ES2670068T3 - Método para producir una estructura porosa de polifosfato cálcico - Google Patents
Método para producir una estructura porosa de polifosfato cálcico Download PDFInfo
- Publication number
- ES2670068T3 ES2670068T3 ES13818238.1T ES13818238T ES2670068T3 ES 2670068 T3 ES2670068 T3 ES 2670068T3 ES 13818238 T ES13818238 T ES 13818238T ES 2670068 T3 ES2670068 T3 ES 2670068T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- calcium
- mcp
- sintering
- porous
- silicic acid
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 235000019827 calcium polyphosphate Nutrition 0.000 title claims abstract description 78
- 239000004132 Calcium polyphosphate Substances 0.000 title claims abstract description 74
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 68
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 claims abstract description 94
- YYRMJZQKEFZXMX-UHFFFAOYSA-L calcium bis(dihydrogenphosphate) Chemical compound [Ca+2].OP(O)([O-])=O.OP(O)([O-])=O YYRMJZQKEFZXMX-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims abstract description 91
- 229910000150 monocalcium phosphate Inorganic materials 0.000 claims abstract description 91
- 235000019691 monocalcium phosphate Nutrition 0.000 claims abstract description 91
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 claims abstract description 57
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 53
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 46
- 238000005245 sintering Methods 0.000 claims abstract description 42
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 claims abstract description 15
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 12
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims abstract description 12
- 239000011148 porous material Substances 0.000 claims description 31
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 30
- 239000000463 material Substances 0.000 claims description 23
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 20
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 claims description 18
- 239000010703 silicon Substances 0.000 claims description 18
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 17
- -1 silicon ions Chemical class 0.000 claims description 17
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 claims description 16
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 15
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 14
- BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N Calcium cation Chemical compound [Ca+2] BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 229910001424 calcium ion Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 8
- 239000011575 calcium Substances 0.000 claims description 7
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 6
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 claims description 6
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 claims description 6
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 claims description 5
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 claims description 5
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims description 5
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 claims description 4
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 claims description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 3
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 2
- 238000005056 compaction Methods 0.000 claims description 2
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 claims description 2
- 229920000388 Polyphosphate Polymers 0.000 claims 1
- 239000001205 polyphosphate Substances 0.000 claims 1
- 235000011176 polyphosphates Nutrition 0.000 claims 1
- 239000012779 reinforcing material Substances 0.000 claims 1
- 239000012620 biological material Substances 0.000 abstract description 60
- 210000004623 platelet-rich plasma Anatomy 0.000 abstract description 3
- 102000009123 Fibrin Human genes 0.000 description 11
- 108010073385 Fibrin Proteins 0.000 description 11
- BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N Fibrin monomer Chemical compound CNC(=O)CNC(=O)CN BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 11
- 239000000919 ceramic Substances 0.000 description 11
- 229950003499 fibrin Drugs 0.000 description 11
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 11
- 230000010478 bone regeneration Effects 0.000 description 10
- 230000008569 process Effects 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 7
- BOTDANWDWHJENH-UHFFFAOYSA-N Tetraethyl orthosilicate Chemical compound CCO[Si](OCC)(OCC)OCC BOTDANWDWHJENH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 6
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 6
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 6
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 5
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical group [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 5
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N Silicon Chemical compound [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002131 composite material Substances 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 3
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 3
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 3
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 3
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 3
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 3
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 3
- 125000005624 silicic acid group Chemical group 0.000 description 3
- 230000017423 tissue regeneration Effects 0.000 description 3
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- 229910008051 Si-OH Inorganic materials 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical class O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910006358 Si—OH Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 230000004523 agglutinating effect Effects 0.000 description 2
- 239000000316 bone substitute Substances 0.000 description 2
- FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate Chemical compound [Ca+2].OP([O-])([O-])=O FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000004568 cement Substances 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 239000012768 molten material Substances 0.000 description 2
- 210000000963 osteoblast Anatomy 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 230000001172 regenerating effect Effects 0.000 description 2
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 2
- KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N (2S,3S,4S,5R,6R)-6-[(2S,3R,4R,5S,6R)-3-Acetamido-2-[(2S,3S,4R,5R,6R)-6-[(2R,3R,4R,5S,6R)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N 0.000 description 1
- WCDDVEOXEIYWFB-VXORFPGASA-N (2s,3s,4r,5r,6r)-3-[(2s,3r,5s,6r)-3-acetamido-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy-4,5,6-trihydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical class CC(=O)N[C@@H]1C[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](C(O)=O)O[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WCDDVEOXEIYWFB-VXORFPGASA-N 0.000 description 1
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical class O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000936 Agarose Polymers 0.000 description 1
- 206010065687 Bone loss Diseases 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 229920002101 Chitin Chemical class 0.000 description 1
- 229920001661 Chitosan Polymers 0.000 description 1
- 229920001287 Chondroitin sulfate Polymers 0.000 description 1
- 102100026735 Coagulation factor VIII Human genes 0.000 description 1
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 1
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- 101000911390 Homo sapiens Coagulation factor VIII Proteins 0.000 description 1
- WOBHKFSMXKNTIM-UHFFFAOYSA-N Hydroxyethyl methacrylate Chemical compound CC(=C)C(=O)OCCO WOBHKFSMXKNTIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 108010038512 Platelet-Derived Growth Factor Proteins 0.000 description 1
- 102000010780 Platelet-Derived Growth Factor Human genes 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004887 Transforming Growth Factor beta Human genes 0.000 description 1
- 108090001012 Transforming Growth Factor beta Proteins 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPGKMLVTFNUAHL-UHFFFAOYSA-N [Ca].[Ca] Chemical compound [Ca].[Ca] CPGKMLVTFNUAHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 230000002730 additional effect Effects 0.000 description 1
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Chemical class 0.000 description 1
- 239000012867 bioactive agent Substances 0.000 description 1
- 230000000975 bioactive effect Effects 0.000 description 1
- 239000003462 bioceramic Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 230000036770 blood supply Effects 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- HUSUHZRVLBSGBO-UHFFFAOYSA-L calcium;dihydrogen phosphate;hydroxide Chemical compound O.[Ca+2].OP([O-])([O-])=O HUSUHZRVLBSGBO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- KMQAPZBMEMMKSS-UHFFFAOYSA-K calcium;magnesium;phosphate Chemical compound [Mg+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O KMQAPZBMEMMKSS-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 230000019522 cellular metabolic process Effects 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 229940094517 chondroitin 4-sulfate Drugs 0.000 description 1
- KXKPYJOVDUMHGS-OSRGNVMNSA-N chondroitin sulfate Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](C(O)=O)O1 KXKPYJOVDUMHGS-OSRGNVMNSA-N 0.000 description 1
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 210000002808 connective tissue Anatomy 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 230000001054 cortical effect Effects 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- HALQELOKLVRWRI-VDBOFHIQSA-N doxycycline hyclate Chemical compound O.[Cl-].[Cl-].CCO.O=C1C2=C(O)C=CC=C2[C@H](C)[C@@H]2C1=C(O)[C@]1(O)C(=O)C(C(N)=O)=C(O)[C@@H]([NH+](C)C)[C@@H]1[C@H]2O.O=C1C2=C(O)C=CC=C2[C@H](C)[C@@H]2C1=C(O)[C@]1(O)C(=O)C(C(N)=O)=C(O)[C@@H]([NH+](C)C)[C@@H]1[C@H]2O HALQELOKLVRWRI-VDBOFHIQSA-N 0.000 description 1
- 229960001172 doxycycline hyclate Drugs 0.000 description 1
- 239000000428 dust Substances 0.000 description 1
- 238000000635 electron micrograph Methods 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 1
- 229920002674 hyaluronan Polymers 0.000 description 1
- 229960003160 hyaluronic acid Drugs 0.000 description 1
- 229910052588 hydroxylapatite Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Chemical class 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Chemical class 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical class OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N iron Substances [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000003760 magnetic stirring Methods 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N mercury Chemical compound [Hg] QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052753 mercury Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 210000002346 musculoskeletal system Anatomy 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000000399 orthopedic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000278 osteoconductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- XYJRXVWERLGGKC-UHFFFAOYSA-D pentacalcium;hydroxide;triphosphate Chemical compound [OH-].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O XYJRXVWERLGGKC-UHFFFAOYSA-D 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 230000010118 platelet activation Effects 0.000 description 1
- 108010000685 platelet-derived growth factor AB Proteins 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000002459 porosimetry Methods 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 230000009103 reabsorption Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000004626 scanning electron microscopy Methods 0.000 description 1
- 150000003376 silicon Chemical class 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 229910052712 strontium Inorganic materials 0.000 description 1
- CIOAGBVUUVVLOB-UHFFFAOYSA-N strontium atom Chemical compound [Sr] CIOAGBVUUVVLOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- ZRKFYGHZFMAOKI-QMGMOQQFSA-N tgfbeta Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CCSC)C(C)C)[C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 ZRKFYGHZFMAOKI-QMGMOQQFSA-N 0.000 description 1
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 1
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 1
- 230000000472 traumatic effect Effects 0.000 description 1
- 230000006444 vascular growth Effects 0.000 description 1
- 238000011179 visual inspection Methods 0.000 description 1
- 229920001285 xanthan gum Polymers 0.000 description 1
- 239000000230 xanthan gum Substances 0.000 description 1
- 235000010493 xanthan gum Nutrition 0.000 description 1
- 229940082509 xanthan gum Drugs 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
- A61L27/02—Inorganic materials
- A61L27/12—Phosphorus-containing materials, e.g. apatite
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C01—INORGANIC CHEMISTRY
- C01B—NON-METALLIC ELEMENTS; COMPOUNDS THEREOF; METALLOIDS OR COMPOUNDS THEREOF NOT COVERED BY SUBCLASS C01C
- C01B25/00—Phosphorus; Compounds thereof
- C01B25/16—Oxyacids of phosphorus; Salts thereof
- C01B25/26—Phosphates
- C01B25/32—Phosphates of magnesium, calcium, strontium, or barium
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L24/00—Surgical adhesives or cements; Adhesives for colostomy devices
- A61L24/001—Use of materials characterised by their function or physical properties
- A61L24/0015—Medicaments; Biocides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L24/00—Surgical adhesives or cements; Adhesives for colostomy devices
- A61L24/001—Use of materials characterised by their function or physical properties
- A61L24/0036—Porous materials, e.g. foams or sponges
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L24/00—Surgical adhesives or cements; Adhesives for colostomy devices
- A61L24/02—Surgical adhesives or cements; Adhesives for colostomy devices containing inorganic materials
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
- A61L27/50—Materials characterised by their function or physical properties, e.g. injectable or lubricating compositions, shape-memory materials, surface modified materials
- A61L27/54—Biologically active materials, e.g. therapeutic substances
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
- A61L27/50—Materials characterised by their function or physical properties, e.g. injectable or lubricating compositions, shape-memory materials, surface modified materials
- A61L27/56—Porous materials, e.g. foams or sponges
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C04—CEMENTS; CONCRETE; ARTIFICIAL STONE; CERAMICS; REFRACTORIES
- C04B—LIME, MAGNESIA; SLAG; CEMENTS; COMPOSITIONS THEREOF, e.g. MORTARS, CONCRETE OR LIKE BUILDING MATERIALS; ARTIFICIAL STONE; CERAMICS; REFRACTORIES; TREATMENT OF NATURAL STONE
- C04B38/00—Porous mortars, concrete, artificial stone or ceramic ware; Preparation thereof
- C04B38/0051—Porous mortars, concrete, artificial stone or ceramic ware; Preparation thereof characterised by the pore size, pore shape or kind of porosity
- C04B38/0064—Multimodal pore size distribution
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L2430/00—Materials or treatment for tissue regeneration
- A61L2430/02—Materials or treatment for tissue regeneration for reconstruction of bones; weight-bearing implants
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C04—CEMENTS; CONCRETE; ARTIFICIAL STONE; CERAMICS; REFRACTORIES
- C04B—LIME, MAGNESIA; SLAG; CEMENTS; COMPOSITIONS THEREOF, e.g. MORTARS, CONCRETE OR LIKE BUILDING MATERIALS; ARTIFICIAL STONE; CERAMICS; REFRACTORIES; TREATMENT OF NATURAL STONE
- C04B2111/00—Mortars, concrete or artificial stone or mixtures to prepare them, characterised by specific function, property or use
- C04B2111/00474—Uses not provided for elsewhere in C04B2111/00
- C04B2111/00836—Uses not provided for elsewhere in C04B2111/00 for medical or dental applications
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Surgery (AREA)
- Oral & Maxillofacial Surgery (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Materials Engineering (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Ceramic Engineering (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Structural Engineering (AREA)
- Materials For Medical Uses (AREA)
- Compositions Of Oxide Ceramics (AREA)
- Porous Artificial Stone Or Porous Ceramic Products (AREA)
Abstract
Método para producir una estructura porosa de polifosfato cálcico, que comprende los pasos de mezclar fosfato monocálcico (MCP) con ácido silícico, y sinterizar la mezcla a una temperatura o temperaturas predeterminadas durante un tiempo predeterminado, obteniéndose un polifosfato cálcico poroso. El método permite obtener un biomaterial poroso de porosidad regulable, que además presenta la capacidad de activar las plaquetas de un plasma rico en plaquetas y producir la liberación de factores de crecimiento de las plaquetas.
Description
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
DESCRIPCION
Método para producir una estructura porosa de polifosfato cálcico.
Sector de la técnica
La invención se refiere a un método para producir una estructura porosa de polifosfato cálcico que sirva como biomaterial utilizable en regeneración ósea u otras aplicaciones de diferentes campos de la medicina.
Estado de la técnica
Los procedimientos de regeneración ósea son una práctica frecuente en ortopedia, odontología y otros campos de la medicina para tratar pacientes que han sufrido pérdida ósea debido a trauma, infecciones o tumores. En los procedimientos de regeneración ósea suelen utilizarse biomateriales para conseguir ciertos efectos: servir de material de relleno, servir de soporte para la regeneración ósea, favorecer la regeneración ósea, entre otros. Los biomateriales son materiales que se caracterizan por ser capaces de interactuar con el sistema biológico del paciente, estando más concretamente diseñados para actuar interfacialmente con sistemas biológicos con el fin de evaluar, tratar, aumentar o reemplazar algún tejido, órgano o función del cuerpo (Planell E, Gil M, Ginebra M. Biomateriales. En: Viladot V. Lecciones básicas de biomecánica del aparato locomotor. 1a ed. Barcelona: Springer-Verlag Iberica: 2000. p. 291304).
En el campo de la regeneración ósea, el mejor biomaterial es el hueso autólogo, es decir, el hueso proveniente del propio paciente. Sin embargo, el hueso autólogo presenta limitaciones en cantidad y forma, y además exige una cirugía aparte para ser obtenido, lo que aumenta el riesgo de complicaciones quirúrgicas. Por ello, con el avance del tiempo y la tecnología han ido surgiendo alternativas al uso de hueso autólogo que resultan menos traumáticas para el paciente. De forma especialmente relevante, los fosfatos cálcicos forman una alternativa eficiente al hueso autólogo ya que se caracterizan por ser biocompatibles, osteoconductores y reabsorbibles. De entre los fosfatos cálcicos, los ortofosfatos cálcicos han prevalecido en ocupar el interés de la comunidad científica; no obstante, los polifosfatos cálcicos (también denominados metafosfatos cálcicos) son otra alternativa biocompatible y reabsorbible.
Normalmente, para optimizar la regeneración ósea catalizada por un biomaterial es necesario que éste sea poroso, a semejanza del hueso, que es también poroso. Es decir, es necesario que el biomaterial sea capaz de ser convertido o conformado en una estructura porosa. En el caso de utilizarse polifosfato cálcico, la generación de estructuras porosas del mismo se realiza mediante un tratamiento térmico de fosfato monocálcico (MCP), es decir, de Ca(H2PO4)2.H2O o Ca(H2PO4). En el estado de la técnica se conocen diversos ejemplos de métodos de fabricación de estructuras porosas de polifosfato cálcico basadas en este tratamiento.
Un ejemplo de método, descrito en Pilliar RM, et al. Biomaterials 2001;22:963-973, es el siguiente: se calienta el MCP a 500°C durante 10 horas y luego se funde a 1100°C durante una hora; seguidamente, se enfría muy rápidamente el material para producir un compuesto amorfo; entonces, se seleccionan las partículas que presenten un tamaño de granulo dentro de un rango adecuado; finalmente, se calientan las partículas seleccionadas a una temperatura de 970°C durante 2 horas.
En otro ejemplo, la solicitud de patente WO9745147A1 describe un método de obtención de polifosfato cálcico poroso para su uso en la regeneración de la interfase entre el hueso y otros tejidos conectivos, donde dicho método comprende también varios pasos de calentamiento de un monofosfato cálcico para sintetizar finalmente una estructura porosa de polifosfato cálcico. En el método se emplea ácido clorhídrico para disolver parte del polifosfato cálcico y contribuir a la formación de porosidad. El polifosfato cálcico obtenido presenta una forma cristalina exclusivamente de tipo beta.
En otro ejemplo, la patente US7494614 describe un método de producir estructura porosa de polifosfato cálcico beta que incluye también varios pasos de calentamiento. En resumen, se procesa monofosfato cálcico (MCP) para producir polifosfato cálcico amorfo a temperatura final de 1100°C. El polifosfato cálcico amorfo se tritura en gránulos, eligiéndose después los gránulos que presentan un diámetro dentro de un rango. Los gránulos seleccionados se introducen dentro de un molde. Seguidamente, se calienta el contenido del molde a varias temperaturas hasta producir la cristalización del polifosfato cálcico amorfo.
En otro ejemplo aún, la solicitud de patente WO03055418A1 describe la producción de estructuras porosas de varios fosfatos cálcicos mediante la ejecución de varios pasos de calentamiento de un
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
material inicial. Además, se utilizan ácidos orgánicos o inorgánicos como catalizadores, por ejemplo ácido clorhídrico, para disolver parte del material y ayudar en la formación de una estructura porosa.
WO03055418 describe la preparación de un material de reemplazo óseo de polifosfato cálcico poroso, preparado mediante sinterizando hidrato de fosfato monocálcico opcionalmente mezclado con un catalizador ácido. Según evoluciona la tecnología están apareciendo nuevos requisitos que deben cumplir los biomateriales utilizados en regeneración ósea. Así, una característica que va tornándose cada vez más deseable en los nuevos biomateriales es que presenten cierta o mucha capacidad para, puestos en contacto con una formulación rica en plaquetas, favorecer la activación de las plaquetas de dicha formulación de manera que se libere su contenido de factores de crecimiento y se provoque también la formación de fibrina (la activación de plaquetas y la formación de fibrina son necesarias para fomentar la regeneración de los tejidos). Evidentemente, no todos los biomateriales presentan esta capacidad. Por ejemplo, en un estudio reciente de Cho HS, Park SY, Kim S, et al. titulado “Effect of different bone substitutes on the concentration of growth factors in platelet-rich plasma” (J Biomed Appl 2008;22:545-557), se ha estudiado la capacidad de dos cerámicas utilizadas muy comúnmente como biomaterial en regeneración ósea (la hidroxiapatita y el polifosfato cálcico) para activar las plaquetas. Los resultados de dicho estudio apuntan a que ninguno de estos materiales es capaz de activar las plaquetas.
La presente invención tiene como objetivo proponer un nuevo procedimiento de obtención de una estructura porosa de polifosfato cálcico, que solucione al menos uno de los problemas anteriores.
Es decir, por un lado el procedimiento deberá ser sencillo de ejecutar y deberá comprender pocos pasos en comparación con los procedimientos conocidos en el estado de la técnica.
Además, al menos en alguno de sus modos de realización, el procedimiento deberá permitir obtener un nuevo biomaterial que, en contacto con una formulación rica en plaquetas, tenga capacidad de activar plaquetas contenidas en dicha formulación para liberar su contenido de factores de crecimiento e inducir la formación de fibrina.
El biomaterial obtenido mediante el procedimiento de la invención podrá ser apto para ser utilizado en regeneración ósea y en otras aplicaciones de diferentes campos de la medicina.
Descripción breve de la invención
Con el objetivo de resolver uno o más de los problemas descritos anteriormente, se propone un método para producir una estructura porosa de polifosfato cálcico, que comprende los pasos de mezclar fosfato monocálcico (MCP) con ácido silícico y de sinterizar la mezcla a una temperatura o temperaturas predeterminadas durante un tiempo predeterminado, obteniéndose un polifosfato cálcico poroso. Por sinterizar se entiende calentar la mezcla a una temperatura inferior a la temperatura de fusión de la mezcla.
La ventaja de partir de una mezcla de fosfato monocálcico (MCP) con ácido silícico, en lugar de partir de MCP sin mezclar, como es conocido en el estado de la técnica, es que variando la proporción entre ácido silícico y el MCP y variando la temperatura de sinterización es posible conseguir biomateriales de diferente porosidad y de diferente fase cristalina (beta o beta+gamma). Además, el biomaterial resultante presenta la capacidad de activar las plaquetas de un posible compuesto rico en plaquetas en contacto con el biomaterial, gracias a la presencia de los iones de silicio en el biomaterial. El método según la invención es además un método de sencilla ejecución.
Descripción breve de las figuras
Los detalles de la invención se aprecian en las figuras que se acompañan, no pretendiendo éstas ser limitativas del alcance de la invención:
- La Figura 1 muestra diferentes fotografías de biomateriales obtenidos según el método de la invención a diferentes proporciones de mezcla de MCP y ácido silícico.
- La Figura 2 muestra una fotografía de un material fundido obtenido tras una sinterización a 1000°C.
- La Figura 3 muestra una fotografía de un biomaterial obtenido con un precalentamiento a 75°C y de un material no inflado obtenido con un precalentamiento de 230°C.
- La Figura 4 muestra unas fotografías de biomateriales obtenidos con la adición de diferentes cantidades de carbonato cálcico.
- La Figura 5 muestra imágenes de microscopía electrónica de un polifosfato cálcico
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
sintetizado a partir de MCP en solitario y de un polifosfato cálcico sintetizado a partir de MCP mezclado con ácido silícico modificado con carbonato cálcico al 10%.
- La Figura 6 muestra el patrón de difracción de rayos X de una cerámica preparada según un modo de realización del método de la invención.
- La Figura 7 muestra el patrón de difracción de rayos X de una cerámica preparada según otro modo de realización del método de la invención.
- La Figura 8 muestra la formación de membrana de fibrina aglutinando la cerámica preparada según el método de la invención.
- La Figura 9 muestra una gráfica de la proliferación celular en dos composites de plasma rico en factores de crecimiento y, respectivamente, un polifosfato cálcico obtenido a partir de solamente MCP y un polifosfato cálcico obtenido según la invención.
Descripción detallada de la invención
Se define un método para producir una estructura porosa de polifosfato cálcico, que comprende los pasos de:
a) Mezclar fosfato monocálcico (MCP) con ácido silícico en una proporción peso/volumen entre 1 y 50 g/ml.
b) Sinterizar la mezcla a una temperatura inferior a 980°C durante un tiempo predeterminado, de manera que la mezcla se infla y se obtiene un polifosfato cálcico poroso. Por sinterizar se entiende calentar la mezcla a una temperatura inferior a la temperatura de fusión de la mezcla. La estructura porosa del polifosfato cálcico se produce mediante un mecanismo de inflación de la masa al calentar el MCP.
Preferentemente, el fosfato monocálcico (MCP) utilizado en el paso (a) es fosfato monocálcico monohidratado. El uso de esta fórmula concreta permite maximizar la porosidad de la estructura porosa final obtenida tras el paso (b).
Por una parte, el método combina la producción de una estructura porosa y la formación del polifosfato cálcico en el mismo paso (la sinterización), resultando en un método muy simplificado que, en comparación con el estado del arte, reduce notablemente el número de pasos necesarios para generar la estructura porosa. Por ejemplo, recuérdese que en el método de Pilliar RM, et al. Biomaterials 2001;22:963-973, se ejecutaban cinco pasos para conseguir la estructura de polifosfato cálcico porosa: un primer calentamiento de MCP, una segunda fase en la que se funde el MCP, una tercera fase en la que se enfría muy rápidamente el material, una cuarta fase de selección de gránulos adecuados y una quinta fase de calentamiento. En el método descrito en la patente US7494614 se ejecutaban también varias fases de calentamiento.
El procedimiento según la invención permite obtener biomateriales polifosfatos cálcicos de diferente porosidad, en función de la proporción de la mezcla de MCP y ácido silícico, y en función de la temperatura de sinterización. En consecuencia, el procedimiento permite obtener biomateriales de porosidad controlada y por lo tanto estables. Dado que la porosidad de un biomaterial influye directamente en su degradación y en sus propiedades mecánicas (ver por ejemplo Wang Q, Wang Q, Wan C. The effect of porosity on the structure and properties of calcium polyphosphate bioceramics. Ceramics-Silikáty 2011;55:43-48, donde se describe que la disolución y la fuerza de compresión de un biomaterial aumenta y disminuye respectivamente al incrementarse la porosidad del mismo), el poder controlar la porosidad del biomaterial final permite a la invención obtener biomateriales que no se rompen fácilmente. Además, la porosidad también es factor importante que controla la liberación de bioactivos y de medicamentos desde una matriz. El aumento de la porosidad acelera la liberación de estos bioactivos de las cerámicas y cementos cálcicos [Alkhraisat MH, Rueda C, Cabrejo-Azama J, et al. Loading and release of doxycycline hyclate from strontium-substituted calcium phosphate cement. Acta Biomater 2010;6:1522-1528].
Es más, el ajuste de la proporción de la mezcla de MCP y ácido silícico y/o el ajuste de la temperatura de sinterización permiten controlar no sólo la porosidad total sino también la distribución de los poros según su tamaño (macro-, meso-, y micro-poros). Cada tamaño de poro puede ser interesante por motivos diferentes y en función de la aplicación. Por ejemplo, la presencia de macro-poros (> 100 pm) y meso-poros (10-100 pm) influye en la degradación del biomaterial in vivo y permite la penetración de las células en la estructura porosa y el crecimiento vascular que garantiza el riego sanguíneos del nuevo tejido formado dentro de la estructura porosa. También es importante que la estructura porosa tenga una población de micro-poros (< 10 pm) ya que ello garantiza la interconectividad entre los poros y aumenta el área de superficie específica [Wei J et al. Hierarchically microporous/macroporous scaffold of
5
10
15
20
25
30
35
40
magnesium-calcium phosphate for bone tissue regeneration; Biomaterials 2010;31:1260-1269]. Esta interconectividad también garantiza la difusión de nutrientes y de productos secundarios del metabolismo celular.
La tabla siguiente muestra diferentes porosidades en biomateriales obtenidos de las formas siguientes: sinterizando MCP en solitario (lo que se corresponde con el estado del arte) y sinterizando a diferentes temperaturas distintas mezclas de MCP y ácido silícico en diferentes concentraciones, estando las mezclas realizadas en diferentes proporciones entre el MCP (polvo) y el ácido silícico (líquido). Las porosidades han sido medidas por un procedimiento de medida por porosimetría de mercurio a alta presión.
- Material
- Relación polvo- líquido Poro-sidad Macro-poros Meso-poros Micro-poros
- Sinterizado a 500°C durante 10 horas
- MCP solo (estado del arte)
- - 42,09% 55,70% 47% 8,70%
- MCP + ácido silícico 38,3%
- 7,5 g/ml 43,40% 56,90% 26,04% 17,06%
- MCP + ácido silícico 75,6%
- 7,5 g/ml 49,01% 55,20% 35,20% 20%
- MCP + ácido silícico 75,6%
- 30 g/ml 63,97% 61,60% 25,70% 12,70%
- Sinterizado a 650°C durante 10 horas
- MCP solo
- - 56,19% 73,40%% 19,46% 7,40%
- MCP + ácido silícico 75,6%
- 7,5 g/ml 50,46% 68,67% 16,50% 14,83%
- MCP + ácido silícico 86,1%
- 7,5 g/ml 54,30% 60,47% 28,79% 10,74%
- Sinterizado a 75°C durante 5 h y a 650°C durante 10 h
- MCP + ácido silícico 75,6%
- 4,5 g/ml 60,83% 60,71% 30,69% 8,60%
- Sinterizado a 750°C durante 10 horas
- MCP + ácido silícico 75,6%
- 7,5 g/ml 48,62% 64,28% 22,36% 13,36%
Tabla 1. Porosidad de polifosfato cálcico preparado a partir de MCP modificado con ácido silícico.
Como puede observarse en la tabla anterior, el procedimiento según la invención no sólo aumenta la porosidad con respecto al biomaterial obtenido a partir de MCP en solitario, sino que también mejora la distribución del tamaño de poros dado que permite obtener un biomaterial con mayor población de micro-poros. Ha de recordarse que el aumento de la población de micro-poros mejora la interconectividad ente los macro-y meso-poros. A su vez, la población de macro-poros se mantiene o aumenta en comparación con el biomaterial preparado a partir de MCP en solitario.
Se mezcla MCP con ácido silícico en una proporción peso/volumen entre 1 y 50 g/ml ya que éste es el rango dónde se producen variaciones en las propiedades que resultan en los mejores resultados obtenidos.
Por ejemplo, en un caso práctico se efectuaron diferentes mezclas de fosfato monocálcico con una solución de ácido silícico al 75,6% (v/v), a diferentes proporciones de mezcla de 1, 4,5, 7,5, 20, 40, 50 y 100 g/ml (gramos de MCP en polvo por mililitros de ácido silícico en líquido). Se calentaron las mezclas a una temperatura de 75°C durante 5 horas, y posteriormente a una temperatura de 650°C durante 10 horas. Un polifosfato cálcico producido a partir de solamente MCP y siguiendo el mismo protocolo sirvió como control. Se obtuvieron diferentes biomateriales, los cuales se muestran en las fotografías de la Figura 1, y cuyas porosidades fueron comparadas entre sí. Los resultados indican que la estructura porosa producida según este protocolo fue parecida para el polifosfato cálcico producido a una relación polvo-líquido de 40, 50 y 100 g/ml (tres últimas fotografías de la figura) y para el biomaterial de control (primera fotografía del a figura), siendo la forma de estas estructuras no excesivamente resistente y rompiéndose la misma con cierta facilidad. En cambio, las estructuras porosas obtenidas a partir de proporciones polvo-líquido de 4,5 (no fotografiado), 7,5 y 20 g/ml (tercera y cuarta fotografía respectivamente) fueron capaces de producir estructuras porosas más resistentes y de una forma estable. Por último, la relación polvo-líquido de 1 g/ml resultó en una estructura densa, visible en la segunda fotografía.
En otro ejemplo, se efectuaron diferentes mezclas de fosfato monocálcico con una solución de ácido
5
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
silícico al 75,6% (v/v), a diferentes proporciones de mezcla de 1, 20, 40, y 50 g/ml. El polifosfato cálcico fue producido calentando la mezcla a una temperatura de 75°C durante 5 horas seguido por una temperatura de 650°C durante 10 horas. Después de la sinterización, se trituraron las cerámicas eligiendo un tamaño de gránulo de entre 0,5 y 0,8 mm. Se incubaron 0,15 gr del granulado de cada material en tampón fosfato (PBS; pH=7,3) durante 24 horas. La evaluación del pH indicó unos valores de pH de 2 y entre 6 y 7 para las muestras preparadas respectivamente con una relación polvo-líquido de 1 y 20 g/ml. El pH del PBS no varió en el caso de las muestras preparadas con una relación polvo-líquida de 40 y 50 g/ml. Esto demuestra que la solubilidad (degradabilidad) del polifosfato cálcico se puede variar mediante la elección del valor de la relación polvo líquido (masa de MCP por volumen de ácido silícico).
En lo que se refiere al paso de sinterizar la mezcla con el fin de obtener una estructura porosa de polifosfato cálcico, tal como se ha mencionado anteriormente dicha sinterización se realiza a una temperatura inferior de 980°C. Ello permite que se consiga formar con éxito polifosfato cálcico poroso en la estructura cristalina del biomaterial. Así, sinterizar el polifosfato cálcico a una temperatura mayor o igual de 980°C produciría en cambio la fusión del polifosfato cálcico (Wang K. The effect of polymericchain-likestructure on the degradation and cellular biocompatibility of calcium polyphosphate. Materials Science and Engineering C 2008;28:1572-1578) y también la producción de polifosfato cálcico amorfo, no interesando ninguno de estos efectos a la presente invención.
En un ejemplo práctico se mezclaron 15 g de MCP con 2 ml de una solución de ácido silícico con una concentración de iones de silicio de 86,1% (v/v)). Se sinterizó la mezcla a una temperatura de 1000°C durante 10 horas, produciéndose la fusión del polifosfato cálcico e impidiéndose la formación de una estructura porosa. La Figura 2 muestra una fotografía del material fundido obtenido.
De forma especialmente ventajosa, la sinterización se realiza a una temperatura de entre 500 y 750°C. Así, aunque se obtiene una estructura porosa de polifosfato cálcico a una temperatura de 500°C, aumentar la temperatura a valores de 650°C y 750°C endurece más la estructura porosa y permite regular la porosidad. Además, a la hora de triturar los polifosfatos cálcicos para producir el granulado (lo cual es interesante para elegir un tamaño de gránulo adecuado para rellenar los defectos óseos y estimular la formación de nuevo hueso, para facilitar su uso para aumentar el volumen de injerto de hueso autólogo obtenido durante la cirugía, para facilitar su mezcla con líquidos tales como plasma rico en plaquetas o sangre, y para facilitar su aplicación en defectos óseos de distintas geometrías y tamaños) se ha observado que se necesita más fuerza para romper el polifosfato cálcico producido a temperaturas de 650°C y 750°C que el polifosfato cálcico sintetizado a 500°C.
Por ejemplo, se sinterizó una mezcla de MCP y ácido silícico 75,6% realizada en una proporción de 7,5 g/ml a tres temperaturas diferentes, de 500, 650 y 750°C durante 10 horas. Los resultados, visibles en la tabla siguiente, la cual es un extracto de la tabla 1, muestran que el aumento en la temperatura permitió conseguir estructuras con diferente número de macro-poros, meso-poros y micro-poros y con una porosidad total también variable.
- Material
- Relación polvo- líquido Poro-sidad Macro-poros Meso-poros Micro-poros
- Sinterizado a 500°C durante 10 horas
- MCP + ácido silícico 75,6%
- 7,5 g/ml 49,01% 55,20% 35,20% 20%
- Sinterizado a 650°C durante 10 horas
- MCP + ácido silícico 75,6%
- 7,5 g/ml 50,46% 68,67% 16,50% 14,83%
- Sinterizado a 750°C durante 10 horas
- MCP + ácido silícico 75,6%
- 7,5 g/ml 48,62% 64,28% 22,36% 13,36%
Tabla 2. Porosidad de polifosfato cálcico preparado a partir de MCP modificado con ácido silícico al 75,6% a 7,5 g/ml y a diferentes temperaturas.
En caso de realizarse la sinterización a una temperatura de entre 500 y 750°C, el método según la invención opcionalmente comprende el paso de calentar la mezcla a una temperatura inferior a 200°C, el cual se ejecuta previo a la sinterización. Este paso previo permite la máxima inflación de la masa del fosfato monocálcico.
Por ejemplo, una mezcla de MCP y una solución de ácido silícico con una concentración de iones de silicio de 75,6% (v/v) fue sinterizada siguiendo dos protocolos: calentar a una temperatura de 75°C durante 5 horas seguido por una temperatura de 650°C durante 10 horas; calentar a una temperatura de
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
230°C durante 5 horas seguido por una temperatura de 650°C durante 10 horas. El resultado fue que en el primer protocolo se produjo una inflación, mientras que en el segundo protocolo no se produjo una inflación (véase en la Figura 3 cómo el primer material se encuentra inflado mientras que el segundo mantiene la consistencia inicial).
Preferentemente, la sinterización se realiza durante un tiempo mayor o igual a 2 horas. Ello permite garantizar la transformación de la mezcla en polifosfato cálcico. De forma especialmente ventajosa, la sinterización se realiza durante un tiempo de entre 5 y 10 horas para garantizar que la sinterización no es excesiva en el tiempo y asegurar que se obtiene una estructura porosa y no un material con otra forma (por ejemplo un polvo). Así, en un ejemplo se realizó una mezcla de MCP y una solución de ácido silícico con una concentración de iones de silicio (v/v) de 76,5% y se sinterizó dicha mezcla a una temperatura de 500°C durante dos tiempos diferentes de 10 horas y 20 horas. La sinterización de 10 horas dio lugar a una estructura sólida porosa mientras que la sinterización de 20 horas dio lugar a un polvo.
Opcionalmente, en el paso de mezclar MCP con ácido silícico se mezcla también una fuente de iones de calcio, que es preferentemente carbonato cálcico y/o hidróxido cálcico, dado que estos compuestos no aportan otros iones adicionales que puedan no ser convenientes para el biomaterial. Los iones de calcio permiten aumentar en mayor medida la porosidad, como puede observarse en la tabla siguiente, que muestra la porosidad de los biomateriales resultantes de sinterizar a 650°C los siguientes materiales de partida: MCP en solitario (estado de la técnica), MCP mezclado con ácido silícico al 75,6% en una proporción de 7,5 g/ml, MCP mezclado con ácido silícico al 86,1% en una proporción de 7,5 g/ml, y los dos materiales anteriores mezclados además con hidróxido cálcico, que sirve como fuente de iones de calcio.
- Material
- Relación polvo- líquido Poro-sidad Macro-poros Meso-poros Micro-poros
- 650°C durante 10 horas
- MCP solo
- - 56,19% 73,40%% 19,46% 7,40%
- MCP + ácido silícico 75,6%
- 7,5 g/ml 50,46% 68,67% 16,50% 14,83%
- MCP + ácido silícico 86,1%
- 7,5 g/ml 54,30% 60,47% 28,79% 10,74%
- MCP + ácido silícico 86,1%
- 7,5 g/ml + 5%Ca(OH)2 68,05% 69,17% 24,04% 6,79%
- MCP + ácido silícico 86,1%
- 7,5 g/ml + 10%Ca(OH)2 72,81% 53,09% 34,81% 12,1%
Tabla 3. Porosidad de polifosfato cálcico preparado a partir de MCP modificado con ácido silícico,
opcionalmente con hidróxido cálcico.
En lo que respecta al uso de carbonato cálcico (CaCO3), en un ejemplo, a la mezcla de MCP y una solución de ácido silícico al 75,6% (v/v) (en una relación polvo-líquida de 7,5 g/ml) se añadió carbonato cálcico en una relación (peso/peso) de 5%, 10%, 20%, y 60%. Los resultados indicaron que la porosidad del polifosfato cálcico aumentó a concentraciones inferiores al 20% mientras concentraciones iguales o mayores del 20% compactaban el polifosfato cálcico y producía estructuras de poca cohesión que se reducían en polvo, como se ilustra en la Figura 4.
En otro ejemplo aún, la producción del polifosfato cálcico desde sólo MCP, sinterizado a 500°C durante 10 horas, resultó en un compuesto que al incubarlo en agua redujo el pH a un valor cerca de 2. El empleo del carbonato cálcico mejoró este aspecto reduciendo la bajada del pH del agua hasta obtener un pH alcalino a unas concentraciones de CaCO3 superiores al 20%. Esta modificación ha contribuido a mejorar la estabilidad de la fibrina en un medio de cultivo. La mezcla de plasma rico en factores de crecimiento con dos polifosfato cálcicos sintetizados a partir de MCP y MCP mezclado con ácido silícico modificado con carbonato cálcico al 10%. Tras 7 días de incubación en medio de cultivo, la inspección visual y también con microscopia electrónica de barrido confirmó la presencia de fibrina sólo en el polifosfato cálcico modificado con carbonato cálcico. La Figura 5 muestra la estabilidad de fibrina formada en dos polifosfatos cálcicos: un polifosfato cálcico preparado de sólo MCP y un polifosfato cálcico preparado desde una mezcla del MCP con ácido silícico al 75,6% (v/v) modificado con 10% (peso/peso) de carbonato cálcico. Las muestras se han incubado en medio de cultivo durante 7 días.
La invención también contempla la posibilidad de añadir conjuntamente carbonato cálcico e hidróxido cálcico. En este sentido, se han realizado ensayos en los que se han añadido ambos compuestos conjuntamente, variando la concentración de cada uno de ellos entre 10 y 40%. Como resultado, se obtuvieron estructuras compactas. Estas estructuras fueron de baja consistencia y se redujeron en un
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
granulado al manipularlas. La incubación de este granulado en agua dio lugar a un pH alcalino.
Opcionalmente, el método según la invención comprende el paso de añadir una fuente de iones de calcio después de la fase de sinterización, En un ejemplo, se procedió a añadir carbonato cálcico e hidróxido cálcico de manera separada y en una concentración de 40% a un polifosfato cálcico previamente sintetizado a 650°C de una mezcla de MCP y una solución de ácido silicio al 75,6% (v/v) (relación polvo-líquido de 7,5 g/ml). El resultado fue que el pH del agua fue alcalino tras incubar la muestra. No se obtuvieron estructuras sino un granulado.
Opcionalmente, el método según la invención comprende el paso previo de obtener ácido silícico hidrolizando una fuente de iones de silicio en solución acuosa ácida. El objetivo principal de utilizar la solución acuosa de iones de silicio no es dopar el MCP con iones de silicio sino producir estructuras de distintos grados de porosidad (variando su valor y también la distribución del tamaño de poros), obteniendo una estructura policristalina calentando a sólo una temperatura en el rango de temperaturas 500°C-980°C.
Preferentemente, la relación entre el volumen de la fuente de iones de silicio y el volumen total de la solución es de entre el 10 y el 90%. La variación en la concentración de esta fuente de silicio es un parámetro eficaz para controlar la porosidad del polifosfato cálcico. Por ejemplo, utilizando una solución de ácido clorhídrico con un pH igual a dos, se puede preparar una solución de ácido silícico mediante hidrólisis de tetraetilo ortosilicato (TEOS). Se mezclan (por agitación magnética) 0,1, 1,99, 3,83, 5,5, 6,08, 7,56 ml de TEOS con 9,9, 8,01, 6,17, 4,5, 3,92, 2,44, y 1,39 ml de 0,01M HCl hasta obtener una solución clara. Después se almacena las mezclas a 4°C durante la noche para completar la hidrólisis del TEOS. El resultado es que se obtienen soluciones con concentraciones de silicio de 1%, 19,9%, 38,3%, 55%, 60,8%, 75,6%, 86,1%. Estas soluciones pueden ser empleadas para producir el biomaterial descrito en esta invención como se muestra en los ejemplos descritos en esta memoria.
Un efecto adicional del procedimiento según la invención es que permite obtener estructuras porosas de polifosfato cálcico de diferentes estructuras cristalinas (fase beta y/o fase gamma) a partir de MCP, a diferencia de en los métodos convencionales, donde a partir de mCp solamente es posible obtener una estructura cristalina, o donde para obtener una coexistencia de las fases beta y gamma es necesario partir de polifosfato cálcico amorfo [Guo L. et al.; Phase transformations and structure characterization of calcium polyphosphate during sintering process; Journal of Materials Science 39 (2004) 7041-7047]. Cada estructura cristalina o combinación de estructuras cristalinas presenta diferentes propiedades y por lo tanto puede ser interesante para diferentes aplicaciones. Por ejemplo, se ha descrito que la fase gamma del polifosfato cálcico es mas soluble que la fase beta del mismo [Jackson LE, et al. Key Engineering Materials 2008;361-363:11-14]. La coexistencia de las fases beta y gamma puede por tanto influir en la solubilidad del biomaterial permitiendo el control de su reabsorción in vivo. Además, puede ser de interés científico para estudiar las propiedades físico-químicas de la fase gamma y su combinación con la fase beta.
Por ejemplo, se mezclaron 15 g de MCP con 2 ml de una solución que contenía Si-OH preparada utilizando TEOS con una concentración de iones de silicio de 86,1% (v/v). Se sinterizó la mezcla a una temperatura de 500°C durante 10 horas. La difracción de rayos X muestra que la cerámica resultante estaba compuesta por la forma beta y gamma del polifosfato cálcico, como puede observarse en la gráfica de la Figura 6. Dicha gráfica muestra el patrón de difracción de rayos X de la cerámica, donde el símbolo @ indica los picos de difracción que corresponden a la forma beta y el símbolo y indica los picos de la forma gamma.
En otro ejemplo, se mezclaron 15 g de MCP con 2 ml de una solución que contenía Si-OH preparada utilizando el TEOS con una concentración de iones de silicio de 86,1% (v/v). Se sinterizó la mezcla a una temperatura de 650°C durante 10 horas. La difracción de rayos X muestra que la cerámica resultante estaba compuesta por la forma beta, como puede observarse en la gráfica de la Figura 7. Dicha gráfica muestra el patrón de difracción de rayos X de la cerámica, donde el símbolo @ indica los picos de difracción que corresponden a la forma beta y el símbolo y indica los picos de la forma gamma.
Opcionalmente, el método según la invención comprende el paso previo de añadir al MCP y/o al ácido silícico iones con efecto biológico como pueden ser iones de magnesio, zinc, estroncio, sodio, potasio, cobre y hierro. Alternativa o complementariamente, el método puede comprender el paso de mezclar la estructura porosa obtenida tras la sinterización con soluciones o líquidos que contengan dichos iones. El fin de estas dos opciones es permitir que el biomaterial incorpore en su estructura dichos iones de efecto biológico, de manera que al degradarse el biomaterial se van liberando los iones en el lugar donde se sitúe el biomaterial.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
En resumen, la mezcla de fosfato monocálcico (MCP) con ácido silícico permite obtener un biomaterial poroso estable y resistente cuya porosidad puede variarse en función de determinados parámetros del procedimiento. Los parámetros del procedimiento que pueden variarse para regular y controlar la porosidad y las fases cristalinas del biomaterial son: la concentración del ácido silícico, la proporción entre MCP y ácido silícico de la mezcla, la temperatura de la sinterización, la duración de la sinterización, un posible precalentamiento y/o una posible adición de iones de calcio.
Una ventaja adicional del método según la invención es que permite producir estructuras porosas válidas en condiciones bajo las cuales no podrían producirse en caso de utilizarse solamente fosfato monocálcico como material de partida. Por ejemplo, en un caso práctico se partió de MCP en solitario y se sometió al mismo a una temperatura inferior a 200°C durante al menos un segundo, seguida de una sinterización a una temperatura por debajo de 980°C. Se obtuvo una estructura porosa frágil e incapaz de mantener su forma. En cambio, partiéndose de MCP mezclado con ácido silícico, como se ha demostrado en los ejemplos de este documento, se obtiene bajo dichas condiciones un biomaterial estable, poroso y con porosidad variable en función de las condiciones exactas de concentración de silicio y de relación polvo-líquido.
Otra ventaja del método de acuerdo con la invención es que permite la producción de estructuras porosas parecidas al hueso en su forma. Más concretamente, las estructuras porosas obtenidas por el método presentan una capa exterior más densa y una capa interior más porosa, a semejanza de la capa cortical de hueso muy denso y el tejido óseo interior más poroso.
Otra ventaja del método de acuerdo con la invención es que la estructura porosa de polifosfato cálcico obtenida presenta a capacidad de activar plaquetas contenidas en una formulación rica en plaquetas y favorecer de este modo que formulaciones ricas en plaquetas y con finalidad regeneradora de tejidos realicen óptimamente su función regeneradora.
Por ejemplo, se mezclaron 0,3 g del biomaterial poroso (preparado con una solución de ácido silícico al 86,1% y con una sinterización a 650°C durante l0 horas) con 600 pl de la fracción más rica en plaquetas (y por tanto en factores de crecimiento) de un plasma sanguíneo centrifugado de acuerdo con el procedimiento descrito en la patente US6569204B1. Se incubó la mezcla a 37°C durante 10 minutos. En la Figura 8 se puede observar la formación de una membrana de fibrina aglutinando las partículas de la cerámica, la cual indica que se ha producido la activación de las plaquetas contenidas en la fracción de plasma, es decir, la liberación de los factores de crecimiento contenidos en dichas plaquetas.
En otro ejemplo, se mezclaron 0,02 g del biomaterial poroso (preparado con una concentración de ácido silícico al 75,6% y 10% CaCO3) con 500 pl de un plasma sanguíneo centrifugado de acuerdo con el procedimiento descrito en la patente US6569204B1. Transcurridos entre 30 y 40 minutos a temperatura ambiente se formó y produjo la retracción de la fibrina. Se recogió el sobrenadante para analizar el contenido de factores de crecimiento en el mismo. Los resultados indicaron que las concentraciones del factor de crecimiento derivado de plaqueta (PDGF-AB) y el factor transformante de crecimiento beta (TGF-p) fueron de 10039,59 pg/ml ± 368,28 y 42700 pg/ml ± 2121, respectivamente. Es decir, la presencia del biomaterial poroso preparado de acuerdo con la invención ocasionó la liberación de los factores de crecimiento contenidos en las plaquetas presentes en el plasma, es decir, lo que se conoce como la activación de las plaquetas, quedando demostrado el potencial del biomaterial preparado según esta invención de activar las plaquetas y de inducir la formación de fibrina.
Otra ventaja del método de acuerdo con la invención es que el biomaterial obtenido puede presentar una notable capacidad de promocionar el crecimiento celular, como medio de cultivo. En este sentido, en un ejemplo se ensayó la capacidad de dos composites formados por un polifosfato cálcico poroso y un plasma rico en factores de crecimiento en promocionar el crecimiento celular. Uno de los composites comprendía polifosfato cálcico sintetizado a partir de solo el MCP y el otro composite comprendía polifosfato cálcico sintetizado a partir de MCP y ácido silícico al 75,6% (PLR = 7,5 g/ml), de acuerdo con la invención. Se realizaron cultivos celulares en medio de cultivo sin suero fetal bovino. Los resultados, ilustrados en la Figura 9, claramente indicaron que el polifosfato cálcico de la mezcla modificada con ácido silícico (representado en color negro) mejoró de manera significativamente mayor la proliferación de las células osteoblásticas de MG 63 que el polifosfato cálcico sintetizado a partir de MCP solamente (representado en color blanco).
Opcionalmente, durante la sinterización se realiza una compactación de la mezcla para dotar al material de una forma determinada.
El biomaterial poroso obtenido es un fosfato cálcico que presenta una porosidad mayor o igual de 30%, preferiblemente entre 40 y 80%, con una población de macro-poros mayor o igual a 40%,
preferiblemente entre 50 y 75%, una población de meso-poros mayor o igual que 10%, preferiblemente entre 10-50%, y una población de micro-poros mayor o igual a 4%, preferiblemente entre 5 y 30%.
Es objeto de la invención asimismo el uso del biomaterial obtenido según el método de la invención para 5 fabricar un material de relleno, destinado a rellenar el espacio generado por la producción de un defecto en un tejido óseo.
Es objeto de la invención asimismo el uso del biomaterial obtenido según el método de la invención como un medio de soporte para el crecimiento celular, es decir, como un medio para permitir que las 10 células (por ejemplo osteoblastos) proliferen encima de la superficie del material.
Es objeto de la invención asimismo el uso del biomaterial obtenido según el método de la invención para reforzar matrices orgánicas tales como los polímeros, o geles tales como fibrina, ácido hialurónico, sales de hialuronato, condroitín 4 sulfato, condroitín 6 sulfato, dextrano, gel de sílice, alginato, 15 hidroxipropilmetilcelulosa, derivados de quitina, preferiblemente quitosano, goma xanthan, agarosa, polietilenglicol (PEG), polihidroxietilenometacrilato (HEMA), proteínas sintéticas o naturales, colágenos o cualquier combinación de los mismos.
Es objeto de la invención asimismo el proporcionar un biomaterial obtenido según el método de la 20 invención como matriz para la liberación in situ de medicamentos, proteínas y factores de crecimiento.
Es decir, el biomaterial puede ser cargado con al menos un medicamento, proteína o factor de crecimiento, para la liberación de dicho medicamento, dicha proteína o dicho factor de crecimiento en el lugar donde se sitúe el biomaterial.
Claims (20)
- 51015202530354045505560REIVINDICACIONES1. Método para producir una estructura porosa de polifosfato cálcico, que comprende los pasos de:- mezclar fosfato monocálcico (MCP) con ácido silícico en una proporción peso/volumen entre 1 y 50 g/ml; y- sinterizar la mezcla a una temperatura inferior a 980°C para obtener un polifosfato cálcico poroso.
- 2. Método, según la reivindicación 1, que se caracteriza por que la sinterización se realiza a una temperatura de entre 500 y 750°C.
- 3. Método, según la reivindicación 2, que se caracteriza por que comprende un paso de calentar la mezcla a una temperatura inferior a 200°C, el cual se ejecuta previo a la sinterización.
- 4. Método, según la reivindicación 1, que se caracteriza por que la sinterización se realiza durante un tiempo mayor o igual a 2 horas.
- 5. Método, según la reivindicación 4, que se caracteriza por que la sinterización se realiza durante un tiempo de entre 5 y 10 horas.
- 6. Método, según la reivindicación 1, que se caracteriza por que en el paso de mezclar fosfato monocálcico (MCP) con ácido silícico se mezcla también una fuente de iones de calcio.
- 7. Método, según la reivindicación 1, que se caracteriza por que comprende al paso de añadir una fuente de iones de calcio después de la fase de sinterización.
- 8. Método, según la reivindicación 7, que se caracteriza por que la fuente de iones de calcio comprende carbonato cálcico.
- 9. Método, según la reivindicación 7, que se caracteriza por que la fuente de iones de calcio comprende hidróxido cálcico.
- 10. Método, según la reivindicación 1, que se caracteriza por que comprende el paso previo de obtener ácido silícico hidrolizando una fuente de iones de silicio en solución acuosa ácida con una relación entre el volumen de dicha fuente de iones de silicio y el volumen total de la solución de entre el 1 y el 99%.
- 11. Método, según la reivindicación 10, que se caracteriza por que la relación entre el volumen de la fuente de iones de silicio y el volumen total de la solución es de entre el 10 y el 90%.
- 12. Método, según la reivindicación 1, que se caracteriza por que durante la sinterización se realiza una compactación de la mezcla para dotar al material de una forma determinada.
- 13. Método, según la reivindicación 1, que se caracteriza por que comprende el paso previo de añadir al MCP y/o al ácido silícico iones con efecto biológico.
- 14. Método, según la reivindicación 1, que se caracteriza por que comprende el paso de mezclar la estructura porosa obtenida tras la sinterización con soluciones o líquidos que contienen iones con efecto biológico.
- 15. Método, según la reivindicación 1, que se caracteriza por que el fosfato monocálcico es monohidratado.
- 16. Un polifosfato cálcico preparado de acuerdo con el método de la reivindicación 1 y que presenta una porosidad mayor o igual de 30%, preferiblemente entre 40 y 80%, con una población de macro-poros mayor o igual a 40%, preferiblemente entre 50 y 75%, una población de meso-poros mayor o igual que 10%, preferiblemente entre 10 y 50%, y una población de micro-poros mayor o igual a 4%, preferiblemente entre 5 y 30%.
- 17. Un material de relleno de espacios óseos, que comprende una estructura porosa de polifosfato cálcico fabricada según el método de la reivindicación 1.
- 18. Un medio de soporte para el crecimiento celular, que comprende una estructura porosa de polifosfatocálcico fabricada según el método de la reivindicación 1.
- 19. Un material de refuerzo de matrices orgánicas, que comprende una estructura porosa de polifosfato cálcico fabricada según el método de la reivindicación 1.5
- 20. Un material matriz para recibir la carga de un medicamento, proteína o factor de crecimiento y permitir la liberación de los mismos sobre dicho material matriz, caracterizado por que comprende una estructura porosa de polifosfato cálcico fabricada según el método de la reivindicación 1.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| ES201201225 | 2012-12-12 | ||
| ES201201225A ES2399000B1 (es) | 2012-12-12 | 2012-12-12 | Método para producir una estructura porosa de polisfosfato cálcico |
| PCT/ES2013/000274 WO2014091036A1 (es) | 2012-12-12 | 2013-12-12 | Método para producir una estructura porosa de polifosfato cálcico |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2670068T3 true ES2670068T3 (es) | 2018-05-29 |
Family
ID=47790573
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES201201225A Expired - Fee Related ES2399000B1 (es) | 2012-12-12 | 2012-12-12 | Método para producir una estructura porosa de polisfosfato cálcico |
| ES13818238.1T Active ES2670068T3 (es) | 2012-12-12 | 2013-12-12 | Método para producir una estructura porosa de polifosfato cálcico |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES201201225A Expired - Fee Related ES2399000B1 (es) | 2012-12-12 | 2012-12-12 | Método para producir una estructura porosa de polisfosfato cálcico |
Country Status (6)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20140162364A1 (es) |
| EP (1) | EP2933241B1 (es) |
| AR (1) | AR093930A1 (es) |
| ES (2) | ES2399000B1 (es) |
| TW (1) | TW201427728A (es) |
| WO (1) | WO2014091036A1 (es) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US10005670B2 (en) * | 2015-05-06 | 2018-06-26 | Sunny Delight Beverages Co. | Calcium polyphosphate salt particles and method of making |
| DE102017209970B4 (de) * | 2017-04-13 | 2019-11-28 | Carl Von Ossietzky Universität Oldenburg | Synthese von makro-mesoporösen Gerüststrukturen |
| CN108607119B (zh) * | 2018-03-20 | 2020-06-23 | 山东大学 | 一种聚磷酸钙表面聚多巴胺改性复合生物陶瓷及其制备方法 |
| CN114538988B (zh) * | 2022-03-01 | 2023-01-24 | 湖北富邦科技股份有限公司 | 一种利用无机多孔材料活化钙镁磷肥及其制备方法 |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA2252860C (en) | 1996-05-28 | 2011-03-22 | 1218122 Ontario Inc. | Resorbable implant biomaterial made of condensed calcium phosphate particles |
| US6383519B1 (en) * | 1999-01-26 | 2002-05-07 | Vita Special Purpose Corporation | Inorganic shaped bodies and methods for their production and use |
| AR022333A1 (es) | 1999-01-26 | 2002-09-04 | Anitua Aldecoa Eduardo | Regenerador de tejido oseo |
| WO2003035576A1 (fr) * | 2001-10-21 | 2003-05-01 | National Institute Of Advanced Industrial Science And Technology | Article poreux de phosphate de calcium fritte, procede de production de celui-ci, ainsi qu'os artificiel et echafaudae histomorphologique faisant appel a cet article |
| AU2002361860A1 (en) | 2001-12-21 | 2003-07-15 | Richard J. Lagow | Calcium phosphate bone replacement materials and methods of use thereof |
| AU2003246482A1 (en) | 2002-07-12 | 2004-02-02 | Jenshong Hong | Method of manufacture of porous inorganic structures and infiltration with organic polymers |
| DE102008047405A1 (de) * | 2008-09-11 | 2010-04-15 | Technische Universität Dresden | Kompositmaterialien aus einer mit Silikat und Calciumphosphatphasen mineralisierten Kollagenmatrix, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung |
| GB0900269D0 (en) * | 2009-01-08 | 2009-02-11 | Univ Aberdeen | Silicate-substituted hydroxyapatite |
| GB201103606D0 (es) * | 2011-03-02 | 2011-04-13 | Ceram Res Ltd |
-
2012
- 2012-12-12 ES ES201201225A patent/ES2399000B1/es not_active Expired - Fee Related
-
2013
- 2013-11-28 TW TW102143374A patent/TW201427728A/zh unknown
- 2013-12-11 US US14/103,183 patent/US20140162364A1/en not_active Abandoned
- 2013-12-11 AR ARP130104640A patent/AR093930A1/es unknown
- 2013-12-12 WO PCT/ES2013/000274 patent/WO2014091036A1/es active Application Filing
- 2013-12-12 ES ES13818238.1T patent/ES2670068T3/es active Active
- 2013-12-12 EP EP13818238.1A patent/EP2933241B1/en not_active Not-in-force
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ES2399000B1 (es) | 2014-01-28 |
| US20140162364A1 (en) | 2014-06-12 |
| EP2933241B1 (en) | 2018-03-14 |
| EP2933241A1 (en) | 2015-10-21 |
| AR093930A1 (es) | 2015-07-01 |
| ES2399000A1 (es) | 2013-03-25 |
| TW201427728A (zh) | 2014-07-16 |
| WO2014091036A1 (es) | 2014-06-19 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2280969T3 (es) | Material sustitutivo de los huesos inorganico y resorbible. | |
| ES2558381T3 (es) | Cemento a base de fosfato de calcio apatítico macroporoso y altamente reabsorbible | |
| ES2389294T3 (es) | Material de regeneración ósea a partir de combinaciones de monetita con otros compuestos bioactivos de calcio y silicio | |
| Calvo‐Guirado et al. | Retracted: Histomorphometric and mineral degradation study of Ossceram®: a novel biphasic B‐tricalcium phosphate, in critical size defects in rabbits | |
| WO2010004057A1 (es) | MATRICES TRIDIMENSIONALES DE MONETITA POROSA ESTRUCTURADA PARA INGENIERIA TISULAR Y REGENERACION OSEA, Y METODO DE PREPARACIόN DE LAS MISMAS | |
| US20090299475A1 (en) | Bone graft substitute | |
| ES2670068T3 (es) | Método para producir una estructura porosa de polifosfato cálcico | |
| US20230084724A1 (en) | Method for producing hydroxyapatite-bioglass materials, said materials and products thereof | |
| EP3157590B1 (en) | Injectable apatitic cement ionically multi-substituted for regenerative vertebroplasty and kyphoplasty | |
| US20110159057A1 (en) | Hydroxyapatite and bioglass-based pellets, production process and applications of thereof | |
| CN109395160A (zh) | 一种快速降解的可注射型骨水泥及其应用 | |
| Yin et al. | Customized reconstruction of alveolar cleft by high mechanically stable bioactive ceramic scaffolds fabricated by digital light processing | |
| Dorozhkin et al. | Biphasic, triphasic and multiphasic calcium orthophosphates. | |
| ES2939266T3 (es) | Matriz de colágeno o mezcla granulada de material sustituto de hueso | |
| CN109331222B (zh) | 可原位形成3d多孔支架的骨修复材料及其制备和应用 | |
| Swain | Processing of porous hydroxyapatite scaffold | |
| Fu et al. | Calcium phosphate cements: Structure-related properties | |
| Garcés-Villalá et al. | Evaluation of two highly porous microcrystalline biphasic calcium phosphate-based bone grafts for bone regeneration: an experimental study in rabbits | |
| WO2012007612A1 (es) | Cemento de fosfato cálcico-silicato cálcico para aplicaciones biomédicas | |
| US11857698B2 (en) | Bone graft system | |
| Cong et al. | Rational design and fabrication of monophasic bioceramic microspheres with enhanced mechanical and biological performances in reconstruction of segmental bone defect | |
| Ku et al. | The Effect of Whitlockite as an Osteoconductive Synthetic Bone Substitute Material in Animal Bony Defect Model. Materials 2022, 15, 1921 | |
| Fu | Hollow hydroxyapatite microspheres as devices for controlled delivery of proteins and as scaffolds for tissue engineering | |
| Mate-Sanchez et al. | Histomorphometric and mineral degradation study of Ossceram®: a novel biphasic B-tricalcium phosphate, in |