KR20140086912A - 골접합술용 복합재 - Google Patents

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Abstract

골접합술용의 생체적합성, 재흡수성 복합재는 다공성 중합체 매트릭스 내에 분산된 골전도성 입자를 포함하며, 상기 중합체 매트릭스는 복수의 골전도성 입자의 적어도 일부를 중합체 매트릭스의 외부에 노출시키는 복수의 유체 통로를 갖는다. 본 복합재는 중합체 매트릭스 내에 혼입된 화학 첨가제를 추가로 포함할 수 있으며, 상기 화학 첨가제는 중합체 매트릭스의 산도, 분해 속도, 융점, 친수성 및 소수성 중 하나 이상을 변경하도록 구성된다. 복합재의 제조 방법은 골전도성 입자를 중합체 물질 및 화학 첨가제와 혼합하여 혼합물을 형성하는 단계, 및 상기 골전도성 입자들을 상기 중합체 물질과 접합하여 고형 유닛을 생성하도록 상기 혼합물을 처리하는 단계를 포함한다.

Description

골접합술용 복합재{COMPOSITES FOR OSTEOSYNTHESIS}
관련 출원의 상호 참조
본 출원은 2012년 12월 28일자로 출원된 미국 가출원 제61/746,990호의 이득을 청구하며, 상기 미국 가출원은 전체적으로 본 명세서에 참고로 포함된다.
바람직한 실시 형태에서, 본 발명은 일반적으로 골접합술용으로 환자 내에 이식하기에 적합한 생체적합성(biocompatible) 복합재에 관한 것이다. 추가의 실시 형태에서, 본 발명은 골접합술용 생체적합성 복합재의 제조 방법에 관한 것이다.
골결함 및/또는 골절의 복구에 유용한 기구의 개선이 의학계에서 고도로 추구된다. 추구되는 특성들 중에는 이식의 용이함의 개선, 수술실 효율의 개선, 환자에 의한 생물학적 용인의 개선, 회복 속도의 개선 및 치료 성공의 개선이 있다. 취급 특성 및 기계적 특성의 개선은 취약 골절에서 그리고 재위치화(repositioning) 과정 동안 사용함에 있어서 특히 흥미롭다. 상완골 근위부, 대퇴골 원위부 및 경골 근위부에서의 골간단 골절을 비롯한 외상 징후의 치료의 개선도 흥미롭다.
일부 실시 형태에서, 본 발명은 골접합술용의 생체적합성, 재흡수성 복합재에 관한 것인데, 상기 복합재는 다공성 중합체 매트릭스 내에 분산된 골전도성(osteoconductive) 입자를 포함하며, 상기 중합체 매트릭스는 복수의 골전도성 입자의 적어도 일부를 중합체 매트릭스의 외부에 노출시키는 복수의 유체 통로를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 복합재는 중합체 매트릭스 내에 혼입되는 화학 첨가제를 추가로 포함하는데, 상기 화학 첨가제는 중합체 매트릭스의 하나 이상의 특성, 예를 들어 중합체 매트릭스의 산도, 분해 속도, 융점, 친수성, 및 소수성을 변경시키도록 구성된다. 일부 실시 형태에서, 중합체 매트릭스는 복합재의 중량의 약 5% 내지 약 80%로 포함된다. 또 다른 실시 형태에서, 중합체 매트릭스는 복합재의 중량의 약 10% 내지 약 50%로 포함된다. 일부 실시 형태에서, 복합재는 전적으로 합성된 복합재이다. 일부 실시 형태에서, 적어도 골전도성 입자 및/또는 중합체 매트릭스는 합성된 것이다. 일부 실시 형태에서, 화학 첨가제는 합성된 것일 수 있거나 또는 합성된 것이 아닐 수 있다.
일부 실시 형태에서, 골전도성 입자는 생체활성 유리를 포함하거나 또는 이로 이루어진다. 일부 실시 형태에서, 골전도성 입자는 실리카-기재의 생체유리를 포함하거나 또는 이로 이루어진다. 다른 실시 형태에서, 골전도성 입자는 세라믹 재료를 포함하거나 또는 이로 이루어진다. 세라믹 재료는 실질적으로 결정성이거나 또는 반결정성일 수 있다. 소정의 실시 형태에서, 골전도성 입자는 인산칼슘을 포함하거나 또는 이로 이루어진다. 예를 들어, 일부 실시 형태에서, 골전도성 입자는 본질적으로 베타-트라이칼슘 포스페이트로 이루어진다. 일부 실시 형태에서, 골전도성 입자는 하이드록시아파타이트를 포함하거나, 또는 이로 본질적으로 이루어진다. 일부 실시 형태에서, 인산칼슘은 결정성 또는 반결정성이다. 다른 실시 형태에서, 인산칼슘은 무정형이다. 일부 실시 형태에서, 골전도성 입자는 인산칼슘, 인산마그네슘, 황산마그네슘, 실리카-기재의 생체유리 또는 이들의 혼합물을 포함한다. 추가의 실시 형태에서, 골전도성 입자 각각은 가장 넓은 치수가 약 0.5 ㎜ 내지 약 1.4 ㎜일 수 있다. 일부 실시 형태에서, 골전도성 입자 각각은 가장 넓은 치수가 약 0.5 ㎜ 내지 약 5.6 ㎜일 수 있다. 일부 실시 형태에서, 골전도성 입자 각각은 가장 넓은 치수가 약 1.4 ㎜ 내지 약 5.6 ㎜일 수 있다.
일부 실시 형태에서, 중합체 매트릭스는 폴리(하이드록시 카르복실산) 기재의 중합체를 포함하거나 또는 이로 본질적으로 이루어진다. 일부 실시 형태에서, 중합체 매트릭스는 다공성 폴리카프로락톤 매트릭스이다. 이들 실시 형태의 일부 변형에서, 중합체 매트릭스는 본질적으로 폴리-(ε)-카프로락톤으로 이루어진다. 다른 실시 형태에서, 중합체 매트릭스는 폴리카프로락톤을 포함하지 않는다. 일부 실시 형태에서, 중합체 매트릭스는 카프로락톤 공중합체, 예를 들어, PLA-CL, PLA-GA-CL, PCL-PEG, 또는 이들의 조합을 포함한다. 이들 실시 형태의 추가의 변형에서, 중합체 매트릭스는 골전도성 입자의 외부 표면에 부착된 중합체 입자 (예를 들어, 폴리카프로락톤 입자)를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 골전도성 입자는 중합체 입자에 의해 물리적으로 연결된다. 바람직하게는, 일부 실시 형태에 따르면 골전도성 입자의 외부 표면의 일부분은 중합체 입자로 덮이지 않는다. 게다가, 일부 실시 형태에서, 골전도성 입자는 폴리카프로락톤 매트릭스의 기공(pore)과 유체 연통한다. 일부 실시 형태에서, 중합체 매트릭스의 다공도는 약 20% 내지 약 80%이다.
일부 실시 형태에서, 본 발명의 복합재는 약 40℃ 내지 약 90℃의 온도에서 실질적으로 유연한 상태로 존재하며, 복합재는 약 37℃ 이하의 온도에서 실질적으로 강성인 상태로 존재한다. 추가의 실시 형태에서, 복합재는 화학 반응 없이 실질적으로 유연한 상태로부터 실질적으로 강성인 상태로 전이되도록 구성된다.
일부 실시 형태에서, 화학 첨가제는 복합재가 이식된 때 중합체 매트릭스 내에서 산성 환경을 생성하도록 구성된다. 하나의 이러한 실시 형태에서, 화학 첨가제는 산성 화합물을 포함한다. 예를 들어, 산성 화합물은 락트산, 락트산 이량체, 락트산 올리고머, 카프르산 단량체, 카프르산 이량체, 카프르산 올리고머, 글리콜산 단량체, 글리콜산 이량체, 글리콜산 올리고머, 아스코르브산, 시트르산, 지방산 및 그의 금속 염들과, 이들의 조합들로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 추가의 실시 형태에서, 화학 첨가제는 복합재가 이식된 때 중합체 매트릭스의 분해 속도를 증가시키도록 구성된다. 중합체 매트릭스가 폴리카프로락톤 매트릭스를 포함하거나 또는 이로 이루어진 예시적인 실시 형태에서, 화학 첨가제는 복합재가 이식된 때 폴리카프로락톤 매트릭스 내에서의 에스테르 결합의 파괴를 용이해지게 하도록 구성될 수 있다.
다른 실시 형태에서, 화학 첨가제는 친수성 화합물이다. 일부 실시 형태에서, 화학 첨가제는 중합체 매트릭스의 습윤성(wettability)을 증가시키도록 구성된다. 일부 실시 형태에서, 화학 첨가제 및/또는 중합체 매트릭스의 습윤성 증가는 이식 후 체액에 의한 중합체 매트릭스의 친수성 공격을 향상시킨다. 추가의 실시 형태에서, 화학 첨가제는 중합체, 예를 들어 폴리에틸렌 글리콜, 폴리에틸렌 옥사이드, 폴리프로필렌 글리콜, 폴리락트산, 폴리글리콜산 및 이들의 공중합체들로 이루어진 군으로부터 선택되는 중합체를 포함한다. 화학 첨가제는 바람직하게는 중합체 매트릭스와 공중합되지 않는다. 일부 실시 형태에서, 화학 첨가제는 가소제를 포함하며, 중합체 매트릭스는 가소제의 존재 하에서 폴리카프로락톤과 유사한 취급 특성을 갖는 중합체를 포함한다.
본 발명의 다른 실시 형태에서, 골접합술용의 생체적합성, 재흡수성 복합재는 다공성 폴리카프로락톤 매트릭스 내에 분산된 베타-트라이칼슘 포스페이트를 포함하는 골전도성 입자들을 포함하며, 상기 폴리카프로락톤 매트릭스는 복수의 상기 골전도성 입자들 중 적어도 일부를 상기 폴리카프로락톤 매트릭스의 외부에 노출시키는 복수의 유체 통로들을 포함하며, 상기 골전도성 입자들은 가장 넓은 치수에서 중위 입자 크기(median particle size)가 약 0.5 ㎜ 내지 약 1.4 ㎜이고, 상기 골전도성 입자들은 상기 복합재의 약 50 중량% 내지 약 70 중량%이며, 상기 폴리카프로락톤 매트릭스는 상기 복합재의 약 30 중량% 내지 약 50 중량%이다. 이 실시 형태의 하나의 변형에서, 골전도성 입자는 베타-트라이칼슘 포스페이트로 이루어진다. 이 실시 형태의 추가의 변형에서, 상기 골전도성 입자들은 상기 복합재의 약 70 중량%이며, 상기 폴리카프로락톤 매트릭스는 상기 복합재의 약 30 중량%이다. 이 실시 형태의 다른 추가의 변형에서, 상기 골전도성 입자들은 가장 넓은 치수에서 중위 입자 크기가 약 0.5 ㎜ 내지 약 0.7 ㎜이다. 이 복합재의 일부 실시 형태에서, 상기 폴리카프로락톤 매트릭스의 하나 이상의 특성을 변경시키도록 구성된 화학 첨가제가 복합재에 포함된다.
본 발명의 실시 형태에 따른 복합재의 제조 방법은 골전도성 입자를 중합체 물질 (예를 들어, 폴리카프로락톤) 및 화학 첨가제와 혼합하여 혼합물을 형성하는 단계, 및 상기 골전도성 입자들을 상기 중합체 물질과 접합하여 고형 유닛(unit)을 생성하도록 상기 혼합물을 처리하는 단계로서, 상기 중합체 물질은 상기 중합체 매트릭스를 형성하는, 상기 처리 단계를 포함한다. 본 발명의 다른 실시 형태에 따른 방법은 프레스(press) 또는 주형(mold)을 이용하여 상기 혼합물을 형상화하는 단계를 추가로 포함한다. 예를 들어, 일부 실시 형태에서, 상기 혼합물은 디스크(disc), 실린더(cylinder), 태블릿(tablet), 웨이퍼(wafer), 플러그(plug), 콘(cone), 절두체(frustum), 로드(rod) 도는 다른 원하는 형상으로 형상화된다. 또 다른 실시 형태에서, 본 방법은 고형 유닛을 패키징(packaging)하는 단계를 추가로 포함한다.
본 방법의 일부 실시 형태에서, 상기 혼합 단계는 상기 골전도성 입자들을 용매 중에서 상기 중합체 물질과 배합하는 것을 포함하며, 상기 처리 단계는 상기 용매를 제거하는 것을 포함한다. 이러한 일 실시 형태에서, 상기 용매를 제거하는 것은 상기 용매의 동결건조 및/또는 증발을 포함한다. 본 발명의 추가의 실시 형태에서, 상기 처리 단계는 상기 혼합물을 가열하는 것을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 상기 처리 단계는 상기 혼합물을 마이크로파 방사선에 노출시키는 것을 포함한다.
본 방법의 다른 실시 형태에서, 상기 혼합 단계는 상기 중합체 물질을 상기 골전도성 입자들 상에 코팅하는 것을 포함한다. 예를 들어, 일부 실시 형태에서, 상기 중합체 물질을 상기 골전도성 입자들 상에 코팅하는 것은 스프레이 코팅(spray coating) 및/또는 침지 코팅(dip coating)을 포함한다. 바람직하게는, 상기 골전도성 입자들의 상기 표면은 상기 중합체 물질에 의해 완전히 코팅되지는 않는다. 다른 실시 형태에서, 상기 골전도성 입자들 및 상기 중합체 물질은 용융 압출된다. 본 방법의 일부 실시 형태에서, 상기 혼합 단계는 대략 실온에서 상기 골전도성 입자들을 중합체 물질 입자들과 혼합하는 것을 포함한다. 다른 실시 형태에서, 상기 혼합 단계는 가열가능한 교반 유닛을 이용하여 상기 골전도성 입자들을 상기 중합체 물질과 혼합하는 것을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 상기 중합체 물질은 상기 골전도성 입자들과의 혼합 전에 상기 화학 첨가제와 혼합된다.
전술한 발명의 내용과, 본 발명의 하기 상세한 설명은 첨부된 도면과 함께 읽을 때 더 잘 이해될 것이다. 본 발명을 예시할 목적을 위하여, 현재 바람직한 실시 형태들을 도면에 나타낸다. 그러나, 본 발명은 상이한 형태로 구현될 수 있으며 따라서 본 명세서에 기술된 실시 형태들로 한정되는 것으로 해석되어서는 안된다는 것을 이해해야 한다.
<도 1a>
도 1a는 본 발명의 실시 형태에 따라 제조한 예시적인 복합재의 측면도를 나타내며;
<도 1b>
도 1b는 도 1a의 예시적인 복합재의 평면도를 나타내며;
<도 2>
도 2는 본 발명의 실시 형태에 따라 제조한 복합재의 상세 사항을 나타내는 현미경 사진 이미지이며;
<도 3>
도 3은 본 발명의 추가의 실시 형태에 따라 제조한 다양한 복합재의 8주 연구의 결과를 나타내는 그래프이며;
<도 4a 내지 도 4d>
도 4a 내지 도 4d는 본 발명의 일 실시 형태에 따라 뼈 내로 예시적인 복합재를 이식한 것을 나타내며;
<도 5a 내지 도 5c>
도 5a 내지 도 5c는 본 발명의 다른 실시 형태에 따라 뼈 내로 예시적인 제2 복합재를 이식한 것을 나타내며;
<도 6>
도 6은 예시적인 제2 복합재의 이식 후의, 도 5a 내지 도 5c에 나타낸 뼈의 방사선 사진 이미지이다.
이제 본 발명의 요지를 첨부된 도면 및 실시예를 참조로 하여 이하에서 더욱 충분히 설명할 것인데, 여기서, 대표적인 실시 형태들이 예시된다. 그러나, 본 발명의 요지는 상이한 형태로 구현될 수 있으며, 본 명세서에 기술된 실시 형태들 또는 실시예들로 한정되는 것으로 해석되어서는 안된다.
본 발명의 일부 실시 형태들은 골접합술에서의 사용용으로 구성된 생체적합성 복합재를 포함한다. 본 발명의 소정의 실시 형태에 따른 복합재는 뼈의 대체 또는 증대 및/또는 골결함의 치료 또는 복구에 특히 적합하다. 예를 들어, 일부 실시 형태에서, 복합재는 골절 또는 골내 공극을 위한, 골간단 또는 두개악안면(craniomaxillofacial; CMF) 결함의 복구 및/또는 척추 증대 또는 융합을 위한 충전재로서 유용하다. 일부 실시 형태에서, 이식 후 복합재는 드릴링가능하며(drillable), 접골 나사 또는 다른 뼈 고정 장치의 부착을 지지하기에 충분한 기계적 강도를 보유한다. 일부 실시 형태에 따른 복합재는, 복합재가 이식 후 천연 골조직에 의해 점진적으로 대체되도록, 적어도 부분적으로 재흡수성이며, 바람직하게는 완전히 재흡수성이다. 일부 실시 형태에서, 복합재는 이식 후 24개월 미만의 기간 후에 완전히 재흡수되도록 구성된다. 일부 실시 형태에서, 복합재는 이식 후 18개월 미만의 기간 내에 완전히 재흡수되도록 구성된다. 일부 실시 형태에서, 복합재는 이식 후 12개월 미만의 기간 내에 완전히 재흡수되도록 구성된다. 일부 실시 형태에서, 복합재는 이식 후 약 6개월 내지 약 18개월의 기간 내에 완전히 재흡수되도록 구성된다. 추가의 변형에서, 복합재는 전적으로 합성된 복합재이다. 일부 실시 형태에서, 합성 물질은 비합성 물질에 비하여 일관된 품질 및 더욱 많은 양을 생성할 가능성이 더 높다.
게다가, 본 발명의 일부 실시 형태에 따른 복합재는 실질적으로 강성인 상태와 실질적으로 유연한 상태 사이에서 가역적으로 전이되도록 구성된다. 예를 들어, 복합재 물질은 체온에서 실질적으로 고체일 수 있지만, 정상 체온보다 더 높은 온도로 가열된 때에는 유연할 수 있다. 일부 실시 형태에서, 실질적으로 고형인 물질을 유연한 물질로 전이시키는 공정은 예를 들어 최대 3회까지 반복가능하다. 일부 구현예에서 복합재는 정복 시술(reduction procedure) 동안 완전히 재흡수가능할 뿐만 아니라 지지를 제공할 수 있다. 부가적으로, 일부 실시 형태에서, 복합재는 골전도성이며 기계가공 가능하다 (예를 들어, 드릴링가능하거나 또는 태핑가능하다(tappable)).
일부 실시 형태에서, 실질적으로 유연한 상태의 복합재는 (예를 들어, 손으로) 원하는 형상으로 성형되거나 또는 형성되어, 예를 들어 환자의 뼈의 윤곽에 정합될 수 있다. 실질적으로 유연한 상태의 복합재는 또한 수술 도구, 예를 들어 골막 박리기, 겸자, 집게, 큐렛(curett), 외과용 메스, 및/또는 다른 기기를 이용하여 조작되고 성형될 수 있다. 일부 실시 형태에서, 복합재가 실질적으로 유연한 상태로 존재할 때, 수술 도구 또는 다른 기구 (예를 들어, 뼈 절단기)가 복합재 내에 삽입되거나 또는 매립될 수 있다. 이러한 특성을 갖는 복합재의 하나의 잠재적인 이점은 외과의가 고정 전에 골절을 정복하고(reduce) 결함을 충전시키도록 하는 가요성이다. 바람직한 실시 형태에서, 복합재는, 예를 들어 용매, 가소제, 연화제 등을 비롯한 추가의 첨가제 (예를 들어 화학 첨가제)를 복합재에 첨가하지 않고서 실질적으로 강성인 상태로부터 실질적으로 유연한 상태로 전이되도록 구성된다. 예를 들어, 폴리-(ε)-카프로락톤 (PCL)의 중합체 매트릭스 및 골전도성 미립자 또는 과립으로서 단지 베타-트라이칼슘 포스페이트를 함유하는 복합재는 원하는 특성을 제공할 수 있다.
이와 마찬가지로, 일부 실시 형태에서, 실질적으로 유연한 상태 및 실질적으로 강성인 상태로부터의 전이는 복합재로부터의 용매, 단량체, 또는 다른 화합물의 첨가 또는 방출 없이 일어난다. 다른 바람직한 실시 형태에서, 실질적으로 유연한 상태와 실질적으로 강성인 상태 사이의 전이가 임의의 화학 반응 (예를 들어, 중합 반응)에 대한 필요성 없이 일어난다.
일부 실시 형태에서, 복합재는 복합재가 소정의 온도, 예를 들어 유리 전이 온도(Tg) 또는 융점(Tm) 이상의 온도로 가열된 때 실질적으로 강성인 상태로부터 실질적으로 유연한 상태로 전이되도록 구성되며, 추가로, 전이 온도로 냉각된 때, 예를 들어 Tg 또는 Tm 미만으로 냉각된 때 실질적으로 강성인 상태로 되돌아가도록 구성된다. 일부 실시 형태에서, 실질적으로 강성인 복합재는 복합재를 고온 수조에 함침시키거나 또는 복합재를 가열 램프 또는 다른 방사선 공급원에 노출시킴으로써 Tg 또는 Tm 초과의 온도로 가열될 수 있으며, 이는 복합재를 연화시키고 이것을 원하는 형태로 성형하거나 또는 형상화시키기 위하여, 이식 직전에 수행될 수 있다. 그 후, 복합재는 (예를 들어, 뼈 공동 또는 골절부가 충전되도록) 환자 내에 이식되고, 원할 경우 이식 시점에 추가로 형상화될 수 있다. 일단 복합재가 (예를 들어, Tg 또는 Tm 미만의 온도로) 냉각되게 되면, 복합재는 원하는 형태를 유지하면서 실질적으로 강성인 상태로 되돌아간다.
일부 실시 형태에서, 예를 들어, 본 발명의 복합재는 대략 정상 인간 체온 (약 37℃) 이하의 온도에서 실질적으로 강성이어서, 복합재는 이식 후 실질적으로 강성으로 된다. 일부 실시 형태에서, 복합재는 약 37℃ 초과의 온도, 예를 들어, 약 40℃ 내지 약 90℃에서 실질적으로 유연하게 된다. 일부 실시 형태에서, 본 발명의 실시 형태에 따른 복합재는 50 ℃ 초과, 55℃ 초과, 60℃ 초과, 65℃ 초과, 70℃ 초과, 또는 75℃ 초과의 온도에서 실질적으로 유연하게 되도록 구성된다. 일부 실시 형태에서, 복합재의 Tg 또는 Tm은 바람직하게는 100℃ 미만, 95℃ 미만, 90℃ 미만, 85℃ 미만, 80℃ 미만, 또는 75℃ 미만이다.
본 발명의 일부 실시 형태에 따른 복합재는 실질적으로 강성인 상태에서 항복 강도가 2 MPa(또는 약 2 MPa) 이상이거나 또는 초과이다. 일부 실시 형태에서, 복합재는 또한 실질적으로 강성인 상태에서 모듈러스(modulus)가 약 80 MPa 내지 약 440 MPa이다. 일부 실시 형태에서, 복합재는 실질적으로 강성인 상태에서 모듈러스가 80 MPa 이상이다. 일부 실시 형태에서, 복합재는 실질적으로 강성인 상태에서 모듈러스가 100 MPa 이상이다. 일부 실시 형태에서, 복합재는 실질적으로 강성인 상태에서 모듈러스가 200 MPa 이상이다. 일부 실시 형태에서, 복합재는 실질적으로 강성인 상태에서 모듈러스가 400 MPa 이상이다. 일부 실시 형태에서, 복합재는 실질적으로 강성인 상태에서 모듈러스가 440 MPa 초과이다. 이들 및 다른 바람직한 특성은 재흡수성 중합체 매트릭스 내에 분산된 골전도성 입자를 포함하는 본 발명의 실시 형태에 따른 복합재에 의해 달성될 수 있다. 일부 실시 형태에서, 본 발명에 따른 복합재는 복수의 골전도성 입자 및 중합체 입자를 포함하며, 이들은 응집되어 복합재를 형성한다. 일부 실시 형태에서, 복합재는 골전도성 입자의 응집체를 포함하며, 골전도성 입자 각각은 중합체 입자로 부분적으로 덮인다. 중합체 입자는 골전도성 입자의 외부 표면에 접착될 수 있으며, 골전도성 입자들을 함께 접합시키는 기능을 할 수 있다. 본 복합재는 예를 들어 실온에서 응집성인 과립들의 블렌드를 포함할 수 있다. 상기 과립들 각각은 하나 이상의 중합체 입자에 의해 적어도 부분적으로 덮인 하나 이상의 골전도성 입자를 포함할 수 있다. 임의의 특정 이론에 구애되고자 함이 없이, 골전도성 입자에 접합된 중합체 입자는 과립들의 덩어리가 강성인 구조 덩어리를 형성하게 하는 실온에서의 응집성을 특징으로 한다. 예를 들어, 복합재 내의 인접한 골전도성 입자들은 하나 이상의 중합체 입자에 의해 가교될 수 있다. 일부 실시 형태에서, 골전도성 입자들 각각의 외부 표면은 중합체 입자에 의해 전적으로 덮이는 것은 아니다.
일부 실시 형태에 따르면, 본 복합재는 또한, 골전도성 입자 및/또는 중합체 입자로 구성된 과립들 중 하나 이상이 복합재로부터 분리될 수 있도록, 취성일 수 있다. 일부 실시 형태에서, 복합재는 복합재가 실질적으로 유연한 상태로 존재할 때 취성으로 될 수 있다. 소정의 상황 하에서, 복합재의 취성은 예를 들어 외과의가 복합재의 크기를 특정 응용에 맞게 감소시킬 수 있도록, 복합재가 쉽게 파쇄되게 할 수 있다.
바람직하게는, 중합체 입자로부터 형성된 중합체 매트릭스는 다공성이다. 다공성 중합체 매트릭스 내에 포함된 골전도성 입자 둘 모두를 포함하는 복합재의 하나의 이득은 체액의 골전도성 입자에의 접근성이며, 이럼으로써 임플란트의 생체용인성(bioacceptance)이 향상된다. 일 실시 형태에서, 중합체 매트릭스는 환자 내로의 이식시에, 체액이 중합체 매트릭스 내로 투과하여 들어가서 골전도성 입자의 적어도 일부분과 직접적으로 접촉하게 되도록, 중합체 매트릭스 내에 매립된 골전도성 입자의 적어도 일부분을 중합체 매트릭스의 외부에 노출시키는 복수의 유체 통로를 포함한다. 바람직한 실시 형태에서, 골전도성 입자는 복합재가 실질적으로 강성인 상태로부터 실질적으로 유연한 상태로 그리고 역으로 전이되기 전에, 전이되는 동안, 그리고 전이된 후 유체 통로에 의해 적어도 부분적으로 노출된 채 남아 있다.
추가의 실시 형태에서, 본 발명의 복합재는 중합체 매트릭스의 하나 이상의 특성을 변경하도록 선택되고 구성된, 중합체 매트릭스 내에 혼입된 적어도 하나의 첨가제를 추가로 포함한다. 예를 들어, 일부 실시 형태에서, 첨가제는 중합체 매트릭스의 산도, 분해 속도, 융점, 친수성 및 소수성 중 하나 이상을 변경하도록 구성된다.
본 발명의 실시 형태에 따른 복합재의 다양한 성분이 하기에 더욱 상세하게 논의된다. 본 명세서에서 사용되는 제목은 단지 개시 내용이 더 쉽게 이해되게 하기 위하여 포함된 것이며, 어떠한 방식으로든지 제한하는 것으로 간주되어서는 안된다.
I. 골전도성 입자
본 명세서에 논의된 바와 같이, 본 발명의 일부 실시 형태에 따른 복합재는 복수의 골전도성 입자를 포함한다. 바람직한 실시 형태에서, 골전도성 입자는 골전도성 물질의 불연속 입자를 포함하거나 또는 이로 이루어진다. 불연속 입자는 응집된 물질의 형태로 존재할 수 있다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이, "골전도성"은 골형성 또는 골성장에 적절한 스캐폴드 또는 주형을 제공하는 능력을 말한다. 예를 들어, 일부 실시 형태에서, 골전도성 입자는 골조직이 임플란트의 구조 내로 성장하여 들어가게 하는 임플란트의 형성에 사용될 수 있다.
일부 실시 형태에서, 골전도성 입자는 복합재의 약 20 중량% 내지 약 95 중량%를 구성한다. 일부 실시 형태에서, 골전도성 입자는 복합재의 약 50 중량% 내지 약 90 중량%를 구성한다. 일부 실시 형태에서, 골전도성 입자는 복합재의 약 60 중량% 내지 약 80 중량%를 구성한다. 일부 실시 형태에서, 골전도성 입자는 복합재의 약 70 중량%를 구성한다. 일부 실시 형태에서, 골전도성 입자는 복합재의 20 중량% 이상, 30 중량% 이상, 40 중량% 이상, 또는 50 중량% 이상을 구성한다. 일부 실시 형태에서, 골전도성 입자는 복합재의 50 중량% 초과를 구성한다.
골전도성 입자 각각은 일반적으로 구형일 수 있거나 또는 예를 들어 정육면체형, 원통형, 원뿔형, 피라미드형 등을 비롯하여 임의의 다른 기하학적 형상일 수 있다. 다른 실시 형태에서, 상기 입자는 불규칙형이거나 또는 사상 입자일 수 있다. 게다가, 소정의 실시 형태에서, 골전도성 입자 그 자체가 다공성 입자를 포함할 수 있다. 골전도성 물질은 과립, 블록, 웨지 또는 다른 제조품으로 공급될 수 있다.
일부 실시 형태에서, 본 발명의 골전도성 입자는 가장 넓은 치수에서 (예를 들어, 구형 입자의 경우 직경에서) 크기가 약 0.5 ㎜ 내지 약 5.6 ㎜의 범위이다. 일부 실시 형태에서, 본 발명의 골전도성 입자는 가장 넓은 치수에서 크기가 약 0.5 ㎜ 내지 약 1.4 ㎜의 범위이다. 일부 실시 형태에서, 본 발명의 골전도성 입자는 가장 넓은 치수에서 크기가 약 1.4 ㎜ 내지 약 5.6 ㎜의 범위이다. 일부 실시 형태에서, 골전도성 입자는 가장 넓은 치수에서 크기가 약 0.5 ㎜ 내지 약 0.7 ㎜의 범위이다. 다른 실시 형태에서, 골전도성 입자는 가장 넓은 치수에서 크기가 평균 약 0.7 ㎜ 내지 약 1.4 ㎜이다. 일부 실시 형태에서, 골전도성 입자는 가장 넓은 치수에서 0.1 ㎜ 이상, 가장 넓은 치수에서 0.25 ㎜ 이상, 가장 넓은 치수에서 0.5 ㎜ 이상, 가장 넓은 치수에서 0.7 ㎜ 이상, 또는 가장 넓은 치수에서 1.0 ㎜ 이상이다. 일부 실시 형태에서, 골전도성 입자는 가장 넓은 치수에서 10.0 ㎜ 이하, 가장 넓은 치수에서 5.6 ㎜ 이하, 가장 넓은 치수에서 5.0 ㎜ 이하, 가장 넓은 치수에서 2.0 ㎜ 이하, 가장 넓은 치수에서 1.4 ㎜ 이하, 또는 가장 넓은 치수에서 0.7 ㎜ 이하이다. 다른 실시 형태에서, 골전도성 입자는 가장 넓은 치수가 1.4 ㎜ 이상 또는 초과이다. 일부 실시 형태에서, 골전도성 입자의 크기는 생성된 복합재의 다공도가 조작되도록 선택된다. 예를 들어, 일부 실시 형태에서, 골전도성 입자의 크기는 생성된 복합재의 다공도를 최대화하도록 또는 생성된 복합재의 다공도를 증가시키도록 선택된다.
골전도성 입자에서의 사용에 적합한 물질은 생체적합성 천연 물질 및 합성 물질, 바람직하게는 재흡수성 물질을 포함한다. 일부 실시 형태에 따른 골전도성 입자에 적합한 천연 물질의 예에는 뼈-유래된 물질, 예를 들어 동종이식골 및 탈회골이 포함된다. 다른 실시 형태에서, 골전도성 입자는 전적으로 합성 물질로부터 유도된다. 상기에 나타낸 바와 같이, 일부 실시 형태에서, 합성 물질은 천연 물질에 비하여 더욱 일관된 품질 및 더욱 많은 양을 제공할 수 있으며, 일부 실시 형태에서, 100% 합성 물질이 골전도성 입자용으로 선택될 수 있다.
일부 실시 형태에서, 골전도성 입자는 합성 중합체, 생체활성 유리 또는 바이오세라믹을 포함하거나 또는 이로 이루어진다. 일부 실시 형태에서, 골전도성 입자는 실리카-기재의 생체유리를 포함하거나 또는 이로 이루어진다. 일부 실시 형태에서, 골전도성 입자는 실질적으로 결정성, 반결정성 또는 무정형일 수 있는 물질을 포함하거나 또는 이로 이루어진다. 일부 실시 형태에서, 골전도성 입자는 하나 이상의 마그네슘-함유 화합물, 예를 들어 인산마그네슘 및 황산마그네슘을 포함하거나 또는 이로 이루어진다. 일부 실시 형태에서, 골전도성 입자는 예를 들어 미국 특허 공개 제2006/0008504 A1호에 논의된 칼슘 화합물들 중 임의의 것과 같은 칼슘-함유 화합물을 포함하거나 또는 이로 이루어지며, 상기 미국 특허 공개는 전체적으로 본 명세서에 참고로 포함된다. 더욱 특히는, 소정의 실시 형태에서, 골전도성 입자는 인산칼슘을 포함하거나 또는 이로 이루어진다. 일부 실시 형태에서, 골전도성 입자는 실질적으로 결정성인 인산칼슘을 포함하거나 또는 이로 이루어진다. 다른 실시 형태에서, 골전도성 입자는 실질적으로 무정형인 인산칼슘을 포함하거나 또는 이로 이루어진다. 일부 실시 형태에서, 인산칼슘은 하기 중 하나 이상을 포함한다: 인산일칼슘 일수화물, 무수 인산일칼슘, 인산이칼슘 이수화물, 무수 인산이칼슘, 인산사칼슘, 오르토인산칼슘 인산염, 파이로인산칼슘, α-트라이칼슘 포스페이트, β-트라이칼슘 포스페이트 및 하이드록시아파타이트. 일부 실시 형태에서, 골전도성 입자는 하기로부터 선택되는 화학식: CaHPO4·nH2O, α-Ca3(PO4)2, α-bar-Ca3(PO4)2, β-Ca3(PO4)2, Ca5(PO4)3OH, Ca10(PO4)6(OH)2, Ca4O(PO4)2, CaP4O11, Ca2P2O7, Ca(H2PO4)2·nH2O, Ca8H2(PO4)6·nH2O을 갖는 하나 이상의 칼슘 화합물, 또는 이들의 조합을 포함하거나 또는 이로 이루어지며, 상기 화학식에서 n은 0 내지 5의 범위의 수이다. 일부 실시 형태에서, 골전도성 입자는 하이드록시아파타이트를 포함하거나 또는 이로 본질적으로 이루어진다. 일부 실시 형태에서, 골전도성 입자는 하이드록시아파타이트를 함유하지 않는다. 바람직한 실시 형태에서, 골전도성 입자는 β-트라이칼슘 포스페이트(β-Ca3(PO4)2)의 입자를 포함하거나 또는 이로 이루어진다. 일부 실시 형태에서, 골전도성 입자는 인산칼슘, 인산마그네슘, 황산마그네슘, 실리카-기재의 생체유리 또는 이들의 혼합물을 포함한다.
II. 중합체 매트릭스
본 명세서에서 논의된 골전도성 입자들은 본 발명의 일부 실시 형태에 따른 3차원 중합체 내에 분산된다. 일부 실시 형태에서 골전도성 입자들은 3차원 중합체 매트릭스 전반에 실질적으로 고르게 분포될 수 있다. 일부 실시 형태에서, 골전도성 입자들은 중합체 매트릭스 전반에 랜덤하게 분산된다. 바람직한 실시 형태에서, 중합체 매트릭스는 골전도성 입자들을 함께 접합하거나 접착하여 본 발명의 복합재를 형성한다. 더욱이, 일부 실시 형태에서, 중합체 매트릭스는 본 발명의 복합재에 기계적 안정성 및 다른 특성들을 제공한다.
일부 실시 형태에서, 중합체 매트릭스는 복합재의 중량의 약 5% 내지 약 80%를 구성한다. 일부 실시 형태에서, 중합체 매트릭스는 복합재의 중량의 약 10% 내지 약 50%를 구성한다. 일부 실시 형태에서, 중합체 매트릭스는 복합재의 중량의 20% 내지 약 40%를 구성한다. 추가의 실시 형태에서, 중합체 매트릭스는 복합재의 중량의 약 30%를 구성한다. 일부 실시 형태에서, 중합체 매트릭스는 복합재의 중량의 10% 내지 약 50% 이상을 구성한다. 일부 실시 형태에서, 중합체 매트릭스는 복합재의 중량의 80% 이하를 구성한다.
소정의 바람직한 실시 형태에서 중합체 매트릭스는 완전히 재흡수성인, 생체적합성 중합체 물질을 포함하거나 이로 이루어진다. 일부 실시 형태에서, 중합체 물질은 합성 중합체 물질이다. 일부 실시 형태에서, 중합체 물질은 골전도성 입자들에 접합가능하며, 추가의 실시 형태에서는, 대략 정상 인체 온도 (예를 들어, 약 37℃)에서 골전도성 입자들과 함께 강성 구조체를 형성할 수 있다. 일부 실시 형태에서, 중합체 물질은 37℃ 초과의 융점을 갖도록 선택된다. 일부 실시 형태에서, 중합체 물질은 100℃ 미만의 융점을 갖도록 선택된다. 일부 실시 형태에서, 중합체 물질은 약 40℃ 내지 약 90℃의 융점을 갖도록 선택된다. 일부 실시 형태에서, 중합체 물질은 약 50℃ 내지 약 80℃의 융점을 갖도록 선택된다. 일부 실시 형태에서, 중합체 물질은 약 55℃ 내지 약 75℃의 융점을 갖도록 선택된다. 일부 실시 형태에서, 중합체 물질은 약 60℃의 융점을 갖도록 선택된다.
일부 실시 형태에서, 중합체 물질 그 자체는 실질적으로 골전도성이 아니다. 그럼에도, 일부 실시 형태에서, 중합체 매트릭스의 중합체 물질은 생분해성 폴리에스테르를 포함하거나 이로 이루어진다. 중합체 물질은 일부 실시 형태에서 폴리카프로락톤을 포함하거나 이로 이루어진다. 예를 들어, 중합체 물질은 폴리-(ε)-카프로락톤을 포함하거나 이로 이루어진다. 중합체 물질은 일반적으로 하기 화학식:
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을 가질 수 있으며, 상기 식에서, n은 반복 단위들의 개수이다. 일부 실시 형태에서, 중합체 물질은 폴리-(ε)-카프로락톤 또는 다른 폴리(하이드록시 카르복실산) 기재의 중합체를 포함하거나 이로 이루어진다. 다른 실시 형태에서, 중합체 물질은 블록 및 다이블록 공중합체들을 포함하는, 카프로락톤의 하나 이상의 공중합체들을 포함하거나 이로 이루어진다. 그러한 물질의 비제한적인 예에는 카프로락톤과 폴리(락트산), 글리콜산, 및/또는 폴리(에틸렌 글리콜)과의 공중합체, 또는 이들의 조합들이 포함된다. 일부 실시 형태에서, 중합체 물질은 하기 계열로부터 선택되는 하나 이상의 물질을 포함한다: PLA-CL, PLA-GA-CL, PCL-PEG, 또는 이들의 조합들. 일부 실시 형태에서, 중합체 물질은, 예를 들어, 폴리(DL-락타이드-코-카프로락톤), 폴리(L-락타이드-코-카프로락톤-코-글리콜라이드), 폴리(ε-카프로락톤)-폴리(에틸렌 글리콜), 및 이들의 조합들 중 하나 이상을 포함하거나 이로 이루어진다. 일부 실시 형태에서, 중합체 물질은 폴리(락타이드-코-카프로락톤)을 포함하거나 이로 이루어진다. 다른 실시 형태에서, 중합체 물질은 폴리카프로락톤 또는 카프로락톤 공중합체들을 포함하지 않는다. 일부 실시 형태에서, 중합체 물질은 폴리카프로락톤 또는 카프로락톤 공중합체들을 포함하지 않으나, 폴리카프로락톤에서와 유사하거나 실질적으로 동일한 하나 이상의 취급 특성을 갖는다. 추가의 실시 형태에서, 중합체 물질은, 가소제 또는 다른 첨가제의 존재 시에, 폴리카프로락톤에서와 유사하거나 실질적으로 동일한 하나 이상의 취급 특성을 갖는 생체적합성, 재흡수성 중합체를 포함한다. 취급 특성에는, 예를 들어, 유연성(pliability), 형상화가능성(shapeability), 강도, 모듈러스, 융점/유리 전이 온도 등이 포함될 수 있다.
일부 실시 형태에서, 중합체 매트릭스는 다공성이다. 예를 들어, 중합체 매트릭스는 일부 구현예에서 다공도가 약 20% 내지 약 80%이며, 여기서, 퍼센트 다공도는 중합체 매트릭스의 총 부피에 대한 백분율로서의 기공들의 부피를 지칭한다. 일부 실시 형태에서, 중합체 매트릭스는 다공도가 약 30% 내지 약 70%이다. 일부 실시 형태에서, 중합체 매트릭스는 다공도가 약 40% 내지 약 60%이다. 일부 실시 형태에서, 중합체 매트릭스는 다공도가 약 50%이다. 중합체 매트릭스의 기공들은, 상기 중합체 매트릭스 내에 분산된 골전도성 입자들 중 적어도 일부를 상기 중합체 매트릭스의 외부에 노출시키는 복수의 유체 통로들을 한정하도록 구성될 수 있다. 일부 실시 형태에 따른, 이러한 유체 통로들은 복합재의 이식 후에 혈액 및/또는 다른 체액들이 상기 중합체 매트릭스 내로 관류하고 상기 골전도성 입자들의 적어도 일부와 직접 접촉하는 것을 가능하게 한다. 주변 조직 (예를 들어, 골 조직)과 이러한 실시 형태들에 따른 중합체 매트릭스 내의 골전도성 입자들 사이의 유체 연통은 골접합술 및 골 내부성장을 용이하게 하는 데 도움을 주는 것으로 여겨진다. 예를 들어, 이러한 유체 연통은 새로운 골 성장을 용이하게 하는 영양분들 및 생물학적 인자들의 수송 및 공급을 가능하게 할 수 있다. 더욱이, 일부 실시 형태에서 중합체 매트릭스의 다공성은 혈관들이 복합재 내로 성장할 수 있게 하며, 이는 또한 새로운 조직 발달을 촉진한다. 그러므로, 일부 실시 형태에서, 골전도성 입자들과의 유체 접촉을 방지하거나 억제하는, 중합체 물질에 의한 골전도성 입자들의 전체 캡슐화가 회피된다. 일부 실시 형태에서, 골전도성 입자들의 외부 표면의 적어도 일부분은 중합체 매트릭스의 중합체 물질과 직접 접촉하지 않는다. 일부 실시 형태에서, 골전도성 입자들의 외부 표면의 대부분 (예를 들어, 외부 표면적의 50% 초과)은 중합체 매트릭스의 중합체 물질과 직접 접촉하지 않는다.
추가의 실시 형태에서, 중합체 매트릭스는 골전도성 입자들의 외부 표면들에 부착된 복수의 중합체 입자들 (예를 들어, 폴리카프로락톤 입자들)을 포함하며, 골전도성 입자들은 중합체 입자들에 의해 서로 물리적으로 연결된다. 중합체 입자들은, 예를 들어, 상기 및 본 명세서에 기재된 중합체 물질들 중 하나 이상으로부터 형성될 수 있다. 바람직하게는, 이러한 실시 형태들에서, 주변 조직과 골전도성 입자들 사이의 유체 연통을 억제하지 않도록, 골전도성 입자들의 외부 표면들의 일부분은 중합체 입자들과 접촉하거나 그로 직접 덮이지 않는다. 일부 실시 형태에서, 중합체 매트릭스는, 골전도성 입자들이 중합체 매트릭스 내에 끼워 넣어진 다공성 구성으로, 응집된(agglomerated) 중합체 입자들 (예를 들어, 폴리카프로락톤 입자들)을 포함하여, 골전도성 입자들의 표면의 적어도 일부분이 매트릭스 내의 기공들에 노출되며, 기공들은 골전도성 입자들의 적어도 일부분을 복합재의 외측 표면에 노출시키도록 서로 연결된다. 일부 추가의 실시 형태에 따르면, 중합체 입자들은 (하기에 추가로 기재된) 제조 방법들 동안 가열될 때 골전도성 입자들과 함께 형태 피트(form fit)를 생성하며, 냉각 후에 형태 피트를 유지한다.
이러한 실시 형태들에 따른 중합체 입자들은 크기가 (예를 들어, 가장 넓은 치수에서) 골전도성 입자들보다 더 작을 수 있다. 예를 들어, 일부 실시 형태에서, 중합체 매트릭스는 가장 넓은 치수 (예를 들어, 직경)가 약 100 ㎛ 내지 약 355 ㎛인 중합체 입자들을 포함하거나 이로 이루어진다. 일부 실시 형태에서, 중합체 매트릭스의 최적 중합체 입자 크기 및 중합체 입자 분포는 골전도성 입자들의 입자 크기 및 입자 크기 분포에 따라 좌우될 수 있다. 일 실시 형태에서, 본 발명에 따른 복합재는 입자 크기가 가장 넓은 치수에서 약 100 ㎛ 내지 약 355 ㎛의 범위인 중합체 입자들 및 입자 크기가 가장 넓은 치수에서 약 0.5 ㎜ 내지 약 0.7 ㎜의 범위인 골전도성 입자들을 포함한다.
도 2는 본 발명의 일 실시 형태에 따른 예시적인 복합재의 현미경 이미지를 나타낸다. 이러한 이미지에서 알 수 있는 바와 같이, 복합재는 더 작은 중합체 입자들(20)에 의해 각각 부분적으로 둘러싸인 골전도성 입자들(10)을 포함한다. 복합재는 골전도성 입자들(10)의 적어도 일부가 노출되는 기공 공간들(30)을 추가로 포함한다. 기공 공간들(30)은 환자 내로의 복합재의 이식 후에 혈액 또는 다른 체액들의 침투를 가능하게 할 수 있는 유체 통로들을 한정한다.
III. 첨가제
일부 실시 형태에서, 본 발명의 복합재는 중합체 매트릭스 내에 혼입된 하나 이상의 화학 첨가제를 추가로 포함한다. 일부 실시 형태에서, 화학 첨가제는 중합체 매트릭스의 하나 이상의 특성을 변경하도록 선택된다. 일부 실시 형태에서, 하나 이상의 첨가제는 가소제를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 하나 이상의 첨가제는 가소제를 포함하지 않는다. 일부 실시 형태에서, 예를 들어, 화학 첨가제는 중합체 매트릭스의 산도, 분해 속도, 융점, 친수성 및 소수성 중 하나 이상을 변경하도록 구성된다. 일부 실시 형태에서, 화학 첨가제는, 예를 들어,섬유 조직 성장 또는 캡슐화를 방지함으로써, 복합재의 생체적합성을 변경한다. 화학 첨가제는, 소정의 실시 형태에서, 중합체 매트릭스의 중합체 물질과 구별되며 그와 함께 공중합체를 형성하지 않는다. 일부 실시 형태에서, 화학 첨가제는 합성 화학물질이다. 다른 실시 형태에서, 화학 첨가제는 합성 화학물질이 아니다. 일부 실시 형태에서, 화학 첨가제는 천연 화학물질이고/이거나 천연 공급원으로부터 유래된다.
일부 실시 형태에서, 첨가제는, 중합체 매트릭스의 분해 속도를 증가시키도록 선택되며, 따라서 이식 후 복합재의 재흡수를 촉진한다. 일부 실시 형태에 따르면, 이는 첨가제가 중합체 매트릭스의 중합체 물질 내의 화학 결합들의 파괴를 직접적으로 또는 간접적으로 용이하게 하는 경우에 성취된다. 예시적인 일 실시 형태에서, 중합체 매트릭스가 폴리카프로락톤으로 제조되는 경우, 첨가제는 이식 후 중합체 매트릭스 내에 산성 환경을 생성하도록 구성될 수 있으며, 이는 폴리카프로락톤의 에스테르 결합들을 파괴함으로써 중합체 매트릭스의 분해를 가속화한다. 이러한 실시 형태에 따른 적합한 첨가제에는 생체적합성 산성 화합물들이 포함되며, 이는, 예를 들어, 하기로부터 선택될 수 있다: 락트산, 락트산 이량체, 락트산 올리고머, 카프르산 단량체, 카프르산 이량체, 카프르산 올리고머, 글리콜산 단량체, 글리콜산 이량체, 글리콜산 올리고머, 아스코르브산, 시트르산, 지방산들 및 그의 금속 염들과 이들의 조합들. 바람직하게는, 산성 화합물은 이식 후 주변 조직의 자연적인 pH 수준에 실질적으로 영향을 주지 않으면서 중합체 매트릭스 및 복합재 내에 국부적인 산성 환경을 생성하기에 충분한 양으로 존재한다.
일부 실시 형태에서, 하나 이상의 첨가제는 복합재의 친수성 또는 소수성을 증가시키도록 선택된다. 예를 들어, 일 실시 형태에서, 첨가제는 상기에 언급된 바와 같은 지방산 또는 다른 실질적으로 소수성인 화합물을 포함할 수 있으며, 이는 결국 복합재의 소수성을 증가시킬 수 있다. 다른 실시 형태에서, 복합재의 친수성 및/또는 중합체 매트릭스의 습윤성을 증가시킬 수 있는 첨가제로서 친수성 화합물이 포함될 수 있다. 증가된 습윤성 및/또는 친수성은, 골접합술 및/또는 복합재의 재흡수를 촉진하는, 이식 후 복합재 내로의 체액들의 관류를 용이하게 하기 위해 일부 실시 형태에서 유용할 수 있다. 일부 실시 형태에서, 중합체 매트릭스의 증가된 습윤성은 이식 후 체액들에 의한 중합체 매트릭스의 친수성 공격을 향상시킨다.
일부 실시 형태에서, 첨가제는, 예를 들어, 하기로부터 선택되는 중합체를 포함하는 하나 이상의 중합체를 포함한다: 폴리에틸렌 글리콜 (PEG), 폴리에틸렌 옥사이드 (PEO), 폴리프로필렌 글리콜 (PPG), 폴리락트산 (PLA), 폴리글리콜산 (PGA), 및 이들의 공중합체들. 일부 실시 형태에서, 첨가제는 합성 중합체이다. 일부 실시 형태에서, 첨가제는 이량체 또는 올리고머이다. 일부 실시 형태에서, 복합재에 대한 하나 이상의 이러한 중합체 첨가제를 포함시키는 것은 복합재의 친수성, 분해 프로파일 (예를 들어, 재흡수 속도), 취급 특성들 (예를 들어, 유연성), 및 생체적합성 중 적어도 하나를 변경한다. 일부 실시 형태에서, 첨가제는 중합체 매트릭스 및 생성되는 복합재의 하나 이상의 열역학적 특성들을 변경하도록 구성된다. 일부 실시 형태에서, 복합재가 더 낮은 온도에서 실질적으로 강성인 상태로부터 실질적으로 유연한 상태로 전이될 수 있도록, 첨가제는 중합체 매트릭스 또는 복합재의 융점 또는 유리 전이 온도를 낮추도록 구성된다.
제조 방법
본 발명의 일부 실시 형태에 따른 복합재를 제조하는 방법은 a) 성분 제조 (예를 들어,골전도성 입자들 및/또는 중합체 물질을 제조), b) 성분들의 혼합, 및 c) 고형 유닛 (예를 들어, 최종 복합재)의 생성을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 상기 단계들 중 둘 이상이 단일 단계로 조합될 수 있다. 일부 실시 형태에서, 예를 들어, 중합체 물질은 (예를 들어, 회전식 증발기 또는 회전증발기에서) 용매들을 사용하는 공정들에 의해서 또는 열적 공정들 (예를 들어, 고온 용융 압출 또는 가열가능한 교반 유닛)을 사용하여 제조될 수 있다. 예시적인 용매에는 다이옥산 및 에틸아세테이트가 포함된다. 중합체 물질은 상기에 기재된 바와 같은 첨가제들 (예를 들어, 시트르산, PLA 이량체, 올리고머 PLA 등)을 갖는 단일 중합체, 또는 둘 이상의 상이한 중합체들의 조합 중 어느 하나일 수 있다.
일부 실시 형태에 따른, 성분들의 혼합 (예를 들어, 골전도성 입자들과 중합체 물질의 혼합)은, 예를 들어, 고온 용융 압출, 용매 혼합, 가열가능한 교반 유닛에서의 혼합, 스프레이 코팅, 침지 코팅, 발생적(generative) 매트릭스 생성 (예를 들어, 3D 인쇄), 및 실온에서의 분말 혼합을 포함할 수 있다. 일 실시 형태에 따른 방법은 제1 단계에서 (사용되는 중합체(들)에 따라) 최대 약 140℃로 중합체 물질을 가열하고, 덩어리를 교반하면서 골전도성 입자들을 첨가하는 것이다.
일부 실시 형태에서, 혼합된 성분들로부터의 고형 유닛의 생성은 전자레인지 또는 오븐에서 혼합물을 가열하는 것을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 용매가 사용되는 경우, 고형 유닛의 생성은 동결건조 또는 냉동 건조 공정, 및/또는 가열 공정 (예를 들어, 오븐, 진공 오븐)에 의한 증발을 포함한다. 추가의 실시 형태에서, 고형 유닛의 생성은 복합재를 위한 한정된 형태 및/또는 표면을 생성하는 프레싱 또는 성형 공정을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 일단 고형 유닛이 생성되면, 이를 (예를 들어, 대략 실온으로) 냉각되게 둔다. 일부 실시 형태에서, 본 방법은 또한 복합재를 기능성 패키징 (예를 들어, 시린지, 블리스터, 또는 파우치) 내에 직접 충전하는 것을 포함할 수 있다.
일부 실시 형태에서, 본 발명에 따른 복합재를 제조하는 방법은 일반적으로 1) 골전도성 입자들을 중합체 매트릭스의 중합체 물질 및 화학 첨가제(들)와 혼합하여 혼합물을 형성하는 단계, 및 2) 상기 골전도성 입자들을 상기 중합체 물질과 접합하여 고형 유닛을 생성하도록 상기 혼합물을 처리하는 단계로서, 상기 중합체 물질은 상기 중합체 매트릭스를 형성하는, 상기 처리 단계를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 본 방법은 상기 혼합물을 요구되는 형태로 형상화하는 단계를 추가로 포함한다. 예를 들어, 일부 실시 형태에서 상기 혼합물은 주형(mold) 또는 프레스(press)에서 형상화된다. 일부 실시 형태에서, 상기 혼합물은 디스크, 실린더, 태블릿, 웨이퍼, 플러그, 콘, 절두체, 로드, 또는 고형 유닛을 위한 임의의 다른 요구되는 형상으로 형상화된다. 추가의 실시 형태에서는, 이어서 고형 유닛을 패키징한다.
본 방법의 일부 실시 형태에서, 상기 혼합 단계는 대략 실온에서 상기 골전도성 입자들을 중합체 물질과 혼합하는 것을 포함한다. 다른 실시 형태에서, 상기 혼합 단계는 가열가능한 교반 유닛에서 상기 골전도성 입자들을 상기 중합체 물질과 혼합하는 것을 포함한다. 더욱이, 일부 실시 형태에서, 상기 중합체 물질은 상기 골전도성 입자들과의 혼합 전에 상기 화학 첨가제(들)와 혼합된다. 본 방법의 추가의 실시 형태에서, 상기 혼합 단계는 상기 중합체 물질을 상기 골전도성 입자들 상에 코팅하는 것을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 상기 중합체 물질을 상기 골전도성 입자들 상에 코팅하는 것은 스프레이 코팅 및/또는 침지 코팅을 포함한다. 다른 실시 형태에서, 상기 중합체 물질 및 골전도성 입자들은 고온 용융 압출된다. 본 명세서에 논의된 바와 같이, 바람직하게는 골전도성 입자들의 외부 표면은 본 발명의 소정 실시 형태들에 따른 중합체 물질로 완전히 코팅되지는 않는다.
골전도성 입자들, 중합체 물질, 및 화학 첨가제(들)의 혼합물이 형성된 후에, 일부 실시 형태에서, 상기 혼합물을 가열함으로써 상기 혼합물을 처리한다. 일부 실시 형태에서, 상기 혼합물을 가열하는 것은 상기 중합체 물질을 골전도성 입자들에 접합시키기에 충분한 온도로 상기 혼합물을 가열하는 것을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 상기 혼합물을 가열하는 것은 상기 혼합물을 마이크로파 방사선에 노출시키는 것을 포함한다.
다른 실시 형태에서, 상기 혼합 단계는 상기 골전도성 입자들을 용매 중에서 상기 중합체 물질과 배합하는 것을 포함하며, 상기 처리 단계는 상기 혼합물로부터 상기 용매를 제거하는 것을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 상기 용매는 상기 중합체 물질은 용해하지만 상기 골전도성 입자들은 용해하지 않도록 구성된다. 추가의 실시 형태에서, 상기 용매에 현탁된 콜로이드성 중합체 입자들의 분산액이 생성된다. 일부 실시 형태에서, 상기 용매의 제거는, 예를 들어, 상기 용매의 동결건조 및/또는 증발을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 상기 용매의 제거는 열 및/또는 진공의 적용에 의해 용이하게 된다.
실시예 1
도 1a 및 도 1b는 대략 30 중량%의 폴리카프로락톤 및 70 중량%의 베타-트라이칼슘 포스페이트 입자들 (직경이 0.5 ㎜ 내지 0.7 ㎜임)을 포함하는 예시적인 복합재를 나타낸다. 상기 복합재는 나타낸 바와 같이 대체로 둥근 탭(tab)으로 형상화하였다.
실시예 2
다양한 양의 베타-트라이칼슘 포스페이트 (TCP) 입자들 및 폴리카프로락톤 (PCL)을 포함하는 복합재들을 제조하였고 양(sheep)에게 이식하였다. 시험량은 약 0% TCP/100% PCL, 약 50% TCP/50% PCL, 약 60% TCP/40% PCL, 약 70% TCP/30% PCL, 및 약 100% TCP를 포함하였으며, 여기서, 언급된 백분율들은 총 복합재의 중량을 기준으로 한다. 각각의 복합재 내로의 새로운 골 성장의 백분율을 8주 후에 측정하였으며, 이는 도 3의 그래프에 나타나있다. 나타난 바와 같이, 새로운 골 성장의 양은 TCP의 백분율과 함께 증가하였다.
실시예 3
도 4a 내지 도 4d는 본 발명의 실시 형태에 따라 예시적인 복합재(50)를 골(40) 내로 이식하는 것을 나타내는 일련의 사진들이다. 이러한 실시예에서, 골(40)은 공동(42)을 갖는, 시체로부터 얻은 대퇴골 원위부 골이다. 도 4b 및 도 4c에 나타난 바와 같이, 복합재(50)를 손으로 공동(42) 내로 성형하여, 공동(42)을 적어도 부분적으로 충전하였다. 복합재(50)의 이식 후에, 골 단편(44)을 공동(42) 및 복합재(50) 위에 재배치하였다.
실시예 4
도 5a 내지 도 5c는 본 발명의 추가의 실시 형태에 따라 제2 예시적인 복합재(70)를 골(60) 내로 이식하는 것을 나타내는 일련의 사진들이다. 이러한 실시예에서, 도 5a에 나타난 바와 같이, 골(60)은 공동(62) 및 골 단편(64)을 갖는, 시체로부터 얻은 경골이다. 골 단편(64)을 제거하여 공동(62)을 노출시키고 복합재(70)를 손으로 공동(62) 내로 성형하여, 공동(62)을 적어도 부분적으로 충전하였다 (도 5b). 복합재(70)의 이식 후에, 골 단편(64)을 공동(62) 위에 재배치하고, 스크루(80)로 제자리에 고정하였으며, 스크루는 복합재(70) 내로 끼웠다. 도 6은 골 단편(64) 및 (어두운 부분으로 보여지는) 복합재(70)를 통과하는 스크루(80)를 나타내는, 골(60)의 방사선사진 이미지이다.
첨부된 특허청구범위에 의해 한정되는 바와 같은 본 발명의 사상 및 범주로부터 벗어남이 없이 본 발명에 다양한 변경, 대체 및 변화가 이루어질 수 있는 것으로 이해되어야 한다. 특정 실시 형태에 속하는 것으로서 본 명세서에서 확인된 개별 요소들이 본 발명의 다른 실시 형태들에 포함될 수 있음이 또한 명백할 것이다. 따라서, 본 출원의 범주는 본 명세서에 설명되는 공정, 기계, 제조, 및 물질 조성, 수단, 방법, 및 단계의 특정 실시 형태들로 제한되도록 의도되지는 않는다. 당업자가 본 명세서의 개시 내용으로부터 쉽게 알게 되는 바와 같이, 본 명세서에 기재된 대응하는 실시 형태와 실질적으로 동일한 기능을 수행하거나 실질적으로 동일한 결과를 달성하는 현존하는 또는 추후 개발될 공정, 기계, 제조, 물질 조성, 수단, 방법 또는 단계가 본 발명에 따라 사용될 수 있다. 추가로, 본 명세서에서 언급된 모든 간행물, 특허 출원, 특허, 및 기타 참고문헌은 명시적으로 전체적으로 참고로 포함된다.

Claims (50)

  1. 골접합술(osteosynthesis)용의 생체적합성, 재흡수성 복합재로서,
    다공성 중합체 매트릭스 내에 분산된 골전도성(osteoconductive) 입자들로서, 상기 중합체 매트릭스는 복수의 상기 골전도성 입자들 중 적어도 일부를 상기 중합체 매트릭스의 외부에 노출시키는 복수의 유체 통로들을 포함하는, 상기 골전도성 입자들; 및
    상기 중합체 매트릭스 내에 혼입된 화학 첨가제로서, 상기 중합체 매트릭스의 산도, 분해 속도, 융점, 친수성 및 소수성 중 하나 이상을 변경하도록 구성된, 상기 화학 첨가제를 포함하는, 골접합술용의 생체적합성, 재흡수성 복합재.
  2. 제1항에 있어서, 상기 복합재는 약 40℃ 내지 약 90℃의 온도에서 실질적으로 유연한 상태로 존재하며, 상기 복합재는 약 37℃ 이하의 온도에서 실질적으로 강성인 상태로 존재하는, 골접합술용의 생체적합성, 재흡수성 복합재.
  3. 제2항에 있어서, 상기 복합재는 화학 반응 없이 상기 실질적으로 유연한 상태로부터 상기 실질적으로 강성인 상태로 전이되도록 구성되는, 골접합술용의 생체적합성, 재흡수성 복합재.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 골전도성 입자들은 인산칼슘, 인산마그네슘, 황산마그네슘, 실리카-기재의 생체유리(bioglass) 또는 이들의 혼합물들을 포함하는, 골접합술용의 생체적합성, 재흡수성 복합재.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 골전도성 입자들은 베타-트라이칼슘 포스페이트 또는 하이드록시아파타이트로 본질적으로 이루어지는, 골접합술용의 생체적합성, 재흡수성 복합재.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 중합체 매트릭스는 폴리-(ε)-카프로락톤 또는 다른 폴리(하이드록시 카르복실산) 기재의 중합체로 본질적으로 이루어지는, 골접합술용의 생체적합성, 재흡수성 복합재.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 중합체 매트릭스는 상기 골전도성 입자들의 외부 표면에 부착된 중합체 입자들을 포함하는, 골접합술용의 생체적합성, 재흡수성 복합재.
  8. 제7항에 있어서, 상기 골전도성 입자들의 상기 외부 표면의 일부분은 상기 중합체 입자들로 덮이지 않는, 골접합술용의 생체적합성, 재흡수성 복합재.
  9. 제7항 또는 제8항에 있어서, 상기 골전도성 입자들은 상기 중합체 입자들에 의해 물리적으로 연결되는, 골접합술용의 생체적합성, 재흡수성 복합재.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 골전도성 입자들은 상기 중합체 매트릭스의 기공(pore)들과 유체 연통하는, 골접합술용의 생체적합성, 재흡수성 복합재.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 중합체 매트릭스는 상기 복합재의 중량의 약 5% 내지 약 80%로 포함되는, 골접합술용의 생체적합성, 재흡수성 복합재.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 중합체 매트릭스는 상기 복합재의 중량의 약 10% 내지 약 50%로 포함되는, 골접합술용의 생체적합성, 재흡수성 복합재.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 중합체 매트릭스의 다공도는 약 20% 내지 약 80%인, 골접합술용의 생체적합성, 재흡수성 복합재.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 골전도성 입자들 각각은 가장 넓은 치수가 약 0.5 ㎜ 내지 약 5.6 ㎜인, 골접합술용의 생체적합성, 재흡수성 복합재.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화학 첨가제는 상기 복합재가 이식된 때 상기 중합체 매트릭스 내에 산성 환경을 생성하도록 구성되는, 골접합술용의 생체적합성, 재흡수성 복합재.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화학 첨가제는 상기 복합재가 이식된 때 상기 중합체 매트릭스의 분해 속도를 증가시키도록 구성되는, 골접합술용의 생체적합성, 재흡수성 복합재.
  17. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화학 첨가제는 상기 복합재가 이식된 때 상기 중합체 매트릭스 내의 에스테르 결합들의 파괴를 용이하게 하도록 구성되는, 골접합술용의 생체적합성, 재흡수성 복합재.
  18. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화학 첨가제는 산성 화합물을 포함하는, 골접합술용의 생체적합성, 재흡수성 복합재.
  19. 제18항에 있어서, 상기 산성 화합물은 락트산, 락트산 이량체, 락트산 올리고머, 카프르산 단량체, 카프르산 이량체, 카프르산 올리고머, 글리콜산 단량체, 글리콜산 이량체, 글리콜산 올리고머, 아스코르브산, 시트르산, 지방산들 및 그의 금속 염들과, 이들의 조합들로 이루어진 군으로부터 선택되는, 골접합술용의 생체적합성, 재흡수성 복합재.
  20. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화학 첨가제는 친수성 화합물을 포함하는, 골접합술용의 생체적합성, 재흡수성 복합재.
  21. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화학 첨가제는 상기 중합체 매트릭스의 습윤성(wettability)을 증가시키도록 구성되는, 골접합술용의 생체적합성, 재흡수성 복합재.
  22. 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화학 첨가제는 중합체를 포함하는, 골접합술용의 생체적합성, 재흡수성 복합재.
  23. 제22항에 있어서, 상기 중합체는 폴리에틸렌 글리콜, 폴리에틸렌 옥사이드, 폴리프로필렌 글리콜, 폴리락트산, 폴리글리콜산 및 이들의 공중합체들로 이루어진 군으로부터 선택되는, 골접합술용의 생체적합성, 재흡수성 복합재.
  24. 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화학 첨가제는 상기 중합체 매트릭스와 공중합되지 않는, 골접합술용의 생체적합성, 재흡수성 복합재.
  25. 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 복합재는 전적으로 합성된 복합재인, 골접합술용의 생체적합성, 재흡수성 복합재.
  26. 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 중합체 매트릭스는 폴리카프로락톤 및/또는 카프로락톤 공중합체를 포함하는, 골접합술용의 생체적합성, 재흡수성 복합재.
  27. 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화학 첨가제는 가소제를 포함하며, 상기 중합체 매트릭스는 상기 가소제의 존재 하에서 폴리카프로락톤과 유사한 취급 특성들을 갖는 물질을 포함하는, 골접합술용의 생체적합성, 재흡수성 복합재.
  28. 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 골전도성 입자들은 세라믹 물질을 포함하는, 골접합술용의 생체적합성, 재흡수성 복합재.
  29. 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 골전도성 입자들은 결정성, 반결정성 또는 무정형 인산칼슘을 포함하는, 골접합술용의 생체적합성, 재흡수성 복합재.
  30. 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 골전도성 입자들은 생체활성 유리(bioactive glass)를 포함하는, 골접합술용의 생체적합성, 재흡수성 복합재.
  31. 제1항 내지 제30항 중 어느 한 항에 따른 복합재를 제조하는 방법으로서,
    상기 골전도성 입자들을 중합체 물질 및 상기 화학 첨가제와 혼합하여 혼합물을 형성하는 단계; 및
    상기 골전도성 입자들을 상기 중합체 물질과 접합하여 고형 유닛(unit)을 생성하도록 상기 혼합물을 처리하는 단계로서, 상기 중합체 물질은 상기 중합체 매트릭스를 형성하는, 상기 처리 단계를 포함하는, 복합재를 제조하는 방법.
  32. 제31항에 있어서, 상기 혼합 단계는 상기 골전도성 입자들을 용매 중에서 상기 중합체 물질과 배합하는 것을 포함하며, 상기 처리 단계는 상기 용매를 제거하는 것을 포함하는, 복합재를 제조하는 방법.
  33. 제32항에 있어서, 상기 용매를 제거하는 것은 상기 용매의 동결건조 및/또는 증발을 포함하는, 복합재를 제조하는 방법.
  34. 제31항에 있어서, 상기 혼합 단계는 상기 중합체 물질을 상기 골전도성 입자들 상에 코팅하는 것을 포함하는, 복합재를 제조하는 방법.
  35. 제34항에 있어서, 상기 골전도성 입자들의 상기 표면은 상기 중합체 물질에 의해 완전히 코팅되지는 않는, 복합재를 제조하는 방법.
  36. 제34항에 있어서, 상기 중합체 물질을 상기 골전도성 입자들 상에 코팅하는 것은 스프레이 코팅(spray coating) 및/또는 침지 코팅(dip coating)을 포함하는, 복합재를 제조하는 방법.
  37. 제31항에 있어서, 상기 처리 단계는 상기 혼합물을 가열하는 것을 포함하는, 복합재를 제조하는 방법.
  38. 제31항에 있어서, 상기 처리 단계는 상기 혼합물을 마이크로파 방사선에 노출시키는 것을 포함하는, 복합재를 제조하는 방법.
  39. 제31항에 있어서, 상기 골전도성 입자들 및 상기 중합체 물질은 용융 압출되는, 복합재를 제조하는 방법.
  40. 제31항에 있어서, 상기 혼합 단계는 대략 실온에서 상기 골전도성 입자들을 중합체 물질 입자들과 혼합하는 것을 포함하는, 복합재를 제조하는 방법.
  41. 제31항에 있어서, 상기 혼합 단계는 가열가능한 교반 유닛을 이용하여 상기 골전도성 입자들을 상기 중합체 물질과 혼합하는 것을 포함하는, 복합재를 제조하는 방법.
  42. 제31항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 중합체 물질은 상기 골전도성 입자들과의 혼합 전에 상기 화학 첨가제와 혼합되는, 복합재를 제조하는 방법.
  43. 제31항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, 프레스(press) 또는 주형(mold)을 이용하여 상기 혼합물을 형상화하는 단계를 추가로 포함하는, 복합재를 제조하는 방법.
  44. 제43항에 있어서, 상기 혼합물은 디스크(disc), 실린더(cylinder), 태블릿(tablet), 웨이퍼(wafer), 플러그(plug), 콘(cone), 절두체(frustum) 또는 로드(rod)로 형상화되는, 복합재를 제조하는 방법.
  45. 제31항 내지 제44항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 고형 유닛을 패키징(packaging)하는 단계를 추가로 포함하는, 복합재를 제조하는 방법.
  46. 골접합술용의 생체적합성, 재흡수성 복합재로서, 상기 복합재는
    다공성 폴리카프로락톤 매트릭스 내에 분산된 베타-트라이칼슘 포스페이트를 포함하는 골전도성 입자들을 포함하며, 상기 폴리카프로락톤 매트릭스는 복수의 상기 골전도성 입자들 중 적어도 일부를 상기 폴리카프로락톤 매트릭스의 외부에 노출시키는 복수의 유체 통로들을 포함하며, 상기 골전도성 입자들은 가장 넓은 치수에서 중위 입자 크기(median particle size)가 약 0.5 ㎜ 내지 약 5.6 ㎜이고, 상기 골전도성 입자들은 상기 복합재의 약 50 중량% 내지 약 70 중량%이며, 상기 폴리카프로락톤 매트릭스는 상기 복합재의 약 30 중량% 내지 약 50 중량%인, 골접합술용의 생체적합성, 재흡수성 복합재.
  47. 제46항에 있어서, 상기 골전도성 입자들은 베타-트라이칼슘 포스페이트로 이루어지는, 골접합술용의 생체적합성, 재흡수성 복합재.
  48. 제46항 또는 제47항에 있어서, 상기 골전도성 입자들은 상기 복합재의 약 70 중량%이며, 상기 폴리카프로락톤 매트릭스는 상기 복합재의 약 30 중량%인, 골접합술용의 생체적합성, 재흡수성 복합재.
  49. 제46항 내지 제48항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 골전도성 입자들은 가장 넓은 치수에서 중위 입자 크기가 약 0.5 ㎜ 내지 약 0.7 ㎜인, 골접합술용의 생체적합성, 재흡수성 복합재.
  50. 제46항 내지 제49항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 복합재는 상기 폴리카프로락톤 매트릭스 내에 혼입된 화학 첨가제를 추가로 포함하며, 상기 화학 첨가제는 상기 폴리카프로락톤 매트릭스의 산도, 분해 속도, 융점, 친수성 및 소수성 중 하나 이상을 변경하도록 구성되는, 골접합술용의 생체적합성, 재흡수성 복합재.
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