JP2010501235A - 有マクロ孔性および高い吸収性を有するアパタイト型リン酸カルシウムセメント - Google Patents

Abstract

本発明は、１種またはそれより多くの生体適合性および生体吸収性を有するポリマーからなる有機成分、および、１種またはそれより多くのリン酸カルシウム化合物からなる無機成分を含む新規のセメント粉末を対象とする。本発明はまた、前記セメント粉末と液相とを混合すること、および、硬化させることによって得られたアパタイト型ＣＰＣにも関する。
【選択図】図１

Description

本発明は、骨セメントとして有用な高い圧縮強度を有する、マクロ孔および高い吸収性を有するアパタイト型リン酸カルシウムセメントに関する。

骨は、バイオポリマー（主としてコラーゲン）と、無機成分との複合材料であり、この無機成分は、概して（Ｃａ，Ｍｇ，Ｎａ，Ｍ）_１０（ＰＯ_４，ＣＯ_３，ＨＰＯ_４）_６（ＯＨ，Ｃｌ）_２のように示される炭酸含有ヒドロキシアパタイトであることが確認されている。

これまでに、骨修復、回復、骨造成のために多種多様のインプラント材料が用いられてきた。最も一般的に使用されているインプラントとしては、自己由来の骨、合成ポリマー、および、不活性金属が挙げられる。これらの材料を用いるプロトコールには顕著な不利益があり、例えば、患者の痛み、手術中の感染の危険、生体適合性の欠如、コスト、および、挿入された装置が骨にさらなる損傷を与える可能性があるという危険が挙げられる。従って、バイオマテリアルに関する科学者の主な目的は、骨格の修復に関するこれらの従来技術に代わって用いることができる新規の骨の代用品を開発することであった。

骨セメント、例えばポリメタクリル酸メチル（ＰＭＭＡ）をベースとしたセメントは、硬いインプラントを使用しないで済むというある程度の利点を提供するが、数々の不利益も有している。メタクリラートおよびメタクリル酸は、生きている組織にとって刺激原であることがわかっており、ＰＭＭＡを基材としたセメントがインビボで硬化される際にフリーラジカルが生成し、これが周囲の組織にダメージを与える可能性がある。その上、これらの材料にとって重合反応は高度に発熱性の反応であり、硬化中に発生する熱も組織にダメージを与える可能性がある。

１９８２年に、ＬｅＧｅｒｏｓ等が、見込みのある修復材としてのアパタイト型またはリン酸カルシウムセメント（ＣＰＣ）の概念および潜在的な利点を最初に導入した（“Ａｐａｔｉｔｉｃ Ｃａｌｃｉｕｍ Ｐｈｏｓｐｈａｔｅｓ：Ｐｏｓｓｉｂｌｅ Ｒｅｓｔｏｒａｔｉｖｅ Ｍａｔｅｒｉａｌｓ”，Ｊ Ｄｅｎｔ Ｒｅｓ ６１（Ｓｐｅｃ Ｉｓｓ）：３４３）。

現在、数種のＣＰＣの市販品がある。ＣＰＣは、それらを欠陥部位および形状に合わせることができる展性を有するという利点がある。注入可能なリン酸カルシウムセメントの導入は、セメントの取り扱いおよび送達を大きく改善し、さらに、ＣＰＣの新しい用途の領域を広げた。

ＣＰＣ系は、粉末成分と液体成分とからなる。粉末成分は、通常、１種またはそれより多くのリン酸カルシウム化合物で構成されており、追加のカルシウム塩を含む場合もあるし、または、それらを含まない場合もある。硬化時間を調節するため、注入性能を高めるため、接着または膨潤時間を減少させるため、および／または、有マクロ孔性（マクロ孔を有する性質）を導入するために、その他の添加剤が少量で含まれる。

液体成分は、食塩水、脱イオン水、少量のリン酸、少量の有機酸（酢酸、クエン酸、コハク酸）、リン酸ナトリウム（アルカリ性または中性）、炭酸ナトリウムまたは炭酸水素ナトリウム、アルギン酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、クエン酸ナトリウム、および／または、コンドロイチン硫酸ナトリウムの１種またはそれより多くのものからなることができる。

現在のところ利用可能な市販のＣＰＣは、例えば有マクロ孔性がないこと、生体吸収の速度が遅いこと、および、圧縮強度が脆いことといったいくつかの短所に悩まされている。これにより、危険な疲労骨折が起こる。

有マクロ孔性は、材料への骨細胞の定着、血管新生、組織の内部成長、および、材料の吸収を容易にするため、骨再生にとって非常に重要である。

ＣＰＣに有マクロ孔性を導入する数種の方法が開示されている。

そのような方法のうち１つは、酸（クエン酸）およびＮａＨＣＯ_３を供給するために酸とＮａＨＣＯ_３との反応中にＣＯ_２を遊離させること、または、ＮａＨＣＯ_３に酸性のリン酸ナトリウム（ＮａＨ_２ＰＯ_４）溶液を添加することからなる。

推奨されてきたその他の方法としては、吸収性を有する繊維、例えばポリガラクチンの導入；可溶性の塩（例えば、塩化カルシウムおよびナトリウム、または、水酸化カリウム）の添加；孔形成剤（例えば、糖、ＮａＨＣＯ_３、カルシウム塩）の添加；凍結させたリン酸ナトリウム（ＮａＨ_２ＰＯ_４）溶液の粒子の使用などが挙げられる。

ＷＯ２００６０３００５４では、微小孔構造を提供する気泡を形成するために、リン酸カルシウムセメントに表面活性剤を添加し、機械によって泡立てることによって発泡させたり、または、それらを撹拌することによって発泡させたりすることが示されている。

ＷＯ２００６０３００５４号

"Ａｐａｔｉｔｉｃ Ｃａｌｃｉｕｍ Ｐｈｏｓｐｈａｔｅｓ：Ｐｏｓｓｉｂｌｅ Ｒｅｓｔｏｒａｔｉｖｅ Ｍａｔｅｒｉａｌｓ"，Ｊ Ｄｅｎｔ Ｒｅｓ ６１（Ｓｐｅｃ Ｉｓｓ）：３４３

従って、本発明は、簡単に言えば、１種またはそれより多くの生体適合性および生体吸収性を有するポリマーからなる有機成分、および、１種またはそれより多くのリン酸カルシウム化合物からなる無機成分を含む新規のセメント粉末を対象とする。好ましくは、液相と混合して硬化させた後、このセメントから、１００μｍより大きいマクロ孔性、および、１０ＭＰａより大きい圧縮強度を有するアパタイト型リン酸カルシウムセメントが生じる。本発明に係るセメント粉末は、骨セメントとして有用である。

カルシウム欠損アパタイトにおいて、無機成分は液相に溶解した後に沈殿する。このようにして得られたアパタイトは、化学的プロセスと微小孔構造によって促進される細胞性のプロセスによって分解される。

有機成分のポリマーは、液相と接触すると膨潤する。硬化後に、ポリマーは、無機性の部分内に一体化する。このようなポリマーは、無機粒子間の結合剤として作用し、ＣＰＣに生体力学的なレオロジーおよび弾性の特性を付与する。それらがさらに分解されると、連続したトンネルおよびマクロ孔が生じる。アパタイト型セメント中の相互に連絡したマクロ孔は、生体液中への溶解によるその受動的な吸収、及び破骨細胞によるマクロ孔のコロニー化によるその活発な吸収を可能にする。

本発明はまた、前記セメント粉末を液相と混合すること、および、硬化させることによって得られたアパタイト型ＣＰＣにも関する。このような本発明に係るＣＰＣは、目下開示されているアパタイト型ＣＰＣでは示されていない有マクロ孔性、および、高い圧縮強度を有する。これらの特性は、速い吸収速度、および、天然の骨に極めて近い弾性などの特定の利点を付与する。

本発明に係るＣＰＣは、骨の修復、造成、再建、再生、および、骨粗しょう症の治療に関する歯科用途および医療用途に用いることができ、さらに、薬物送達のため、および、組織工学で用いられる足場としても用いることができる。その他の可能性のある歯科適用としては、失われた歯根膜の修復、上顎洞底挙上術、顎顔面再建、覆髄材、口蓋裂修復が挙げられ、さらに、歯科用インプラント用のアジュバントとしても用いられる。追加の医療用途としては、外傷によって引き起こされる、または、骨粗しょう症に伴う大規模な骨欠損の修復や骨折の修復；脊椎固定、修正手術、骨造成のための用途、および、癌治療に伴う骨再建のための用途が挙げられる。

定義
本明細書において用いられる「生体適合性の」は、宿主生物にとって十分に許容され、拒絶反応、毒性反応、有害な病変、または、その生物学的機能に対する有害作用を引き起こすことがないことを意味する。

本明細書で用いられる「生体吸収性ポリマー」は、その分解産物がインビボで代謝されるか、または、天然経路を介して体から排出されるポリマーである。

「セメント」は、粉末状の固相と液相とを混合することによって得られたペーストを硬化させた結果得られた物である。

セメントの「硬化」は、固相と液相とを混合することによって得られたペーストが、室温または体温で、人手の介入なしに自動的に硬化することを意味する。

「注入可能なセメント」は、直径が数ミリメートル、好ましくは１〜５ｍｍの針を通過して流れるのに十分な流動性を有するセメントペーストを意味する。

「リン酸カルシウムセメント」は、粉末状の固相が、リン酸カルシウム化合物、または、カルシウムおよび／またはリン酸塩化合物の混合物で作製されたセメントである。

「アパタイト型」リン酸カルシウムセメントは、六方晶系で結晶化し、式：Ｃａ_５ｘ（ＰＯ_４）_３ｘ，（ＯＨ，Ｃｌ，Ｆ）_ｘ（ｘは１以上）を有するものである。

リン酸カルシウムは、結晶構造を有さない「アモルファス」である。

「マクロ孔」は、１００μｍより大きい直径を有する孔である。「有マクロ孔性」は、セメントが、１００μｍより大きい直径、好ましくは１００〜３００μｍの直径を有するマクロ孔を含んでいる状態である。

「２００より大きい有マクロ孔性」は、セメントのマクロ孔が、２００μｍより大きい平均直径を有することを意味する。

「圧縮強度」は、破壊が起きるまでセメントサンプルが耐え得る最大限の圧縮応力である。圧縮強度は、ＭＰａ［Ｍニュートン／ｍ^２］で発現される。

「微粒子」は、１ｍｍの未満の直径を有するものである。

ポリマーの「マイクロスフェア」は、１ｍｍ未満、好ましくは１００〜３００μｍ、好ましくは１５０〜２５０μｍ、より好ましくは８０〜２００μｍの直径を有する均質なポリマーマトリックスによって形成された微粒子である。

ポリマーの「マイクロカプセル」は、貯蔵部分を取り囲む高分子の外被によって構成される中空のマイクロスフェアであり、１ｍｍ未満、好ましくは１００〜３００μｍ、好ましくは１５０〜２５０μｍの直径を有する。

「インプラント」は、歯、関節、骨または軟骨を部分的に、または、完全に交換するために体内に導入される物体である。

「最小侵襲手術」は、切開が数センチメートル、好ましくは５ｃｍ以下であり、大きい切開を必要としない外科手術の技術を意味する。

デンドリマーは、少なくとも３個の反応性を有する部位を有する１個の分子から、繰返し工程によって生産された大きいサイズの枝分れした（樹枝状の）ポリマーである。

多糖類は、グリコシド結合によって連結した多数の単糖類からなる炭水化物の種類であり、例えばスターチおよびセルロースである。

ポリホスファゼンは、以下の一般式を有する（式中、ｎ＞１である）。

本発明に係る第一の目的は、１種またはそれより多くの、生体適合性および生体吸収性を有するポリマーからなる有機成分、および、１種またはそれより多くのリン酸カルシウム化合物からなる無機成分を含むセメント粉末からなる。この粉末状のセメントが硬化すると、アパタイト型リン酸カルシウムセメント中に液相が生じ、その有マクロ孔性は、１００μｍより大きく、好ましくは１００〜３００μｍ、最も好ましくは２００〜３００μｍであり、および、圧縮強度は、約１０ＭＰａより大きく、好ましくは約２０ＭＰａより大きく、最も好ましくは約２５ＭＰａより大きい。

好ましくは、このような圧縮強度は、セメント粉末中のポリマーの量が約０．１〜約３０％の場合に達成され、好ましくは約０．５〜約３０％、より好ましくは約１〜約１０％、最も好ましくは約１〜約５％の場合に達成される。

この有マクロ孔性は、硬化後に無機性の部分と一体化されたポリマー微粒子が分解すると達成される。好ましくは、ポリマー微粒子の適切な直径は、２０〜３００μｍ、好ましくは５０〜２５０μｍ、より好ましくは８０〜２００μｍ、最も好ましくは１００〜２００μｍである。

本発明において有用な生体適合性および生体吸収性を有するポリマーとしては、例えば、直鎖状のポリエステル類由来のポリマー、例えばポリ乳酸、ポリグリコール酸、または、ポリ（ε）カプロラクトン、および、それらの結合したコポリマー、例えば、あらゆるラクチド対グリコリド比の、さらにＬ−ラクチドまたはＤ，Ｌ−ラクチドの両方のポリ（ラクチド−コ−グリコリド）；コラーゲン、ポリホスファゼン、デンドリマー、および、多糖類；ポリオルトエステル、ポリ無水物、ポリジオキサノン、ヒアルロン酸、および、ポリヒドロキシブチラートおよびそれらの塩、ならびにそれらの混合物が挙げられる。

本発明に係るセメント粉末の有機成分として好ましくは、ポリホスファゼン、デンドリマー、多糖類、ポリ（ε）カプロラクトンおよびそれらの塩、ならびにそれらの混合物である。それらの物理特性および優れた圧縮強度に加えて、適切な吸収速度、親水特性、および、溶解性と共にこれらを生産することができる。続いて、これは、それらの吸収性の制御、および、ＣＰＣの吸収と置換との誘導を可能にする。

本発明に従って用いることができるポリホスファゼンは、好ましくは、ポリ（エチルオキシベンゾアート）ホスファゼン（ＰＮ−ＥＯＢ）、ポリ（プロピルオキシベンゾアート）ホスファゼン（ＰＮ−ＰＯＢ）、ポリ［ビス（ナトリウムカルボキシラトフェノキシ）ホスファゼン］（Ｎａ−ＰＣＰＰ）、ポリ［ビス（カリウムカルボキシラトフェノキシ）ホスファゼン］（Ｋ−ＰＣＰＰ）、ポリ［ビス（エチルアラナト（ａｌａｎａｔｏ））ホスファゼン］（ＰＡｌａＰ）、ポリ［ビス（カルボキシラトフェノキシ）ホスファゼン］（酸−ＰＣＰＰ）およびそれらの塩、ならびにそれらの混合物からなる群より選択される。

本発明に係るセメント粉末の有機成分で用いられるより好ましいポリマーは、多糖類およびそれらの塩、ならびにそれらの混合物である。本発明に係るセメント粉末の有機成分で用いられる好ましい多糖類は、セルロースエーテルおよびそれらの塩、ならびにそれらの混合物であり、より好ましくは、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）からなる群より選択される。

本発明に係る生体適合性および生体吸収性を有するポリマーは、微粉末、繊維、または、微粒子としてとして用いてもよい。

ポリマー微粒子は、マイクロスフェアでもよいし、またはマイクロカプセルでもよく、好ましくは、サッカロース、グルコース、水、気体（例えば空気）、または、１種または数種の医薬活性物質、例えば抗生物質、抗炎症薬、抗癌剤、骨粗しょう症に関する薬物、増殖因子もしくはそれらの混合物のような１種または数種の賦形剤をカプセル封入したマイクロスフェアまたはマイクロカプセルである。カプセル封入の方法は当業者周知である。

好ましくは、前記ポリマー微粒子は、ポリ（ε）カプロラクトンのマイクロスフェアである。

有機成分の量は、本発明に係るセメント粉末の総量の約０．１〜約３０重量％の範囲で様々であり、好ましくは約０．５〜約３０重量％、より好ましくは約１〜約１０重量％、最も好ましくは約１〜約５重量％である。

好ましくは、セルロースエーテルの量は、本発明に係るセメント粉末の総量の約０．１〜約５重量％の範囲で様々であり、好ましくは約１〜約３重量％、より好ましくは約１〜約２重量％である。

本発明において有用なリン酸カルシウム化合物としては、
ヒドロキシアパタイト（ＨＡ）、Ｃａ_１０（ＰＯ_４）_６（ＯＨ）_２；
アモルファスリン酸カルシウム（ＡＣＰ）、Ｃａ_ｘ（ＰＯ_４）_ｙ・Ｈ_２Ｏ；
リン酸一カルシウム一水和物（ＭＣＰＨ）、ＣａＨ_４（ＰＯ_４）_２・Ｈ_２Ｏ；
リン酸二カルシウム二水和物（ＤＣＰＤ）、ＣａＨＰＯ_４・２Ｈ_２Ｏ、または、いわゆるブルッシャイト；
リン酸二カルシウム無水物（ＤＣＰＡ）、ＣａＨＰＯ_４；
沈殿した、または、カルシウム欠損アパタイト（ＣＤＡ）、（Ｃａ，Ｎａ）_１０（ＰＯ_４，ＨＰＯ_４）_６（ＯＨ）_２；
アルファまたはベータ−リン酸三カルシウム（α−ＴＣＰ、β−ＴＣＰ）、Ｃａ_３（ＰＯ_４）_２；および
リン酸四カルシウム（ＴＴＣＰ）、Ｃａ_４Ｐ_２Ｏ_９が挙げられる。

高い吸収性を有するリン酸カルシウム化合物が好ましい。

α−ＴＣＰ、β−ＴＣＰ、ＡＣＰ、ＭＣＰＨ、ＤＣＰＡ、ならびにそれらの混合物からなる群より選択される１種またはそれより多くのリン酸カルシウム化合物からなる無機成分が好ましい。

α−ＴＣＰ、ＭＣＰＨ、ＤＣＰＤ、ならびにそれらの混合物からなる群より選択される１種またはそれより多くのリン酸カルシウム化合物からなる無機成分がより好ましい。

より好ましくは、α−ＴＣＰを含む無機成分である。α−ＴＣＰは、式：α−Ｃａ_３（ＰＯ_４）_２を有する。α−ＴＣＰは、水溶液中でカルシウム欠損ヒドロキシアパタイト（ＣＤＡ）に容易に転換される。この特性が、アパタイト型ＣＰＣを形成するのに用いられる。

その他の好ましい実施態様において、本発明に係るセメント粉末は、少なくとも約４０％、好ましくは約５０％、より好ましくは約６０％、さらにより好ましくは約７０％、最も好ましくは約８０％のα−ＴＣＰを含む。

一実施態様において、無機成分は、α−ＴＣＰ、および、ＡＣＰを含む。ＡＣＰは、多くのＣＰＣで用いられるリン酸カルシウム化合物群のなかで最も高い可溶性を有する。ＡＣＰは、そこに包含されるイオンに応じて、程度の差はあるが安定にすることができる（すなわち、程度の差はあるが、可溶性にすることができるか、または、程度の差はあるが、その他のリン酸カルシウムに転換されやすくすることができる）。（ＬｅＧｅｒｏｓ等，（１９７３）“Ａｍｏｒｐｈｏｕｓ ｃａｌｃｉｕｍ ｐｈｏｓｐｈａｔｅｓ：ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ ａｎｄ ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ”）。

α−ＴＣＰおよびＤＣＰＤ、または、α−ＴＣＰおよびＭＣＰＭ、または、α−ＴＣＰおよびＤＣＰＤおよびＭＣＰＭからなる無機成分が好ましい。

本発明に係る最も好ましいセメント粉末は、α−ＴＣＰおよびＤＣＰＤ、または、α−ＴＣＰおよびＭＣＰＭ、または、α−ＴＣＰおよびＤＣＰＤおよびＭＣＰＭからなる無機成分と、ＨＰＭＣ、または、ＣＭＣ、または、ポリ（ε）カプロラクトン、または、それらの混合物からなる有機成分とを含む。

また、無機成分は、ストロンチウム（Ｓｒ）、マグネシウム（Ｍｇ）、ガリウム、または、硫酸イオンを含んでいてもよい。例えば、硝酸ストロンチウムＳｒ（ＮＯ_３）_２が用いられる。これらのイオンの添加によって、硬化をよりよく制御すること、および、最終産物の溶解を改善することを可能にする。

本発明に係る第二の目的は、１種またはそれより多くの生体適合性および生体吸収性を有するポリマーからなる有機成分、および、１種またはそれより多くのリン酸カルシウム化合物からなる無機成分を含む本発明に係るセメント粉末と、液相とを混合すること、および、硬化させることによって得られた最終産物としてのアパタイト型リン酸カルシウムセメントである。本発明に係るＣＰＣは、１００μｍより大きい有マクロ孔性、好ましくは１００〜３００μｍの有マクロ孔性、最も好ましくは２００〜３００μｍの有マクロ孔性を有し、さらに、約１０ＭＰａより大きい圧縮強度、好ましくは約２０ＭＰａより大きい圧縮強度、最も好ましくは約２５ＭＰａより大きい圧縮強度を有する。

本ＣＰＣの無機成分は、天然の骨との密接した結合、および、骨形成性を付与する。有機成分は、無機性のマトリックス中で連続した有マクロ孔性を付与し、さらに、セメントの粘着、弾性、レオロジー特性、および、注入可能性を改善する。

適切な液相としては、以下のうち１種またはそれより多くを含む：食塩水、脱イオン水、少量のリン酸、少量の有機酸（酢酸、クエン酸、コハク酸）、リン酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、または、炭酸水素塩、アルギン酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、コンドロイチン硫酸ナトリウム、Ｎａ_２ＨＰＯ_４水溶液、および／または、Ｎａ_２ＨＰＯ_４／ＮａＨ_２ＰＯ_４水溶液。

水、Ｎａ_２ＨＰＯ_４／ＮａＨ_２ＰＯ_４水溶液、Ｎａ_２ＨＰＯ_４水溶液、ＮａＣｌ溶液、または、クエン酸ナトリウム溶液が好ましい。例えば、蒸留水または０．９％ＮａＣｌ溶液中の２〜３重量％のＮａ_２ＨＰＯ_４溶液を用いることができる。

液相のｐＨは、５〜１０、好ましくは５〜９、最も好ましくは５〜７である。

好ましくは、液相／固相（Ｌ／Ｓ）比は、約０．２５〜約０．７ｍｌ／ｇであり、より好ましくは約０．３〜約０．６ｍｌ／ｇ、最も好ましくは約０．４ｍｌ／ｇまたは約０．５ｍｌ／ｇである。

硬化時間は、約１０〜約６０分、好ましくは約１０〜約３０分の範囲が可能であるが、これは、粉末および液体成分の組成、粉末対液体の比率、リン酸カルシウム成分の比率、および、粉末成分の粒度に依存する。本セメントの硬化時間は、セメントの重要な特性である。硬化時間が速すぎる場合、外科医は、セメントが硬くなる前にセメントを使用する時間がなくなる。硬化時間が長すぎる場合、外科医は、彼／彼女の傷口を閉じることができるようになるまで待たねばならない。

その他の好ましい実施態様において、上記成分の少なくとも１つは、硬化調節剤、硬化促進剤、または、硬化遅延剤、または、その両方を含む。

硬化時間を促進する極めて効率的な方法は、混合溶液中に高濃度のリン酸イオンを含ませることである。これは、２つの方法によって起こすことができる：（ｉ）可溶性のリン酸塩を、セメント調合物中に粉末として添加する。リン酸塩が混合溶液と接触すると、リン酸塩は溶解し、それによりリン酸塩を消費する化学反応が促進される（ルシャトリエの原理）；（ｉｉ）混合液相中に可溶性のリン酸塩を予め溶解させる。可溶性のリン酸塩の例は、Ｎａ_２ＨＰＯ_４、ＮａＨ_２ＰＯ_４、Ｋ_２ＨＰＯ_４、ＫＨ_２ＰＯ_４、ＮＨ_４Ｈ_２ＰＯ_４である。混合液相中の典型的な濃度は、０．０５〜１．００Ｍの範囲である。硬化反応を促進するその他の方法は、硬化反応の核形成工程が律速要素であるため、アパタイトの結晶成長のための種を添加することである。典型的には、アパタイト結晶、好ましくはカルシウム欠損ヒドロキシアパタイト、または、ヒドロキシアパタイト粉末を用いることができる。硬化時間を劇的に短くするには、少量（数重量パーセント）で十分である。

硬化時間が短かすぎる場合、硬化時間を長くするために様々な硬化添加剤を添加することができる。典型的な例は、アパタイト結晶の核形成および／または成長を抑制する化合物である。一般的な例は、ピロリン酸塩、クエン酸塩、または、マグネシウムイオンである。特に興味深い化合物の１つは、炭酸カルシウムである。当業者であれば、慣例的な分析を用いて適切な硬化時間がわかると思われる。

好ましくは、本発明に係るＣＰＣは、注入可能である。実際に近年、骨粗しょう症に関する骨折の発生件数が、劇的に増加しつつある。適切な治療法の欠如や高齢者の人口数の増加を考慮すると、この傾向は続くものと予想される。骨粗しょう症に関する骨折は修復が極めて難しい場合が多いが、これはなぜなら、骨が極めて弱いためである。従って、骨接合用のプレートを固定するためにねじを挿入することは不可能である。この問題を解決する方法は、骨粗しょう症に罹った骨にＣＰＣを注入して、骨を強化することである。骨粗しょう症に罹った骨へのＣＰＣ注入は、セメントがは十分に注入可能である場合にのみ可能である。

骨を取り囲む組織へのセメントのあらゆる漏出を予防するために、セメントを可視化することが非常に重要である。最も簡単な方法は、例えばコントラスト剤を用いてセメントの放射線不透性を高めることである。例えば、タンタル、チタンまたはタングステンの金属粉末を用いることができる。部分的に生体吸収性のセメント中で液状物質を使用することが好ましい場合があり、このような物質としては、例えば、イオパミドール、イオヘキソール、および、イオトロランのようなヨウ素化合物が挙げられる。好ましくは、硫酸バリウムが用いられる。

骨欠損は、外傷性の出来事によるものではなく、例えば骨腫瘍、感染などの病気による場合が多い。これらのケースにおいて、セメント中に、薬物を包含させることが興味深く、このような薬物としては、具体的には、製薬的または生理学的に活性な物質、好ましくは抗生物質、抗炎症薬、抗癌剤、骨粗しょう症に関する薬物、ペプチドおよびタンパク質、例えば増殖因子が挙げられる。リン酸カルシウムセメントの構造およびそれらの溶解特性のために、リン酸カルシウムセメントは、埋め込み後の数日以内に環境に活性成分を徐放することができる。またこれらの活性成分は、本発明に係るＣＰＣの有機成分の生体適合性および生体吸収性を有するポリマーのマイクロカプセル中にカプセル封入することもできる。

本発明のその他の目的は、組織工学で用いられる足場としての、本発明に係るＣＰＣのインビボ、インビトロまたはエクスビボでの使用である。

また、歯科用または骨のインプラントを生産するために、本発明に係るＣＰＣは、インビボ、インビトロまたはエクスビボで用いることもできる。

本発明のさらなる目的は、本発明に係るＣＰＣの鋳造物からなる歯科用または骨のインプラントである。

本発明のさらなる目的は、本発明に係る注入可能なＣＰＣを使用して、外傷によって引き起こされる、または、骨粗しょう症に伴う骨の欠損または骨折を充填することである。これは外科手術の工程を含むが、本発明に係る注入可能なＣＰＣは、体の到達しにくい部分に到達させることができ、さらに、ダメージおよび痛みを低減させ、同時に機能の回復を促進することを目的とする最小侵襲手術法に適している。この治療方法は、注入可能な本発明に係るＣＰＣを針によって骨の欠損または骨折部へ導入することを含む。

本発明のさらなる目的は、外傷によって引き起こされる、または、骨粗しょう症に伴う骨の欠損または骨折を治療する医薬品を製造するための、本発明に係る注入可能なＣＰＣの使用である。

例えば、これらは、経皮的椎体形成術で用いることができる。この形成術は、ほとんどの場合骨粗しょう症の結果として生じた胸椎および腰椎の脊椎骨の陥没を安定化させて伸すための経皮的穿刺法からなる。

骨粗しょう症の過程で、骨格の枠組みの支持力が減少した結果として胸椎（ＴＳＣ）および腰椎（ＬＳＣ）の脊柱の領域において強い痛みを伴う脊椎骨の陥没が起こる可能性がある。これは、程度の差はあるが、脊椎骨の別種の変形を引き起こし、さらに脊椎骨の陥没を引き起こすことさえある。いずれのケースも、Ｘ線で容易に識別することができる。脊柱全体が完全に脊椎骨陥没および別種の変形を受けることもあり得る。

局所麻酔で、または、必要に応じて全身麻酔で、脊椎骨に、例えばＸ線での誘導に従って細い穿刺針を挿入する。脊椎骨（いわゆる椎弓根）の所定のポイントで、危険なく脊椎骨を針で穿刺することができる。その後、穿刺針を介して脊椎骨に流動性の骨セメントを注入する；セメントが硬化した後、脊椎骨は安定化される（椎体形成術）。脊椎骨が著しく変形している場合（例えば、形状がくさび形のケース）、セメントを注入する前に、潰れた脊椎骨を伸ばす。そのために、穿刺針を介して脊椎骨にバルーンを挿入し、高圧下で流体を用いることによってバルーンを膨らませる。うまく伸ばすことができたら、バルーンを除去し、生じた空隙に骨セメントを充填する（バルーン椎骨形成術）。

α−ＴＣＰ（７９％）、ＤＣＰＤ（１０％）、ＭＣＰＨ（１０％）、および、ＨＭＰＣからなるセメント粉末を用いて製造されたＣＰＣを２４時間硬化させた後の走査電子顕微鏡写真（ＳＥＭ）であり、主な直径が約１５０μｍのマクロ孔を示す。 α−ＴＣＰ（７９％）、ＤＣＰＤ（１０％）、ＭＣＰＨ（１０％）、および、ＨＭＰＣからなるセメント粉末を用いて製造されたＣＰＣの反応の最終産物のＸ線回折スペクトルである。 α−ＴＣＰ（８８％）、ＨＰＭＣ（％）、および、ＤＣＰＤ（１０％）（図３ａ）、または、ＭＣＰＨ（１０％）（図３ｂ）からなるセメント粉末を用いて製造されたＣＰＣを２４時間硬化させた後の走査電子顕微鏡写真（ＳＥＭ）である。 α−ＴＣＰ（６２％）、ＣａＨＰＯ_４（２６％）、ＣａＣＯ_３（８％）、および、ＨＰＭＣ（Ｋ１５Ｍ）（４％）からなるセメント粉末を用いて製造されたＣＰＣを埋め込んで３週間後の、ウサギの大腿骨欠損の走査電子顕微鏡写真（ＳＥＭ）である。 α−ＴＣＰ（５１％）、ＣａＨＰＯ_４（２０％）、ＣａＣＯ_３（４％）、および、ポリ（ε）カプロラクトンのマイクロスフェア（２５％）からなるセメント粉末を用いて製造されたＣＰＣを埋め込んで３週間後のウサギの大腿骨欠損の走査電子顕微鏡写真（ＳＥＭ）である。 α−ＴＣＰ（８８％）、ＤＣＰＤ（５％）、ＭＣＰＭ（５％）、および、Ｅ４Ｍ（２％）からなるセメント粉末を用いて製造されたＣＰＣを埋め込んで６週間後のウサギの大腿骨欠損の走査電子顕微鏡写真（ＳＥＭ）である。

以下の実施例で、本発明の好ましい実施態様を例証し、説明する。

実施例１：ポリ（ε）カプロラクトンマイクロスフェアの製造
１ｇのポリ（ε）カプロラクトン（Ｔｏｎｅ（Ｒ）Ｐ７８７、ユニオン・カーバイド社（Ｕｎｉｏｎ Ｃａｒｂｉｄｅ ＳＡ），フランス）を、１５ｍＬのリキャプチャー（Ｒｅｃａｐｔｕｒ）ジクロロメタン（プロラボ（Ｐｒｏｌａｂｏ），フランス）に溶解させた。この溶液を、メチルセルロース（メトセル（Ｍｅｔｈｏｃｅｌ（Ｒ））Ａ１５ＬＶプレミアムＥＰ，カラーコン（Ｃｏｌｏｒｃｏｎ），フランス）（０．７５ｇ）の水溶液（１Ｌ）中で、４℃で、９０分間一定して振盪しながら（５５０ｒｐｍ）乳化した。続いて、得られたエマルジョンを１リットルの蒸留水に添加した。続いて、得られた懸濁液をろ過した。続いて、マイクロスフェアを１リットルの蒸留水で洗浄し、室温で２４時間乾燥させた。

実施例２：水をカプセル封入したポリ（ε）カプロラクトンマイクロカプセルの製造
実施例１と同じ工程を用いて（ただし、乳化の前にポリマーに水を添加することことを除く）、水をカプセル封入したポリ（ε）カプロラクトンのマイクロカプセルを生産した。

実施例３：本発明に係るアパタイト型リン酸カルシウムセメントの製造および特徴付け
無機成分は、α−ＴＣＰからなる。

有機成分は、水をカプセル封入したポリ（ε）カプロラクトンのマイクロスフェアまたはマイクロカプセルからなる。

液相としてとして、Ｎａ_２ＨＰＯ_４水溶液（３％）が用いられる。

様々な液体／粉末比（Ｌ／Ｐ）（０．３２ｍＬ・ｇ^−１＜Ｌ／Ｐ＜０．４０ｍＬ・ｇ^−１）、および、０〜１０％のポリ（ε）カプロラクトン微粒子の様々なパーセンテージを有する様々なセメントを製造した。

無機および有機成分を液相と混合し、この混合物を円柱形の鋳型中に入れた。１５分間後、鋳型を３７℃で０．９％のＮａＣｌ溶液中に置いた。これらの条件は、インビボでの状態を模擬したものである。食塩水は、３日毎に交換した。インキュベート時間は、１週間または１ヶ月であった。

インキュベート期間後、鋳型から円柱を取り出し、分析した。

表１に、様々な状態を要約する。

これらのサンプルを水銀ポロシメトリーによって分析し、その結果を表２に要約する。

実施例４：α−リン酸三カルシウム調製物
ＣａＨＰＯ_４およびＣａＣＯ_３の化学量論の混合物（モル比＝２：１）を固体状態で反応させ、続いて空気中で室温まで冷却すること（急冷）によって、α−リン酸三カルシウム（α−ＴＣＰ）の製造を行った。得られた反応生成物はα−ＴＣＰであったが、これは、急冷したためにβ−ＴＣＰの不純物を含んでいた。

α−ＴＣＰを押しつぶして磨砕した後、直径が０．１〜８０μｍの範囲の分画を篩にかけて選択した（ここで、粒子の約６０％は、１５μｍの平均粒度を有していた）。

このα−ＴＣＰ粉末を、全て以下の実験で製造されたＣＰＣの無機固相の主要な部分として用いた。

実施例５：以下の実施例で分析されたα−ＴＣＰベースのＣＰＣの材料および製造方法：
以下のポリマーを、α−ＴＣＰベースの粉末リン酸カルシウムセメントに導入した：ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）、アルギン酸ナトリウム、および、ポリ（ε）カプロラクトン。ＨＰＭＣおよびＣＭＣ（カラーコン社（Ｃｏｌｏｒｃｏｎ，Ｉｎｃ．））は、購入した状態のまま用いた。

３タイプのＨＰＭＣ（Ｅ４Ｍ、Ｆ４Ｍ、および、Ｋ１５Ｍ）が用いられた。これらは同一な化学構造を有するが、それらのヒドロキシプロピル、ヒドロキシエチルまたはメトキシル含量および置換度が異なる（表３）。Ｋ１５Ｍは、Ｅ４ＭおよびＦ４Ｍと比較して高分子量を有し、Ｅ４ＭおよびＦ４Ｍはそれぞれわずかに異なる分子量を有する。

ポリ（ε）カプロラクトンを、ＬｅＲａｙ ＡＭ等（Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｉｓ，２００１年１０月；２２（２０）：２７８５〜９４）の方法によって製造し、８０〜２００μｍの篩分けした分画を、マイクロスフェアとして用いた。

アルギン酸ナトリウムは、購入した状態のまま用いた。

実験に用いられる液体と粉末との比（Ｌ／Ｐ）は、０．４０および０．５０ｍｌ／ｇであった。セメントの液相として用いられる液体は、蒸留水中のＮａ_２ＨＰＯ_４の３％溶液、蒸留水中のＮａ_２ＨＰＯ_４／ＮａＨ_２ＰＯ_４の３％溶液（ｐＨ７．４）、および、食塩水（０．９％ＮａＣｌ）であった。

様々なＣＰＣを、高さ１２ｍｍおよび直径６ｍｍの円柱形に鋳造し、これを、食塩水中で、３７℃で、２４時間および３６時間保存した。鋳型から硬化した円柱を取り出し、その後、圧縮強度の決定および多孔率の測定を行った。

ギルモア（Ｇｉｌｍｏｒｅ）の針を用いたＡＳＴＭＣ２６６−８規格に従って、初期の、および、最終的な硬化時間を室温で（２０℃±１）決定した。

テクスチャー・アナライザー（Ｔｅｘｔｕｒｅ Ａｎａｌｙｓｅｒ）を用いて圧縮強度を決定した。最終的な反応生成物を、Ｘ線回折法を用いて決定した。

サンプルの骨折した表面を走査電子顕微鏡で試験することによって、セメント硬化プロセス中に形成された結晶構造の形態学的な発達の研究を行った。

実施例６：様々な液相、および、ＨＰＭＣの様々な濃度の比較
セメント粉末の無機成分は、α−ＴＣＰ（７９％）、リン酸二カルシウム二水和物（ＤＣＰＤ；ＣａＨＰＯ_４・２Ｈ_２Ｏ）（１０％）、および、リン酸一カルシウム一水和物（ＭＣＰＨ；Ｃａ（Ｈ２ＰＯ_４）・Ｈ_２Ｏ）（１０％）で構成される。

様々なＨＭＰＣ（Ｅ４Ｍ）および液相の組み合わせを分析した。セメントサンプルを製造するために、セメント粉末と液相とを、０．４０ｍｌ／ｇのＬ／Ｐ比で３０秒間混合した。以下の表４に、硬化時間、圧縮強度、および、硬化サンプルの形態の結果を要約する。

液相の性質およびポリマーの濃度は、セメントの硬化時間に影響を与えるが、一方で、圧縮強度は、これらのパラメーターによってほんのわずかな影響しか受けない。

走査電子顕微鏡（ＳＥＭ）から、２４時間硬化させた後に、開口した形態（図１）およびマクロ孔の存在が示され、マクロ孔は、約１５０μｍの主要な直径を有していた。

この反応の最終産物は、Ｘ線回折によって決定したところ、カルシウム欠損アパタイトであった（図２）
実施例７：様々なタイプのＨＰＭＣの比較
α−ＴＣＰ（８４％）、ＤＣＰＤ（５％）、および、ＭＣＰＨ（１０％）を、様々なＨＰＭＣサンプル（Ｅ４Ｍ、Ｆ４Ｍ、および、Ｋ１５Ｍ）と１重量％で組み合わせてセメント粉末サンプルを製造した。

これらのセメントペーストを、Ｎａ_２ＨＰＯ_４／ＮａＨ_２ＰＯ_４（ｐＨ７．４）の３％溶液を用いて、Ｌ／Ｐ比が０．４０ｍｌ／ｇで製造した。

乳鉢で液相とセメント粉末とを３０秒混合した後、得られたペーストは、Ｋ１５Ｍ、Ｆ４ＭおよびＥ４Ｍを用いて製造されたセメントに関してそれぞれ１７分間、２５分間および２７分間の初期の硬化時間を示した。

この結果から、ＨＰＭＣのメトキシル含量は、反応の硬化時間に影響を与えるパラメーターであることが示された。それとは逆に、分子量およびヒドロキシプロピル含量が硬化時間に与える作用は比較的低かった。

全サンプルの硬化反応の最終産物は、カルシウム欠損アパタイトであった。

実施例８：α−ＴＣＰ／ＤＣＰＤ／ＨＰＭＣの組み合わせとα−ＴＣＰ／ＭＣＰＨ／ＨＰＭＣの組み合わせとの比較
α−ＴＣＰ（８８％）、および、ＤＣＰＤ（１０％）またはＭＣＰＨ（１０％）を、２重量％のＨＰＭＣ（Ｅ４Ｍ）と合わせて用いてセメント粉末サンプルを製造した。

以下の様々な液相：蒸留水中のＮａ_２ＨＰＯ_４／ＮａＨ_２ＰＯ_４（ｐＨ７．４）の３％溶液、または、蒸留水中のＮａ_２ＨＰＯ_４の３％溶液、または、ＮａＣｌの０．９％溶液と共にセメントペーストを製造した。Ｌ／Ｐ比は、０．４０ｍｌ／ｇであった。

乳鉢で液相とセメント粉末とを３０秒間混合した後、得られたペーストは、以下の結果を示した（表５）。

α−ＴＣＰおよびＤＣＰＤを用いて製造されたサンプルは、α−ＴＣＰおよびＭＣＰＨを用いて製造されたサンプルと比較してより長い硬化時間を示した。

全てのセメントサンプルに関して、硬化後、反応の最終産物はカルシウム欠損アパタイトであり、２４時間硬化させた後に明らかな有マクロ孔性が観察された。

α−ＴＣＰ（８８％）、ＤＣＰＤ（１０％）の組み合わせによって形成された孔（図３ａ）は、α−ＴＣＰ（８８％）、ＭＣＰＨ（１０％）の組み合わせによって形成された孔（図３ｂ）よりも大きかった。

実施例９：ＣＭＣおよびアルギン酸ナトリウムを用いたＣＰＣの製造
α−ＴＣＰ（８６％）、および、ＤＣＰＤ（１０％）を、４重量％のアルギン酸ナトリウムまたはＣＭＣと合わせて用いて、セメント粉末サンプルを製造した。

液相としてＮａＣｌ（０．９％）を用いて、Ｌ／Ｐ比が０．４０ｍｌ／ｇでセメントを製造した。

乳鉢で液相とセメント粉末とを３０秒間混合した後、得られたペーストは、以下の結果を示した（表６）。

アルギン酸ナトリウムを用いて製造されたサンプルは、かなり遅くなった硬化時間を示した（＞１２０分間）。２４時間硬化させた後でもなおＤＣＰＤが明らかに存在しており、α−ＴＣＰの水和、および、そのアパタイトへの沈殿は完全ではなかった。

ＣＭＣを用いて製造されたセメントサンプルは、有マクロ孔性を有する開口構造をはっきりと示した。ＣＭＣによって、α−ＴＣＰはカルシウム欠損アパタイトに転換することができた。

実施例１０：ＨＰＭＣまたはポリ（ε）カプロラクトンのマイクロスフェアを含むα−ＴＣＰベースのＣＰＣのインビボで３週間の埋め込み
２種のセメント粉末製剤を動物実験で分析した：
（ａ）α−ＴＣＰ（６２％）、ＣａＨＰＯ_４（２６％）、ＣａＣＯ_３（８％）、および、ＨＰＭＣ（Ｋ１５Ｍ）（４％）、および、
（ｂ）α−ＴＣＰ（５１％）、ＣａＨＰＯ_４（２０％）、ＣａＣＯ_３（４％）、および、ポリ（ε）カプロラクトンのマイクロスフェア（２５％）。

滅菌したセメント粉末と滅菌したＮａＣｌ溶液（０．９％）とを混合することによって、セメントペーストを製造した。Ｌ／Ｐ比は、０．４０ｍｌ／ｇであった。

両方のセメントを４８時間硬化させた後、それらは２５ＭＰａの圧縮強度を示した。

これらのセメントペーストを、ウサギ大腿骨に外科的に作製した骨欠損部（直径６ｍｍ）に注入した。一般的な麻酔をかけて埋め込みを行った。埋め込みから３週間後にウサギを殺した。

この結果から、組成（ａ）で形成された新しい骨は、優れた品質を有しており、宿主の骨に匹敵するほどであったことが示された。新しい骨は、介在する層を有することなく、インプラントと直接接触していることが観察された。３週間後、硬化セメント中に開口構造および多孔性が観察された（図４）
組成（ｂ）は、セメントマトリックス中でポリ（ε）カプロラクトンのマイクロスフェアの優れた分配を示した。分解後、それらから、８０〜２００μｍの範囲のマクロ孔を有する開口構造の生成が起こった（図５）。

実施例１１：ＨＰＭＣを含むα−ＴＣＰベースのＣＰＣのインビボで６週間の埋め込み
α−ＴＣＰ（８８％）、ＤＣＰＤ（５％）、ＭＣＰＭ（５％）、および、Ｅ４Ｍ（２％）の調合物を６週間の動物実験で分析した。

滅菌したセメント粉末と液相とを混合することによってセメントペーストを製造した。

Ｌ／Ｐ比は、０．５０ｍｌ／ｇであった。液相は、蒸留水中のＮａ_２ＨＰＯ_４／ＮａＨ_２ＰＯ_４（ｐＨ７．４）の３％溶液であった。

これらのセメントペーストを、ウサギ大腿骨に外科的に作製した骨欠損（直径６ｍｍ）に注入した。一般的な麻酔をかけて埋め込みを行った。埋め込みから６週間後にウサギを殺した。

新しい骨は、介在する層を有することなく、インプラントと直接接触していることが観察された。６週間後、インプラント周囲に新しい骨が形成され、骨の成長が始まり、それに伴いインプラントの周辺部（宿主の骨との接触部）からコアに向かってインプラントの分解がかなり起こっていた（図６）。

Claims (27)

1. 生体適合性および生体吸収性を有する、１種またはそれより多くのポリマーからなる有機成分、および、
   １種またはそれより多くのリン酸カルシウム化合物からなる無機成分を含む、骨セメントとして有用なセメント粉末。
2. 前記生体適合性および生体吸収性を有するポリマーが、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、および、ポリ（ε）カプロラクトン、および、それらが結合したコポリマー、ポリオルトエステル、ポリ無水物、ポリジオキサノン、ヒアルロン酸、および、ポリヒドロキシブチラート、コラーゲン、ポリホスファゼン、デンドリマーおよび多糖類、ならびにそれらの塩、ならびにそれらの混合物からなる群より選択される、請求項１に記載のセメント粉末。
3. 前記生体適合性および生体吸収性を有するポリマーが、ポリホスファゼン、デンドリマー、ポリ（ε）カプロラクトン、および、多糖類およびそれらの塩、ならびにそれらの混合物からなる群より選択される、請求項２に記載のセメント粉末。
4. 前記生体適合性および生体吸収性を有するポリマーが、多糖類およびそれらの塩からなる群より選択される、請求項３に記載のセメント粉末。
5. 前記多糖類が、セルロースエーテルである、請求項４に記載のセメント粉末。
6. 前記セルロースエーテルが、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、および、カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）からなる群より選択される、請求項５に記載のセメント粉末。
7. 前記生体適合性および生体吸収性を有するポリマーが、ポリ（エチルオキシベンゾアート）ホスファゼン（ＰＮ−ＥＯＢ）、ポリ（プロピルオキシベンゾアート）ホスファゼン（ＰＮ−ＰＯＢ）、ポリ［ビス（ナトリウムカルボキシラトフェノキシ）ホスファゼン］（Ｎａ−ＰＣＰＰ）、ポリ［ビス（カリウムカルボキシラトフェノキシ）ホスファゼン］（Ｋ−ＰＣＰＰ）、ポリ［ビス（エチルアラナト）ホスファゼン］（ＰＡｌａＰ）、ポリ［ビス（カルボキシラトフェノキシ）ホスファゼン］（酸−ＰＣＰＰ）およびそれらの塩、ならびにそれらの混合物からなる群より選択されるポリホスファゼンである、請求項３に記載のセメント粉末。
8. 前記生体適合性および生体吸収性を有するポリマーが、微粒子として用いられる、請求項１〜７のいずれか一項に記載のセメント粉末。
9. 前記微粒子が、２０〜３００μｍの直径を有する、請求項８に記載のセメント粉末。
10. 前記微粒子が、ポリ（ε）カプロラクトンのマイクロスフェアである、請求項８または９に記載のセメント粉末。
11. 前記微粒子が、マイクロスフェアまたはマイクロカプセルであり、好ましくは、サッカロース、グルコース、水、気体（例えば空気）、抗生物質、抗炎症薬、抗癌剤、骨粗しょう症に関する薬物、増殖因子、または、それらの混合物をカプセル封入したマイクロスフェアまたはマイクロカプセルである、請求項８〜１０のいずれか一項に記載のセメント粉末。
12. 前記リン酸カルシウム化合物が、ＨＡ、ＡＣＰ、ＭＣＰＨ、ＤＣＰＤ、ＤＣＰＡ、ＣＤＡ、α−ＴＣＰ、β−ＴＣＰ、ＴＴＣＰ、ならびにそれらの混合物からなる群より選択される、請求項１〜１１のいずれか一項に記載のセメント粉末。
13. 前記リン酸カルシウム化合物が、α−ＴＣＰ、ＭＣＰＨ、ＤＣＰＤ、ならびにそれらの混合物からなる群より選択される、請求項１２に記載のセメント粉末。
14. 前記リン酸カルシウム化合物が、α−ＴＣＰを含む、請求項１〜１３のいずれか一項に記載のセメント粉末。
15. 少なくとも約７０％のα−ＴＣＰを含む、請求項１〜１４のいずれか一項に記載のセメント粉末。
16. 前記無機成分が、α−ＴＣＰ、および、ＤＣＰＤからなる、請求項１〜１５のいずれか一項に記載のセメント粉末。
17. 前記ポリマーの量が、粉末総量の約１〜約５％の範囲である、請求項１〜１６のいずれか一項に記載のセメント粉末。
18. α−ＴＣＰ、ＤＣＰＤ、および、ＨＰＭＣの混合物からなる、請求項１〜１７のいずれか一項に記載のセメント粉末。
19. 請求項１〜１８のいずれか一項に記載のに記載のセメント粉末と、液相とを混合すること、および、硬化させることによって得られたアパタイト型リン酸カルシウムセメント。
20. 前記液相が、ＮａＣｌ溶液、Ｎａ_２ＨＰＯ_４水溶液、または、Ｎａ_２ＨＰＯ_４とＮａＨ_２ＰＯ_４との水溶液である、請求項１９に記載のアパタイト型リン酸カルシウムセメント。
21. 前記液相／粉末状のセメント（Ｌ／Ｓ）比が、約０．３〜約０．６ｍｌ／ｇであり、好ましくは約０．４ｍｌ／ｇである、請求項１９または２０に記載のアパタイト型リン酸カルシウムセメント。
22. 注入可能である、請求項１９〜２１のいずれか一項に記載のアパタイト型リン酸カルシウムセメント。
23. 抗生物質、抗炎症薬、抗癌剤、骨粗しょう症に関する薬物、増殖因子からなる群より選択される１種またはそれより多くの成分をさらに含む、請求項１９〜２２のいずれか一項に記載のアパタイト型リン酸カルシウムセメント。
24. 外傷によって引き起こされる、または、骨粗しょう症に伴う骨の欠損または骨折を治療する医薬品を製造するための、請求項１９〜２３に記載の注入可能なＣＰＣの使用。
25. 組織工学で用いられる足場としての、請求項１９〜２３のいずれか一項に記載のＣＰＣのインビトロまたはエクスビボでの使用。
26. 歯科用または骨のインプラントを生産するための、請求項１９〜２３のいずれか一項に記載のＣＰＣのインビトロまたはエクスビボでの使用。
27. 請求項１９〜２３のいずれか一項に記載のＣＰＣの成形体からなる、歯科用または骨のインプラント。

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