TWI394597B - 骨科用生物可分解性補綴物 - Google Patents

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Description

骨科用生物可分解性補綴物
本發明係關於一種生物可分解性補綴物，尤指一種適合骨科上使用之生物可分解性補綴物。
先前用來填充骨頭缺陷之骨頭移植片(bone graft)或骨頭取代性材料，常常無法促使骨頭再生而將缺陷補起。後來，曾有學者提出使用生物體移植之骨頭填補缺陷，此種移植則可區分為三類，分別為自體移植(autograft)、同種移植(homograft)及異種移植(heterograft)。然而倘若進行自體移植，代表病人需進行額外手術於身體別處取出填充用骨頭，如此則增加傷口數量，但倘若進行同種移植或異種移植，則可能會發生免疫性排斥或病毒性感染等生物相容性或病人安全性問題。
當天然或合成的物質被製成支架物而植入體內充當暫時性的骨頭填補材時，它提供一個自體細胞可以吸附的支持物，在此支持物逐漸被分解的同時，新的組織也被生成。如此逐漸引導人工彌補術取代自體移植的骨頭。
一個理想的細胞生長支架物應具有：(1)高度內部連通的多孔性網狀結構以利細胞生長及營養物質與代謝物質的傳遞；(2)需為生物可相容並可吸收的材質，它可以控制其降解及吸收速率，以配合新生組織的速率；(3)具有適當的 表面化學性質以利細胞的吸附、增生及分化；(4)具有與植入部位組織吻合的物理性質。
生物可分解性材料如人工合成之高分子材料為一種可用於骨骼重建之生醫材料。然而，當使用人工合成之高分子材料(如聚己內酯、聚乳酸、聚甘醇酸及聚對二氧環已酮等)作為骨細胞生長支架物時，雖然其具有一定強度的剛性且表面堅硬，但是常因上述材料本身具有相當程度之疏水性，所以無法有效的吸收組織液及血液，而通常使用前需先與骨髓進行混合，如此才能達到誘骨生長作用。此外，此類人工合成高分子材料同樣由於親水性不足，且無法保留促進細胞生長的生物因子於其中。且支架物與植入部位組織無法完全貼合，因此細胞並不容易於材料表面貼附與生長。因此，上述人工合成之高分子材料若要應用於骨骼重建時，仍須好好改善上述缺點，方可達到重建完美骨骼的目標。
本發明之主要目的係在提供一種骨科用生物性補綴物，使細胞能夠輕易貼附補綴物表面進行生長，且其具有足夠之親水性、可塑性及彈性，而能夠有效吸收組織液及血液並與軟組織或硬組織密合接觸，當與骨髓先與以混合後，達到誘導骨生成的功能(osteoconduction)。並且可作為複合藥物，控制釋放的載體。
為達成上述目的，本發明提供一種骨科用生物可分解性補綴物，包括：一支架，該支架之材料係為生物可分解性材料；以及一膠原蛋白包埋層，該膠原蛋白包埋層係完全包埋該支架。
本發明亦提供一種上述骨科用生物可分解性補綴物之製造方法，包括：提供一支架，其中該支架之材料係為生物可分解性材料；配製一膠原蛋白微纖維漿液；以及使用該膠原蛋白微纖維漿液，以於該支架周圍形成一膠原蛋白包埋層完全包埋該支架。
本發明上述方法中，該膠原蛋白包埋層可由以下步驟形成：將該膠原蛋白微纖維漿液倒入一預定容器中；將該支架置入該預定容器中；再次倒入該膠原蛋白微纖維漿液直至其完全包埋該支架；以及乾燥該膠原蛋白微纖維漿液。
本發明上述製造方法中，該膠原蛋白漿液中膠原蛋白之濃度較佳可介於10至65mg/mL的範圍內，更佳可介於15至45mg/mL的範圍內。倘若膠原蛋白漿液中，膠原蛋白的濃度高於65mg/mL時，因膠原蛋白漿液過度濃稠，會難以均勻包覆支架而可能產生氣泡等。倘若膠原蛋白漿液中，膠原蛋白的濃度低於10mg/mL時，則會因過度鬆散難以與支架結合，而容易自支架上脫落。
本發明上述骨科用生物可分解性補綴物中，該膠原蛋白包埋層之膠原蛋白可選自由：第一型膠原蛋白、第二型膠原蛋白及第三型膠原蛋白所組成之群組中至少一者；另外，亦可為酸可溶性膠原蛋白或酸不可溶性膠原蛋白。該 膠原蛋白包埋層所增加之外輪廓厚度較佳可介於0.5至10mm的範圍內，更佳可介於1至3mm的範圍內。當本發明補綴物中膠原蛋白包埋層之厚度落於上述範圍時，則可具有足夠之親水性，利於吸收組織液及血液。
另一方面，該膠原蛋白包埋層或該膠原蛋白漿液可更包括一第一添加劑，該第一添加劑可為羥基磷灰石(hydroxyapatite，HA)、磷酸三鈣(tricalcium phosphate，TCP)、羥基磷灰石/磷酸三鈣複合材(HA/TCP composite)、生物活性玻璃(bioactive glass)或其組合。其中，該第一添加劑與該膠原蛋白乾重之比例較佳可介於5~20：1的範圍內，更佳可介於8~15：1的範圍內。若本發明之補綴物有額外添加上述第一添加劑，且第一添加劑的含量落於上述範圍時，則已足以加強骨生成作用。
除此之外，該膠原蛋白包埋層或該膠原蛋白漿液可更包括一第二添加劑，該第二添加劑係可為促骨生成蛋白(bone morphogenetic protein)、骨生長因子(bone growth factor)、抗生素(antibiotic)、藥品或其組合。本領域中具通常知識者，可依通常知識了解各種不同第二添加劑的使用量範圍。
再者，該生物可分解性材料可選自由：聚己內酯(polycaprolactone，PCL)、聚乳酸(polylactide，PLA)、聚甘醇酸(polyglycolide，PGA)、聚乳酸-甘醇酸共聚物(poly(lactide-co-glycolide)，PLGA)及聚對二氧環已酮(polydioxanone，PDO)所組群組中至少之一者。
另外，該支架較佳可為一多孔狀立體纖維結構。該支架可包含一第一部份及一連接於該第一部份之第二部分，其中該第一部份之橫切面積係大於該第二部份之橫切面積。當補綴物含上述支架時，則可應用於重建顱骨手術填補鑽孔(burr hole)，由於此支架之第二部份可輕易填補鑽孔，而此支架之第一部份可防止整個補綴物穿越鑽孔進入顱內，因此補綴物之安全性相當高，且因補綴物之膠原蛋白包埋層與顱骨之黏著性良好，所以不需其他防止補綴物脫離顱骨之固定步驟而可節省時間。此外，該支架除上述形狀外，也可為視情況所需而為片狀、柱狀、方塊狀、錐狀、長條狀或客製化缺陷部位之形狀。舉例而言，當補綴物含片狀支架時，此補綴物可作為骨骼移植片(bone graft)，常用於胸腰脊椎手術上，使骨融合增加並提供脊椎穩定及形狀記憶功能。
綜上所述，本發明利用膠原蛋白包埋層，將生物可分解性支架完全包覆其中製作出骨科用補綴物，所以可藉由膠原蛋白材料本身的親水性及柔軟的特性，而能改善僅以生物可分解性支架作為補綴物原有疏水性及表面接觸不良的缺點。
另外，由於膠原蛋白本身即具有生物相容及可吸收的特性，同時具有促進細胞組織增生及促進骨質再生的功能，而且其纖維經凍結乾燥後，材質呈多微孔狀的結構，因此可改善原有支架僅有大孔(macropore)不利細胞附著生長的缺點。
此外，因為膠原蛋白本身可為藥物傳輸的載體，所以於膠原蛋白纖維中，可以加入生長因子或其它必要的藥劑，而作為包埋支架的包埋層，就算經凍結乾燥處理，仍可以保有所添加物質原有的生物活性及效力。
以下係藉由特定的具體實施例說明本發明之實施方式，熟習此技藝之人士可由本說明書所揭示之內容輕易地了解本發明之其他優點與功效。本發明亦可藉由其他不同的具體實施例加以施行或應用，本說明書中的各項細節亦可基於不同觀點與應用，在不悖離本發明之精神下進行各種修飾與變更。
製備生物可分解性支架
將PCL原料(購買來自於SIGMA No. 440744)以冷凍擠壓層積成型法(Frozen compressed deposit manufacturing, FCDM)，進行立體支架外形之製造。PCL先以溶劑均勻混合製作成適當濃度後，由x-y-z平台依規劃路徑移動噴嘴，利用高壓氣體擠壓將材料射出於一個低溫冷卻平台上使之凝固，如此一層一層建構出每個切平面，即可堆疊出複雜形狀的多孔性支架。
上述方法所製出之支架如圖1所示，其中材料不限於使用PCL，亦可使用其他生物可分解性材料。此外，此支架10包含一第一部份11及一連接於該第一部份11之第二部分 12，且該第一部份11之橫切面積係大於該第二部份12之橫切面積，且在於第一部份11與第二部份12之連接位置上，第一部份11橫切面積漸縮至與第二部份12之橫切面積相符，同時第二部份12與第一部分11連接端之截面積大於另一端的截面積，於此第二部份12為一錐狀體。因此，當補綴物含上述支架時，則可應用於重建顱骨手術填補鑽孔(burr hole)，由於此支架之第二部份可輕易填補鑽孔，而此支架之第一部份可防止整個補綴物穿越鑽孔進入顱內，因此補綴物之安全性相當高，且因補綴物之膠原蛋白包埋層與顱骨之黏著性良好，所以不需其他防止補綴物脫離顱骨之固定步驟而可節省時間。
此外，使用上述方法也可製出其他立體形狀，如圖5所示製出長形片狀之支架10’，當使用此長形片狀支架10’製成補綴物時，此補綴物可用於胸腰脊椎手術上，作為促使骨融合增加並提供脊椎穩定之骨骼移植物(bone graft)。
製備膠原蛋白
以下為膠原蛋白(濃度：3mg/mL;pH2.0)纖維化製備方法。
首先，取膠原蛋白(參考TWI236501台灣專利內容之製法)與0.2M之磷酸緩衝溶液以9：1(體積比或重量比皆可)之比例混合，過程中不斷的攪拌，調整pH於7.0±0.2間，控制溫度於30±5℃持續4小時，膠原蛋白可重組成膠原蛋白纖維，再以14,000G離心1小時收集膠原蛋白纖維。離心收集的高濃度膠原蛋白纖維。
上述膠原蛋白纖維可使用緩衝溶液進行濃度調整，以形成膠原蛋白漿液。一般而言，膠原蛋白漿液中膠原蛋白的含量，可介於10至65mg/mL之範圍內。其中，可選擇性混入陶磁顆粒(如羥基磷灰石、磷酸三鈣及羥基磷灰石/磷酸三鈣複合材)或生物活性玻璃(bioactive glass)來引導硬組織之再生，其中。
舉例而言，混合比例(重量比)可為：1. 膠原蛋白纖維：羥基磷灰石/磷酸三鈣複合材=12：88；以及2. 膠原蛋白纖維：羥基磷灰石/磷酸三鈣複合材：生物活性玻璃=12：17.6：70.4。
混合方法如下：膠原蛋白纖維之濃度以PBS調整至預定濃度後，將羥基磷灰石/磷酸三鈣複合材及生物活性玻璃粉末/顆粒混入膠原蛋白漿液中，以攪拌棒直接攪拌或以攪拌混合機予以均勻混合。
實施例1及2
將上述高濃度膠原蛋白纖維，以PBS進行濃度的調整為35mg/mL(實施例1)及65mg/mL(實施例2)。
為使PCL支架有足夠的膠原蛋白包埋厚度，預定使用之模具尺寸必須比PCL支架的尺寸為大，一般而言可大於0.5至10mm左右，但以1至5mm為最佳。舉例如圖2所示，其為圖1所示之支架10所使用之模具20。
製造本發明骨科用生物可分解性補綴物40的方法如下。首先，如圖3A所示，將濃度已經調整過之膠原蛋白漿 液30灌入模具20中，直至灌入高度到達模具20之第一平面21。接著，如圖3B所示，將如圖1所示之PCL支架10放入填有膠原蛋白漿液30之模具20中。最後，如圖3C所示，將膠原蛋白漿液30灌入已有支架10之模具20中，直到膠原蛋白漿液30之灌入高度到達模具20之第二平面22。此兩實施例中，灌入模具20的膠原蛋白漿液30之體積約為1.5mL。
灌模完成後，置於-60℃凍結12小時後進行冷凍乾燥48小時，以形成膠原蛋白包埋層30’完全包覆支架10。圖4A所示之補綴物40即為凍結乾燥完成後的樣品。
實施例3
本實施例之製造方法大致上類似於實施例1及2所使用之製造方法，不同點在於本實施例所使用之膠原蛋白漿液30中含有第一添加物31(如羥基磷灰石/磷酸三鈣複合材及生物活性玻璃)，其中膠原蛋白乾重及第一添加物31的比例為12：88。圖4B所示即為含有第一添加物31之補綴物40’經凍結乾燥完成後的樣品。
實施例4
如圖6A至6C所示，本實施例之製造方法大致上類似於實施例1及2所使用之製造方法，其不同點在於本實施例使用長方體狀的支架10’，且使用相對應之模具20’。最後，所製出之產品如圖7A所示，即為凍結乾燥完成後的補綴物50。
實施例5
本實施例之製造方法大致上類似於實施例3所使用之製造方法，不同點在於本實施例使用支架10’，且使用相對應之模具20’。圖7B所示即為含有第一添加物31之補綴物50’經凍結乾燥完成後的樣品。
比較例
使用與實施例1及2相同之PCL支架10，但不進行使用膠原蛋白漿液30形成膠原蛋白包埋層30’之包埋步驟。
試驗例 試驗方法：
a. 將實施例1及2所製出之補綴物40及比較例之支架10精確稱重並記錄吸水前重量。
b. 將補綴物40及支架10浸泡於PBS中，使其完全吸滿水，吸水時間為3分鐘。
c. 將吸水後的補綴物40及支架10以尖嘴鑷子由浸泡液中取出，靜置於濾網30秒後無水滴滴落時，進行稱重並記錄吸水後的重量。
d. 計算吸水力：保水能力(Liquid holding capacity(%))=(含水後重量-含水前重量)/含水前重量×100%。
由上述表1可知，PCL支架10經膠原蛋白漿液30包埋形成膠原蛋白包埋層30’後，補綴物40吸水量明顯提升了至少46%(以包埋濃度為65mg/mL為例)，但吸水力隨包埋膠原蛋白漿液30濃度的增加而減少。
由於相同的空間體積下，當含有較多的膠原蛋白時，凍乾後膠原蛋白之間的孔隙一定會比含有較少膠原蛋白的孔隙小，且水分子是被膠原蛋白所形成的孔隙所吸住(trap)，所以相對擁有較多較大孔隙的基質，其吸水力相對也較大。因此，膠原蛋白濃度過高時，不僅難以均勻包覆支架、無法進入支架的孔隙或難以與添加物混合均勻。
另一方面，由於膠原蛋白包埋層中所含膠原蛋白量，同樣也會影響支架吸水後的強度，當其中膠原蛋白濃度太低時，雖具有較好的吸水力，但吸水後膠原蛋白會過度鬆散，甚至會與PCL支架脫離。因此，膠原蛋白的含量也不能太低。
綜上所述，相較於過去僅使用如PCL、PLA等生物可分解性材料所製作之補綴物，本發明使用膠原蛋白包覆支架以形成骨科用生物可分解性補綴物，因此可大大改善上述PCL等材料之疏水性，使其能具有更佳之親水性，而具有利 於組織修復等優點。
上述實施例僅係為了方便說明而舉例而已，本發明所主張之權利範圍自應以申請專利範圍所述為準，而非僅限於上述實施例。
10,10’‧‧‧支架
11‧‧‧第一部份
12‧‧‧第二部份
20,20’‧‧‧模具
21‧‧‧第一平面
22‧‧‧第二平面
30‧‧‧膠原蛋白漿液
30’‧‧‧膠原蛋白包埋層
31‧‧‧第一添加物
40,40’,50,50’‧‧‧補綴物
圖1係本發明實施例1及2中所使用的生物可分解性支架之示意圖。
圖2係本發明實施例1及2中所使用之製造模具。
圖3A至3C係本發明實施例1及2中製造骨科用生物可分解性補綴物之流程示意圖。
圖4A係本發明實施例1及2中骨科用生物可分解性補綴物之示意圖。
圖4B係本發明實施例3中骨科用生物可分解性補綴物之示意圖。
圖5係實施例4中所使用的生物可分解性支架之示意圖。
圖6A至6C本發明實施例4中製造骨科用生物可分解性補綴物之流程示意圖。
圖7A係實施例4中骨科用生物可分解性補綴物之示意圖。
圖7B係實施例5中骨科用生物可分解性補綴物之示意圖。
40‧‧‧補綴物
10‧‧‧支架
30’‧‧‧膠原蛋白包埋層

Claims (18)

  1. 一種骨科用生物可分解性補綴物，包括：一支架，該支架之材料係為生物可分解性材料，其中，該生物可分解性材料係選自由：聚己內酯(polycaprolactone，PCL)、聚乳酸(polylactide，PLA)、聚甘醇酸(polyglycolide，PGA)、聚乳酸-甘醇酸共聚物(poly(lactide-co-glycolide)，PLGA)及聚對二氧環已酮(polydioxanone，PDO)所組群組中至少之一者；以及一膠原蛋白包埋層，該膠原蛋白包埋層係完全包覆該支架，且該膠原蛋白包埋層係由一膠原蛋白濃度介於10至65 mg/mL之一膠原蛋白漿液凍結乾燥所形成。
  2. 如申請專利範圍第1項所述之骨科用生物可分解性補綴物，其中，該膠原蛋白包埋層之膠原蛋白係選自由：第一型膠原蛋白、第二型膠原蛋白及第三型膠原蛋白所組成之群組中至少一者。
  3. 如申請專利範圍第1項所述之骨科用生物可分解性補綴物，其中，該膠原蛋白包埋層之膠原蛋白係為酸可溶性膠原蛋白或酸不可溶性膠原蛋白。
  4. 如申請專利範圍第1項所述之骨科用生物可分解性補綴物，其中，該膠原蛋白包埋層係更包括一第一添加劑，該第一添加劑係選自由：羥基磷灰石(hydroxyapatite，HA)、磷酸三鈣(tricalcium phosphate，TCP)、羥基磷灰石/磷酸三鈣複合材(HA/TCP composite)、生物活性玻璃(bioactive glass)及其組合所組群組中至少之一者，且該 第一添加劑與該膠原蛋白乾重之比例係介於5~20：1的範圍內。
  5. 如申請專利範圍第1項所述之骨科用生物可分解性補綴物，其中，該膠原蛋白包埋層係更包括一第二添加劑，該第二添加劑係選自由：促骨生成蛋白(bone morphogenetic protein)、骨生長因子(bone growth factor)、抗生素(antibiotic)、藥品及其組合所組群組中至少之一者。
  6. 如申請專利範圍第1項所述之骨科用生物可分解性補綴物，其中，該支架係為一多孔狀立體纖維結構。
  7. 如申請專利範圍第1項所述之骨科用生物可分解性補綴物，其中，該膠原蛋白包埋層之厚度係介於0.5至10 mm的範圍內。
  8. 如申請專利範圍第1項所述之骨科用生物可分解性補綴物，其中，該支架包含一第一部份及一連接於該第一部份之第二部分，且該第一部份之橫切面積係大於該第二部份之橫切面積。
  9. 如申請專利範圍第1項所述之骨科用生物可分解性補綴物，其中，該支架係為片狀、柱狀、方塊狀、錐狀或長條狀。
  10. 一種骨科用生物可分解性補綴物之製造方法，包括以下步驟：提供一支架，其中該支架之材料係為生物可分解性材料，其中，該生物可分解性材料係選自由：聚己內酯(polycaprolactone，PCL)、聚乳酸(polylactide，PLA)、 聚甘醇酸(polyglycolide，PGA)、聚乳酸-甘醇酸共聚物(poly(lactide-co-glycolide)，PLGA)及聚對二氧環已酮(polydioxanone，PDO)所組群組中至少之一者；配製一膠原蛋白濃度介於10至65 mg/mL之一膠原蛋白漿液；以及使用該膠原蛋白微纖維漿液，以於該支架周圍形成一膠原蛋白包埋層完全包覆該支架。
  11. 如申請專利範圍第10項所述之製造方法，其中，形成該膠原蛋白包埋層包含以下步驟：將該膠原蛋白漿液倒入一預定容器中；將該支架置入該預定容器中；再次倒入該膠原蛋白漿液直至其完全包覆該支架；以及凍結乾燥該膠原蛋白漿液。
  12. 如申請專利範圍第10項所述之製造方法，其中，該膠原蛋白漿液中膠原蛋白之濃度係介於10至65 mg/mL的範圍內。
  13. 如申請專利範圍第10項所述之製造方法，其中，該膠原蛋白漿液之膠原蛋白係選自由：第一型膠原蛋白、第二型膠原蛋白及第三型膠原蛋白所組成之群組中至少一者。
  14. 如申請專利範圍第10項所述之製造方法，其中，該膠原蛋白漿液係更包括至少一第一添加劑，該第一添加劑係選自由：羥基磷灰石(hydroxyapatite，HA)、磷酸三鈣 (tricalcium phosphate，TCP)、羥基磷灰石/磷酸三鈣複合材(HA/TCP composite)、生物活性玻璃(bioactive glass)、及其組合所組群組中至少之一者，且該第一添加劑與該膠原蛋白乾重之比例係介於5~20：1的範圍內。
  15. 如申請專利範圍第10項所述之製造方法，其中，其中，該膠原蛋白包埋層係更包括一第二添加劑，該第二添加劑係選自由：促骨生成蛋白(bone morphogenetic protein)、骨生長因子(bone growth factor)、抗生素(antibiotic)、藥品及其組合所組群組中至少之一者。
  16. 如申請專利範圍第10項所述之製造方法，其中，該生物可分解性材料係選自由：聚己內酯(polycaprolactone，PCL)、聚乳酸(polylactide，PLA)、聚甘醇酸(polyglycolide，PGA)、聚乳酸-甘醇酸共聚物(poly(lactide-co-glycolide)，PLGA)及聚對二氧環已酮(polydioxanone，PDO)所組群組中至少之一者。
  17. 如申請專利範圍第10項所述之製造方法，其中，該支架係為一多孔狀立體纖維結構。
  18. 如申請專利範圍第10項所述之製造方法，其中，該膠原蛋白包埋層之厚度係介於0.5至10 mm的範圍內。
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