JP2008086511A - シート状骨補填材 - Google Patents

Abstract

【課題】 生体親和性が高く、骨の再生性に優れるバイオセラミックス粒子と、生分解性高分子との複合体から成り、伸び易く柔軟性を有し補填時の操作性に優れたシート状骨補填材の製造方法を提供する。
【解決手段】 バイオセラミックス粒子が混合され生分解性高分子が溶解された有機溶媒を凍結させずに乾燥して該有機溶媒を取り除きバイオセラミックス粒子と生分解性高分子との複合体から成るシート状を成型する。生分解性高分子はポリグリコール酸（ＰＧＡ）、ポリ乳酸（ＰＬＡ：Ｄ体、Ｌ体、ＤＬ体）、ポリ−ε−カプロラクトン（ＰＬＣ），ポリジオキサノン，ポリアミノ酸，ポリアンハイドライド，ポリオルソエステル及びそれらの共重合体中から選択される一種または二種以上の混合物であることが好ましい。
【選択図】 なし

Description

本発明は、骨腫瘍や骨髄炎等により病巣を取り除いた後の欠損部や、歯科用インプラント埋入のための顎骨の補強や補填に用いられる、バイオセラミックス粒子と生分解性高分子との複合体から成るシート状骨補填材の製造方法に関するものである。

整形外科や歯科などの領域において、様々な疾患により生じる骨欠損の修復に、骨補填材が用いられている。骨の成分の７割はリン酸カルシウムであることから、リン酸カルシウム系化合物が優れた生体適合性を示し、各種生体材料として応用されている。

このようなリン酸カルシウム製の骨補填材としては、ブロック状のものや顆粒状のものなどが知られている。しかし、ブロック状のものは、術場で骨補填材を骨欠損部の形状に成形しなければならず手間がかかる。特に緊急性を必要とする手術の場合、その使用は困難である。これに対し顆粒状のものは充填するだけで骨欠損部へ補填することができるので迅速に手術を行うことができる。

しかしながら、骨補填材をリン酸カルシウム顆粒のみで構成した場合、使用時に顆粒がこぼれてしまい術場における取り扱い性が悪い。例えば、欠損部の形状が開放性であり骨組織に囲まれていない場合には補填後に補填材料を骨欠損部に留めるのが困難であるという問題がある。

そこで、顆粒状リン酸カルシウム化合物を様々な手法で含有したシート状骨補填材が既にいくつか提案されている。シート状骨補填材は適用する患部に合わせた形状に補填材ごと切断することができ、過不足なく所要量を投与することができる等取り扱いが簡便で広範囲な適用が期待できる。シート状骨補填材としては、例えば、『生体吸収性高分子物質から成るシートをリン酸カルシウム系化合物のスラリー中に浸漬し、乾燥させる』ことでシート表面にリン酸カルシウム系材料を担持させたものや（例えば特許文献１）、『生体吸収性高分子物質から成る基材シートの少なくとも片面側にリン酸カルシウム系化合物から成る粒子を付着させプレスすることにより、前記粒子の一部を前記基材シートに埋入させることを特徴とする骨補填用シート』（例えば特許文献２）などが開示されている。

これらシート状骨補填材は高い操作性を有しており、容易かつ迅速に骨欠損部へ充填することができ、手術後、体内で骨補填材が骨欠損部から散逸してしまうことが防止できる。しかしながら、従来のシート状骨補填材は単に生体吸収性高分子物質から成るシートをリン酸カルシウム系化合物のスラリー中に浸漬させて乾燥させただけでは一時的にはシート表面にリン酸カルシウム系材料を担持させることができるもののその保持力は非常に弱いという問題があった。そのため欠損部にシート状補填物を小さくまるめて充填する場合にリン酸カルシウム化合物が表面から剥離してしまう問題があった。

そこで、リン酸カルシウム化合物が表面から剥離してしまうことを防ぐために、『生分解性高分子とリン酸カルシウムを加熱混錬したのち、ホットプレスによりシート状に成形させたもの』（例えば特許文献３）が開示されている。しかしながら、加熱混練後にプレス工程を経て作製されたシート状骨補填材は、伸び難く柔軟性に欠けるので欠損部に補填する際に崩れてしまう問題があった。

特開平2-241460号公報 特開2000-126280号公報 特開2001-54564号公報

そこで本発明は、生体親和性が高く骨の再生性に優れるバイオセラミックス粒子と生分解性高分子との複合体から成り、伸び易く柔軟性を有し、補填時の操作性に優れたシート状骨補填材の製造方法を提供することを課題とする。

本発明者等は前記課題を解決するために鋭意検討した結果、バイオセラミックス粒子と生分解性高分子との複合体から成るシート状骨補填材を製造する際に、従来の加熱混練に続いてプレス工程を施したシート状骨補填材では、高分子鎖が密な状態で絡まりあって存在しているのでシートが伸び難く柔軟性に欠けていたことに着目し、バイオセラミックス粒子が混合され生分解性高分子が溶解された有機溶媒を凍結せずに乾燥させて該有機溶媒を取り除いたートとすると、溶媒の作用により高分子鎖が適度に弛み伸び易く補填性に優れたシート状骨補填材が作製できることを究明して本発明を完成したのである。

即ち本発明は、バイオセラミックス粒子が混合され生分解性高分子が溶解された有機溶媒を凍結させずに乾燥して該有機溶媒を取り除くシート状の骨補填材の製造方法である。

本発明方法を用いれば、伸び易く柔軟性を有したシート状骨補填材を製造することができるので骨の欠損部に充填する際にシート状骨補填材が崩れてしまうことがない。

本発明方法においては、バイオセラミックス粒子が混合され生分解性高分子が溶解された有機溶媒を凍結させずに乾燥して該有機溶媒を取り除いて製造する。より具体的には、型にバイオセラミックス粒子を一層敷き詰め、そこへ生分解性高分子が溶解された有機溶媒を所望量注入した後室温に放置して有機溶媒を蒸発させて取り除いて製造する方法や、有機溶媒にバイオセラミックス粒子を投入して必要により撹拌，混合，分散させた後に生分解性高分子を投入して必要により撹拌，加熱させて溶解させた溶液を型に所望量注入し、室温に放置して有機溶媒を蒸発させて取り除いて製造する方法や、有機溶媒に生分解性高分子を投入して必要により撹拌，加熱させて溶解させた後にバイオセラミックス粒子を投入し必要により撹拌，混合，分散させた溶液を型に所望量注入し、室温に放置して有機溶媒を蒸発させて取り除いて製造する方法や、
バイオセラミックス粒子及び生分解性高分子を同時に投入し必要により撹拌，混合，溶解させた有機溶媒を型に所望量注入し、室温に放置して有機溶媒を蒸発させて取り除いて製造する方法がある。

凍結乾燥させてはならない理由は、バイオセラミックス粒子が混合され生分解性高分子が溶解された有機溶媒を乾燥させる際にと、製造後のシート状骨補填材の伸び易さが低下してしまい欠損部への補填時の操作性が悪化するためである。

本発明方法で使用するバイオセラミックス粒子としては、人工骨や人工歯根として従来から用いられているアルミナ，ジルコニア，アパタイトなどを使用でき、好ましくは生体内で活性を示すバイオガラス，水酸アパタイト，炭酸アパタイト，フッ素アパタイト，リン酸水素カルシウム（無水物または２水和物），リン酸三カルシウム，リン酸四カルシウム，リン酸八カルシウム等が挙げられ、これらを一種または二種以上混合したものが挙げられ、特に生体内で崩壊性を示す低結晶性の炭酸アパタイトが好ましい。

本発明方法で使用するバイオセラミックスの形状は、粉末状，顆粒状等、特に限定せず使用することができるが、粒径範囲が０．００１〜５０００μｍであることが好ましく、０．００１μｍ未満の粒子を合成・精製することは困難であり、５０００μｍを超えると、製造されたシート状の骨補填材を欠損部へ適用する際に操作性の点で問題がある。また、バイオセラミックス粒子の表面が多孔質であると、生分解性高分子が生体内で分解されることにより生じたスペースに生体組織が侵入した際に、バイオセラミックス粒子の多孔質部分へも侵入することにより、骨組織再生が促進されて好ましい。

本発明方法で使用する生分解性高分子としては、生体に安全であり、一定期間体内でその形態を維持できれば特に限定することなく用いることができる。例えば従来から用いられているポリグリコール酸（ＰＧＡ）、ポリ乳酸（ＰＬＡ：Ｄ体、Ｌ体、ＤＬ体）、ポリ−ε−カプロラクトン（ＰＬＣ），ポリジオキサノン，ポリアミノ酸，ポリアンハイドライド，ポリオルソエステル及びそれらの共重合体中から選択される一種または二種以上の混合物を例示することができ、中でもポリグリコール酸，ポリ乳酸，乳酸-グリコール酸共重合体が米国食品医薬庁（ＦＤＡ）から人体に無害な高分子として承認されていること及びその実績の面から最も好ましい。生分解性高分子の重量平均分子量は５，０００〜２，０００，０００であることが好ましく、より好ましくは１０，０００〜５００，０００である。

本発明方法で使用する有機溶媒は、バイオセラミックス粒子を溶解させず、生分解性高分子を溶解させるものから適宜選択して使用することになるが、一般的にはクロロホルム，ジクロロメタン，四塩化炭素，アセトン，ジオキサン，テトラハイドロフランから選ばれる選択される一種または二種以上の混合物が好ましく使用できる。

本発明方法において、有機溶媒に混合されるバイオセラミックスの量は、有機溶媒１００重量部に対して１〜２０重量部であることが好ましい。１重量部未満であると骨補填材を欠損部へ補填した際の骨再生性に乏しく、２０重量部を超えると生分解性高分子の割合が減り、シート状の骨補填材の柔軟性が乏しくなって欠損部へ補填する際の操作性が劣るので好ましくない。

本発明方法において、有機溶媒に溶解される生分解性高分子の量は、有機溶媒１００重量部に対して１〜２０重量部であることが好ましく、１重量部未満であると骨補填材が脆くなり欠損部へ補填する際の操作性が劣る傾向があり、２０重量部を超えるとシート状の骨補填材として強度が十分得られないので好ましくない。

＜実施例１＞
ジオキサン中に平均粒径５μｍの水酸アパタイトをジオキサン１００重量部に対して６重量部混合，分散させ、続いて乳酸−グリコール酸共重合体（乳酸：グリコール酸＝７５：２５，重量平均分子量約２５０，０００）をジオキサン１００重量部に対して８重量部溶解させ５０ｍｍ×５０ｍｍ×１０ｍｍのガラス型に入れた。その後、２３℃の常圧下で４８時間放置し、次いで真空乾燥機（商品名：DP43，ヤマト科学社製）にて減圧下で４８時間乾燥させることによってジオキサンを取り除き、生分解性高分子部分の膜厚が約５０μｍのシート状骨補填材を得た。

＜実施例２＞
５０ｍｍ×５０ｍｍ×１０ｍｍのガラス型に平均粒径１０００μｍのβリン酸三カルシウムを後述するジクロロメタン１００重量部に対して６重量部となる量を一層敷き詰め、そこへジクロロメタン１００重量部に対してポリグリコール酸を６重量部溶解させた溶液を注入した。その後、２３℃の常圧下で４８時間放置し、次いで真空乾燥機（商品名：DP43，ヤマト科学社製）にて減圧下で４８時間乾燥させることによってジクロロメタンを取り除き、生分解性高分子部分の膜厚が約１００μｍのシート状骨補填材を得た。

＜実施例３＞
ジオキサン１００重量部に対してポリ−（Ｌ）−乳酸を４重量部と平均粒径１μｍの炭酸アパタイトを８重量部とを、同時に混合，溶解させ５０ｍｍ×５０ｍｍ×１０ｍｍのガラス型に入れた。その後、２３℃の常圧下で４８時間放置し、次いで真空乾燥機（商品名：DP43，ヤマト科学社製）にて減圧下で４８時間乾燥させることによってジオキサンを取り除き、生分解性高分子部分の膜厚が約５０μｍのシート状骨補填材を得た。

＜実施例４＞
ジクロロメタン中に平均粒径１μｍの炭酸アパタイトをジクロロメタン１００重量部に対して１０重量部混合，分散させ、続いて乳酸−グリコール酸共重合体をジクロロメタン１００重量部に対して１２重量部溶解させ、５０ｍｍ×５０ｍｍ×１０ｍｍのガラス型に入れた。その後、２３℃の常圧下で４８時間放置し、次いで真空乾燥機（商品名：DP43，ヤマト科学社製）にて減圧下で４８時間乾燥させることによってジクロロメタンを取り除き、生分解性高分子部分の膜厚が約５０μｍのシート状骨補填材を得た。

＜比較例１＞
ジオキサン１００重量部に対してポリ−（Ｌ）−乳酸を４重量部と炭酸アパタイトを（平均粒径１μｍ）８重量部を、同時に混合，溶解させ５０ｍｍ×５０ｍｍ×１０ｍｍのガラス型に入れた。その後、フリーザー（商品名：MDf-0281AT，三洋電機社製）にて−３０℃で凍結させ、次いで真空乾燥機（商品名：DP43，ヤマト科学社製）にて減圧下で４８時間乾燥させることによってジオキサンを取り除き、生分解性高分子部分の膜厚が約２５０μｍのシート状骨補填材を得た。

＜比較例２＞
ポリ−（Ｌ）−乳酸１００重量部に対して平均粒径１μｍの炭酸アパタイトを２００重量部を２００℃で加熱混錬したのち、ホットプレスによりシート状に成形させ、生分解性高分子部分の膜厚が約５０μｍのシート状骨補填材を得た。

＜伸び率の測定＞
各シート状骨補填材を幅１０ｍｍ×長さ４０ｍｍに切り出した試験片の上下各々５ｍｍ部分をレオメーター（CR-200DL：株式会社サン科学）の上下の治具で掴み、試験速度２００ｍｍ／ｍｉｎの速さで試験片が引き裂かれるまで引っ張った。試験片が引き裂かれるまで伸びた時における上下の治具間の距離を測定し、測定前における上下の治具間の距離３０ｍｍを１００として次式に代入して伸び率（％）を求めた。結果を表１に示す。
伸び率（％）＝[測定値（ｍｍ）／３０（ｍｍ）]×１００

＜補填時の操作性の確認＞
各シート状骨補填材を４０ｍｍ×４０ｍｍに切り出し、直径１０ｍｍ×高さ１０ｍｍのカップに詰め込んで補填時の操作性を確認した。結果を表１に示す。

＜表１＞
重量部

※1 水酸アパタイト：平均粒径5μｍ；太平化学産業社製，製品名ヒドロキシアパタイト
※2 炭酸アパタイト：平均粒径1μｍ
※3 βリン酸三カルシウム：オリンパス工業社製（平均粒径1000μｍ，気孔率約70％）
※4 ＰＧＡ：ポリグリコール酸（重量平均分子量約200000）
※5 ＰＬＡ：ポリ-（Ｌ）-乳酸（重量平均分子量約250000）
※6 ＰＬＧＡ：乳酸−グリコール酸共重合体（乳酸：グリコール酸＝75：25，重量平均分子量約250000）

表１より、本発明を使用して製造されたシート状の骨補填材は、伸び易く補填時の操作性に優れていることが分かる。

Claims (6)

1. バイオセラミックス粉末粒子が混合され生分解性高分子が溶解された有機溶媒を凍結させずに乾燥して該有機溶媒を取り除くシート状骨補填材の製造方法。
2. バイオセラミックス粒子として生体活性セラミックスを使用する請求項１に記載のシート状骨補填材の製造方法。
3. 生体活性セラミックスとして、バイオガラス，水酸アパタイト，炭酸アパタイト，フッ素アパタイト，リン酸水素カルシウム（無水物または２水和物），リン酸三カルシウム，リン酸四カルシウム，リン酸八カルシウムから選択される一種または二種以上の混合物を使用する請求項１または２に記載のシート状骨補填材の製造方法。
4. バイオセラミックス粒子が多孔質である請求項１ないし３の何れか一項に記載のシート状骨補填材の製造方法。
5. 生分解性高分子が、ポリグリコール酸（ＰＧＡ）、ポリ乳酸（ＰＬＡ：Ｄ体、Ｌ体、ＤＬ体）、ポリ−ε−カプロラクトン（ＰＬＣ），ポリジオキサノン，ポリアミノ酸，ポリアンハイドライド，ポリオルソエステル及びそれらの共重合体中から選択される一種または二種以上の混合物である請求項１ないし４の何れか一項に記載のシート状骨補填材の製造方法。
6. 有機溶媒として、クロロホルム，ジクロロメタン，四塩化炭素，アセトン，ジオキサン，テトラハイドロフランから選択される一種又は二種以上の混合物を使用する請求項１ないし５の何れか一項に記載のシート状骨補填材の製造方法。