WO2014091036A1 - Método para producir una estructura porosa de polifosfato cálcico - Google Patents
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Definitions
- the invention relates to a method for producing a porous calcium polyphosphate structure that serves as a biomaterial usable in bone regeneration or other applications of different fields of medicine.
- Bone regeneration procedures are a common practice in orthopedics, dentistry and other medical fields to treat patients who have suffered bone loss due to trauma, infections or tumors.
- biomaterials are usually used to achieve certain effects: serve as filler material, serve as a support for bone regeneration, favor bone regeneration, among others.
- Biomaterials are materials that are characterized by being able to interact with the patient's biological system, being more specifically designed to act interfacially with biological systems in order to evaluate, treat, augment or replace some tissue, organ or body function (Planell . E, Gil M, Geneva M. Biomaterials in: V. Viladot basic Lessons locomotor biomechanics 1 ed Barcelona:.. Springer-Verlag Ibérica. 2000. p 291 -304).
- the autologous bone In the field of bone regeneration, the best biomaterial is the autologous bone, that is, the bone from the patient's own.
- the autologous bone has limitations in quantity and form, and also requires a separate surgery to be obtained, which increases the risk of surgical complications. Therefore, with the advance of time and technology, alternatives to the use of autologous bone have emerged that are less traumatic for the patient.
- calcium phosphates form an efficient alternative to autologous bone since they are characterized by being biocompatible, osteoconductive and reabsorbable.
- calcium phosphates calcium orthophosphates have prevailed in occupying the interest of the scientific community; however, calcium polyphosphates (also called calcium metaphosphates) are another biocompatible and absorbable alternative.
- porous structures are carried out by means of a heat treatment of monocalcium phosphate (MCP), that is, Ca (H 2 P04) 2.H 2 0 or Ca (H 2 P0 4 ).
- MCP monocalcium phosphate
- Various examples of methods of manufacturing porous calcium polyphosphate structures based on this treatment are known in the state of the art.
- Pilliar RM et al. Biomaterials 2001; 22: 963-973
- MCP is heated at 500 ° C for 10 hours and then melted at 1100 ° C for one hour; then the material cools very quickly to produce an amorphous compound; then, particles having a granule size within a suitable range are selected; finally, the selected particles are heated at a temperature of 970 ° C for 2 hours.
- patent application W09745147A1 describes a method of obtaining porous calcium polyphosphate for use in regenerating the interface between bone and other connective tissues, where said method also comprises several heating steps of a calcium monophosphate to synthesize finally a porous structure of calcium polyphosphate.
- hydrochloric acid is used to dissolve part of the calcium polyphosphate and contribute to the formation of porosity.
- the calcium polyphosphate obtained has a crystalline form exclusively of the beta type.
- US7494614 describes a method of producing porous structure of calcium calcium polyphosphate which also includes several heating steps.
- calcium monophosphate (MCP) is processed to produce amorphous calcium polyphosphate at a final temperature of 1100 ° C.
- the amorphous calcium polyphosphate is crushed into granules, then the granules having a diameter within a range are chosen. The selected granules are introduced into a mold. Next, the mold content is heated at various temperatures to produce crystallization of amorphous calcium polyphosphate.
- patent application WO03055418A1 describes the production of porous structures of several calcium phosphates by executing several heating steps of an initial material.
- organic or inorganic acids are used as catalysts, for example hydrochloric acid, to dissolve part of the material and aid in the formation of a porous structure.
- the present invention aims to propose a new method of obtaining a porous structure of calcium polyphosphate, which solves at least one of the above problems. That is, on the one hand the procedure should be simple to execute and should comprise a few steps compared to the procedures known in the state of the art.
- the process must allow obtaining a new biomaterial that, in contact with a platelet-rich formulation, has the ability to activate platelets contained in said formulation to release its content of growth factors and induce fibrin formation.
- the biomaterial obtained by the process of the invention may be suitable for use in bone regeneration and other applications in different fields of medicine.
- a method is proposed to produce a porous structure of calcium polyphosphate, which comprises the steps of mixing monocalcium phosphate (MCP) with silicic acid and sintering the mixture at a temperature or predetermined temperatures for a predetermined time, obtaining a porous calcium polyphosphate.
- Sintering means heating the mixture to a temperature below the melting temperature of the mixture.
- the advantage of starting from a mixture of monocalcium phosphate (MCP) with silicic acid, instead of starting from unmixed MCP, as is known in the state of the art, is that by varying the ratio between silicic acid and the MCP and varying the sintering temperature it is possible to achieve biomaterials of different porosity and different crystalline phase (beta or beta + gamma).
- the resulting biomaterial has the ability to activate platelets of a possible compound rich in platelets in contact with the biomaterial, thanks to the presence of silicon ions in the biomateriai.
- the method according to the invention is also a method of simple execution. Brief description of the figures
- FIG. 1 shows different photographs of biomaterials obtained according to the method of the invention at different mixing ratios of MCP and silicic acid.
- FIG. 2 shows a photograph of a molten material obtained after sintering at 1000 ° C.
- FIG. 3 shows a photograph of a biomateriai obtained with a preheat at 75 ° C and an uninflated material obtained with a preheat of 230 ° C.
- FIG. 5 shows electron microscopy images of a calcium polyphosphate synthesized from MCP alone and a calcium polyphosphate synthesized from MCP mixed with silicic acid modified with 10% calcium carbonate.
- FIG. 6 shows the X-ray diffraction pattern of a ceramic prepared according to an embodiment of the method of the invention.
- FIG. 7 shows the X-ray diffraction pattern of a ceramic prepared according to another embodiment of the method of the invention.
- FIG. 8 shows the fibrin membrane formation agglutinating the ceramic prepared according to the method of the invention.
- FIG. 9 shows a graph of cell proliferation in two plasma composites rich in growth factors and, respectively, a calcium polyphosphate obtained from only MCP and a calcium polyphosphate obtained according to the invention.
- a method for producing a porous structure of calcium polyphosphate comprising the steps of: a) Mixing monocalcium phosphate (MCP) with silicic acid. b) Sinter the mixture at a predetermined temperature for a predetermined time, so that the mixture is inflated and a porous calcium polyphosphate is obtained. Sintering means heating the mixture to a temperature below the melting temperature of the mixture.
- the porous structure of calcium polyphosphate is produced by a mechanism of mass inflation when the CCM is heated.
- step (a) is monocalcium monocalcium phosphate.
- the use of this specific formula allows maximizing the porosity of the final porous structure obtained after step (b).
- the method combines the production of a porous structure and the formation of calcium polyphosphate in the same step (sintering), resulting in a very simplified method that, in comparison with the state of the art, significantly reduces the number of steps necessary to generate the porous structure. For example, remember that in the method of Pilliar RM, et al.
- the process according to the invention allows to obtain biomaterials calcium polyphosphates of different porosity, depending on the proportion of the mixture of MCP and silicic acid, and depending on the sintering temperature. Consequently, the procedure allows to obtain biomaterials of controlled porosity and therefore stable. Since the porosity of a biomaterial directly influences its degradation and its mechanical properties (see for example Wang Q, Wang Q, Wan C. The effect of porosity on the structure and properties of calcium polyphosphate bioceramics.
- the adjustment of the ratio of the mixture of MCP and silicic acid and / or the adjustment of the sintering temperature allows to control not only the total porosity but also the distribution of the pores according to their size (macro-, meso-, and micro-pores).
- Each pore size can be interesting for different reasons and depending on the application. For example, the presence of macro-pores ( ⁇ 100 pm) and meso-pores (10-100 pm) influences the degradation of the biomaterial in vivo and allows the penetration of cells into the porous structure and vascular growth that guarantees the blood supply of the new tissue formed within the porous structure.
- the porous structure has a population of micro-pores ( ⁇ 10 pm) as this guarantees the interconnectivity between the pores and increases the specific surface area [Wei J et al. Hierarchically microporous / macroporous scaffold of magnesium-calcium phosphate for bone tissue regeneration; Biomaterials 2010; 31: 1260-1269]. This interconnectivity also guarantees the diffusion of nutrients and secondary products of cellular metabolism.
- the following table shows different porosities in biomaterials obtained in the following ways: synthesizing MCP alone (which corresponds to the state of the art) and sintering at different temperatures different mixtures of MCP and silicic acid in different concentrations, the mixtures being made in different proportions between the MCP (powder) and the silicic acid (liquid). Porosities have been measured by a high pressure mercury porosimetry measurement procedure.
- the process according to the invention not only increases the porosity with respect to the biomaterial obtained from MCP alone, but also improves the pore size distribution since it allows obtaining a biomaterial with a larger population of micro-pores It should be remembered that increasing the population of micro-pores improves interconnectivity between macro-and meso-pores. In turn, the population of macro-pores is maintained or increased compared to the biomaterial prepared from MCP alone.
- the mixing of MCP with silicic acid is carried out in a weight / volume ratio of less than or equal to 100 g / ml, since from this value there is no substantial variation in the porosity.
- MCP is mixed with silicic acid in a weight / volume ratio between 1 and 50 g / ml since this is the range where variations occur in the properties that result in the best results obtained.
- porous structure produced according to this protocol was similar for the calcium polyphosphate produced at a powder-liquid ratio of 40, 50 and 100 g / ml (last three photographs of the figure) and for the control biomaterial (first photo of the figure ), being the shape of these structures not excessively resistant and breaking the same with some ease.
- porous structures obtained from powder-liquid proportions of 4.5 (not photographed), 7.5 and 20 g / ml (third and fourth photographs respectively) were able to produce more resistant porous structures and in a way stable.
- the powder-liquid ratio of 1 g / ml resulted in a dense structure, visible in the second photograph.
- the pH of the PBS did not vary in the case of samples prepared with a powder-liquid ratio of 40 and 50 g / ml. This demonstrates that the solubility (degradability) of calcium polyphosphate can be varied by choosing the value of the liquid powder ratio (mass of MCP by volume of silicic acid).
- said sintering is preferably carried out at a temperature lower than 980 ° C.
- a temperature lower than 980 ° C This allows the successful formation of porous calcium polyphosphate in the crystalline structure of the biomaterial.
- sintering calcium polyphosphate at a temperature greater than or equal to 980 ° C would instead cause the fusion of calcium polyphosphate (Wang K.
- sintering is carried out at a temperature between 500 and 750 ° C.
- a porous structure of calcium polyphosphate is obtained at a temperature of 500 ° C
- increasing the temperature to values of 650 ° C and 750 ° C further hardens the porous structure and allows regulating the porosity.
- the method according to the invention optionally comprises the step of heating the mixture to a temperature below 200 ° C, which is executed prior to sintering. This previous step allows maximum inflation of the monocalcium phosphate mass.
- a mixture of MCP and a solution of silicic acid with a concentration of silicon ions of 75.6% (v / v) was sintered following two protocols: heating at a temperature of 75 ° C for 5 hours followed by a temperature of 650 ° C for 10 hours; heat at a temperature of 230 ° C for 5 hours followed by a temperature of 650 ° C for 10 hours.
- the result was that in the first protocol there was inflation, while in the second protocol there was no inflation (see in Figure 3 how the first material is inflated while the second maintains the initial consistency).
- sintering is performed for a time greater than or equal to 2 hours. This ensures the transformation of the mixture into calcium polyphosphate. Especially advantageously, sintering is performed for a period of between 5 and 10 hours to ensure that sintering is not excessive in time and ensure that a porous structure is obtained and not a material with another shape (for example a powder).
- a mixture of MCP and a solution of silicic acid with a concentration of silicon ions (v / v) of 76.5% was performed and said mixture was sintered at a temperature of 500 ° C for two different times 10 hours and 20 hours. The 10-hour sintering resulted in a porous solid structure while the 20-hour sintering resulted in a powder.
- a source of calcium ions is also mixed, which is preferably calcium carbonate and / or calcium hydroxide, since these compounds do not provide other additional ions that may not be suitable for the biomaterial.
- Calcium ions allow to increase porosity to a greater extent, as can be seen in the following table, which shows the porosity of biomaterials resulting from sintering at 650 ° C the following starting materials: MCP alone (state of the art), MCP mixed with 75.6% silicic acid in a proportion of 7.5 g / ml, MCP mixed with 86.1% silicic acid in a proportion of 7.5 g / ml, and the two above materials also mixed with calcium hydroxide, which serves as a source of calcium ions.
- Porosity of calcium polyphosphate prepared from MCP modified with silicic acid, optionally with calcium hydroxide Regarding the use of calcium carbonate (CaCO 3 ), in one example, the mixture of MCP and a solution of 75.6% (v / v) silicic acid (in a powder-liquid ratio of 7.5 g / ml) calcium carbonate was added in a ratio (weight / weight) of 5%, 10%, 20%, and 60%. The results indicated that the porosity of calcium polyphosphate increased at concentrations below 20% while concentrations equal to or greater than 20% compacted calcium polyphosphate and produced low cohesion structures that were reduced in dust, as illustrated in Figure 4.
- CaCO 3 calcium carbonate
- the use of calcium carbonate improved this aspect. reducing the lowering of the pH of the water until an alkaline pH is obtained at concentrations of CaCO 3 higher than 20%.
- This modification has contributed to improve fibrin stability in a culture medium.
- Figure 5 shows the stability of fibrin formed in two calcium polyphosphates: a calcium polyphosphate prepared from only MCP and a calcium polyphosphate prepared from a mixture of the MCP with 75.6% (v / v) silicic acid modified with 10% (weight / weight) of calcium carbonate. The samples have been incubated in culture medium for 7 days.
- the invention also contemplates the possibility of adding calcium carbonate and calcium hydroxide together. In this sense, tests have been carried out in which both compounds have been added together, varying the concentration of each of them between 10 and 40%. As a result, compact structures were obtained. These structures were of low consistency and were reduced by granulation at you would manipulate Incubation of this granulate in water resulted in an alkaline pH.
- the method according to the invention comprises the step of adding a source of calcium ions after the sintering phase.
- a source of calcium ions in one example, calcium carbonate and calcium hydroxide were added separately and in a concentration of 40% at a calcium polyphosphate previously synthesized at 650 ° C of a mixture of MCP and a solution of silicon acid at 75.6% (v / v) (powder-liquid ratio of 7.5 g / ml).
- the result was that the pH of the water was alkaline after incubating the sample. No structures were obtained but a granulate.
- the method according to the invention comprises the previous step of obtaining silicic acid by hydrolyzing a source of silicon ions in acidic aqueous solution.
- the main objective of using the aqueous solution of silicon ions is not to dop the MCP with silicon ions but to produce structures of varying degrees of porosity (varying their value and also the distribution of pore size), obtaining a polycrystalline structure by heating only a temperature in the temperature range 500 ° C-980 ° C.
- the ratio between the volume of the silicon ion source and the total volume of the solution is between 10 and 90%.
- the variation in the concentration of this silicon source is an effective parameter to control the porosity of calcium polyphosphate.
- a solution of silicic acid can be prepared by hydrolysis of tetraethyl orthosilicate (TEOS). 0.1 (1, 99, 3.83, 5.5, 6.08, 7.56 ml of TEOS are mixed (by magnetic stirring) with 9.9, 8.01, 6.17, 4.5, 3.92, 2.44, and 1.39 ml of 0.01 M HCI until a clear solution is obtained.
- TEOS tetraethyl orthosilicate
- the method according to the invention comprises the previous step of adding to the MCP and / or silicic acid ions with biological effect such as magnesium, zinc, strontium, sodium, potassium, copper and iron ions.
- the method may comprise the step of mixing the porous structure obtained after sintering with solutions or liquids containing said ions.
- the purpose of these two options is to allow the biomaterial to incorporate in its structure such ions of biological effect, so that when the biomaterial is degraded, the ions are released in the place where the biomaterial is located.
- MCP monocalcium phosphate
- silicic acid allows obtaining a stable and resistant porous biomaterial whose porosity can be varied depending on certain process parameters.
- the process parameters that can be varied to regulate and control the porosity and crystalline phases of the biomaterial are: the concentration of silicic acid, the ratio between MCP and silicic acid of the mixture, the temperature of sintering, the duration of sintering, a possible preheating and / or a possible addition of calcium ions.
- a further advantage of the method according to the invention is that it allows to produce valid porous structures under conditions under which they could not be produced if only monocalcium phosphate is used as the starting material. For example, in a practical case it was started from MCP alone and subjected to it at a temperature below 200 ° C for at least one second, followed by sintering at a temperature below 980 ° C. A fragile porous structure was obtained and unable to maintain its shape. On the other hand, starting from MCP mixed with silicic acid, as demonstrated in the examples in this document, a stable, porous and variable porosity biomaterial is obtained under these conditions exact conditions of silicon concentration and powder-liquid ratio.
- Another advantage of the method according to the invention is that it allows the production of bone-like porous structures in their form. More specifically, the porous structures obtained by the method have a denser outer layer and a more porous inner layer, similar to the very dense bone cortical layer and the more porous inner bone tissue.
- porous biomaterial prepared with an 86.1% silicic acid solution and with a sintering at 650 ° C for 10 hours
- 600 ⁇ of the platelet-rich fraction (and per both in growth factors) of a centrifuged blood plasma according to the procedure described in US6569204B1.
- the mixture was incubated at 37 ° C for 10 minutes.
- Figure 8 the formation of a fibrin membrane can be observed agglutinating the ceramic particles, which indicates that there has been activation of platelets contained in the plasma fraction, that is, the release of growth factors contained in said platelets.
- 0.02 g of the porous biomaterial was mixed
- PDGF-AB platelet-derived growth factor
- TGF- ⁇ transforming growth factor beta
- the presence of the porous biomaterial prepared according to the invention caused the release of the growth factors contained in the platelets present in the plasma, that is, what is known as the activation of the platelets, the potential of the Biomaterial prepared according to this invention to activate platelets and induce fibrin formation.
- Another advantage of the method according to the invention is that the obtained biomaterial can have a remarkable ability to promote cell growth, as a culture medium.
- the capacity of two composites formed by a porous calcium polyphosphate and a plasma rich in growth factors in promoting cell growth was tested.
- Cell cultures were performed in culture medium without fetal bovine serum.
- a compaction of the mixture is performed to provide the material with a certain shape.
- the porous biomaterial obtained is a calcium phosphate having a porosity greater than or equal to 30%, preferably between 40 and 80%, with a population of macro-pores greater than or equal to 40%, preferably between 50 and 75%, a population of meso-pores greater than or equal to 10%, preferably between 10-50%, and a population of micro-pores greater than or equal to 4%, preferably between 5 and 30%.
- the object of the invention is also the use of the biomaterial obtained according to the method of the invention to manufacture a filler material, intended to fill the space generated by the production of a defect in a bone tissue.
- biomaterial obtained according to the method of the invention as a support medium for cell growth, that is, as a means to allow cells (for example osteoblasts) to proliferate above the surface of the material.
- the object of the invention is also the use of the biomaterial obtained according to the method of the invention to reinforce organic matrices such as polymers, or gels such as fibrin, hyaluronic acid, hyaluronate salts, chondroitin 4 sulfate, chondroitin 6 sulfate, dextran, gel of silica, alginate, hydroxypropylmethylcellulose, chitin derivatives, preferably chitosan, xanthan gum, agarose, polyethylene glycol (PEG), polyhydroxy ethylene methacrylate (HEMA), synthetic or natural proteins, collagens or any combination thereof.
- organic matrices such as polymers, or gels such as fibrin, hyaluronic acid, hyaluronate salts, chondroitin 4 sulfate, chondroitin 6 sulfate, dextran, gel of silica, alginate, hydroxypropylmethylcellulose, chitin derivatives, preferably chito
- the object of the invention to use the biomaterial obtained according to the method of the invention as a matrix for the in situ release of drugs, proteins and growth factors. That is, the biomaterial can be loaded with at least one drug, protein or growth factor, so that said drug, said protein or said growth factor is subsequently released at the place where the biomaterial is located.
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Abstract
Método para producir una estructura porosa de polifosfato cálcico, que comprende los pasos de mezclar fosfato monocálcico (MCP) con ácido silícico, y sinterizar la mezcla a una temperatura o temperaturas predeterminadas durante un tiempo predeterminado, obteniéndose un polifosfato cálcico poroso. El método permite obtener un biomaterial poroso de porosidad regulable, que además presenta la capacidad de activar las plaquetas de un plasma rico en plaquetas y producir la liberación de factores de crecimiento de las plaquetas.
Description
METODO PARA PRODUCIR UNA ESTRUCTURA POROSA DE
POLIFOSFATO CÁLCICO
DESCRIPCIÓN
Sector de la técnica
La invención se refiere a un método para producir una estructura porosa de polifosfato cálcico que sirva como biomaterial utilizable en regeneración ósea u otras aplicaciones de diferentes campos de la medicina.
Estado de la técnica
Los procedimientos de regeneración ósea son una práctica frecuente en ortopedia, odontología y otros campos de la medicina para tratar pacientes que han sufrido perdida ósea debido a trauma, infecciones o tumores. En los procedimientos de regeneración ósea suelen utilizarse biomateriales para conseguir ciertos efectos: servir de material de relleno, servir de soporte para la regeneración ósea, favorecer la regeneración ósea, entre otros. Los biomateriales son materiales que se caracterizan por ser capaces de interactuar con el sistema biológico del paciente, estando más concretamente diseñados para actuar interfacialmente con sistemas biológicos con el fin de evaluar, tratar, aumentar o reemplazar algún tejido, órgano o función del cuerpo (Planell E, Gil M, Ginebra M. Biomateriales. En: Viladot V. Lecciones básicas de biomecánica del aparato locomotor. 1a ed. Barcelona: Springer-Verlag Ibérica: 2000. p. 291 -304). En el campo de la regeneración ósea, el mejor biomaterial es el hueso autólogo, es decir, el hueso proveniente del propio paciente. Sin embargo, el hueso autólogo presenta limitaciones en cantidad y forma, y además exige una cirugía aparte para ser obtenido, lo que aumenta el riesgo de complicaciones quirúrgicas. Por ello, con el avance del tiempo y la tecnología han ido surgiendo alternativas al uso de hueso autólogo que resultan menos traumáticas para el paciente. De forma especialmente
relevante, los fosfatos cálcicos forman una alternativa eficiente al hueso autólogo ya que se caracterizan por ser biocompatibles, osteoconductores y reabsorbibles. De entre los fosfatos cálcicos, los ortofosfatos cálcicos han prevalecido en ocupar el interés de la comunidad científica; no obstante, los polifosfatos cálcicos (también denominados metafosfatos cálcicos) son otra alternativa biocompatible y reabsorbible.
Normalmente, para optimizar la regeneración ósea catalizada por un biomaterial es necesario que éste sea poroso, a semejanza del hueso, que es también poroso. Es decir, es necesario que el biomaterial sea capaz de ser convertido o conformado en una estructura porosa. En el caso de utilizarse polifosfato cálcico, la generación de estructuras porosas del mismo se realiza mediante un tratamiento térmico de fosfato monocálcico (MCP), es decir, de Ca(H2P04)2.H20 o Ca(H2P04). En el estado de la técnica se conocen diversos ejemplos de métodos de fabricación de estructuras porosas de polifosfato cálcico basadas en este tratamiento.
Un ejemplo de método, descrito en Pilliar RM, et al. Biomaterials 2001 ;22:963-973, es el siguiente: se calienta el MCP a 500°C durante 10 horas y luego se funde a 1100°C durante una hora; seguidamente, se enfría muy rápidamente el material para producir un compuesto amorfo; entonces, se seleccionan las partículas que presenten un tamaño de granulo dentro de un rango adecuado; finalmente, se calientan las partículas seleccionadas a una temperatura de 970°C durante 2 horas.
En otro ejemplo, la solicitud de patente W09745147A1 describe un método de obtención de polifosfato cálcico poroso para su uso en la regeneración de la interfase entre el hueso y otros tejidos conectivos, donde dicho método comprende también varios pasos de calentamiento de un monofosfato cálcico para sintetizar finalmente una estructura porosa de polifosfato cálcico. En el método se emplea ácido clorhídrico para disolver parte del polifosfato cálcico y contribuir a la formación de porosidad. El polifosfato cálcico obtenido presenta una forma cristalina exclusivamente de tipo beta.
En otro ejemplo, la patente US7494614 describe un método de producir estructura porosa de polifosfato cálcico beta que incluye también varios pasos de calentamiento. En resumen, se procesa monofosfato cálcico (MCP) para producir polifosfato cálcico amorfo a temperatura final de 1100°C. El polifosfato cálcico amorfo se tritura en granulos, eligiéndose después los granulos que presentan un diámetro dentro de un rango. Los gránulos seleccionados se introducen dentro de un molde. Seguidamente, se calienta el contenido del molde a varias temperaturas hasta producir la cristalización del polifosfato cálcico amorfo.
En otro ejemplo aún, la solicitud de patente WO03055418A1 describe la producción de estructuras porosas de varios fosfatos cálcicos mediante la ejecución de varios pasos de calentamiento de un material inicial. Además, se utilizan ácidos orgánicos o inorgánicos como catalizadores, por ejemplo ácido clorhídrico, para disolver parte del material y ayudar en la formación de una estructura porosa.
Por otra parte, según evoluciona la tecnología están apareciendo nuevos requisitos que deben cumplir los biomateriales utilizados en regeneración ósea. Así, una característica que va tornándose cada vez más deseable en los nuevos biomateriales es que presenten cierta o mucha capacidad para, puestos en contacto con una formulación rica en plaquetas, favorecer la activación de las plaquetas de dicha formulación de manera que se libere su contenido de factores de crecimiento y se provoque también la formación de fibrina (la activación de plaquetas y la formación de fibrina son necesarias para fomentar la regeneración de los tejidos). Evidentemente, no todos los biomateriales presentan esta capacidad. Por ejemplo, en un estudio reciente de Cho HS, Park SY, Kim S, et al. titulado "Effect of different bone substitutes on the concentration of growth factors in platelet-rich plasma" (J Biomed Appl 2008;22:545- 557), se ha estudiado la capacidad de dos cerámicas utilizadas muy comúnmente como biomateríal en regeneración ósea (la hidroxiapatita y el polifosfato cálcico) para activar las plaquetas. Los resultados de dicho estudio apuntan a que ninguno de estos materiales es capaz de activar las plaquetas.
La presente invención tiene como objetivo proponer un nuevo procedimiento de obtención de una estructura porosa de polifosfato cálcico, que solucione al menos uno de los problemas anteriores. Es decir, por un lado el procedimiento deberá ser sencillo de ejecutar y deberá comprender pocos pasos en comparación con los procedimientos conocidos en el estado de la técnica.
Además, al menos en alguno de sus modos de realización, el procedimiento deberá permitir obtener un nuevo biomaterial que, en contacto con una formulación rica en plaquetas, tenga capacidad de activar plaquetas contenidas en dicha formulación para liberar su contenido de factores de crecimiento e inducir la formación de fibrina. El biomaterial obtenido mediante el procedimiento de la invención podrá ser apto para ser utilizado en regeneración ósea y en otras aplicaciones de diferentes campos de la medicina.
Descripción breve de la invención
Con el objetivo de resolver uno o más de los problemas descritos anteriormente, se propone un método para producir una estructura porosa de polifosfato cálcico, que comprende los pasos de mezclar fosfato monocálcico (MCP) con ácido silícico y de sinterizar la mezcla a una temperatura o temperaturas predeterminadas durante un tiempo predeterminado, obteniéndose un polifosfato cálcico poroso. Por sinterizar se entiende calentar la mezcla a una temperatura inferior a la temperatura de fusión de la mezcla. La ventaja de partir de una mezcla de fosfato monocálcico (MCP) con ácido silícico, en lugar de partir de MCP sin mezclar, como es conocido en el estado de la técnica, es que variando la proporción entre ácido silícico y el MCP y variando la temperatura de sinterizacion es posible conseguir biomateriales de diferente porosidad y de diferente fase cristalina (beta o beta+gamma). Además, el biomaterial resultante presenta la capacidad de activar las plaquetas de un posible compuesto
rico en plaquetas en contacto con el biomateríal, gracias a la presencia de los iones de silicio en el biomateriai. El método según la invención es además un método de sencilla ejecución. Descripción breve de las figuras
Los detalles de la invención se aprecian en las figuras que se acompañan, no pretendiendo éstas ser limitativas del alcance de la invención:
- La Figura 1 muestra diferentes fotografías de biomateriales obtenidos según el método de la invención a diferentes proporciones de mezcla de MCP y ácido silícico.
- La Figura 2 muestra una fotografía de un material fundido obtenido tras una sinterización a 1000°C.
- La Figura 3 muestra una fotografía de un biomateriai obtenido con un precalentamiento a 75°C y de un material no inflado obtenido con un precalentamiento de 230°C.
- La Figura 4 muestra unas fotografías de biomateriales obtenidos con la adición de diferentes cantidades de carbonato cálcico.
- La Figura 5 muestra imágenes de microscopía electrónica de un polifosfato cálcico sintetizado a partir de MCP en solitario y de un polifosfato cálcico sintetizado a partir de MCP mezclado con ácido silícico modificado con carbonato cálcico al 10%.
- La Figura 6 muestra el patrón de difracción de rayos X de una cerámica preparada según un modo de realización del método de la invención.
- La Figura 7 muestra el patrón de difracción de rayos X de una cerámica preparada según otro modo de realización del método de la invención.
- La Figura 8 muestra la formación de membrana de fibrina aglutinando la cerámica preparada según el método de la invención.
- La Figura 9 muestra una gráfica de la proliferación celular en dos composites de plasma rico en factores de crecimiento y,
respectivamente, un polifosfato cálcico obtenido a partir de solamente MCP y un polifosfato cálcico obtenido según la invención. Descripción detallada de la invención
Se define un método para producir una estructura porosa de polifosfato cálcico, que comprende los pasos de: a) Mezclar fosfato monocálcico (MCP) con ácido silícico. b) Sinterizar la mezcla a una temperatura predeterminada durante un tiempo predeterminado, de manera que la mezcla se infla y se obtiene un polifosfato cálcico poroso. Por sinterizar se entiende calentar la mezcla a una temperatura inferior a la temperatura de fusión de la mezcla. La estructura porosa del polifosfato cálcico se produce mediante un mecanismo de inflación de la masa al calentar el MCP. Preferentemente, el fosfato monocálcico (MCP) utilizado en el paso
(a) es fosfato monocálcico monohidratado. El uso de esta fórmula concreta permite maximizar la porosidad de la estructura porosa final obtenida tras el paso (b). Por una parte, el método combina la producción de una estructura porosa y la formación del polifosfato cálcico en el mismo paso (la sinterización), resultando en un método muy simplificado que, en comparación con el estado del arte, reduce notablemente el número de pasos necesarios para generar la estructura porosa. Por ejemplo, recuérdese que en el método de Pilliar RM, et al. Biomaterials 2001 ;22:963-973, se ejecutaban cinco pasos para conseguir la estructura de polifosfato cálcico porosa: un primer calentamiento de MCP, una segunda fase en la que se funde el MCP, una tercera fase en la que se enfría muy rápidamente el material, una cuarta fase de selección de gránulos adecuados y una quinta fase de calentamiento. En el método descrito en la patente US74946 4 se ejecutaban también varias fases de
calentamiento.
El procedimiento según la invención permite obtener biomateriales polifosfatos calcicos de diferente porosidad, en función de la proporción de la mezcla de MCP y ácido silícico, y en función de la temperatura de sinterización. En consecuencia, el procedimiento permite obtener biomateriales de porosidad controlada y por lo tanto estables. Dado que la porosidad de un biomaterial influye directamente en su degradación y en sus propiedades mecánicas (ver por ejemplo Wang Q, Wang Q, Wan C. The effect of porosity on the structure and properties of calcium polyphosphate bioceramics. Ceramics-Silikáty 2011 ;55:43-48, donde se describe que la disolución y la fuerza de compresión de un biomaterial aumenta y disminuye respectivamente al incrementarse la porosidad del mismo), el poder controlar la porosidad del biomaterial final permite a la invención obtener biomateriales que no se rompen fácilmente. Además, la porosidad también es factor importante que controla la liberación de bioactivos y de medicamentos desde una matriz. El aumento de la porosidad acelera la liberación de estos bioactivos de las cerámicas y cementos cálcicos [Alkhraisat MH, Rueda C, Cabrejo-Azama J, et al. Loading and reléase of doxycycline hyclate from strontium-substituted calcium phosphate cement. Acta Biomater 2010;6:1522-1528].
Es más, el ajuste de la proporción de la mezcla de MCP y ácido silícico y/o el ajuste de la temperatura de sinterización permiten controlar no sólo la porosidad total sino también la distribución de los poros según su tamaño (macro-, meso-, y micro-poros). Cada tamaño de poro puede ser interesante por motivos diferentes y en función de la aplicación. Por ejemplo, la presencia de macro-poros (≥100 pm) y meso-poros (10-100 pm) influye en la degradación del biomaterial in vivo y permite la penetración de las células en la estructura porosa y el crecimiento vascular que garantiza el riego sanguíneos del nuevo tejido formado dentro de la estructura porosa. También es importante que la estructura porosa tenga una población de micro-poros (< 10 pm) ya que ello garantiza la interconectividad entre los poros y aumenta el área de superficie específica [Wei J et al. Hierarchically microporous/macroporous scaffold of magnesium-calcium phosphate for bone tissue regeneration;
Biomaterials 2010;31 :1260-1269]. Esta interconectividad también garantiza la difusión de nutrientes y de productos secundarios del metabolismo celular.
La tabla siguiente muestra diferentes porosidades en biomateriales obtenidos de las formas siguientes: sintetizando MCP en solitario (lo que se corresponde con el estado del arte) y sinterizando a diferentes temperaturas distintas mezclas de MCP y ácido silícico en diferentes concentraciones, estando las mezclas realizadas en diferentes proporciones entre el MCP (polvo) y el ácido silícico (líquido). Las porosidades han sido medidas por un procedimiento de medida por porosimetría de mercurio a alta presión.
Sinterizado a 750°C durante 10 horas
MCP + ácido 7,5 g/ml 48,62% 64,28% 22,36% 13,36% silícico 75,6%
Tabla 1. Porosidad de polifosfato cálcico preparado a partir de MCP modificado con ácido silícico.
Como puede observarse en la tabla anterior, el procedimiento según la invención no sólo aumenta la porosidad con respecto al biomaterial obtenido a partir de MCP en solitario, sino que también mejora la distribución del tamaño de poros dado que permite obtener un biomaterial con mayor población de micro-poros. Ha de recordarse que el aumento de la población de micro-poros mejora la interconectividad ente los macro-y meso-poros. A su vez, la población de macro-poros se mantiene o aumenta en comparación con el biomaterial preparado a partir de MCP en solitario.
Preferentemente, la mezcla de MCP con ácido silícico se realiza en una proporción peso/volumen menor o igual a 100 g/ml, ya que a partir de este valor no se produce una variación sustancial de la porosidad. De forma especialmente ventajosa, se mezcla MCP con ácido silícico en una proporción peso/volumen entre 1 y 50 g/ml ya que éste es el rango dónde se producen variaciones en las propiedades que resultan en los mejores resultados obtenidos.
Por ejemplo, en un caso práctico se efectuaron diferentes mezclas de fosfato monocálcico con una solución de ácido silícico al 75,6% (v/v), a diferentes proporciones de mezcla de 1 , 4,5, 7,5, 20, 40, 50 y 100 g/ml (gramos de MCP en polvo por mililitros de ácido silícico en líquido). Se calentaron las mezclas a una temperatura de 75°C durante 5 horas, y posteriormente a una temperatura de 650°C durante 10 horas. Un polifosfato cálcico producido a partir de solamente MCP y siguiendo el mismo protocolo sirvió como control. Se obtuvieron diferentes biomateriales, los cuales se muestran en las fotografías de la Figura 1 , y cuyas porosidades fueron comparadas entre sí. Los resultados indican
que la estructura porosa producida según este protocolo fue parecida para el polifosfato calcico producido a una relación polvo-líquido de 40, 50 y 100 g/ml (tres últimas fotografías de la figura) y para el biomateríal de control (primera fotografía del a figura), siendo la forma de estas estructuras no excesivamente resistente y rompiéndose la misma con cierta facilidad. En cambio, las estructuras porosas obtenidas a partir de proporciones polvo-líquido de 4,5 (no fotografiado), 7,5 y 20 g/ml (tercera y cuarta fotografía respectivamente) fueron capaces de producir estructuras porosas más resistentes y de una forma estable. Por último, la relación polvo-líquido de 1 g/ml resultó en una estructura densa, visible en la segunda fotografía.
En otro ejemplo, se efectuaron diferentes mezclas de fosfato monocálcico con una solución de ácido silícico al 75,6% (v/v), a diferentes proporciones de mezcla de 1 , 20, 40, y 50 g/ml. El polifosfato cálcico fue producido calentando la mezcla a una temperatura de 75°C durante 5 horas seguido por una temperatura de 650°C durante 10 horas. Después de la sinterización, se trituraron las cerámicas eligiendo un tamaño de gránulo de entre 0,5 y 0,8 mm. Se incubaron 0,15 gr del granulado de cada material en tampón fosfato (PBS; pH=7,3) durante 24 horas. La evaluación del pH indicó unos valores de pH de 2 y entre 6 y 7 para las muestras preparadas respectivamente con una relación polvo-líquido de 1 y 20 g/ml. El pH del PBS no varió en el caso de las muestras preparadas con una relación polvo-líquida de 40 y 50 g/ml. Esto demuestra que la solubilidad (degradabilidad) del polifosfato cálcico se puede variar mediante la elección del valor de la relación polvo líquido (masa de MCP por volumen de ácido silícico).
En lo que se refiere al paso de sinterizar la mezcla con el fin de obtener una estructura porosa de polifosfato cálcico, dicha sinterización se realiza preferentemente a una temperatura inferior de 980°C. Ello permite que se consiga formar con éxito polifosfato cálcico poroso en la estructura cristalina del biomateríal. Así, sinterizar el polifosfato cálcico a una temperatura mayor o igual de 980°C produciría en cambio la fusión del polifosfato cálcico (Wang K. The effect of polymericchain-likestructure on the degradation and cellular biocompatibility of calcium polyphosphate.
Materials Science and Engineering C 2008;28:1572-1578) y también la producción de polifosfato cálcico amorfo, no interesando ninguno de estos efectos a la presente invención. En un ejemplo práctico se mezclaron 15 g de MCP con 2 mi de una solución de ácido silícico con una concentración de iones de silicio de 86,1 % (v/v)). Se sinterizó la mezcla a una temperatura de 1000°C durante 10 horas, produciéndose la fusión del polifosfato cálcico e impidiéndose la formación de una estructura porosa. La Figura 2 muestra una fotografía del material fundido obtenido.
De forma especialmente ventajosa, la sinterización se realiza a una temperatura de entre 500 y 750°C. Así, aunque se obtiene una estructura porosa de polifosfato cálcico a una temperatura de 500°C, aumentar la temperatura a valores de 650°C y 750°C endurece más la estructura porosa y permite regular la porosidad. Además, a la hora de triturar los polifosfatos cálcicos para producir el granulado (lo cual es interesante para elegir un tamaño de gránulo adecuado para rellenar los defectos óseos y estimular la formación de nuevo hueso, para facilitar su uso para aumentar el volumen de injerto de hueso autólogo obtenido durante la cirugía, para facilitar su mezcla con líquidos tales como plasma rico en plaquetas o sangre, y para facilitar su aplicación en defectos óseos de distintas geometrías y tamaños) se ha observado que se necesita más fuerza para romper el polifosfato cálcico producido a temperaturas de 650°C y 750°C que el polifosfato cálcico sintetizado a 500°C.
Por ejemplo, se sinterizó una mezcla de MCP y ácido silícico 75,6% realizada en una proporción de 7,5 g/ml a tres temperaturas diferentes, de 500, 650 y 750°C durante 10 horas. Los resultados, visibles en la tabla siguiente, la cual es un extracto de la tabla 1 , muestran que el aumento en la temperatura permitió conseguir estructuras con diferente número de macro-poros, meso-poros y micro-poros y con una porosidad total también variable.
Material Relación PoroMacro- Meso- Micro- polvo-líquido sidad poros poros poros
Sinterizado a 500°C durante 10 horas
MCP + ácido 7,5 g/ml 49,01 % 55,20% 35,20% 20% silícico 75,6%
Sinterizado a 650°C durante 10 horas
MCP + ácido 7,5 g/ml 50,46% 68,67% 16,50% 14,83% silícico 75,6%
Sinterizado a 750°C durante 10 horas
MCP + ácido 7,5 g/ml 48,62% 64,28% 22,36% 13,36% silícico 75,6%
Tabla 2. Porosidad de polifosfato cálcico preparado a partir de MCP modificado con ácido silícico al 75,6% a 7,5 g/ml y a diferentes
temperaturas. En caso de realizarse la sinterízación a una temperatura de entre
500 y 750°C, el método según la invención opcionalmente comprende el paso de calentar la mezcla a una temperatura inferior a 200°C, el cual se ejecuta previo a la sinterización. Este paso previo permite la máxima inflación de la masa del fosfato monocálcico.
Por ejemplo, una mezcla de MCP y una solución de ácido silícico con una concentración de iones de silicio de 75,6% (v/v) fue sinterizada siguiendo dos protocolos: calentar a una temperatura de 75°C durante 5 horas seguido por una temperatura de 650°C durante 10 horas; calentar a una temperatura de 230°C durante 5 horas seguido por una temperatura de 650°C durante 10 horas. El resultado fue que en el primer protocolo se produjo una inflación, mientras que en el segundo protocolo no se produjo una inflación (véase en la Figura 3 cómo el primer material se encuentra inflado mientras que el segundo mantiene la consistencia inicial).
Preferentemente, la sinterización se realiza durante un tiempo mayor o igual a 2 horas. Ello permite garantizar la transformación de la mezcla en polifosfato cálcico. De forma especialmente ventajosa, la sinterización se realiza durante un tiempo de entre 5 y 10 horas para garantizar que la sinterización no es excesiva en el tiempo y asegurar que
se obtiene una estructura porosa y no un material con otra forma (por ejemplo un polvo). Así, en un ejemplo se realizó una mezcla de MCP y una solución de ácido silícico con una concentración de iones de silicio (v/v) de 76,5% y se sinterizó dicha mezcla a una temperatura de 500°C durante dos tiempos diferentes de 10 horas y 20 horas. La sinterización de 10 horas dio lugar a una estructura sólida porosa mientras que la sinterización de 20 horas dio lugar a un polvo.
Opcionalmente, en el paso de mezclar MCP con ácido silícico se mezcla también una fuente de iones de calcio, que es preferentemente carbonato cálcico y/o hidróxido cálcico, dado que estos compuestos no aportan otros iones adicionales que puedan no ser convenientes para el biomaterial. Los iones de calcio permiten aumentar en mayor medida la porosidad, como puede observarse en la tabla siguiente, que muestra la porosidad de los biomateríales resultantes de sinterizar a 650°C los siguientes materiales de partida: MCP en solitario (estado de la técnica), MCP mezclado con ácido silícico al 75,6% en una proporción de 7,5 g/ml, MCP mezclado con ácido silícico al 86,1 % en una proporción de 7,5 g/ml, y los dos materiales anteriores mezclados además con hidróxido cálcico, que sirve como fuente de iones de calcio.
Tabla 3. Porosidad de polifosfato cálcico preparado a partir de MCP modificado con ácido silícico, opcionalmente con hidróxido cálcico.
En lo que respecta al uso de carbonato cálcico (CaCO3), en un ejemplo, a la mezcla de MCP y una solución de ácido silícico al 75,6% (v/v) (en una relación polvo-líquida de 7,5 g/ml) se añadió carbonato cálcico en una relación (peso/peso) de 5%, 10%, 20%, y 60%. Los resultados indicaron que la porosidad del polifosfato cálcico aumentó a concentraciones inferiores al 20% mientras concentraciones iguales o mayores del 20% compactaban el polifosfato cálcico y producía estructuras de poca cohesión que se reducían en polvo, como se ilustra en la Figura 4.
En otro ejemplo aún, la producción del polifosfato cálcico desde sólo MCP, sinterizado a 500°C durante 10 horas, resultó en un compuesto que al incubarlo en agua redujo el pH a un valor cerca de 2. El empleo del carbonato cálcico mejoró este aspecto reduciendo la bajada del pH del agua hasta obtener un pH alcalino a unas concentraciones de CaCO3 superiores al 20%. Esta modificación ha contribuido a mejorar la estabilidad de la fibrina en un medio de cultivo. La mezcla de plasma rico en factores de crecimiento con dos polifosfato cálcicos sintetizados a partir de MCP y MCP mezclado con ácido silícico modificado con carbonato cálcico al 10%. Tras 7 días de incubación en medio de cultivo, la inspección visual y también con microscopía electrónica de barrido confirmó la presencia de fibrina sólo en el polifosfato cálcico modificado con carbonato cálcico. La Figura 5 muestra la estabilidad de fibrina formada en dos polifosfatos cálcicos: un polifosfato cálcico preparado de sólo MCP y un polifosfato cálcico preparado desde una mezcla del MCP con ácido silícico al 75,6% (v/v) modificado con 10% (peso/peso) de carbonato cálcico. Las muestras se han incubado en medio de cultivo durante 7 días.
La invención también contempla la posibilidad de añadir conjuntamente carbonato cálcico e hidróxido cálcico. En este sentido, se han realizado ensayos en los que se han añadido ambos compuestos conjuntamente, variando la concentración de cada uno de ellos entre 10 y 40%. Como resultado, se obtuvieron estructuras compactas. Estas estructuras fueron de baja consistencia y se redujeron en un granulado al
manipularías. La incubación de este granulado en agua dio lugar a un pH alcalino.
Opcionalmente, el método según la invención comprende el paso de añadir una fuente de iones de calcio después de la fase de sinterización, En un ejemplo, se procedió a añadir carbonato cálcico e hidróxido cálcico de manera separada y en una concentración de 40% a un polifosfato cálcico previamente sintetizado a 650°C de una mezcla de MCP y una solución de ácido silicio al 75,6% (v/v) (relación polvo-líquido de 7,5 g/ml). El resultado fue que el pH del agua fue alcalino tras incubar la muestra. No se obtuvieron estructuras sino un granulado.
Opcionalmente, el método según la invención comprende el paso previo de obtener ácido silícico hidrolizando una fuente de iones de silicio en solución acuosa ácida. El objetivo principal de utilizar la solución acuosa de iones de silicio no es dopar el MCP con iones de silicio sino producir estructuras de distintos grados de porosidad (variando su valor y también la distribución del tamaño de poros), obteniendo una estructura policristalina calentando a sólo una temperatura en el rango de temperaturas 500°C-980°C.
Preferentemente, la relación entre el volumen de la fuente de iones de silicio y el volumen total de la solución es de entre el 10 y el 90%. La variación en la concentración de esta fuente de silicio es un parámetro eficaz para controlar la porosidad del polifosfato cálcico. Por ejemplo, utilizando una solución de ácido clorhídrico con un pH igual a dos, se puede preparar una solución de ácido silícico mediante hidrólisis de tetraetilo ortosilicato (TEOS). Se mezclan (por agitación magnética) 0,1 , 1 ,99, 3,83, 5,5, 6,08, 7,56 mi de TEOS con 9,9, 8,01 , 6,17, 4,5, 3,92, 2,44, y 1 ,39 mi de 0,01 M HCI hasta obtener una solución clara. Después se almacena las mezclas a 4°C durante la noche para completar la hidrólisis del TEOS. El resultado es que se obtienen soluciones con concentraciones de silicio de 1%, 19,9%, 38,3%, 55%, 60,8%, 75,6%, 86,1%. Estas soluciones pueden ser empleadas para producir el biomaterial descrito en esta invención como se muestra en los ejemplos descritos en esta memoria.
Un efecto adicional del procedimiento según la invención es que permite obtener estructuras porosas de polifosfato cálcico de diferentes estructuras cristalinas (fase beta y/o fase gamma) a partir de MCP, a diferencia de en los métodos convencionales, donde a partir de MCP solamente es posible obtener una estructura cristalina, o donde para obtener una coexistencia de las fases beta y gamma es necesario partir de polifosfato cálcico amorfo [Guo L. et al.; Phase transformations and structure characterization of calcium polyphosphate during sintering process; Journal of Materials Science 39 (2004) 7041-7047]. Cada estructura cristalina o combinación de estructuras cristalinas presenta diferentes propiedades y por lo tanto puede ser interesante para diferentes aplicaciones. Por ejemplo, se ha descrito que la fase gamma del polifosfato cálcico es mas soluble que la fase beta del mismo [Jackson LE, et al. Key Engineering Materials 2008;361 -363:11-14]. La coexistencia de las fases beta y gamma puede por tanto influir en la solubilidad del biomaterial permitiendo el control de su reabsorción in vivo. Además, puede ser de interés científico para estudiar las propiedades físico- químicas de la fase gamma y su combinación con la fase beta.
Por ejemplo, se mezclaron 15 g de MCP con 2 mi de una solución que contenía Si-OH preparada utilizando TEOS con una concentración de iones de silicio de 86,1 % (v/v). Se sinterizó la mezcla a una temperatura de 500°C durante 10 horas. La difracción de rayos X muestra que la cerámica resultante estaba compuesta por la forma beta y gamma del polifosfato cálcico, como puede observarse en la gráfica de la Figura 6. Dicha gráfica muestra el patrón de difracción de rayos X de la cerámica, donde el símbolo β indica los picos de difracción que corresponden a la forma beta y el símbolo y indica los picos de la forma gamma.
En otro ejemplo, se mezclaron 15 g de MCP con 2 mi de una solución que contenía Si-OH preparada utilizando el TEOS con una concentración de iones de silicio de 86,1 % (v/v). Se sinterizó la mezcla a una temperatura de 650°C durante 10 horas. La difracción de rayos X muestra que la cerámica resultante estaba compuesta por la forma beta, como puede observarse en la gráfica de la Figura 7. Dicha gráfica
muestra el patrón de difracción de rayos X de la cerámica, donde el símbolo β indica los picos de difracción que corresponden a la forma beta y el símbolo γ indica los picos de la forma gamma. Opcionalmente, el método según la invención comprende el paso previo de añadir al MCP y/o al ácido silícico iones con efecto biológico como pueden ser iones de magnesio, zinc, estroncio, sodio, potasio, cobre y hierro. Alternativa o complementariamente, el método puede comprender el paso de mezclar la estructura porosa obtenida tras la sinterización con soluciones o líquidos que contengan dichos iones. El fin de estas dos opciones es permitir que el biomaterial incorpore en su estructura dichos iones de efecto biológico, de manera que al degradarse el biomaterial se van liberando los iones en el lugar donde se sitúe el biomaterial.
En resumen, la mezcla de fosfato monocálcico (MCP) con ácido silícico permite obtener un biomaterial poroso estable y resistente cuya porosidad puede variarse en función de determinados parámetros del procedimiento. Los parámetros del procedimiento que pueden variarse para regular y controlar la porosidad y las fases cristalinas del biomaterial son: la concentración del ácido silícico, la proporción entre MCP y ácido silícico de la mezcla, la temperatura de la sinterización, la duración de la sinterización, un posible precalentamiento y/o una posible adición de iones de calcio.
Una ventaja adicional del método según la invención es que permite producir estructuras porosas válidas en condiciones bajo las cuales no podrían producirse en caso de utilizarse solamente fosfato monocálcico como material de partida. Por ejemplo, en un caso práctico se partió de MCP en solitario y se sometió al mismo a una temperatura inferior a 200°C durante al menos un segundo, seguida de una sinterización a una temperatura por debajo de 980°C. Se obtuvo una estructura porosa frágil e incapaz de mantener su forma. En cambio, partiéndose de MCP mezclado con ácido silícico, como se ha demostrado en los ejemplos de este documento, se obtiene bajo dichas condiciones un biomaterial estable, poroso y con porosidad variable en función de las
condiciones exactas de concentración de silicio y de relación polvo- líquido.
Otra ventaja del método de acuerdo con la invención es que permite la producción de estructuras porosas parecidas al hueso en su forma. Más concretamente, las estructuras porosas obtenidas por el método presentan una capa exterior más densa y una capa interior más porosa, a semejanza de la capa cortical de hueso muy denso y el tejido óseo interior más poroso.
Otra ventaja del método de acuerdo con la invención es que la estructura porosa de polifosfato cálcico obtenida presenta a capacidad de activar plaquetas contenidas en una formulación rica en plaquetas y favorecer de este modo que formulaciones ricas en plaquetas y con finalidad regeneradora de tejidos realicen óptimamente su función regeneradora.
Por ejemplo, se mezclaron 0,3 g del biomaterial poroso (preparado con una solución de ácido silícico al 86,1% y con una sinterización a 650°C durante 10 horas) con 600 μΙ de la fracción más rica en plaquetas (y por tanto en factores de crecimiento) de un plasma sanguíneo centrifugado de acuerdo con el procedimiento descrito en la patente US6569204B1. Se incubó la mezcla a 37°C durante 10 minutos. En la Figura 8 se puede observar la formación de una membrana de fibrina aglutinando las partículas de la cerámica, la cual indica que se ha producido la activación de las plaquetas contenidas en la fracción de plasma, es decir, la liberación de los factores de crecimiento contenidos en dichas plaquetas. En otro ejemplo, se mezclaron 0,02 g del biomaterial poroso
(preparado con una concentración de ácido silícico al 75,6% y 10% CaCO3) con 500 μΙ de un plasma sanguíneo centrifugado de acuerdo con el procedimiento descrito en la patente US6569204B1. Transcurridos entre 30 y 40 minutos a temperatura ambiente se formó y produjo la retracción de la fibrina. Se recogió el sobrenadante para analizar el contenido de factores de crecimiento en el mismo. Los resultados
indicaron que las concentraciones del factor de crecimiento derivado de plaqueta (PDGF-AB) y el factor transformante de crecimiento beta (TGF-β) fueron de 10039,59 pg/ml ± 368,28 y 42700 pg/ml ± 2121 , respectivamente. Es decir, la presencia del biomaterial poroso preparado de acuerdo con la invención ocasionó la liberación de los factores de crecimiento contenidos en las plaquetas presentes en el plasma, es decir, lo que se conoce como la activación de las plaquetas, quedando demostrado el potencial del biomaterial preparado según esta invención de activar las plaquetas y de inducir la formación de fibrina.
Otra ventaja del método de acuerdo con la invención es que el biomaterial obtenido puede presentar una notable capacidad de promocionar el crecimiento celular, como medio de cultivo. En este sentido, en un ejemplo se ensayó la capacidad de dos composites formados por un polifosfato cálcico poroso y un plasma rico en factores de crecimiento en promocionar el crecimiento celular. Uno de los composites comprendía polifosfato cálcico sintetizado a partir de solo el MCP y el otro composite comprendía polifosfato cálcico sintetizado a partir de MCP y ácido silícico al 75,6% (PLR = 7,5 g/ml), de acuerdo con la invención. Se realizaron cultivos celulares en medio de cultivo sin suero fetal bovino. Los resultados, ilustrados en la Figura 9, claramente indicaron que el polifosfato cálcico de la mezcla modificada con ácido silícico (representado en color negro) mejoró de manera significativamente mayor la proliferación de las células osteoblásticas de MG 63 que el polifosfato cálcico sintetizado a partir de MCP solamente (representado en color blanco).
Opcionalmente, durante la sinterización se realiza una compactación de la mezcla para dotar al material de una forma determinada.
Preferentemente, el biomaterial poroso obtenido es un fosfato cálcico que presenta una porosidad mayor o igual de 30%, preferiblemente entre 40 y 80%, con una población de macro-poros mayor o igual a 40%, preferiblemente entre 50 y 75%, una población de meso- poros mayor o igual que 10%, preferiblemente entre 10-50%, y una
población de micro-poros mayor o igual a 4%, preferiblemente entre 5 y 30%.
Es objeto de la invención asimismo el uso del biomaterial obtenido según el método de la invención para fabricar un material de relleno, destinado a rellenar el espacio generado por la producción de un defecto en un tejido óseo.
Es objeto de la invención asimismo el uso del biomaterial obtenido según el método de la invención como un medio de soporte para el crecimiento celular, es decir, como un medio para permitir que las células (por ejemplo osteoblastos) proliferen encima de la superficie del material.
Es objeto de la invención asimismo el uso del biomaterial obtenido según el método de la invención para reforzar matrices orgánicas tales como los polímeros, o geles tales como fibrina, ácido hialurónico, sales de hialuronato, condroitín 4 sulfato, condroitín 6 sulfato, dextrano, gel de sílice, alginato, hidroxipropilmetilcelulosa, derivados de quitina, preferiblemente quitosano, goma xanthan, agarosa, polietilenglicol (PEG), polihidroxíetilenometacrilato (HEMA), proteínas sintéticas o naturales, colágenos o cualquier combinación de los mismos.
Es objeto de la invención asimismo el uso del biomaterial obtenido según el método de la invención como matriz para la liberación in situ de medicamentos, proteínas y factores de crecimiento. Es decir, el biomaterial puede ser cargado con al menos un medicamento, proteína o factor de crecimiento, para que posteriormente sea liberado dicho medicamento, dicha proteína o dicho factor de crecimiento en el lugar donde se sitúe el biomaterial.
Claims
1. Método para producir una estructura porosa de polifosfato cálcico, que comprende los pasos de:
- mezclar fosfato monocálcico (MCP) con ácido silícico;
- sinterizar la mezcla a una temperatura o temperaturas predeterminadas durante un tiempo predeterminado, obteniéndose un polifosfato cálcico poroso.
2. Método, según la reivindicación 1 , que se caracteriza por que se mezcla fosfato monocálcico (MCP) con ácido silícico en una proporción peso/volumen menor o igual a 100 g/ml.
3. Método, según la reivindicación 2, que se caracteriza por que se mezcla fosfato monocálcico (MCP) con ácido silícico en una proporción peso/volumen entre 1 y 50 g/ml.
4. Método, según la reivindicación 1 , que se caracteriza por que la sinterización se realiza a una temperatura inferior a 980°C.
5. Método, según la reivindicación 4, que se caracteriza por que la sinterización se realiza a una temperatura de entre 500 y 750°C.
6. Método, según la reivindicación 5, que se caracteriza por que comprende un paso de calentar la mezcla a una temperatura inferior a 200°C, el cual se ejecuta previo a la sinterización.
7. Método, según la reivindicación 1 , que se caracteriza por que la sinterización se realiza durante un tiempo mayor o igual a 2 horas.
8. Método, según la reivindicación 7, que se caracteriza por que la sinterización se realiza durante un tiempo de entre 5 y 10 horas.
9. Método, según la reivindicación 1 , que se caracteriza por que
en el paso de mezclar fosfato monocálcico (MCP) con ácido silícico se mezcla también una fuente de iones de calcio.
10. Método, según la reivindicación 1 , que se caracteriza por que comprende al paso de añadir una fuente de iones de calcio después de la fase de sinterización.
11. Método, según la reivindicación 10, que se caracteriza por que la fuente de iones de calcio comprende carbonato cálcico.
12. Método, según la reivindicación 10, que se caracteriza por que la fuente de iones de calcio comprende hidróxido cálcico.
13. Método, según la reivindicación 1 , que se caracteriza por que comprende el paso previo de obtener ácido silícico hidrolizando una fuente de iones de silicio en solución acuosa acida con una relación entre el volumen de dicha fuente de iones de silicio y el volumen total de la solución de entre el 1 y el 99%.
14. Método, según la reivindicación 13, que se caracteriza por que la relación entre el volumen de la fuente de iones de silicio y el volumen total de la solución es de entre el 10 y el 90%.
15. Método, según la reivindicación 1 , que se caracteriza por que durante la sinterización se realiza una compactación de la mezcla para dotar al material de una forma determinada.
16. Método, según la reivindicación 1 , que se caracteriza por que comprende el paso previo de añadir al MCP y/o al ácido silícico iones con efecto biológico.
17. Método, según la reivindicación 1 , que se caracteriza por que comprende el paso de mezclar la estructura porosa obtenida tras la sinterización con soluciones o líquidos que contienen iones con efecto biológico.
18. Método, según la reivindicación 1 , que se caracteriza por que el fosfato monocálcico es monohidratado.
19. Un fosfato cálcico que se caracteriza por que presenta una porosidad mayor o igual de 30%, preferiblemente entre 40 y 80%, con una población de macro-poros mayor o igual a 40%, preferiblemente entre 50 y 75%, una población de meso-poros mayor o igual que 10%, preferiblemente entre 10 y 50%, y una población de micro-poros mayor o igual a 4%, preferiblemente entre 5 y 30%.
20. Un material de relleno de espacios óseos, que comprende una estructura porosa de polifosfato cálcico fabricada según el método de la reivindicación 1 .
21 . Un medio de soporte para el crecimiento celular, que comprende una estructura porosa de polifosfato cálcico fabricada según el método de la reivindicación 1 .
22. Un material de refuerzo de matrices orgánicas, que comprende una estructura porosa de polifosfato cálcico fabricada según el método de la reivindicación 1 .
23. Un material matriz para recibir la carga de un medicamento, proteína o factor de crecimiento y permitir la liberación de los mismos sobre él, que comprende una estructura porosa de polifosfato cálcico fabricada según el método de la reivindicación 1 .
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