方法曾在Pilliar RM等人所著的生物材料2001；22：963-973中有所描述，其係包括在500℃下將MCP加熱10小時，並且接著在1100℃下將其熔解1小時；將材料非常快速的冷卻以產生非晶形化合物；挑選顆粒大小在適合範圍內的粒子；最後，在970℃的溫度下將挑選的粒子加熱兩小時。
在另一個例子中，WO9745147A1專利申請案描述了一種用於獲得多孔性聚磷酸鈣之方法，其係用於骨和其他結締組織之間的界面再生。該方法同樣是藉由將磷酸一鈣經歷數個加熱步驟以合成一種多孔性的聚磷酸鈣結構。鹽酸被用來溶解部分的聚磷酸鈣，並且有助 於孔隙度的形成。由該方法所獲得的聚磷酸鈣只會呈現出β晶型。
在另一個例子中，美國專利US7494614描述 了一種用於製造多孔性β-聚磷酸鈣結構的方法，其亦包括數個加熱步驟。磷酸一鈣(MCP)的加工處理係為了在1100℃的最終溫度下產生非晶形聚磷酸鈣。非晶形聚磷酸鈣被研磨成顆粒，接著挑選直徑在某種特定範圍內的顆粒。然後將所挑選的顆粒插入模子。然後將模子的內含物在各種不同溫度下加熱，直至非晶形聚磷酸鈣發生結晶為止。
在另外一個例子中，WO03055418A1專利申 請案描述了藉由對初始材料進行數個加熱步驟以製造數種磷酸鈣的多孔性結構。除此之外，有機和如鹽酸之類的無機酸被用來做為觸媒以溶解部分材料，並且幫助多孔性結構的形成。
隨著技術的發展，骨再生所使用的生物材料 必須要能符合新的要求。例如，一旦新的生物材料與富含血小板的製劑接觸，愈來愈希望該生物材料能夠刺激該製劑中的血小板活化，使得內含的生長因子能由血小板中釋放出來，並且形成纖維蛋白(對於刺激組織再生而言，活化血小板和形成纖維蛋白是必須的)。很顯然地，並非所有生物材料都具備這種能力。例如，Cho HS,Park SY，Kim S等人最近發表的一項名為“不同骨替代物對富含血小板之血漿中的生長因子濃度之影響”的研究(J.Biomed Appl 2008；22：545-557)，分析了兩種陶瓷活化血 小板的能力，這兩種陶瓷經常用來做為骨再生的生物材料(羥磷灰石和多磷酸鈣)。研究的結果顯示，這些材料中沒有一種能夠活化血小板。
本發明的目的之一是提出一種用於獲得多孔性聚磷酸鈣結構的新方法，其能夠解決至少一個上述的問題。
換句話說，該方法必須容易進行，並且其包含的步驟必須比先前技術已知方法的步驟要少。
此外，在至少一些實施實例中，該方法必須能產生一種新的生物材料，當其與富含血小板的製劑接觸時，具有活化該製劑中血小板的能力，以使得其所內含的生長因子釋放出來，並且誘發纖維蛋白的形成。
由本發明方法所獲得之生物材料可適合用於骨再生或藥物不同領域之其它應用。
為了克服上述的一或多項問題，本發明提出了一種用於製造多孔性聚磷酸鈣結構的方法，該方法包括的步驟為：將磷酸一鈣(MCP)與矽酸混合，及在預設之一溫度或多個溫度下使該混合物燒結一段預定的時間，因而獲得多孔性聚磷酸鈣。燒結應被理解為讓該混合物在低於該混合物熔融溫度的溫度之下進行加熱。
以磷酸一鈣(MCP)與矽酸之混合物開始而非如先前技術所述以未混合MCP開始的優點是，它可藉由改變矽酸和MCP之間的比率以及改變燒結溫度來得到不同孔隙度和不同結晶相(β或β+γ)的生化材料。此 外，所得之生物材料在其與可能富含血小板之化合物接觸時，具有活化血小板的能力，這是因為生物材料中有矽離子存在的緣故。本發明之方法也相當容易進行。
本發明的細節可經由非限制性的附圖而得以了解：第1圖顯示的是藉由實施使用不同MCP及矽酸混合比率之本發明方法所得之生物材料的不同照片。
第2圖顯示的是在1000℃下燒結之後所得之熔融材料的照片。
第3圖顯示的是經由在75℃下預熱所得之生物材料及經由在230℃下預熱所得之未膨脹材料的照片。
第4圖顯示的是添加不同數量之碳酸鈣所獲得之生物材料的照片。
第5圖顯示的是僅由MCP合成的聚磷酸鈣和由與矽酸混合並以10%碳酸鈣改質之MCP合成的聚磷酸鈣之電子顯微鏡影像。
第6圖顯示的是本發明方法之實施實例所製備之陶瓷的X射線繞射圖。
第7圖顯示的是本發明方法之另一個實施實例所製備之陶瓷的X射線繞射圖。
第8圖顯示的是纖維蛋白薄膜的形成，其係將本發明製備之陶瓷予以黏合而成。
第9圖顯示的是富含生長因子之血漿和僅由MCP獲得之聚磷酸鈣之複合物的細胞增生情形和富含生長因子 之血漿和依照本發所獲得之聚磷酸鈣之複合物的細胞增生情形的比較圖。
一種用於製造多孔性聚磷酸鈣結構之方法，其包括步驟為：a)將磷酸一鈣(MCP)與矽酸混合；b)在預設溫度下使該混合物燒結一段預定的時間，結果使得混合物膨脹，並且獲得一種多孔性聚磷酸鈣；燒結應被理解為讓該混合物在低於該混合物熔融溫度的溫度之下進行加熱；當MCP被加熱時，其整塊膨脹並且創造出多孔性的聚磷酸鈣結構。
步驟(a)中使用的磷酸一鈣(MCP)較佳為磷酸一鈣單水合物。使用該種特定配方可使得步驟(b)之後所獲得的最終多孔性結構的孔隙度最大化。
因此，該方法在單一步驟(燒結步驟)中結合了多孔性結構的製造和聚磷酸鈣的形成，其與先前技術相比，得到了一種非常簡化的方法，明顯降低要產生多孔性結構所需的步驟數。例如，在Pilliar RM等人在Biomaterials 2001；22：963-973所述的方法中，在創造多孔性聚磷酸鈣結構時，需要進行五個步驟：加熱MCP的第一步驟；熔化MCP的第二步驟；非常快速冷卻材料的第三步驟；選擇適合顆粒的第四步驟；以及再次加熱的第五步驟。在美國專利US7494614所描述的方法中，也進行了各種不同的加熱階段。
本發明方法可獲得各種不同孔隙度之聚磷酸 鈣生物材料，其係由MCP和矽酸之混合物的比例及燒結溫度來決定。結果因而獲得具有受控制且穩定之孔隙度的生物材料。由於生物材料的孔隙度會直接影響其降解和機械性質(例如，可參見Wang Q,Wang Q,Wan C，孔隙度對聚磷酸鈣生物陶瓷之結構和性質之影響，Ceramics-Silikáty,2011；55：43-48，其係描述當生物材料之孔隙度增加時，其溶解度及抗壓強度如何分別上升和下降)，其能夠控制最終生物材料的孔隙度，使得本發明能獲得不易斷裂的生物材料。此外，孔隙度是調控生物活性物質和藥物由基質中釋放的重要因素。孔隙度的增加會加速生物活性物質由陶瓷和鈣水泥中釋放[Alkhraisat MH,Rueda C,Cabrejo-Azama J等人，鹽酸多西環素(doxycycline hyclate)在經鍶取代之磷酸鈣骨水泥中的承載與釋放，Acta Biomater 2010；6：1522-1528]。
此外，調整MCP和矽酸之混合物的比例和/ 或調整燒結溫度，不僅是可以調整總孔隙度，也可依據大小(大孔、中孔和微孔)來控制孔徑分佈。孔洞的每一種大小可因不同的理由而異，其係依應用用途而定。例如，大孔(100微米)和中孔(10-100微米)的存在會影響生物材料的體內降解，並且也可使得細胞穿透多孔性結構，並且發生血管生長，從而保證在血液在多孔性結構中形成的新組織中流動。同樣重要的是，該種多孔性結構具有一部分的微孔(<10微米)，其可保證孔隙間的互連性，並且增加比表面積[Wei J等人，用於骨組織再生之鎂磷酸鈣的分層微孔/大孔細胞支架；Biomaterials 2010，31：1260-1269。這種互連性也同時保證了營養素及細胞代謝之二次產物的擴散。
下表所示的是不同生物材料的孔隙度，其係 依照以下方式獲得：僅燒結MCP(如先前技術所知)；在不同溫度和不同的濃度下，燒結各種MCP和矽酸之混合物，其中混合物含有不同比例的MCP(粉末)和矽酸(液體)。孔隙度是由涉及高壓水銀孔隙度計的量測方法來進行測量。
由上表可以觀察到，與僅由MCP所獲得的生 物材料相比，本發明方法不會產生更大的孔隙度，並且還會獲得更大比例的微孔，此將改善孔徑分佈。值得注意的是，微孔比例的增加將會改善大孔和中孔之間的互連性。另一方面，與僅由MCP製備的生物材料相比，大 孔的比例仍維持穩定或是增加。
MCP和矽酸較佳是以小於或等於100克/毫升的重量/體積比率進行混合，因為高於此數值時，孔隙度不會有實質的變化。在一種特別有利的方式中，MCP與矽酸是以1至50克/毫升之間的重量/體積比率混合，因為在此範圍內可產生具有最佳結果之性質變化。
例如，在實際的例子中，依據1、4.5、7.5、20、40、50和100克/毫升(每毫升液態矽酸的MCP粉末克數)之不同混合物比率來製備磷酸一鈣和75.6%(體積/體積)矽酸溶液之不同混合物。將這些混合物在75℃的溫度下加熱5小時，接著在650℃的溫度下加熱十小時。僅由MCP製造且遵循相同規約的聚磷酸鈣被用來做為基準。獲得了不同的生物材料，其呈現於第1圖的照片中，且針對其孔隙度進行了比較。結果顯示，依此規約所生產之多孔性結構，在以40、50和100克/毫升粉末/液體比率製造之聚磷酸鈣(圖中的最後三張照片)的情況下和以基準生物材料製造之聚磷酸鈣(圖中的第一張照片)的情況下是相當類似的，這些結構的形態並沒有非常強壯並且相當容易斷裂。相反地，4.5(未拍攝)、7.5和20克/毫升(分別為第三和第四張照片)的粉末/液體比率可產生較強的多孔性結構，並且更為穩定。最後，1克/毫升的粉末/液體比率可得到緻密的結構，其係顯示於第二張照片中。
在另一個實例中，以1、20、40和50克/毫升之不同混合物比率來進行磷酸一鈣和75.6%(體積/體 積)矽酸溶液之混合。將混合物在75℃的溫度下加熱5小時，接著在650℃的溫度下加熱十小時，以製成聚磷酸鈣。在燒結之後，將陶瓷予以研磨，挑選大小在0.5和0.8毫米之間的顆粒。將每一種材料0.15克的顆粒在磷酸鹽緩衝溶液(PBS，pH值=7.3)中培養24小時。pH值的測試結果顯示，以粉末/液體比率為1和20克/毫升所製備之樣品的pH值分別為2和介於6和7之間。在粉末/液體比例為40和50克/毫升所製備之樣品中，PBS的pH值並沒有改變。這表示，聚磷酸鈣的溶解度(可降解能力)可以藉由選擇粉末/液體比率(每單位體積矽酸之MCP質量)的數值而有所變化。
在為了獲得多孔性聚磷酸鈣結構而進行混合 物燒結的步驟方面，該燒結較佳是在低於980℃的溫度下進行。這可使得在生物材料的晶體結構中成功地形成多孔性的聚磷酸鈣。在大於或等於980℃的溫度下燒結聚磷酸鈣，反而會導致聚磷酸鈣熔融(Wang K.，類聚合物鏈結構對聚磷酸鈣降解及細胞生物相容性的效應，Materials Science and Engineering C 2008；28：1572-1578)，還有產生非晶形聚磷酸鈣，這些效應的任一項皆不在本發明感興趣的範圍內。
在一個實際的例子中，將15克MCP與2ml 具有86.1%(體積/體積)矽離子的濃度的矽酸溶液予以混合。在1000℃的溫度下將此混合物燒結十小時，使聚磷酸鈣融化，並且避免多孔性結構的形成。第2圖顯示的是所獲得熔融材料的照片。
在一種特別有利的方式中，燒結是在500℃ 和750℃之間的溫度下進行。雖然多孔性聚磷酸鈣結構是在溫度500℃下獲得，將溫度提高到650℃和750℃可使得多孔性結構進一步變硬，並且容許孔隙度被調整。 此外，為了將聚磷酸鈣磨成顆粒(其對於選擇適當大小的顆粒以填充骨缺損及刺激新骨生成；對於方便其在外科手術期間提高自體骨移植之體積量的應用；對於促進其混合物與富含血小板或血液之血漿之類液體的混合；以及對於方便其在不同形狀或大小之骨缺損的應用上是相當有用的)，目前已觀察到，與在500ºC下合成的聚磷酸鈣相比，要使在650ºC和750ºC溫度下所產生的聚磷酸鈣斷裂，需要更大的力量。
例如，將MCP和75.6%矽酸之混合物以7.5 克/毫升的比率在三個不同的溫度下(500、650和750℃)燒結十小時。結果顯示於下表(取自表1)，其反應出，溫度的增加能夠得到具有不同數目之大孔、中孔和微孔以及具有可變化總孔隙度的結構。
在500到750℃之間的溫度下進行燒結時， 本發明方法還可選擇性地包括使混合物在低於200℃的溫度下加熱的步驟，其係在燒結之前進行。此項先行步驟可使得磷酸一鈣的體積膨脹最大化。
例如，依據以下兩種規約將MCP與矽離子濃 度為75.6%(體積/體積)的矽酸溶液之混合物予以燒結：在75℃的溫度下加熱五小時，接著在650℃的溫度下加熱十小時；以及在230℃的溫度下加熱五小時，接著在650℃的溫度下加熱十小時。結果顯示，在第一種規約之下，確實發生了膨脹，但是在第二種規約的情況下，則沒有發生膨脹(第3圖顯示出第一種材料如何膨脹，而第二種材料則是維持其初始的稠度)。
燒結的進行期間以大於或等於兩小時為佳。 此將確保混合物轉化成聚磷酸鈣。在一種特別有利的方式中，燒結的進行期間是在五和十小時之間，以確保燒結不會持續過久，並確保得到多孔性結構，而非另一種形式的材料(例如，粉末)。舉例而言，形成MCP與矽離子濃度為75.6%(體積/體積)的矽酸溶液之混合物，並且該混合物在500℃的溫度下進行十小時和二十小時兩種不同時段的燒結。燒結十小時將導致一種固態的多孔性結構，而燒結二十小時則是形成了粉末。
選擇性地，在混合步驟期間，MCP和矽酸也 可以與鈣離子源混合。鈣離子源較佳為碳酸鈣和/或氫氧化鈣，因為這些化合物不會提供其它可能會不適合用於此生物材料的離子。鈣離子有助於提高孔隙度，由下表 中可看出，其顯示出，在650℃下燒結以下起始材料所得之生物材料的孔隙度：僅有MCP(先前技術)；以7.5克/毫升的比例與75.6%矽酸混合之MCP；以7.5克/毫升的比例與86.1%矽酸混合之MCP；以及還與氫氧化鈣混合之上述兩種材料，氫氧化鈣係做為鈣離子源。
有關碳酸鈣(CaCO3)的使用方面，在一個實例 中，以5%、10%、20%、和60%的比例(重量/重量)將碳酸鈣添加至MCP和75.6%(體積/體積)矽酸溶液的混合物(粉末/液體比率為7.5克/毫升)中。結果發現，在濃度低於20%時，聚磷酸鈣的孔隙度會增加，但是當濃度等於或大於20%時，聚磷酸鈣會變的緻密且產生不良的黏聚性結構，而變成粉末，如第4圖所示。
在另一個實例中，將僅有MCP的材料500℃ 下燒結十小時，結果產生了一種聚磷酸鈣化合物，當在水中保溫時，其pH值降低至大約2左右。使用碳酸鈣可改善這方面的情形，其係在CaCO3濃度超過20%時，藉由軟化pH值降低的水，直到獲得鹼性pH值為止。這種修改可改善纖維蛋白在培養介質中的穩定性。例如，富 含生長因子的血漿與兩種聚磷酸鈣混合，其分別是由MCP以及由與矽酸混合且以10%碳酸鈣改質之MCP合成而得。經過在培養介質中培養七天之後，目視檢查並以掃描式電子顯微鏡偵測，證實了纖維蛋白僅存在於經碳酸鈣改質之聚磷酸鈣中。第5圖顯示的是在兩種聚碳酸鈣中形成之纖維蛋白的穩定性：一種是僅使用MCP製備的聚磷酸鈣；另一種是使用與75.6%(體積/體積)矽酸混合且以10%碳酸鈣(重量/重量)改質之聚磷酸鈣。樣品是在培養介質中培養七天。
本發明也考量了共同添加碳酸鈣和氫氧化鈣 的可能性。在此方面，已進行了同時添加兩種化合物的測試，其中每一種化合物各自的濃度是在10和40%之間。結果得到緻密的結構。這些結構的稠度低且在處理時會變成顆粒。這些在水中保溫的顆粒將產生鹼性的pH值。
選擇性地，本發明方法包括在燒結階段之後 添加鈣離子源的步驟。在一個實例中，在預先合成的聚磷酸鈣中分別加入濃度為40%的碳酸鈣和氫氧化鈣，其中MCP和75.6%(體積/體積)矽酸溶液(粉末/液體比率為7.5克/毫升)之混合物已在650℃下進行燒結。其結果為，在樣品保溫之後，水的pH值為鹼性。得到了顆粒，而非結構。
選擇性地，本發明方法包括藉由在酸性水溶 液中水解矽離子源以獲得矽酸的先前步驟。使用矽離子水溶液的主要目的不是要使MCP承載矽離子，而是產生 不同程度孔隙度(孔隙數量和孔徑分佈)之結構。多晶結構係藉由在500℃和980℃之間溫度範圍內的單一溫度下加熱而獲得。
矽離子源的體積和溶液總體積之間的關係較 佳是在10和90%之間。矽離子源的濃度變化也是控制聚磷酸鈣孔隙度的有效參數。在一個實例中，可使用pH值等於2的鹽酸溶液水解正矽酸四乙酯(TEOS)的方式來製備矽酸溶液。將0.1、1.99、3.83、5.5、6.08和7.56毫升的TEOS與9.9、8.01、6.17、4.5、3.92、2.44和1.39毫升0.01M的HCl混合(經由磁力攪拌)，直到獲得澄清溶液為止。接著將混合物儲存在4℃下一整晚，以完成TEOS的水解。結果獲得矽離子濃度為1%、19.9%、38.3%、55%、60.8%、75.6%、86.1%的溶液。這些溶液可用來製造本發明所述的生物材料，如同在本申請文件的實例中所述。
本發明方法的額外效果是，可以由MCP得到 具有不同晶體結構(β相和/或γ相)之多孔性聚磷酸鈣結構。在單純以MCP做為起始材料的傳統方法中，它只能獲得一種晶體結構。或者是，為了達到β和γ相共存，傳統方法必須以聚磷酸鈣開始[Guo L.等人；聚磷酸鈣在燒結期間的相變及結構特性化；Journal of Materials Science 39(2004)7041-7047]。每一種晶體結構或晶體結構的組合呈現出不同的性質，因此有可能應用於不同的領域。例如，聚磷酸鈣的γ相已被描述成比它的β相更容易溶解[Jackson LE等人，Key Engineering Materials 2008；361-363：11-14]。因此，β和γ相的共存可以影響生物材料的溶解度，因而得以控制其體內再吸收。此外，從科學的角度來看，研究γ相及其與β相組合之物理和化學性質可能會相當有趣。
在一個例子中，將15克MCP與2ml含有 Si-OH的溶液混合，該溶液係使用矽離子濃度(體積/體積)為86.1%的TEOS來製備。將混合物在500℃的溫度下燒結十小時。X射線繞射的結果顯示，所得之陶瓷包括β和γ形式的聚磷酸鈣，如第6圖的圖片所示。該圖片顯示了陶瓷的X-射線繞射圖，符號β表示對應於β形式的繞射峰，符號γ則是表示γ形式的繞射峰。
在另一個例子中，將15克MCP與2ml含有 Si-OH的溶液混合，該溶液係使用矽離子濃度(體積/體積)為86.1%的TEOS來製備。將混合物在650℃的溫度下燒結十小時。X射線繞射的結果顯示，所得之陶瓷只包括β形式，如第7圖的圖片所示。該圖片顯示了陶瓷的X-射線繞射圖，符號β表示對應於β形式的繞射峰，符號γ則是表示γ形式的繞射峰。
選擇性地，本發明方法包括將如鎂、鋅、鍶、 鈉、鉀、銅和鐵離子之類生物有效性的離子添加至MCP和/或矽酸中的先前步驟。或者或額外的，該方法可包括在燒結之後將所獲得的多孔性結構與含有該離子的溶液或液體混合的步驟。這兩種選項的目的是讓具有生物效應的該類粒子摻入材料結構中，因此，當生物材料降解時，這些離子會在生物材料所處的區域被釋放出來。
總之，使磷酸一鈣(MCP)與矽酸混合可獲得 一種穩定且堅韌的多孔性生物材料，其孔隙度可隨著該方法的特定參數而變化。為了調節和控制生物材料之孔隙度和晶相所可調整的方法參數可能是：矽酸濃度；MCP和矽酸的混合比率；燒結溫度；燒結的持續時間；可能的預熱；和/或可能添加鈣離子。
本發明方法的另一項優點是，它可以製造出 有效的多孔性結構，而這在僅以磷酸一鈣做為起始材料的情況下是無法達成的。例如，在實際的例子中，起始材料僅有MCP，並且它是在低於200℃的溫度下經過至少一秒，接著在低於980℃的溫度下進行燒結。結果獲得一種無法維持其形態的易碎多孔性結構。相反地，如果起始材料是混合了矽酸的MCP，則如同本申請文件之實例所示，可以得到一種穩定的多孔性生物材料，其孔隙度會隨著確切的矽濃度與粉末/液體比率的條件而改變。
本發明方法的另一個優點是，它能夠製造出 與骨頭類似的多孔性結構。更具體而言，藉由此方法所得到的多孔性結構會呈現出較緻密的外層和更為多孔的內層，類似於非常緻密的皮質骨層和更為多孔的內骨組織。
本發明方法還有一項優點是，由該方法所得 的多孔性聚磷酸鈣結構具有活化富含血小板製劑中所含血小板的能力。因此，設計用於組織再生之結構能夠最佳協助富含血小板製劑執行再生功能。
例如，將0.3克的多孔性生物材料(以86.1% 的矽酸溶液並在650℃下燒結十小時來製備)與依據專利US6569204B1描述之方法離心的600微升富含血小板(因此在生長因子)之血漿混合。將此混合物在37℃下保溫10分鐘。第8圖顯示出，其形成了凝集陶瓷顆粒的纖維蛋白膜，這表示內含於血漿中的血小板發生活化作用，亦即生長因子從血小板中釋放出來。
在另一個實例中，將0.02克的多孔性生物材 料(以75.6%的矽酸及10%的CaCO3來製備)與依據專利US6569204B1描述之方法離心的500微之血漿混合。在室溫下30至40分鐘後，纖維蛋白形成且回縮。收集上清液，以分析其生長因子含量。結果顯示，血小板衍生生長因子(PDGF-AB)和β-轉化生長因子(TGF-β)的濃度分別為10,039.59±368.28皮克/毫升和42,700±2121皮克/毫升。換言之，本發明製備之多孔性生物材料的存在可使得存在於血漿中之血小板內的生長因子被釋放出來(即引起了血小板的活化)，從而證明了本發明所製備生物材料對於活化血小板和誘導纖維蛋白形成的能力。
本發明方法的另一項優點是，由該方法所得 之生物材料具有促進細胞生長的顯著能力，因此被用來做為培養介質。關於此，舉例來說，對於由多孔性聚磷酸鈣和富含生長因子之血漿所形成的兩種複合體對於促進細胞生長的能力進行測試。一種複合體係包含單由MCP合成之聚磷酸鈣，另一種複合體則是包含依據本發明由MCP和75.6%矽酸(PLR=7.5克/毫升)合成之聚磷 酸鈣。在沒有胎牛血清的培養介質中進行細胞培養。結果如第9圖中所示，其清楚地顯示出，經矽酸改質之聚磷酸鈣混合物(以黑色表示)與僅由MCP合成的聚磷酸鈣相比，其明顯改善了MG63類成骨細胞的增生(以白色表示)。
選擇性地，該混合物在燒結期間被壓縮，以使得該材料具有一定的形狀。
由此方法所獲得之多孔性生物材料較佳為孔隙度大於或等於30%之磷酸鈣，較佳是在40和80%之間，其中大孔的比例大於或等於40%，較佳是在50和75%之間；中孔的比例大於或等於10%，較佳是在10-50%；並且微孔的比例大於或等於4%，較佳是在5和30%之間。
本發明的另一個目的係利用本發明方法所獲得之生物材料製造成為填充材料，其係設計用於填充由缺陷的骨組織缺陷所產生之空腔。
本發明的另一個目的係利用本發明方法所獲得之生物材料做為細胞成長的支撐介質，換言之，係做為可讓細胞(例如成骨細胞)在該材料表面上增生之介質。
本發明的另一個目的係利用本發明方法所獲得之生物材料來強化有機基質，如聚合物，或膠體，如纖維蛋白、透明質酸、透明質酸鹽、軟骨素-4-硫酸鹽、軟骨素-6-硫酸鹽、聚葡萄醣、矽膠、藻酸鹽、羥丙基甲基纖維素、幾丁質衍生物(較佳為幾丁聚醣)、黃原膠、 洋菜糖、聚乙二醇(PEG)、聚甲基丙烯酸羥乙酯(HEMA)、合成或天然的蛋白質、膠原蛋白或其任意的組合。
本發明的另一個目的係利用本發明方法所獲 得之生物材料做為藥物、蛋白質和成長因子原位釋放之基質。換言之，生物材料可承載藥物、蛋白質或細胞生長因子中的至少一種，使得該述藥物、該蛋白質或該生長因子可以稍後在生物材料所在的區域內釋放出來。

Claims (23)

  1. 一種用於製造多孔性聚磷酸鈣結構之方法，其特徵在於其包括步驟為：- 將磷酸一鈣(MCP)與矽酸混合；- 在預設之一溫度或多個溫度下使該混合物燒結一段預定的時間，因而獲得多孔性聚磷酸鈣。
  2. 如請求項1之方法，其中磷酸一鈣(MCP)係以小於或等於100克/毫升的重量/體積比率與矽酸混合。
  3. 如請求項2之方法，其中磷酸一鈣(MCP)係以1至50克/毫升之間的重量/體積比率與矽酸混合。
  4. 如請求項1之方法，其中燒結是在低於980℃的溫度下進行。
  5. 如請求項4之方法，其中燒結是在500至750℃的溫度之間進行。
  6. 如請求項5之方法，其進一步包括該混合物在低於200℃的溫度下加熱之步驟，該步驟是在燒結之前進行。
  7. 如請求項1之方法，其中燒結的進行時間大於或等於2小時。
  8. 如請求項7之方法，其中燒結的進行時間是在5至10小時之間。
  9. 如請求項1之方法，其中在磷酸一鈣(MCP)與矽酸混合的步驟中，鈣離子源也同樣被混合。
  10. 如請求項1之方法，其中包括在燒結階段之後添加鈣離子源的步驟。
  11. 如請求項10之方法，其中鈣離子源包括碳酸鈣。
  12. 如請求項10之方法，其中鈣離子源包括氫氧化鈣。
  13. 如請求項1之方法，其進一步包括藉由在酸性水溶液中水解矽離子源以獲得矽酸的先前步驟，該矽離子源體積和溶液總體積之間的比率是在1和99%之間。
  14. 如請求項13之方法，其中該矽離子源體積和溶液總體積之間的比率是在10和90%之間。
  15. 如請求項1之方法，其中混合物在燒結期間被壓緊，以使得材料具有一定的形狀。
  16. 如請求項1之方法，其進一步包括將具有生物效應之離子添加至MCP和/或矽酸中的先前步驟。
  17. 如請求項1之方法，其包括將燒結之後獲得的多孔性結構與含有具有生物效應之離子的溶液或液體混合之步驟。
  18. 如請求項1之方法，其中該磷酸一鈣為磷酸一鈣單水合物。
  19. 一種磷酸鈣，其特徵在於它呈現出的孔隙度大於或等於30%，較佳是在40和80%之間，其中大孔的比率大於或等於40%，較佳是在50和75%之間；中孔的比率大於或等於10%，較佳是在10和50%之間；並且微孔的比率大於或等於4%，較佳是在5和30%之間。
  20. 一種用於充填骨腔之材料，其包括如請求項1之方法製造的多孔性磷酸鈣結構。
  21. 一種用於細胞生長的介質，其包括如請求項1之方法製造的多孔性磷酸鈣結構。
  22. 一種用於強化有機基質之材料，其包括如請求項1之方法製造的多孔性磷酸鈣結構。
  23. 一種基質材料，其用於承載藥劑、蛋白質或生長因子並且可使其可在該基質材料上釋放，其特徵在於其包括如請求項1之方法製造的多孔性磷酸鈣結構。
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