KR20150015532A - 조직 수복 장치 및 스캐폴드 - Google Patents

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KR20150015532A
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존 엘. 리치
엘리자베쓰 클락
파울로 코엘료
엘리자베쓰 다이안 레코
밴 피. 톰슨
제임스 스메이
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뉴욕 유니버시티
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Abstract

본 발명은, 골 성장을 촉진시키고, 골절, 골 결함 또는 골 결손을 치료하는 데 유용한 다상의 3차원 인쇄된 조직 수복 장치들 또는 스캐폴드들, 이들의 제조 방법들, 및 이들을 사용하여 골 성장을 촉진시키고, 골절, 골 결함 또는 골 결손을 치료하는 방법들에 관한 것이다. 상기 스캐폴드는 미세다공성 쉘에 의해 둘러싸인 상호연결된 스트러트들을 포함하는 다공성 골내성장 영역을 갖는다. 상기 스캐폴드의 말단들에서, 모든 쉘은 가이드 플랜지로서 연장되어 골의 말단들 사이에서 상기 스캐폴드를 안정화시킬 수 있다. 상기 스캐폴드의 중심은 비어있을 수 있고 잠재적인 골수 공간으로서 작용할 수 있다. 상기 다공성 내성장 구조물은 가용성 충전제 또는 캐리어, 예를 들면 황산칼슘으로 침윤될 수 있고, 상기 가용성 충전제 또는 캐리어는 항생제, 성장 인자, 분화 인자, 사이토킨, 약물 또는 이들 제제들의 조합 중 하나 이상으로 침윤될 수 있다.

Description

조직 수복 장치 및 스캐폴드{TISSUE REPAIR DEVICES AND SCAFFOLDS}
본 발명은, 골 성장을 촉진시키고, 골절, 골 결함 또는 골 결손을 치료하는 데 유용한 다상의(multiphasic), 3차원 인쇄된, 조직 수복 장치들 또는 스캐폴드들, 이들의 제조 방법들, 및 이들을 사용하여 골 성장을 촉진시키고, 골절, 골 결함 또는 골 결손을 치료하는 방법들에 관한 것이다.
두개안면 성형 수술 및 정형외과 분야에서, 골 및 연조직 결함들은 종종 자가 조직 이식편들, 가공된 사람 동종 이식 재료들 또는 이물성형(alloplastic)(인조) 재료들을 사용하여 충전되는데, 이들은 모두 결점들을 갖는다. 자가 재료들은 또 다른 수술 부위로부터 수확해야만 하고, 가공된 사람 동종 이식편들은 값이 비싸고 일관적이지 않으며 질병 전염의 위험을 제기할 수 있다. 이물성형 재료들은 때때로 불량하게 기능하며, 때때로 오래 지속되거나 영구적이고, 병균에 감염될 수 있다. 이들 재료들은 모두 복잡한 부위들에 피팅(fitting)되도록 성형되어야 하거나, 과립 형태로 존재하고, 어떻게든 제위치에 고정되어야 한다. 완벽한 골 수복 재료에 대한 조사가 계속되고 있으며, 복잡한 결함들에 피팅되도록 맞춤 제작될 수 있는 골 수복 재료는 골 수복을 자극하여 거대한 골 결함들을 충전시킬 것이고, 궁극적으로는 용해되고/되거나 개형(remodel)되어 재생된 골만을 남길 것이다. 유사한 용도로 이용가능한 몇몇 이물성형 재료들이 문헌[참조: Owen et al., JBMR Part A 2010, Chen et al. Biomaterials 2011, Kim et al., Tiss Eng Part B, 2010 and Fu et al., Acta Biomaterialia 2011]에 기재되어 있다.
치조열 또는 트레쳐-콜린 증후군(Treacher-Collin's syndrome)을 갖는 소아와 같이, 복잡한 두개안면 수복을 필요로 하는 소아는, 성인과 달리, 두개안면 성장과 함께 골 재생을 가능하게 할 수 있는 완전히 재흡수가능한 재료들을 필요로 한다. 이들 결함들을 수복하기에는 골 이식이 불충분하여, 이들 소아는 골 수복 기술에 있어서의 혁신을 요한다. 이상적인 골 수복 스캐폴드는 손실되거나 없어진 3차원 구조물에 근접하게 피팅되도록 규격품으로 판매되고/되거나 맞춤 제작될 필요가 있다. 미립자 침출, 상 분리/전환, 포로겐법(porogen method) 및 스핀 캐스팅과 같은 3차원 포움 스캐폴드 제작 기술들은, 전체 기공 크기 분포를 제어하긴 하지만, 개별 기공 위치, 기공 모폴로지 및 기공 상호연결성은 제어하지 못하며; 후자는 영양소들 및 대사산물들의 교환을 촉진시키기 위한 뿐만 아니라 스캐폴드를 통한 골 및 혈관 세포들의 전도를 촉진시키기 위한, 문서에 의해 잘 입증되어 있는 요건이다[참조: Lee et al., J Mater Sci Mater Med 2010; 21:3195-3205].
문헌[참조: Nadkarni et al., J Am Ceram Soc 2006; 89:96-103]에 기술된 바와 같은 유용한 3차원 인쇄 공정인 다이렉트 라이트(DW: direct write)는 연속 필라멘트들로서의 콜로이드성 잉크들의 압출/침착에 기초한다. DW는 골 스캐폴드들에 필요한 격자 구조물들의 인쇄를 가능하게 하는 자체-지지(self-supporting)된 필라멘트/스트러트(strut)들을 위해 잉크 중의 최소한의 공정 보조제들(즉, 중합체들)을 필요로 한다. 상기 스캐폴드들은, 잉크 압출에 의해 XY 평면 상에 저부 층을 "라이팅(writing)"한 다음, 3차원 구조물이 형성될 때까지 Z 높이로 상승 이동시켜 추가의 층들을 라이팅함으로써 인쇄된다. 인쇄된 그린 바디(green body)들의 후가공은 바인더 소진(binder burnout) 및 고온 로에서의 소결을 필요로 한다. 수득된 스캐폴드들은 해상도가 높고 재현성이 매우 우수하다.
시몬(Simon) 등에 의한 선행 연구[참조: J Biomed Mater Res 2007; 83A: 747-758]는, 토끼 두개관의 11㎜ 트레핀(trephine) 결함들을 하이드록시아파타이트(HA)로 충전시키는 것으로 이루어진다. 상기 HA에 베타-인산삼칼슘(β-TCP)을 첨가하여, 골전도성 및 개형가능성이 입증된 2상 콜로이드를 형성함으로써 스캐폴드 재흡수를 증가시키는 것이 가능하다. 또한, 황산칼슘(CS)을 일시적 충전제로서 첨가하여 스트러트들 간의 공간을 충전시켰다. CS는 완전히 재흡수가능하고 골전도성이며 혈관형성성이고 생체적합성이며[참조: Thomas et al., J Biomed Mater Res 2009; 88B:597-610], 스캐폴드들 내에서 골내성장 면 바로 앞에서 용해되는 충전제로서 작용하는 것으로 공지되어 있다.
메조기공(mesopore) 공간 및 스트러트 패턴들이 내성장하는 골의 모폴로지를 어떻게 결정하는지를 밝히는 것이 유용할 것이다. 기공 크기와 골 형성 간의 상호관계를 조사하기 위한 다수의 연구들이 수행되어 왔지만, 최적의 기공 크기는 불명확하며, 대부분의 연구들이 100 내지 400㎛ 범위를 제안하였다[참조: LeGeros, Clin Orthop Relat Res 2002; 395:81-98]. DW는 스캐폴드들 내에서의 제어된 메조기공 크기들의 생성을 허용한다. 두개관 결함들을 위한 하나의 선행 스캐폴드 디자인은 250㎛ 내지 400㎛ 범위의 상이한 격자 간격들을 포함하는 사분면들을 갖는 11㎜ 디스크로 이루어졌다. 생체내에서 8주 및 16주 후, 더 작은 기공의 구획들은 더 큰 기공의 구획들과는 상이한 패턴의 골 성장 및 스캐폴드 재흡수를 달성하였다[참조: Ricci et al., J Craniofac Surg 2012; 23:00-00; Ricci et al., "Biological Mechanisms of Calcium Sulfate Replacement by Bone". In: Bone Engineering, ed. JE Davies, Em2 Inc., Toronto, Ont. Canada, Chapter 30, 332-344, 2000].
대규모의 복잡한 골 수복 및 재생을 필요로 하는 다수의 임상 현장들은, 허용가능한 해결책 없이, 계속해서 문제들을 나타내고 있다. 최근의 임상 치료들은 정교하고 복잡한 자가 이식 수술들을 요하는 절충안이거나, 이들은 불완전한 동종이계 또는 이물성형 치료 선택들을 나타낸다. 모든 경우에, 이들 복잡한 골 수복 현장들은, 특정 부위용으로 제조된 것이 아닌 재료들이 결함에 가능한 한 잘 피팅되도록 하는 것을 요한다. 복잡한 결함들을 수복하도록 맞춤 제작될 수 있는 잠재력을 갖는 골전도성 생체재료들로 구성된 3차원 스캐폴드들을 인쇄하기 위한 신규한 수단들을 제공하는 것이 바람직할 것이다.
발명의 개요
제1 측면에서, 본 발명은, 미세다공성 쉘(microporous shell)에 의해 둘러싸인 상호연결된 스트러트들을 포함하는 다공성 골내성장 영역을 갖는 조직 수복 장치 또는 스캐폴드를 제공한다. 상기 미세다공성 쉘은 연조직 내성장(soft tissue ingrowth)을 부가(attach)시키면서도 연조직 내성장을 제한하는 기능을 할 수 있다. 상기 조직 수복 장치 또는 스캐폴드의 말단들에서, 상기 쉘은 가이드 플랜지(guide flange)로서 골 결함 등을 가로질러 연장되어 골의 말단들 사이에서 상기 조직 수복 장치 또는 스캐폴드를 안정화시킬 수 있거나, 상기 조직 수복 장치 또는 스캐폴드를 사용하여 편평골의 결함을 수복할 수 있다. 상기 조직 수복 장치 또는 스캐폴드의 중심은 비어있을 수 있고 잠재적인 골수 공간으로서 작용할 수 있다. 상기 다공성 내성장 구조물은 가용성 충전제 또는 캐리어, 예를 들면 황산칼슘으로 침윤될 수 있다. 이러한 가용성 충전제 또는 캐리어, 예를 들면 황산칼슘은 항생제, 성장 인자, 분화 인자, 사이토킨, 약물 또는 이들 제제들의 조합 중 하나 이상으로 침윤될 수 있다. 상기 조직 수복 장치 또는 스캐폴드는 장골(long bone)의 피질골 말단들 사이에 피팅되어, 골내막 및 골막 표면들에서 주로 발생하는 치유성 골을 전도할 수 있거나, 이는, 예를 들면 편평골의 골 결함에서 또는 편평골의 골 결함 부근에서 사용될 수 있다. 상기 조직 수복 장치 또는 스캐폴드는 변형된 골 플레이트(bone plate) 및 골 스크류(bone screw)들을 사용하여 안정화될 수 있다. 상기 조직 수복 장치 또는 스캐폴드는 3차원 인쇄 공정에 의해 제조될 수 있으며, 예를 들면 골전도성 세라믹으로 형성될 수 있다.
상기 조직 수복 장치 또는 스캐폴드는 다상의 3차원 인쇄된 조직 수복 장치일 수 있다. 상기 스트러트들은 실질적으로 원통형일 수 있으며, 이들은, 예를 들면, 약 1 내지 1,000, 10 내지 900, 20 내지 800, 30 내지 700, 40 내지 600, 50 내지 500, 60 내지 400, 100 내지 350, 120 내지 300, 또는 약 200 내지 275㎛ 직경일 수 있다. 몇몇 양태들에서, 상기 스트러트들은 약 20 내지 940㎛ 직경일 수 있다. 몇몇 양태들에서, 상기 스트러트들은 골소주(bone trabeculae) 직경의 약 3배, 2배 또는 1.5배 이내이거나 골소주 직경과 실질적으로 동일하다. 몇몇 양태들에서, 상기 스트러트들은 100, 200, 300, 400, 500, 600, 700, 800, 900㎛ 이상, 또는 심지어 1.0㎜ 이상까지의 공간에 의해 세로로 분리될 수 있다. 유사하게, 상기 조직 수복 장치 또는 스캐폴드는 일반적으로 약 100, 75, 50, 30, 20, 10㎛ 미만 또는 심지어 약 5, 4, 3, 2, 1㎛ 미만, 또는 0.5, 0.4, 0.3, 0.2 또는 0.1㎛ 직경의 크기로 존재할 수 있는 메조기공들을 갖는 다공성일 수 있다. 상기 스트러트들은 실질적으로 선형 배열로 배열될 수 있다. 상기 조직 수복 장치 또는 스캐폴드는 실질적으로 재흡수가능할 수 있어서, 예를 들어, 생체내에서 약 8, 10, 12, 16, 18, 20, 24주 정도 존재한 후, 상기 조직 수복 장치 또는 스캐폴드의 약 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45 또는 50% 이상이 재흡수될 수 있다. 상기 조직 수복 장치 또는 스캐폴드는 적어도 약 50%, 60%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% 또는 심지어 그 이상의 다공성일 수 있다. 유사하게, 상기 조직 수복 장치 또는 스캐폴드는 골 성장을 촉진시켜서 골 성장을 제공하기에 효과적일 수 있어, 생체내에서 약 8주 또는 16주 동안 존재한 후, 상기 조직 수복 장치 또는 스캐폴드의 약 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 또는 50% 이상이 골에 의해 대체될 수 있다. 상기 조직 수복 장치 또는 스캐폴드는 상기 조직 수복 장치 또는 스캐폴드 내에서 또는 상기 조직 수복 장치 또는 스캐폴드의 구획 또는 영역 내에서 해면골 또는 피질골을 촉진시키거나 형성할 수 있다. 상기 조직 수복 장치 또는 스캐폴드는 골을 개형시키는 데 또는 골 밀도를 국지적으로 제어하는 데 사용될 수 있다.
상기 조직 수복 장치 또는 스캐폴드는 3차원(X, Y 및 Z) 내에서 스트러트 간격을 변화시켜서 형성된 메조기공들의 구배를 특징으로 할 수 있다. X 및 Y 차원에서의 간격은, 예를 들면, 100 내지 940㎛의 간격을 갖는 방사상 또는 V-모양 패턴들을 사용하여 달성할 수 있다. Z 차원에서의 간격은 방사상 스트러트들의 복수의 층들을 스택킹(stacking)하여 달성할 수 있다. 상기 다공성 내성장 구조물은, 예를 들면 황산칼슘과 같은 가용성 충전제 또는 캐리어로 침윤될 수 있다. 몇몇 양태들에서, 상기 다공성 내성장 구조물은 파골세포들을 끌어당기는 충전제, 예를 들면, 인산칼슘 광물 및 I형 콜라겐 단백질로 침윤될 수 있다. 몇몇 경우에, 상기 인쇄된 조직 수복 장치 또는 스캐폴드들은 약 0.1 내지 1㎛ 기공 크기 수준의 미세/나노다공성일 수 있다. 이후 상기 기공들은 몇몇 경우에 가용화된 콜라겐으로 침윤될 수 있다.
상기 조직 수복 장치 또는 스캐폴드는 적어도 5, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 18, 20, 25, 30, 35, 40, 50, 60, 70, 80, 90 또는 100㎜ 또는 그 이상의 거리를 가로질러 골 성장을 촉진시키고 골절, 골 결함 또는 골 결손을 치료하는 데 효과적일 수 있다. 유사하게, 상기 조직 수복 장치 또는 스캐폴드는 피질 또는 피질-유사 골 및 소주 또는 소주-유사 골 둘 다의 성장을 촉진시키는 데 효과적일 수 있다. 이렇게 성장한 골은 임의의 적합한 비율, 예를 들면 95%, 90%, 80%, 75%, 70%, 60%, 50%, 40%, 30%, 25%, 20%, 10% 정도의 소주 또는 소주-유사 골, 또는 정반대, 즉 95%, 90%, 80%, 75%, 70%, 60%, 50%, 40%, 30%, 25%, 20%, 10% 정도의 피질 또는 피질-유사 골일 수 있다. 상기 조직 수복 장치 또는 스캐폴드는 골 결함에 대한 정상적 수복 시간을 5, 10, 20, 25, 30, 40, 50, 75, 90% 이상 감소시키거나 단축시키는 데 효과적일 수 있다. 몇몇 경우에, 골 결함은 정상적으로 요구되는 시간의 약 ½, ⅓ 또는 ¼ 내에 수복될 수 있다. 다수의 경우에, 더 큰 기공 크기들은 상기 스캐폴드의 외부 부분들 가까이에서 발견되고, 더 작은 기공 크기들은 상기 스캐폴드의 내부 부분들 가까이에서 발견된다. 몇몇 경우에, 표면적의 내부 절반을 형성하는 스캐폴드의 부분은 표면적의 외부 절반을 형성하는 스캐폴드의 부분의 중간 기공 직경 크기 또는 면적보다 5, 10, 20, 25, 30, 40, 50, 75, 90% 이상 더 작은 중간 기공 직경 크기 또는 면적을 가질 수 있다. 몇몇 경우에, 기공 크기들은 목적하는 골 성장의 타입, 예를 들면 골 밀도, 소주-유사 골 또는 피질-유사 골을 맞춤화하도록 건축학적으로 임의의 적합한 또는 바람직한 형태로 배열된다. 유사하게, 몇몇 경우에, 상기 조직 수복 장치 또는 스캐폴드는 결함을 최적으로 가로지르도록(span) 요망되는 조직 또는 골 수복의 형상을 맞춤화하도록 형성 및 성형된다. 또한, 몇몇 경우에, 상기 조직 수복 장치 또는 스캐폴드의 일부는 실질적으로 중공일 수 있으며, 예를 들면, 상기 조직 수복 장치 또는 스캐폴드의 내부 부분의 10, 20, 25, 30, 40, 50, 75, 90% 이상이 실질적으로 중공일 수 있다.
제2 측면에서, 본 발명은, 미세다공성 쉘에 의해 둘러싸인 상호연결된 스트러트들을 포함하는 다공성 골내성장 영역을 갖는 조직 수복 장치 또는 스캐폴드를 제공함으로써 골 성장을 촉진시키거나 골절, 골 결함 또는 골 결손을 치료하는 방법을 제공한다. 골 성장을 촉진시키거나 골절, 골 결함 또는 골 결손을 치료하는 것은 골 밀도를 제어하거나 골 밀도에 영향을 미치는 것이 특징일 수 있거나, 골, 예를 들면 해면골 또는 피질골을 개형시키는 것이 특징일 수 있다. 대부분의 경우, 상기 조직 수복 장치 또는 스캐폴드는 생체내에서 골 결손, 골절 또는 골강이 특징인 구획에 제공된다. 상기 미세다공성 쉘은 연조직 내성장을 부가시키면서도 연조직 내성장을 제한하는 기능을 할 수 있다. 상기 조직 수복 장치 또는 스캐폴드의 말단들에서, 상기 쉘은 가이드 플랜지로서 연장되어 골의 말단들 사이에서 상기 조직 수복 장치 또는 스캐폴드를 안정화시킬 수 있다. 상기 조직 수복 장치 또는 스캐폴드의 중심은 비어있을 수 있고 잠재적인 골수 공간으로서 작용할 수 있다. 상기 다공성 내성장 구조물은 가용성 충전제 또는 캐리어, 예를 들면 황산칼슘으로 침윤될 수 있다. 이러한 가용성 충전제 또는 캐리어, 예를 들면 황산칼슘은 항생제, 성장 인자, 분화 인자, 사이토킨, 약물 또는 이들 제제들의 조합 중 하나 이상으로 침윤될 수 있다. 상기 조직 수복 장치 또는 스캐폴드는 장골의 피질골 말단들 사이에 피팅되어, 골내막 및 골막 표면들에서 주로 발생하는 치유성 골을 전도할 수 있다. 상기 조직 수복 장치 또는 스캐폴드는 변형된 골 플레이트 및 골 스크류들을 사용하여 안정화될 수 있다. 상기 조직 수복 장치 또는 스캐폴드는 3차원 인쇄 공정에 의해 제조될 수 있으며, 예를 들면 골전도성 세라믹으로 형성될 수 있다.
상기 조직 수복 장치 또는 스캐폴드는 다상의 3차원 인쇄된 조직 수복 장치일 수 있다. 상기 스트러트들은 실질적으로 원통형일 수 있으며, 이들은, 예를 들면, 약 1 내지 1,000, 10 내지 900, 20 내지 800, 30 내지 700, 40 내지 600, 50 내지 500, 60 내지 400, 100 내지 350, 120 내지 300, 또는 약 200 내지 275㎛ 직경일 수 있다. 몇몇 양태들에서, 상기 스트러트들은 약 20 내지 940㎛ 직경이다. 몇몇 양태들에서, 상기 스트러트들은 골소주 직경의 약 3배, 2배 또는 1.5배 이내이거나 골소주 직경과 실질적으로 동일하다. 몇몇 양태들에서, 상기 스트러트들은 100, 200, 300, 400, 500, 600, 700, 800, 900㎛ 이상, 또는 심지어 1.0㎜ 이상까지의 공간에 의해 세로로 분리될 수 있다. 유사하게, 상기 조직 수복 장치 또는 스캐폴드는 일반적으로 약 100, 75, 50, 30, 20, 10㎛ 미만 또는 심지어 약 5, 4, 3, 2, 1㎛ 미만, 또는 0.5, 0.4, 0.3, 0.2 또는 0.1㎛ 직경의 크기로 존재할 수 있는 메조기공들을 갖는 다공성일 수 있다. 상기 스트러트들은 실질적으로 선형 배열로 배열될 수 있다. 상기 조직 수복 장치 또는 스캐폴드는 실질적으로 재흡수가능할 수 있어서, 예를 들어, 생체내에서 약 8, 10, 12, 16, 18, 20, 24주 정도 존재한 후, 상기 조직 수복 장치 또는 스캐폴드의 약 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45 또는 50% 이상이 재흡수될 수 있다. 상기 조직 수복 장치 또는 스캐폴드는 적어도 약 50%, 60%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% 또는 심지어 그 이상의 다공성일 수 있다. 유사하게, 상기 조직 수복 장치 또는 스캐폴드는 골 성장을 촉진시켜서 골 성장을 제공하기에 효과적일 수 있어, 생체내에서 약 8주 또는 16주 동안 존재한 후, 상기 조직 수복 장치 또는 스캐폴드의 약 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 또는 50% 이상이 골에 의해 대체될 수 있다.
상기 조직 수복 장치 또는 스캐폴드는 3차원(X, Y 및 Z) 내에서 스트러트 간격을 변화시켜서 형성된 메조기공들의 구배를 특징으로 할 수 있다. X 및 Y 차원에서의 간격은, 예를 들면, 100 내지 940㎛의 간격을 갖는 방사상 또는 V-모양 패턴들을 사용하여 달성할 수 있다. Z 차원에서의 간격은 방사상 스트러트들의 복수의 층들을 스택킹하여 달성할 수 있다. 상기 다공성 내성장 구조물은, 예를 들면 황산칼슘과 같은 가용성 충전제 또는 캐리어로 침윤될 수 있다. 몇몇 양태들에서, 상기 다공성 내성장 구조물은 파골세포들을 끌어당기는 충전제, 예를 들면, 인산칼슘 광물 및 I형 콜라겐 단백질로 침윤될 수 있다. 몇몇 경우에, 상기 인쇄된 조직 수복 장치 또는 스캐폴드들은 약 0.1 내지 1㎛ 기공 크기 수준의 미세/나노다공성일 수 있다. 이후 상기 기공들은 몇몇 경우에 가용화된 콜라겐으로 침윤될 수 있다.
상기 조직 수복 장치 또는 스캐폴드는 적어도 5, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 18, 20, 25, 30, 35, 40, 50, 60, 70, 80, 90 또는 100㎜ 또는 그 이상의 거리를 가로질러 골 성장을 촉진시키고 골절, 골 결함 또는 골 결손을 치료하는 데 효과적일 수 있다. 유사하게, 상기 조직 수복 장치 또는 스캐폴드는 피질 또는 피질-유사 골 및 소주 또는 소주-유사 골 둘 다의 성장을 촉진시키는 데 효과적일 수 있다. 이렇게 성장한 골은 임의의 적합한 비율, 예를 들면 95%, 90%, 80%, 75%, 70%, 60%, 50%, 40%, 30%, 25%, 20%, 10% 정도의 소주 또는 소주-유사 골, 또는 정반대, 즉 95%, 90%, 80%, 75%, 70%, 60%, 50%, 40%, 30%, 25%, 20%, 10% 정도의 피질 또는 피질-유사 골일 수 있다. 상기 조직 수복 장치 또는 스캐폴드는 골 결함에 대한 정상적 수복 시간을 5, 10, 20, 25, 30, 40, 50, 75, 90% 이상 감소시키거나 단축시키는 데 효과적일 수 있다. 몇몇 경우에, 골 결함은 정상적으로 요구되는 시간의 약 ½, ⅓ 또는 ¼ 내에 수복될 수 있다. 다수의 경우에, 더 큰 기공 크기들은 상기 스캐폴드의 외부 부분들 가까이에서 발견되고, 더 작은 기공 크기들은 상기 스캐폴드의 내부 부분들 가까이에서 발견된다. 몇몇 경우에, 표면적의 내부 절반을 형성하는 스캐폴드의 부분은 표면적의 외부 절반을 형성하는 스캐폴드의 부분의 중간 기공 직경 크기 또는 면적보다 5, 10, 20, 25, 30, 40, 50, 75, 90% 이상 더 작은 중간 기공 직경 크기 또는 면적을 가질 수 있다. 몇몇 경우에, 기공 크기들은 목적하는 골 성장의 타입, 예를 들면 골 밀도, 소주-유사 골 또는 피질-유사 골을 맞춤화하도록 건축학적으로 임의의 적합한 또는 바람직한 형태로 배열된다. 유사하게, 몇몇 경우에, 상기 조직 수복 장치 또는 스캐폴드는 결함을 최적으로 가로지르도록 요망되는 조직 또는 골 수복의 형상을 맞춤화하도록 형성 및 성형된다.
제3 측면에서, 본 발명은, 미세다공성 쉘에 의해 둘러싸인 상호연결된 스트러트들을 포함하는 다공성 골내성장 영역을 갖는, 골 성장을 촉진시키거나 골절, 골 결함 또는 골 결손을 치료하기에 유용한 조직 수복 장치 또는 스캐폴드의 제조 방법을 제공한다. 상기 방법은 (a) 연조직 내성장을 부가시키면서도 연조직 내성장을 제한하는 기능을 할 수 있는 미세다공성 쉘을 제공하는 단계, (b) 다공성 내성장 구조물을 가용성 충전제 또는 캐리어로 침윤시키는 단계, 및 임의로 (c) 상기 다공성 내성장 구조물을 항생제, 성장 인자, 분화 인자, 사이토킨, 약물 또는 이들 제제들의 조합 중 하나 이상으로 침윤시키는 단계를 특징으로 한다. 상기 가용성 충전제 또는 캐리어는 파골세포들을 끌어당기는 충전제, 예를 들면, 인산칼슘 광물 및 I형 콜라겐 단백질일 수 있다. 미세다공성 쉘에 의해 둘러싸인 상호연결된 스트러트들을 포함하는 다공성 골내성장 영역을 갖는, 골 성장을 촉진시키거나 골절, 골 결함 또는 골 결손을 치료하기에 유용한 조직 수복 장치 또는 스캐폴드는 본 발명의 제1 및 제2 측면들에 관해 본원에 기재된 특징들을 가질 수 있다.
도 1은 장골 결함을 재생시키는 데 사용될 수 있는 조직 수복 장치 또는 스캐폴드 디자인의 개략도이며, 결함 내에 위치되어 고정된 상태를 도시한 것이다. 상기 스캐폴드는, 연조직 내성장을 부가시키면서도 연조직 내성장을 제한하기 위한 미세다공성 쉘(B)에 의해 둘러싸인 상호연결된 250㎛ 원통형 스트러트들을 포함하는 다공성 골내성장 영역(A)을 갖는다. 상기 스캐폴드의 말단들에서, 상기 쉘은 가이드 플랜지(C)로서 연장되어 골 말단들 사이의 구성체를 안정화시킬 수 있다. 상기 스캐폴드의 중심(D)은 잠재적인 골수 공간으로서 빈 채로 남아있을 수 있다. (상단 좌측 도면에서 점선으로 표시된) 다공성 내성장 구조물은 가용성 충전제/캐리어(예를 들면, 황산칼슘)로 침윤될 수 있고, 상기 가용성 충전제/캐리어는 항생제, 성장 인자, 분화 인자, 사이토킨, 약물 또는 이들 제제들의 조합 중 하나 이상으로 침윤될 수 있다. 상기 스캐폴드는 장골의 피질골 말단들(E) 사이에 피팅되어, 골내막 및 골막 표면들(F)에서 주로 발생하는 치유성 골을 전도할 수 있다. 상기 구성체는 변형된 골 플레이트(G) 및 골 스크류들(H)을 사용하여 안정화될 수 있다.
도 2는 연속 필라멘트들로서의 콜로이드성 잉크들의 압출/침착에 기초하는 다이렉트 라이트(DW) 인쇄 장치를 도시한다. DW는 골 스캐폴드들에 필요한 격자 구조물들의 인쇄를 가능하게 하는 자체-지지된 필라멘트/스트러트들을 위해 잉크 중에 최소한의 공정 보조제들(즉, 중합체들)을 필요로 한다. 상기 스캐폴드들은, 잉크 압출에 의해 XY 평면 상에 저부 층을 "라이팅"한 다음, Z 높이로 상승 이동시켜 3차원 구조물이 형성될 때까지 추가의 층들을 라이팅함으로써 인쇄된다. 인쇄된 그린 바디들의 후가공은 바인더 연소 및 고온 로에서의 소결을 필요로 한다. 수득된 스캐폴드들은 해상도가 높고 재현성이 매우 우수하다.
도 3은, 250㎛ 내지 400㎛ 범위의 상이한 격자 공간들을 갖는 사분면들을 갖는 11㎜ 디스크를 갖는, 두개관 결함들을 위한 하나의 선행 스캐폴드 디자인을 도시한다. 생체내에서 8주 및 16주 후, 더 작은 기공의 구획들은 더 큰 기공의 구획들과는 상이한 패턴의 골 성장 및 스캐폴드 재흡수를 달성하였다.
도 4는 기공 기하구조(geometry)의 다양성을 증가시키도록 디자인된 2개의 스캐폴드 구조물들, (A) 소기공(SP) 스캐폴드 및 (B) 대기공(LP) 스캐폴드를 도시한다. 상기 스캐폴드들은 둘 다, 생물학적으로는 두피로부터의 연조직 내성장을 차단하기 위한 장벽으로서 작용하지만 구조적으로는 Z 방향에서의 스캐폴드 격자의 인쇄를 위한 베이스(base)로서 작용하는, 하나의 표면 상에 적층된 평행 스트러트들의 고형 캡(cap)을 포함하였다. 이러한 베이스 위에 구축된 스캐폴드 디자인은 SP 스캐폴드와 LP 스캐폴드에서 차이가 났으나, 일반적으로는, 하나 이상의 방사상(R) 층들과 교호되는 내포된 동심원들(CC)의 층들로 이루어졌다. Z 방향에서의 다공성의 변동은 방사상 층들의 1개, 2개 또는 3개의 스택(stack)들의 사용으로부터 야기되고, X 및 Y 방향에서의 다공성은 동일한 층에서의 방사상 스트러트들 간의 간격으로부터 기인하였다.
도 5는 형성된 독특한 메조기공 용적의 다이어그램을 제공한다. 이러한 용적들의 환은 기재된 스캐폴드 내에서 CC와 R 층들 사이의 공간을 형성한다.
도 6은, 동심원(CC)과 방사상(R) 스트러트들에 의해 형성된 기공들을 갖는, 8주 후의 1Z 높이 메조기공들을 통한 SP 스캐폴드로부터의 수평 슬라이스(slice)를 나타낸다(좌측). 모든 기공들 그러나 외부 상의 최대 기공들을 MicroCT로 평가하였다. R 스트러트들이 좁아짐에 따라, 골이 스트러트들에 부착하기 시작하였다. 16주 후, 동일한 스캐폴드로부터의 외부 환에서의 1Z 및 2Z 높이 메조기공들의 수직 슬라이스에 대한 이미지(상단-우측)와, LP 스캐폴드의 수평 슬라이스에 대한 이미지(하단-우측)에서 나타난 바와 같이, 골은 불연속적으로 나타나는데, 그 이유는, 골이 CC 환들 사이로부터 위쪽으로 성장하였기 때문이다. 재흡수된 스트러트들이 새로운 골로 대체되고 있는 유의한 형성 유골(significant formation osteiod)(그린)에 주목한다.
도 7은, 0주, 8주 및 16주 후, 대, 중 및 소의 3가지 환 크기를 갖는 소기공 스캐폴드로부터 관찰된 1Z 높이 메조기공 백분율들을 제공한다.
도 8은 8주 후의 LP 스캐폴드에서 중심을 통한 수직 슬라이스와 3Z 메조기공들의 중앙부를 통한 수평 슬라이스들을 제공한다.
도 9는, 0주, 8주 및 16주 후, 대, 중 및 소의 3가지 환 크기를 갖는 소기공 스캐폴드로부터 관찰된 2Z 높이 메조기공 백분율들을 제공한다.
도 10은, 0주, 8주 및 16주 후, 대, 중 및 소의 3가지 환 크기를 갖는 소기공 스캐폴드로부터 관찰된 3Z 높이 메조기공 백분율들을 제공한다.
도 11은 A) 대기공 스캐폴드; B) 외부 환 제거 전 및 후의 소기공 스캐폴드; 및 C) 외부 환 거대 메조기공의 확대도를 도시한다. 직사각형들은 동심원들 사이의 방사상 스트러트들의 3개의 층들에 해당하고, 화살표는 메조기공의 4개의 개방 벽들을 나타낸다.
도 12는 16주 후의 대기공 스캐폴드의 MicroCT 스캔을 제공한다. 상기 스캐폴드는 중심을 통해 수직으로 디지털 절단(digitally sectioned)된 상태 및 표재의 메조기공들과 심부의 메조기공들 사이에서 수평으로 디지털 절단된 상태로 도시된다. 상기 스캐폴드 및 캡은 더 어둡게 나타나며, 주위의 경조직은 더 밝은 음영으로 나타난다.
도 13은 메조기공들을 통한 스캐폴드로부터의 수평 슬라이스들을 나타낸다.
도 14는 스캐폴드에서 중심을 통한 수직 슬라이스와 3Z 메조기공들의 중앙부를 통한 수평 슬라이스들을 제공한다.
도 15는 피질골과 소주골 둘 다의 성장을 입증하는, 스캐폴드를 통한 슬라이스들을 제공한다.
도 16는 구별된 사분면들에서 상이한 크기들의 메조기공들을 갖는 4 사분면 메조기공 디자인을 갖는 스캐폴드를 도시한다.
도 17은 기공 기하구조의 다양성을 증가시키도록 디자인된 2개의 스캐폴드 구성들, (A) 소기공(SP) 스캐폴드 및 (B) 대기공(LP) 스캐폴드를 도시한다. 소기공 디자인은 0 내지 410㎛의 기공 치수들을 갖고, 대기공 디자인은 250 내지 940㎛의 기공 치수들을 갖는다.
도 18은 이식 후 8주 째의 스캐폴드 손실(개형)의 분율 대 스캐폴드 용적을 그래프로 도시한 것으로, 이는 골 성장을 명백하게 입증한다.
도 19는 이식 후 8주 째의 이용가능 공간의 분율 대 스캐폴드 용적을 그래프로 도시한 것으로, 이는 골 성장을 명백하게 입증한다.
도 20은, 대기공 스캐폴드(좌측) 및 소기공 스캐폴드(우측)에 대해 이식 후 0주 째 및 8주 째에 존재하는 스캐폴드, 공간 또는 연조직 및 골 용적의 분율을 그래프로 도시한 것이다. 대기공 스캐폴드는 428 내지 636㎛ 범위의 기공 크기 및 616㎛의 z축을 갖는다. 소기공 스캐폴드는 25 내지 188㎛ 범위의 기공 크기 및 410㎛의 z축을 갖는다.
도 21은 (a) 스캐폴드가 위치된 골 결함의 세로 절단부의 다이어그램(상단); (b) 인쇄된 스캐폴드의 단면도의 다이어그램(하단 좌측); (c) 조직 수복 장치 또는 스캐폴드에 적합한 골 결함의 측면도(하단 중앙); 및 (d) 조직 수복 장치 또는 스캐폴드에 적합한 골 결함의 평면도(하단 우측)를 제공한다.
발명의 상세한 설명
다상의 3차원 인쇄된 조직 수복 장치(M3DRD) 스캐폴드들은 현재의 골 이식 기술들 및 골 이식 치환물들을 대체하는 데 사용될 수 있으며, 현재의 골 이식 기술들 및 골 이식 치환물들은 모두 중대한 문제점들을 갖고, 복잡한 골 결함들의 수복에 필요한 복잡한 디자인들 및 형상들로 제조될 수가 없다. M3DRD들은 두개안면 및 정형외과적 골 수복을 위한 복잡한 이식 분야들을 위해 맞춤 제조될 수 있다.
상기 다상의 3차원 인쇄된 조직 수복 장치(M3DRD)는 적어도 하나의 컴포넌트(component)로 개시되고 가능하게는 3개 이상의 컴포넌트들을 포함하는 장치이다(도 1). 주요 컴포넌트들은 (1) 스캐폴드, (2) 일시적 충전제/캐리어 재료, 및 (3) 상기 충전제/캐리어에 함유된 생물활성 분자/약물이다.
스캐폴드
상기 M3DRD의 코어는 로보트 침착(robotic deposition) 또는 다이렉트 라이트(DW) 기술이라 불리는 3D 인쇄 기술을 사용하여 제조될 수 있는 3차원 스캐폴드이다(도 2 참조). 이러한 기술은 컴퓨터 제어된 인쇄 공정 및 콜로이드성 잉크들을 사용하여 3차원 구조물들을 형성한다. 이들 구조물들을 단층 촬영 데이터(X-선, 초음파 검사 또는 MRI)로부터 자체 컴포넌트들 상에 형성하거나 맞춤 형성하여 개별적 골 결함들을 충전시킬 수 있다.
잉크 제작 및 인쇄 시스템 자체는 기타 문헌들에 더욱 상세히 기술되어 있지만, 기본적으로 상기 시스템은, 인쇄 노즐을 빠져나올 때 고체가 되는 수계의 유동학적으로 제어된 잉크들을 사용한다. 이들 잉크들은 상기 콜로이드성 잉크의 취급 특성들을 제어하는 유기 화학 물질들을 함유한 수계 슬러리 중의 미세하게 제어된 세라믹 입자들로 이루어진다. 이는, 지지되지 않은 구조적 구성요소들이 침하되지 않거나 최소한으로 침하된 채로, 3D 격자상 구조물들이 층들에 인쇄될 수 있도록 한다.
이러한 시스템의 사용시, 제1 층의 구성요소들은, x-y-z 제어 갠트리 시스템(control gantry system)의 x 및 y 좌표 제어 시스템을 사용하여, 잉크를 소형(약 50 내지 400㎛ 직경) 노즐을 통해 지지 플레이트 위에 있게 함으로써 인쇄할 수 있다. 그런 다음, z 제어 시스템을 사용하여 노즐을 1개의 노즐 직경 미만으로 약간 상승 이동시킨다. 그런 다음, 상기 제1 층 위에 후속 층을 인쇄한다. 이를 전체 3D 구조가 완성될 때까지 층별로 계속한다.
상기 전체 구조물은 건조를 방지하기 위해 오일욕 내에서 인쇄될 수 있다. 상기 시스템은 3개의 노즐들 및 잉크 저장소들을 가질 수 있어서, 3개 이하의 재료들을 사용하여 단일 구조물을 인쇄할 수 있다. 연소 동안 소각되는 물질들로 전적으로 이루어진 잉크들인 가변성 잉크(fugitive ink)들이 또한 인쇄 공정의 일부로서 사용될 수 있다. 이들은 일시적인 지지를 필요로 하는 복잡한 부분들을 위한 지지 구조물들을 인쇄하는 데 사용될 수 있다.
수득된 구조물들은 이후 오일욕으로부터 제거되고, 건조되고, 프로그램화 가능 로에서 연소되어 최종 세라믹 구조물을 생성한다. 연소는 현재 대략 1100℃에서 약 4시간 동안 수행되며, 이는 유기 컴포넌트들을 실질적으로 소각시켜, 세라믹 입자들을 고체 구조물로 되도록 함께 소결시킨다. 이는 소량의 예측가능한 수축을 야기할 수 있으며, 인쇄 공정에서 이러한 수축을 산출하여 정밀하고 예측가능한 구조물들을 생성할 수 있다.
상기 인쇄 노즐들은 관례적으로는 원통형이어서 원통형 막대 인쇄된 구조물들을 생성할 수 있다. 그러나, 노즐들은 비-원통형 구조물들을 또는 본 출원인의 선행 표면 개질 특허들(미국 특허 제6,419,491호 참조)에 기초하여 세포 이동, 성장 및 분화를 제어하도록 디자인된 크기들의 표면 줄무늬들을 갖는 구조물들을 생성하도록 성형되어 제조될 수 있다.
조성물
인산칼슘계 스캐폴드는, 영구적이거나 (골 개형 프로세스들을 통해) 개형가능하거나 가용성인 재료들 또는 이들 재료들의 몇몇 배합물을 기반으로 하는 잉크들로부터 제조되었다. 이때 몇몇 유망한 재료들은 하이드록시아파타이트(HA) 세라믹, 인산삼칼슘 세라믹(TCP) 및 이들 2가지 재료들의 배합물을 갖는 2상 세라믹(HA/TCP)이다. HA 재료들은 (연소 온도들에 따라) 영구적이거나 매우 오래 지속되는 스캐폴드들을 생성하고, HA/TCP 배합물들은 가변적일 수 있어서, 높은 HA 백분율은 오래 지속되는 스캐폴드들을 생성하며, 약 99% TCP/1% HA 스캐폴드들은 파골세포 활성을 통해 현저하게 개형하는 것으로 나타난 스캐폴드들을 제조하는 데 사용되고 있다. 몇몇 이러한 스캐폴드들은 대략 3㎜ 두께, 11㎜ 직경의 다공성 디스크들을 함유하고, 상기 디스크의 상이한 구획들에서 가변적인 기공 구조들을 가지며, 직경이 약 12㎜인 약 0.5㎜ 두께의 고형 캡 구조물을 함유한다. 이들을 토끼 두정골(두개골) 내의 11㎜ 직경 트레핀 홀(trephine hole)들에 삽입하여 골 및 연조직 반응을 시험한다. 이들 스캐폴드들은, 섬유 조직 침윤을 제한하기 위한 고형 쉘 컴포넌트들과, 270㎛ 직경의 구성요소들(상기 직경은 노즐 크기를 사용하여 바꿀 수 있다) 및 100㎛ 미만으로부터 최대 치수의 경우 1000㎛까지의 크기 범위인 기공들(메조기공들)을 갖는 내부 격자 구조물들과의 조합들을 갖도록 효과적으로 제조될 수 있는 것으로 밝혀졌다. ㎛ 규모 이상 및 ㎜ 규모 이하의 기공들 및 스트러트 크기들을 갖는 이들 구성체들을 메조구조물(mesostructure)들이라 지칭한다. 상기 격자 구조물들은, HA 및 TCP 조성으로 인해, 상기 스캐폴드 내로의 새로운 골의 골전도를 촉진시킨다. 상기 잉크들에 소형 유기 입자들을 첨가함으로써, 미세다공성(㎛ 미만 내지 약 20㎛ 기공 크기) 스캐폴드 컴포넌트들도 제조할 수 있다. 이들은 섬유성 결합 조직에 부착하도록 디자인될 수 있다. 고형 층들, 각종 크기의 개방-직조(open-weave) 메조기공 격자들, 미세구조화된 격자 구성요소들, 및 미세다공성 격자 구성요소들의 조합들을 사용하여, 골, 골수 조직, 섬유 조직 및 혈관의 내성장 및 형성을 수행하기 위한 복합 구조물들을 디자인하고 제작할 수 있다. 장골 재생을 위한 스캐폴드의 일례가 도 1에 도시되어 있다. DW 시스템은 스캐폴드 내의 하나 초과의 재료들을 인쇄할 수 있기 때문에, 영구적인 HA 컴포넌트들 뿐만 아니라 개형가능한 TCP 구성요소들을 갖는 스캐폴드들을 인쇄하는 것이 실행가능하다. 이는 스캐폴드의 장기적인 강도가 필수적인 정형외과 분야들에서 적용가능하다.
스캐폴드 충전제/캐리어 재료 및 생물활성 인자
상기 충전제/캐리어 컴포넌트는, 스캐폴드를 침윤시켜 고체 또는 거의 고체인(상기 충전제가 미세다공성인 경우) 복합 구조물을 생성하는 데 사용될 수 있는, 시멘트, 중합체 또는 유기/천연 하이드로겔계 재료를 갖는다. 상기 충전제/캐리어 재료는 (적용분야 및 디자인에 따라) 소정의 공지된 또는 제어된 속도로 가용화되어, 더 큰 초기 기계적 강도 및 안정성을 갖는 스캐폴드를 제공한 다음, 용해되어 골 또는 연조직 내성장을 허용하고/하거나 자극할 수 있다. 상기 충전제/캐리어는, 상기 스캐폴드 컴포넌트가 노출됨에 따라, 그리고 조직 및 혈관이 주변 조직으로부터 성장해 들어감에 따라, 상기 스캐폴드의 외부로부터 이의 중심을 향해 내부로 용해되어 상기 복합체가 다공성이 되도록 할 수 있다. 이러한 컴포넌트는 또한 초기 치유 동안에 스캐폴드의 내부 부분에 정상적으로 형성될 수 있는 혈전 형성으로부터 상기 스캐폴드의 내부 부분을 보호할 수도 있다. 이러한 혈전은 종종 비-무균성인 구강 및 두개안면 부위들에서 감염될 수 있거나, 과립/섬유 조직 또는 괴저성이 될 수 있으며, 어느 경우라도 골내성장을 방해할 수 있다. 상기 충전제/캐리어 재료는 본질적으로 조직 형성을 자극할 수 있거나, 이는 혼입된 약물, 성장 인자, 사이토킨 또는 항생제를 함유할 수 있다.
몇몇 예시적인 충전제/캐리어 재료들은 황산칼슘(파리 석고(plaster of paris)), 지효성 황산칼슘(황산칼슘의 완속-용해 형태), 및 키토산, 키틴의 유도체, 및 코팅 또는 하이드로겔 충전제로서 사용될 수 있는 생물학적으로 유래된 폴리사카라이드이다. 기타 재료들, 예를 들면, 폴리(L-락트산)(PLLA)과 같은 재흡수성 중합체들은 충전제/캐리어 재료로서 사용될 수 있지만, 대안적으로 이들은 충전제로서보다는 스캐폴드용 코팅 재료로서 사용될 수 있다. 이와 같이, 이들은 여전히 스캐폴드를 강화시켜 방출 재료들로서 작용할 수 있으면서도, 스캐폴드를 충전시켜 이를 고형 구조물로서 제조하는 데에는 사용되지 못할 수 있다.
황산칼슘은 충전제로서 그리고 약물 캐리어 재료로서 사용되었으며, 상기 구조물들의 기계적 특성들을 향상시키고, 생물학적 활성제들을 예측가능한 방식으로 방출하며, 골 형성을 방해하지 않는 것으로 밝혀졌다. 이러한 캐리어를 사용하는 것으로 조사된 생물활성 분자들에는 재조합 혈소판 유래 성장 인자(PDGF) 및 골 형성 단백질(BMP)이 포함된다.
스캐폴드의 기계적 특성들, 골 특성들 및 스캐폴드 개형을 제어하기 위한 스캐폴드 메조구조물의 사용
두개안면골 수복에 사용하기에 적합한 기계적 특성들을 갖고 몇몇 외부 지지체와 함께 정형외과적 수복에 적합한 스캐폴드들을 디자인하고 제조하는 것이 가능하다. 스캐폴드 메조구조물은 또한 스캐폴드들 내로 전도되는 골의 구조적 특성들 및 밀도를 제어하는 데 사용될 수 있다. 토끼의 11㎜ 직경 트레핀 결함을 모델로서 사용하여, 3가지 상이한 디자인의 스캐폴드들을 제조하여 결함을 충전시키고 골 재생을 조사하였다. 모든 스캐폴드들은 동일한 재료인 99% TCP 1% HA 세라믹으로 제조되었고, 직경이 270㎛인 동일한 크기의 인쇄된 스트러트들로 이루어졌다. 모든 스캐폴드들은 또한 의학적 등급의 황산칼슘으로 충전되었고, 고형 구조물들로서 출발하였다. 메조구조물은, 스캐폴드 층들에서의 스트러트 간격을 사용하고(x 및 y 방향), Z 방향으로 스트러트들을 스택킹함으로써 변화시켰다. (x 및 y 방향에서) 250 x 250㎛, 250 x 400㎛ 및 400 x 400㎛ 크기 기공들로 지칭되는 개방 기공들을 생성하는 3개의 스트러트 간격들을 함유한 한 가지 타입의 스캐폴드를 제조하였다(상기 치수들은 근사치이다). "Z" 간격은 높이가 하나의 스트러트보다 약간 더 작거나 230㎛였다. 마이크로컴퓨터 단층 촬영에 의해 측정된 바와 같이, 이들 3개의 대역들은 46, 56 및 70%의 스캐폴드 용적 백분율들을 가졌다.
상이한 간격들의 동심환들과 교호되는 방사상 스트러트들을 사용하여 생성된 연속 가변 다공성을 갖는 2개의 스캐폴드들을 제조하였다. 하나의 스캐폴드는 1z 및 2z 간격의 층들과, 55 내지 94% 범위의 스캐폴드 용적들을 갖는 환-모양의 구획들을 가졌다. 나머지 하나의 스캐폴드는 3z 간격과 41 내지 56% 용적 범위의 구획들을 가졌다. 따라서, 스캐폴드 용적들의 범위는 41 내지 94% 스캐폴드 범위에서 시험되었다. 모든 스캐폴드들에 있어서, 골은 8주 동안에 결함의 중심으로 (5.5㎜ 거리를 가로질러) 지속적으로 성장할 수 있었다.
이러한 정도의 지속적인 골 침윤은 다른 골전도성 스캐폴드들에서는 관찰되지 않았으며, 이는 상기 스캐폴드들에 있어서의 스캐폴드 구성요소들의 크기 및 조직체화(organization)에 기인한다. 골소주 크기 범위 내의 다수의 소형 스트러트들을 사용하여 내성장을 전도함으로써, 그리고 이들을 결함들을 가로질러 직선으로 골을 전도하는 방식으로 조직화함으로써, 골전도의 프로세스를 최적화하는 것이 가능하다. "유도된 골전도(directed osteoconduction)"라고 지칭되는 이러한 프로세스는 이러한 타입의 스캐폴드에 대해 신규한 것이다. 무작위 기공 조직체를 갖는 스캐폴드들에서는 유도된 골전도의 프로세스가 관찰되지 않으며, 거대 결함들을 가로지르는 지속적인 성장이 발생하는 데 시간이 더 걸린다. 본원에 기재된 구조물들의 사용시, 8주 및 16주 째의 골 용적은 9 내지 40%(8주) 및 10 내지 56%(16주)였다. 골 용적은 스캐폴드 용적에 반비례하였다. 더 많이 개방된 (스캐폴드 용적이 더 적은) 스캐폴드들이 더 많은 골내성장을 나타냈고, 시간 경과에 따라 골이 증가하였다. 후속 시간 기간에서 스캐폴드 개형은 5% 내지 56% 범위였고, 더 많이 개방된 스캐폴드들에서 더 많은 개형이 관찰되었다. (더 작은 기공들을 갖는) 더 높은 용적의 스캐폴드들은 더 치밀한 엽편상(lamellar) 골을 생성하였고, 스캐폴드와 골의 조합은 매우 적은 연조직을 나타내어 피질상 구조물과 유사하였다. 이와 반대로, (더 큰 기공들을 갖는) 더 낮은 용적의 스캐폴드들은 더 다공성인 조직체화되지 않은 골을 생성하였고, 골과 스캐폴드의 조합은 해면골과 유사하였다. 스캐폴드에 인접한 골의 타입(피질 또는 해면)은 인접한 스캐폴드로 성장해 들어가는 골에 적어도 부분적으로 영향을 미쳤다.
M3DRD 스캐폴드의 특징
종합하면, 상기 데이터는, 광범위한 골 수복 분야들에 적합한 기계적 특성들을 갖는 디자인된 메조구조물들을 갖는 골전도성 스캐폴드들이 제조될 수 있다는 것을 나타낸다. 이들 스캐폴드들을 사용하여, 골 세포 또는 줄기 세포 증대에 대한 필요 없이, 상당한 거리를 가로질러 골을 재생시킬 수 있다. 거대 결함들을 가로지르는 골전도의 관찰된 속도는, 장거리를 가로질러 효율적으로 골을 전도하도록 직선 배열로 조직체화된, 골소주 크기 범위의 다수의 소형 스트러트들의 사용에 기초하는 "유도된 골전도"에 기인한다.
상기 스캐폴드들은 또한 수득된 골 밀도, 구조, 및 스캐폴드 개형 속도를 제어하는 데 사용될 수 있다. 상기 M3DRD 스캐폴드들은 인접하는 골에 미세구조적으로 근사되거나 조화된 골을 재생하도록 디자인될 수 있다. 즉, 해면골이 필요한 경우에는 해면상 구조물을 재생하는 것이 가능하고, 또한 피질골이 필요한 경우에는 피질 형태를 재생하는 것이 가능하다. 고형 캡 층들과 같은 추가의 특징들은 연조직 내성장을 성공적으로 방지할 수 있다. CS 충전제는 구조적 기계적 특성들을 일시적으로 향상시키고, 골 형성을 방해하지 않으며, 섬유 조직 내성장 및 감염에 의한 침윤을 방지하고, 혈관형성이 진행되도록 허용할 수 있다.
CS는 또한 생물활성 분자들의 제어된 방출에 사용될 수 있다. DW 인쇄 시스템의 사용은 복잡한 메조구조물들의 맞춤 디자인 및 인쇄를 ㎛ 규모의 정확도로 허용한다. 이는 MRI 또는 CT 데이터에 기초하는 환자의 복잡한 결함들의 수복을 위한 규격품으로 판매되는 인쇄된 구조물들 뿐만 아니라 맞춤 인쇄된 M3DRD 스캐폴드들을 둘 다 허용한다. 이러한 기술은 두개안면 및 정형외과적 골 수복/치환 분야들에 있어서 광범위한 적용분야를 갖는다.
예시적인 조직 수복 장치 또는 스캐폴드
골 결함부들은, 현재 복잡한 자가 이식술들; 또는 특정 부위용으로 디자인되지 않은 불완전한 동종이계 또는 이물성형 치료들에 의해 충전된다. 다이렉트 라이트(DW) 제작 기술은, 복잡한 골 결함들을 수복하도록 맞춤-제작될 수 있는 잠재력을 갖는, 골전도성 생체재료들로 구성된 3D 스캐폴드들, 복합 다중컴포넌트 2상(COMBI) 인산칼슘 스캐폴드들을 인쇄하는 것을 하용한다. 현재의 문헌은 여전히 골 재생을 위한 최적 및 역치 기공 요건들에 대해 논의한다. 본 발명자들은 골 밀도, 내성장의 정도 및 골/스캐폴드 개형에 대한 효과들을 연구하기 위한 임계-크기의(자체 근접이 불가능함) 생체내 모델에서 스캐폴드들을 시험하였다.
스캐폴드들은 모든(X, Y 및 Z) 평면들에서 가변적인 메조기공 간격을 갖도록 디자인되었다. 기공 크기들을 변화시키기 위해, z 높이에서 1개, 2개 또는 3개의 중첩되는 층들의 방사상 스트러트들과 교호되는, 동심 원들의 층들의 2개의 스캐폴드 디자인들을 15:85 HAP/β-TCP로부터 DW에 의해 제작하고, 1100℃에서 소결시켰다. 황산칼슘 일시적 충전제는 연조직 침투 및/또는 감염을 방지하였다. 스캐폴드들을 생체내에서 트레핀 결함들 내에 매립시켰다. 8주 내지 16주 후, 골내성장 및 스캐폴드 및 골 개형에 대한 분석을 MicroCT(Scanco Medical)에 의해 정량화하고, 스캐폴드들을 폴리메틸메타크릴레이트(PMMA) 속에 매립한 다음, 광학 현미경을 사용하여 조직학적으로 평가하였다.
스캐폴드 용적은, 환 섹션에 의해 다양화되도록 디자인되었다. 골 용적은 더 많이 개방된 덜 스캐폴드-밀집된 영역들에서 더 높았다. 기공들은 약 100 내지 940㎛ 범위였다. 골은 모든 다양한 높이의 층들 내로 성장하였지만, 가장 큰 기공 크기들을 통과하는 데 시간이 더 걸리는 것으로 밝혀졌다. 500㎛를 초과하는 기공들은 선행 문헌의 발견들과는 달리 골로 잘 충전되었다.
사용된 특정한 스캐폴드들은, 3차원 인쇄된 인산칼슘 스캐폴드들이 8주 이내에 적어도 11㎜의 공극들을 가로질러 골을 성장시킬 수 있다는 것을 입증하였다. 골은 940㎛ 만큼 큰 기공들 및 20㎛ 만큼 작은 기공들 내로 성장할 수 있다. 골 모폴로지는 스캐폴드 디자인에 따라 소주에 유사하거나 피질에 유사할 수 있다. 상기 스캐폴드들은 광범위한 임상적 적용분야들을 위해 국지적으로 상이한 생물학적 및 기계적 특성들을 갖도록 디자인될 수 있다.
바람직한 양태의 상세한 설명
실시예 1
재료 및 방법
기공 기하구조의 다양성을 증가시키기 위해 2개의 스캐폴드 구조물들인 소기공(SP) 스캐폴드 및 대기공(LP) 스캐폴드를 디자인하였다. 상기 스캐폴드들은 둘 다, 생물학적으로는 두피로부터의 연조직 내성장을 차단하기 위한 장벽으로서 작용하지만 구조적으로는 Z 방향에서의 스캐폴드 격자의 인쇄를 위한 베이스로서 작용하는, 하나의 표면 상에 적층된 평행 스트러트들의 고형 캡을 함유하였다. 이러한 베이스 위에 구축된 스캐폴드 디자인은 SP 스캐폴드와 LP 스캐폴드에서 차이가 났으나, 일반적으로는, 하나 이상의 방사상(R) 층들과 교호되는 내포된 동심원들(CC)의 층들로 이루어졌다. Z 방향에서의 다공성의 변동은 방사상 층들의 1개, 2개 또는 3개의 스택들의 사용으로부터 야기되고, X 및 Y 방향에서의 다공성은 동일한 층에서의 방사상 스트러트들 간의 간격으로부터 기인하였다. 상기 특정한 디자인들의 SP 및 LP 스캐폴드들은 도 4 및 5에 도시되어 있다.
스캐폴드들을 15:85 HA/β-TCP의 잉크로 인쇄하고, 1100℃에서 연소시켰다. 그런 다음, 스캐폴드들을 MicroCT(Scanco Medical)로 중해상도에서 스캐닝하여 이식 전의 스트러트들 및 메조기공들의 용적을 평가하였다. 이어서, 스캐폴드들을 CS로 충전시키고, 캡 위의 스캐폴드의 1㎜ 환을 치과용 드릴로 제거하여 상기 차단된 방사상 스트러트들을 주변부에서 개방시켰다. 이로써 11㎜의 직경이 남게 되었다.
수술 절차
수술은 규격 동물 관리 및 사용 위원회(IACUC)로부터 승인된 프로토콜에 따라 8마리의 성체 뉴질랜드 화이트 래빗(New Zealand White Rabbit)에 대해 수행하였다. 두부 배측의 피부 및 연조직을 통해 3.0㎝의 정중시상 절개부를 형성하였다. 두정골 내의 관상 봉합부 바로 뒤에, 경막 개입 없이, 양측 11.0㎜ 직경 트레핀 결함들을 형성하였다.
LP 스캐폴드와 SP 스캐폴드를 각각 우측 결함과 좌측 결함에 배치한 후, 연조직 및 피부를 4-0 재흡수성 봉합사로 밀봉하였다. 상처들을 멸균 염수로 세정하고 3중 항생제 연고로 처리하였다. 감염, 통증 또는 다른 합병증들의 징후들은 나타나지 않았다. 8주 후에 7마리의 동물을 그리고 16주 후에 1마리의 동물을 안락사시켰다.
샘플 분석
주변 조직을 갖는 절제된 이식물들을 70% 에탄올 속에서 고정시키고 MicroCT로 중해상도로 스캐닝하였다. 각각의 샘플 내의 관심 용적들은 독특한 메조기공 용적들의 각각의 환에 의해 점유된 용적들이었다(도 4 및 5 참조). 모든 샘플들의 외부 용적의 환은 측정하지 않았는데, 그 이유는, 충전되지 않은 결함부 내에서 골이 이러한 공간을 충전시키는 것으로 밝혀졌기 때문이다[참조: Sohn et al., J Periodontal Implant Sci 2010; 40:180-187]. 각각의 SP 스캐폴드는 6개의 독특하게 사이징된 메조기공 환들: 각각 1Z 및 2Z 위치에 대해 3개의 동심환 용적들을 함유하였다. 각각의 LP 스캐폴드는 3Z 위치들 내의 동심환들에 의해 형성된 2개의 독특하게 사이징된 메조기공 용적들을 함유하였다. 메조기공들의 각각의 독특한 환에 대해, 2개의 역치들: 스캐폴드(S) 및 스캐폴드+골(SB)을 설정함으로써, 골, 스캐폴드, 및 연조직/공간에 대한 용적 비율들을 수득하였다. 골내성장 백분율은 SB로부터 S를 차감하여 측정하였고, 연조직/공간 백분율은 100%로부터 SB를 차감하여 측정하였다. 스캐폴드 재흡수는 이식 전에 측정된 스캐폴드 용적들로부터 S를 차감하여 측정하였다(도 7, 9, 10 참조).
이어서 샘플들을 조직학을 위한 메틸메타크릴레이트 속에 매립시키고, 각각의 샘플의 R 층들을 통해 특정 지점들에서 80㎛ 두께의 슬라이스들을 제조하였다. 각각의 SP 스캐폴드의 경우, 1Z 및 2개의 2Z 메조기공 절단부들을 통해 수평 슬라이스들(캡에 평행함)을 채취하였다. 각각의 LP 스캐폴드의 경우, 2개의 3Z 메조기공들을 통해 수평 슬라이스들을 채취하였다. 또한, 모든 스캐폴드들의 중심을 통해 수직 슬라이스(캡에 대해 직각임)를 채취하였다. 모든 슬라이스들을 염색하고 디지털 방식으로 촬영하였다(도 6, 8 참조).
후방 산란 전자 영상화(BEI) 및 EDAX 평가와 함께 주사 전자 현미경(SEM)(Hitachi)을 사용하여 기타 샘플들을 조사하여 광물 조성을 분석하였다. 선행 연구들[참조: Simon et al., J Biomed Mater Res 2008; 85A:371-377]에 기초하여, 여기서 사용된 샘플 크기는 0.05 미만의 p 값으로 그룹간 15 내지 20% 차이를 측정하는 통계적 검증력을 가졌다.
결과
MicroCT 및 조직학적 분석은 모든 치수의 메조기공들에서의 골내성장을 나타냈다. SP 스캐폴드와 LP 스캐폴드 둘 다의 주변부 내의 더 큰 기공들 내에서 더 높은 골 백분율이 발견되었다. 일반적으로, 더 높은 골내성장 영역들에서 더 많은 스캐폴드 스트러트 재흡수가 발생하였다. 그럼에도, SP 스캐폴드에서는, 골 성장이 덜한 더 작은 용적들을 함유한 2Z 메조기공들의 내부 환에서, 스트러트 재흡수가 더 높았다. 이러한 더 밀접한 영역들의 조직학적 결과들은, 골이 스트러트들 사이에서보다는 스트러트들 바로 위에서 성장한다는 것을 나타내었다. 1Z 메조기공들에서, 골은 주변부로부터 내부로 성장하기보다는 2Z 메조기공들로부터의 CC 환들 사이로부터 성장하는 것으로 나타났다.
CS 충전제는 골이 충전될 때 재흡수되는 것으로 나타났지만, 조직학적 이미지들은 잔류하는 침전물의 섬들을 나타냈고, 이는 SEM, BEI 및 EDAX에 의해 인산칼슘(CaP)인 것으로 밝혀졌다. 이는 다른 연구에서도 보고되었다. 대부분의 동물들에서 CaP는 골 성장을 전도하여 골 형성과 통합되는 것으로 밝혀졌지만, 기타 동물들에서 고밀도 Cap 침전물의 영역들은 골 형성을 차단하는 것으로 밝혀졌다.
논의
TCP로 제조되고 CS로 충전된 각종 메조기공 스캐폴드들은 피질골 및 소주골과 유사한 골 구조를 재성장시키기 위한 스캐폴드들의 디자인을 허용한다. 조직학의 분석이 여전히 진행 중임에 주목하는 것이 중요하다. CaP 침전물의 거대한 축적은, CaS가 재흡수될 때 견고한 메조기공 공간들 내에 축적된 포화 용액 Ca2+ 및 PO4 3-의 결과인 것으로 사료된다. CaS를 용해시키는 산성 성질도 또한 주위의 스캐폴드 스트러트들의 TCP로부터의 Ca2+ 및 PO4 3-의 방출을 증가시킬 수 있다.
8주 후의 MicroCT 결과들은 대략 68 내지 99%의 스캐폴드+골(SB) 백분율의 구배와 4 내지 14%의 스캐폴드 재흡수 구배를 나타낸다. 가장 놀랍게도, 스캐폴드 재흡수를 14% 정도로 최대화시킨 메조기공 용적들은 용적 스펙트럼의 반대쪽 말단들에 가까우며, 더 큰 것은 428 내지 636㎛ × 616㎛이고 더 작은 것은 188 내지 253㎛ × 410㎛였다. 이들 2개의 용적들 중, 더 큰 것은 67.56%의 SB(40.19% B + 27.37% S)를 획득하였고, 더 작은 것은 92.93%의 SB(27.25% B + 65.68% S)를 획득하였으며, 이는 각각 치주골의 골 백분율과 피질골의 골 백분율에 매우 유사하다. 더 작은 메조기공들은 골을 덜 전도하였지만, 이들은, 관련된 파골세포들과 함께, 곧장 스트러트 표면들을 따라 골을 전방으로 유도하기 때문에 동등하게 높은 스트러트 재흡수를 야기하는 것으로 밝혀졌다.
이들 데이터는 골내성장/개형 및 기공 용적 간의 상관관계를 입증한다. 장래의 연구들은 미세해부학적으로 교정된 골을 재생시키도록 디자인된 기공 치수들을 사용하여 스캐폴드 디자인들을 시험할 것이다. 이들 스캐폴드들의 재흡수의 제어은 두개안면 기형들을 갖는 소아의 안면 재구성을 위한 이들의 용도를 허용할 것이다.
실시예 2
배경
외상, 질환 또는 선천적 장애에 따른 골 손실의 수복은 현재 구조적으로 복잡한 골의 거대한 용적들의 재생을 필요로 한다. 이는 전형적으로, 조달 장애(procurement morbidity), 더 오랜 수술 시간 및 제한된 골 생체이용률로 인해 불완전한 프로세스인, 자가 골 이식을 포함한다. 또한, 자가 이식편들에 대한 최근의 대체물들은 각각 이들 자신의 독특한 단점들을 갖는다. 가공된 사람 사체 골 및 이종성 골은, 이차적인 수술 부위를 필요로 하진 않지만, 감염 전달 및 자가면역 반응들의 촉발의 위험을 갖는다. 추가로, 인산칼슘 세라믹 및 시멘트와 같은 이물성형 재료들을 사용하는 치료는, 골전도성 및/또는 골유도성이긴 하나, 거대한 결함들에서는 기계적으로 불안정하고 완전한 골형성성 재흡수가 불가능하다. 따라서, 연구팀들은 기계적으로 안정하고 재흡수가능한 인산칼슘 스캐폴드들을 디자인하기 위해 연구를 진행하고 있다.
하나의 이러한 스캐폴드 재료인 하이드록시아파타이트(HA) 및 베타-인산삼칼슘(β-TCP)의 2상 복합체는 2상 인산칼슘(BCP)으로서 통상적으로 공지되어 있다. 골 이식 재료로서의 BCP의 개발은 HA에 비해 β-TCP의 우선적인 용해에 대한 개념을 기초로 하였다.
BCP 스캐폴드들 내로의 골내성장은, 손상된 피질골 및 해면골의 골내막 또는 골막 층들로부터, 상기 결함 내로의 새로운 미성숙 소주의 방향적 성장으로서 발생하는, 결함 또는 상처 부위 내로의 일차적 골 형성을 모사한다. 그러나, 이는 오로지 상기 스캐폴드가 골전도를 위한 적합한 표면 화학조성 및 미소구조(microtexture)를 갖는 경우에만 발생하며, 오로지 적합하게 선택된 스캐폴드 메조구조물(50 내지 1000개 범위)을 사용하여 구조적으로 제어된 방식으로 발생할 수 있다.
다이렉트 라이트(DW) 제작 기술과 같은 자유 형상 제작 기술(solid freeform fabrication)의 사용은 거대한 복합 결함들을 수복하도록 맞춤-제작될 수 있는 잠재력을 갖는 골전도성 생체재료들로 구성된 3D 스캐폴드들을 인쇄하는 것을 허용한다. 복합 다중컴포넌트 2상(COMBI) 스캐폴드들이 DW에 의해 제조되고 시험관 내에서 연구되어 왔다. 현재의 문헌은 여전히 골내성장을 위해 필요한 최적 및 역치 기공 크기들에 대해 논의한다.
모든(X, Y 및 Z) 평면들에서 등급화 메조기공 간격을 함유하는 COMBI 스캐폴드가 디자인되었다. 본 연구는, 기공 크기가 골 밀도, 내성장의 정도 및 골/스캐폴드 개형에 어떻게 영향을 미치는지를 밝혀내기 위해, 생체내 양측 임계-크기의(자체 근접이 불가능함) 토끼 두개관 결함 모델에서 상기 디자인을 시험할 것이다.
방법
Z 평면에서, 동심환들의 층들을 방사상으로 배향된 스트러트들의 1개, 2개 또는 3개의 층들과 중첩시킴으로써, 하나는 더 큰 기공 크기들을 갖고 또 하나는 더 작은 기공 크기들을 갖는 2개의 독특하게 구조화된 스캐폴드들을 디자인하였다. 모든 스캐폴드들은 한쪽 말단에 연조직 침투를 방지하기 위한 고형 캡과, 다른 쪽 말단에 내부의 원형 층들로 인한 개방된 공동을 갖도록 디자인되었다. 이러한 스캐폴드들을 DW에 의해 제작하고, 15:85 HAP/β-TCP로부터 COMBI 구조물들로서 인쇄한 다음, 1100℃에서 소결시켰다. 수술 등급의 황산칼슘을 일시적 충전제로서 사용하여 메조기공들을 통한 연조직 침투 및/또는 감염을 방지하였다. 모든 스캐폴드들의 외부 환을 치과용 드릴로 제거하여 인쇄 공정 동안에 방사상 스트러트의 적층에 의해 발생된 외부 장벽을 개방시켰다.
8마리의 뉴질랜드 화이트 래빗들에서, 하나의 대기공 스캐폴드와 하나의 소기공 스캐폴드를 토끼 트레핀 모델에 의해 양측으로 매립하였다. 7마리의 토끼들에서, 분석을 위해 8주 후에 14개의 스캐폴드들을 제거하였다. 분석을 위해 16주 후에 남은 토끼로부터 2개의 스캐폴드를 제거하였다. 골내성장 및 스캐폴드 개형의 양을 메조기공 용적의 분율로서 MicroCT(Scanco Medical)에 의해 정량화하였다. 샘플들을 알코올을 사용하여 탈수시키고, 메틸살리실레이트로 세정한 다음, 폴리메틸메타크릴레이트(PMMA) 속에 매립하였다. 대기공 스캐폴드들을 3z 높이의 메조기공들을 통해 절단하여 하나의 중심 수직 슬라이스 및 2개의 수평 슬라이스들을 수득하였다. 소기공 스캐폴드들을 2z 메조기공들을 통해 절단하여 하나의 중심 수직 슬라이스, 2개의 수평 슬라이스들을 수득하고, 1z 메조기공을 통해 절단하여 하나의 수평 슬라이스를 수득하였다. 주사 전자 현미경(SEM; S-3500 N, Hitachi Instruments)을 사용하여 절개부를 평가하고, 광학 현미경(Aperio)에 의해 조직 구조를 평가하였다.
결과
스캐폴드 용적은 환 절단부 단위로 가변하도록 디자인되었다. 골 용적은 더 많이 개방된 덜 스캐폴드-밀집된 영역들에서 더 높았다. 기공들은 약 100 내지 940㎛ 범위였다. 골은 모든 가변 높이의 층들 내로 성장하였지만, 가장 큰 기공 크기들을 통과하는 데 시간이 더 걸리는 것으로 밝혀졌다. 500㎛를 초과하는 기공들은 선행 문헌의 보고들과는 달리 골로 잘 충전되었다. 스캐폴드 용적은 환 절단부 단위로 가변하도록 디자인되었다. 골 용적은 더 많이 개방된 덜 스캐폴드-밀집된 영역들에서 더 높았다. 기공들은 약 100 내지 940㎛ 범위였다. 골은 모든 가변 높이의 층들 내로 성장하였지만, 가장 큰 기공 크기들을 통과하는 데 시간이 더 걸리는 것으로 밝혀졌다. 500㎛를 초과하는 기공들은 선행 문헌의 발견들과는 달리 골로 잘 충전되었다.
표 1은 A) 인쇄 후의 8 대기공 스캐폴드들, B) 8주 후의 3개의 대기공 스캐폴드들의 표재 메조기공들, 및 C) 8주 후의 3개의 대기공 스캐폴드들의 심부 메조기공들에서의 스캐폴드 용적 대 총 용적의 비를 나타낸다.
A
Figure pct00001
B
Figure pct00002
C
Figure pct00003
본 발명을 특정 양태 또는 양태들에 의해 설명하였으나, 본원에 기재된 스캐폴드들 및 방법들은 당해 기술분야의 숙련가들에 의해 기타 구성들로 변형되거나 변경될 수 있다는 것을 이해할 것이다. 따라서, 본 발명은 광범위하게 해석되어야 하며 첨부된 특허청구범위의 범위 및 취지에 의해서만 한정되어야 한다.

Claims (20)

  1. 미세다공성 쉘(microporous shell)에 의해 둘러싸인 상호연결된 스트러트(strut)들을 포함하는 다공성 골내성장 구조물(porous bone ingrowth structure)을 갖는 조직 수복(tissue repair) 장치(device) 또는 스캐폴드(scaffold).
  2. 제1항에 있어서, 상기 미세다공성 쉘이 가이드(guide)로서 연장되어, 골의 하나 이상의 말단들 사이에서 상기 조직 수복 장치 또는 스캐폴드를 안정화시키는, 조직 수복 장치 또는 스캐폴드.
  3. 제1항에 있어서, 비어있는 공간에 의해 한정된 중심을 갖는, 조직 수복 장치 또는 스캐폴드.
  4. 제1항에 있어서, 상기 다공성 내성장 구조물이 가용성 충전제 또는 캐리어로 침윤되는, 조직 수복 장치 또는 스캐폴드.
  5. 제4항에 있어서, 상기 가용성 충전제 또는 캐리어가 황산칼슘인, 조직 수복 장치 또는 스캐폴드.
  6. 제4항에 있어서, 상기 가용성 충전제 또는 캐리어가 항생제, 성장 인자, 분화 인자, 사이토킨, 약물 또는 이들의 조합 중 하나 이상으로 침윤되는, 조직 수복 장치 또는 스캐폴드.
  7. 제1항에 있어서, 상기 스트러트들이 약 100 내지 350㎛ 직경을 갖는, 조직 수복 장치 또는 스캐폴드.
  8. 제1항에 있어서, 상기 스트러트들이 골소주(bone trabeculae) 직경의 약 2배 이내의 직경을 갖거나 골소주 직경과 실질적으로 동일한 직경을 갖는, 조직 수복 장치 또는 스캐폴드.
  9. 제1항에 있어서, 하나 이상의 스트러트들이 적어도 500㎛의 간격으로 세로로 분리되어 있는, 조직 수복 장치 또는 스캐폴드.
  10. 제1항에 있어서, 상기 조직 수복 장치 또는 스캐폴드가, 다공성이고, 일반적으로 약 20㎛를 초과하는 직경의 크기로 존재하는 메조기공(mesopore)들을 포함하는, 조직 수복 장치 또는 스캐폴드.
  11. 제1항에 있어서, 상기 스트러트들이 실질적으로 선형 배열로 배열되어 있는, 조직 수복 장치 또는 스캐폴드.
  12. 제1항에 있어서, 상기 조직 수복 장치 또는 스캐폴드가 재흡수가능하여, 생체내에서 약 8주 동안 존재한 후에 상기 조직 수복 장치 또는 스캐폴드의 적어도 약 25%가 재흡수되는, 조직 수복 장치 또는 스캐폴드.
  13. 제1항에 있어서, 상기 조직 수복 장치 또는 스캐폴드의 적어도 약 50%가 다공성인, 조직 수복 장치 또는 스캐폴드.
  14. 제1항에 있어서, 상기 조직 수복 장치 또는 스캐폴드가, 골 성장을 촉진시켜, 생체내에서 약 8주 동안 존재한 후에 상기 조직 수복 장치 또는 스캐폴드의 적어도 약 25%가 골에 의해 대체되도록 하는 골 성장을 제공하는, 조직 수복 장치 또는 스캐폴드.
  15. 제1항에 있어서, 약 0.1 내지 1㎛의 직경을 갖는 마이크로기공(micropore)들 또는 나노기공(nanopore)들을 포함하는, 조직 수복 장치 또는 스캐폴드.
  16. 제15항에 있어서, 하나 이상의 마이크로기공들 또는 나노기공들이 가용화된 콜라겐으로 침윤되는, 조직 수복 장치 또는 스캐폴드.
  17. 제1항에 있어서, 3차원 인쇄 방법에 의해 제조된, 조직 수복 장치 또는 스캐폴드.
  18. 제1항에 따른 미세다공성 쉘에 의해 둘러싸인 상호연결된 스트러트들을 포함하는 다공성 골내성장 구조물을 갖는 조직 수복 장치 또는 스캐폴드를, 생체내에서, 골 결손(bone deficiency), 골절 또는 골강(bone void)을 특징으로 하는 영역에 제공함을 포함하는, 골 성장을 촉진시키거나, 골절, 골 결함(bone defect) 또는 골 결손을 치료하는 방법.
  19. 미세다공성 쉘에 의해 둘러싸인 상호연결된 스트러트들을 포함하는 다공성 골내성장 영역을 갖는, 골 성장의 촉진, 또는 골절, 골 결함 또는 골 결손의 치료에 유용한 조직 수복 장치 또는 스캐폴드의 제조 방법으로서, 상기 방법은
    (a) 연조직 내성장(soft tissue ingrowth)을 부가(attach)시키면서도 연조직 내성장을 제한하는 기능을 할 수 있는 미세다공성 쉘을 제공하는 단계, 및
    (b) 상기 다공성 내성장 구조물을 가용성 충전제 또는 캐리어로 침윤시키는 단계
    를 포함하는, 방법.
  20. 제19항에 있어서, (c) 상기 다공성 내성장 구조물을 항생제, 성장 인자, 분화 인자, 사이토킨, 약물 또는 이들 제제들의 조합 중 하나 이상으로 침윤시키는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
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