JP2001054564A - 生体材料 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 生体適合性に優れ、適正な強度および分解性
を有し、生体内に於いて硬組織及び軟組織の再建に有効
な生体材料を提供する。 【解決手段】 りん酸カルシウムと乳酸／グリコール酸
／ε−カプロラクトン共重合体とを含有してなる生体材
料、殊にりん酸カルシウムと共重合体の割合が重量比で
1 ：０．１〜２．０である生体材料。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、りん酸カルシウム
と乳酸／グリコール酸／ε−カプロラクトン共重合体と
を含有してなる生体材料に関し、特に生体内に於いて硬
組織及び軟組織の再建に適用され、しかも組織形成に伴
って、漸次分解吸収される優れた生体用材料に関する。

【０００２】

【従来の技術】骨組織、軟骨組織のような硬組織及び上
皮組織、結合組織、神経組織のような軟組織の外傷、炎
症、腫瘍、摘出あるいは再建美容術などにより生じた生
体内の欠損部は、従来より種々の方法により補綴され機
能回復が行われており、それらに用いられる材料も数多
く研究されてきた。

【０００３】生体内の骨欠損部を補綴する場合、従来よ
り同種骨移植、異種骨移植よりも、移植床への生着性が
良くウイルス、プリオン等の感染あるいは免疫上の問題
の少ない自家骨移植が行われてきた。しかし、自家骨移
植では採取可能な量に限界があり、しかも移植骨獲得の
ための新たな手術創形成による感染への危険性、患者の
苦病の長期化等の問題があった。

【０００４】自家骨移植に代わる方法として、ステンレ
ス、チタン合金等の金属材料を人工生体材料として用い
る方法があり、生体材料の目覚ましい発展と材料入手の
容易さからこれらが使用されてきた。しかし、これらの
人工生体材料は、生体組織より物理的、機械的強度が大
きくなり過ぎることと、腐食による含有金属の生体に対
する毒性があり、また生体親和性も劣っていた。そこで
生体親和性を改良する方法として、金属材料表面にヒド
ロキシアパタイト等の生体親和性材料による表面処理を
施し、周囲組織との親和性を改良する方法も行われてい
るが未だ充分なものではない。

【０００５】一方、生体親和性材料として、生体内分解
性脂肪族ポリエステルである乳酸、グリコール酸、トリ
メチレンカーボネートあるいはε−カプロラクトン等の
ラクトン類のポリマー及びその共重合体も修復材料とし
て検討され、また、特開平９−１３２６３８号記載のよ
うなポリ乳酸とポリε−カプロラクトンとポリグリコー
ル酸とのブロック共重合体も検討されている。しかし、
これらの材料は、生体内に於ける分解時に機械的強度が
低下して疲労劣化を生じたり、骨伝導は阻害しないもの
の骨誘導性に関しての作用は殆ど示さない。

【０００６】一方、アルミナ、バイオグラス、Ａ−Ｗ結
晶化ガラス、ヒドロキシアパタイト等のバイオセラミッ
クスは生体親和性が高く、人工骨、歯科用インプラント
などの材料として利用され、生体内に於いて表面に新生
骨の形成が認められ、補填機能と骨組織との接着性に優
れている。しかし、これらの材料は生体内において非吸
収性の材料であるため、形成された骨組織内に残存し新
生骨の成長に影響を与え、骨の強度が低下するという問
題がある。りん酸三カルシウムは生体内吸収性材料であ
り、骨欠損部に使用すると材料表面から吸収、また崩壊
して新生骨に置換するが、骨と比較して機械的強度が小
さく、体重等の負荷のかかる部位への使用は制限され
る。また、りん酸三カルシウムは顆粒状であるため骨移
植材の形態付与性及びその維持安定性に乏しく、複雑で
広範囲な欠損に対しては充填操作が困難となったり、顆
粒の流出に伴う治癒の遅延等の問題が残る。

【０００７】これらの問題を解決する方法として、バイ
オセラミックスとポリマーとを複合化した材料も数多く
研究さている。米国特許第４３４７２３４号には、バイ
オセラミックスとコラーゲンとの複合体が提案されてい
る。しかし、このようなコラーゲンを用いると、コラー
ゲンが天然由来の材料であるため、その分子量、アミノ
酸組成、量、保水量等が一定せず、また、抗原性を有す
るテロペプタイド部分の完全な除去が困難であることか
ら、生体内に於いて異物反応を起こし、異物巨細胞や他
の食細胞等が活性化されるため骨誘導は発現されない。

【０００８】コラーゲンに代えて、免疫学的に問題のな
いポリ乳酸等の脂肪族ポリエステルとヒドロキシアパタ
イト等とを複合化した材料も数多く提案されている。特
開平１０−３２４６４１号公報には重合触媒を失活処理
したジオールとジカルボン酸を構成単位に有する乳酸系
ポリエステルとりん酸カルシウムからなる吸収性遮断膜
が開示されている。また、米国特許第４５９５７１３号
にはε−カプロラクトンが主要量を占める乳酸−ε−カ
プロラクトン共重合体とβ−りん酸カルシウム、ヒドロ
キシアパタイト等の骨形成物質からなる複合体が開示さ
れている。前者は、生体内吸収性であり骨誘導性を有す
るが、乳酸セグメントとその他の成分がブロック化して
いるため、りん酸カルシウムの性状が現れ形態の付与と
維持安定性が小さい。後者に関しては、適用する組織に
対する機械的強度は低く、材料の分解速度が遅いため骨
形成が抑制される。何れの材料もβ−りん酸カルシウム
の有する生体内での骨形成量が少ないという問題が解決
されていない。

【０００９】また、特開平６−２９８６３９号には乳酸
−グリコール酸共重合体と抗生物質との複合体にβ−り
ん酸三カルシウムが分散する徐放性材料が開示されてい
る。同様に、血管、末梢神経等の軟組織の再建に関する
多くの研究はあるものの、十分な材料は得られておら
ず、従って生体適合性に優れ、組織が再生するまでの期
間、強度を維持し、移植後から分解吸収される、組織の
代謝に近い材料が求められている。

【００１０】

【発明が解決しようとする課題】本発明者らは前記問題
点を解決すべく、生体内分解性を有し、生体内に於いて
異物反応を生じない、適正な強度及び分解性を有する組
織再生に有効な生体材料について鋭意研究を重ねた。そ
の結果以下に詳記する本発明を完成したものである。

【００１１】

【課題を解決するための手段】即ち本発明は、りん酸カ
ルシウムと乳酸／グリコール酸／ε−カプロラクトン共
重合体とを含有してなる生体材料に関する。

【００１２】

【発明の実施の形態】以下、本発明を更に詳細に説明す
る。本発明の生体材料は、りん酸カルシウムが乳酸／グ
リコール酸／ε−カプロラクトン共重合体のカルボニル
基により配位した構造となっているため、りん酸カルシ
ウムの生体内分解性と生体組織誘導能とが調節され、そ
の生体組織誘導能は著しく促進される。一般的に、再建
される生体組織の形状は複雑であるが、乳酸／グリコー
ル酸／ε−カプロラクトン共重合体の組成および分子量
を調節することにより、可撓性から高強度にいたる各種
の材料が成形されるため、本発明生体材料は、組織の圧
迫により変形することなく組織に密着した固定が可能と
なる。また、適用部位の損傷に適合した分解速度に調節
できるため生体組織の再生を阻害することなく、速やか
な組織修復を可能とする。

【００１３】即ち、本発明生体材料を生体内で硬組織お
よび軟組織の再建材料として使用した場合、速やかに組
織と直接結合し、組織が再生するまでの期間、強度を維
持し、新たな生体組織の形成に伴って徐々に生体内に吸
収されるため、広範囲に適用可能な生体適合性材料とな
る。本発明に使用する乳酸／グリコール酸／ε−カプロ
ラクトン共重合体は、一般的な方法により製造するもの
であれば何れの方法によるものであってもよい。その一
例を挙げれば、ラクチド、グリコリド、ε−カプロラク
トンをオクタン酸スズ、塩化スズ、ジラウリン酸ジブチ
ルスズ、アルミニウムイソプロポキシド、チタニウムテ
トライソプロポキシド、トリエチル亜鉛等の触媒存在下
で加熱して、１００℃〜２５０℃で開環重合を行うこと
によって製造することができる。重合に使用する乳酸お
よびラクチドのモノマーは、Ｄ体、Ｌ体、ＤＬ体のいず
れであってもよいし、これらを混合して使用してもよ
い。また、得られた共重合体中にモノマー、オリゴマー
が存在すると、組織反応及び分解速度が異常に促進さ
れ、マクロファージの吸収分解能以上に分解切片が生成
するため、組織為害性を生ずる原因となる。従って、再
沈殿化法等の方法で精製して使用するのが好ましい。

【００１４】乳酸／グリコール酸／ε−カプロラクトン
共重合体は組成および分子量により機械的強度、柔軟
性、加水分解速度が異るため、本発明に使用する共重合
体としては、ε−カプロラクトン含量が１〜４５モル％
であることが好ましい。ε−カプロラクトン含量が１モ
ル％未満では剛性が高く脆いため、生体組織との密着性
が低下することと分解速度が遅くなることで適用できな
い。一方、４５モル％を越えると必要な強度が得られ
ず、また生体分解吸収性が遅くなるため好ましくない。

【００１５】共重合体中の乳酸含量およびグリコール酸
含量は任意に変更することができるが、グリコール酸含
量が５モル％未満の場合、必要な分解速度が達成され
ず、組織再生を阻害するという問題が生じ、７０モル％
を超えると前述した分解切片による組織為害性を生ずる
こともあるので好ましくない。

【００１６】このようにして得られる乳酸／グリコール
酸／ε−カプロラクトン共重合体の数平均分子量は３
０，０００〜２００，０００であることが好ましい。共
重合体の分子量がこの範囲を逸脱し、３０，０００を下
廻ると乳酸、グリコール酸等のモノマー、オリゴマーを
多含するため、生体組織への刺激性が強くなり問題とな
るばかりでなく、加水分解を促進し強度低下の原因とな
るため適当でない。また逆に、分子量が２００，０００
を越えると、加水分解速度が低下して組織再生を阻害す
る可能性があることに加えて、後述のりん酸カルシウム
との混合操作が困難となり、共重合体中におけるりん酸
カルシウムの分散性が不均一となる。

【００１７】なお、本発明の目的を損なわない範囲であ
れば、少量の他の共重合成分を含有していても良い。か
かる共重合成分としては、β−ヒドロキシ酪酸、γ−ブ
チロラクトン−δ−バレロラクトン等ヒドロキシカルボ
ン酸を構成する環状モノマーが好例として挙げられる。

【００１８】本発明で使用されるりん酸カルシウムとし
ては、りん酸三カルシウム、ヒドロキシアパタイト、第
二りん酸カルシウム等が例示される。本発明共重合体と
の関係に於いて、最も望ましいりん酸カルシウムは、共
重合体との親和性が良く、生体内で吸収崩壊して新組織
と置換され組織再生を促進するりん酸三カルシウムであ
る。平均粒径としては、０．１〜２００μｍのりん酸三
カルシウムを用いる。平均粒径０．１μｍ未満では、溶
解速度が速く十分な組織再建能を示さない。また、平均
粒径２００μｍを越えると、溶解速度が遅くなり組織再
建を阻害する。さらに、本発明の好ましいりん酸三カル
シウムは６５０℃〜１５００℃で焼結されたりん酸三カ
ルシウムである。りん酸三カルシウムは焼成することに
より構造が安定化し高密度化する。焼結温度が、６５０
℃未満では、りん酸三カルシウム中に水和水が存在する
不安定な構造となるため複合化に際しポリマーの分解を
促進する。１５００℃を越えると、りん酸三カルシウム
が分解し始め生体組織再建を阻害する成分が生成する。

【００１９】本発明において、適正な強度および分解性
を有し組織再生に有効な生体材料を得るためには、りん
酸カルシウムと乳酸／グリコール酸／ε−カプロラクト
ン共重合体との複合体を製造する必要がある。複合体は
例えば、以下の方法により製造される。りん酸カルシウ
ムと乳酸／グリコール酸／ε−カプロラクトン共重合体
を軟化点以上で加熱混練することにより製造される。加
熱混練の条件は使用する乳酸／グリコール酸／ε−カプ
ロラクトン共重合体の組成、分子量およびりん酸カルシ
ウムの種類、物性等によって異なるため特定できない
が、好ましくは、５０℃〜２５０℃で、真空中、空気中
あるいは窒素雰囲気下で行う。混合時間は５〜６０分程
度必要である。加熱混練法以外の生体材料の製造方法と
しては、例えば乳酸／グリコール酸／ε−カプロラクト
ン共重合体とりん酸カルシウムを溶媒中で混合した後溶
媒を除去する方法、固体混合後加圧プレスあるいは加熱
プレスする方法等が挙げられる。

【００２０】りん酸カルシウムと乳酸／グリコール酸／
ε−カプロラクトン共重合体はいかなる割合でも混合可
能であり、得られる複合体は混合割合により引っ張り強
度、分解速度等の物性が異なるが、一般的には、りん酸
カルシウムと乳酸／グリコール酸／ε−カプロラクトン
共重合体の混合割合が重量比で１：０．１〜２．０であ
ることが好ましい。乳酸／グリコール酸／ε−カプロラ
クトン共重合体含有量が０．１未満では複合体は脆くな
り形態付与性および維持安定性が低下する。また、乳酸
／グリコール酸／ε−カプロラクトン共重合体含有量が
２．０を越えると必要な強度が得られず、組織の誘導再
生能が減少する。また、本発明で得られる成形材料の特
徴を損なわない範囲であれば、抗腫瘍剤、抗癌剤、抗炎
症剤あるいは活性型ビタミンD等のビタミン類、甲状腺
刺激ホルモン等のポリペプタイドのような生理活性物質
等の薬剤を複合体に添加し、徐放化機能をもたせ組織再
生を促進させることもできる。更にまた、本発明生体材
料は癒着防止膜、人工血管としても使用することができ
る。このようにして製造された複合体は、キャスト、射
出成形、押出成形、ホットプレス法等公知の方法により
成形加工することができ、繊維、フィルム、ブロック、
チューブ、スクリュー等任意の形態で使用に供すること
ができる。また、溶液からの凍結乾燥等により多孔質化
することもできる。

【００２１】本発明による生体材料は、温水に浸漬する
等の方法により加熱することで簡単に変形させることが
でき、複雑な患部への充填を容易に行うことができると
いう特徴を有する。生体への埋入・充填後、組織が再生
するまでの期間、複合体は体温付近でその形態、強度を
保持しており、体重等の負荷がかかる部位への利用にも
極めて有効である。

【００２２】

【実施例】以下実施例を挙げて更に本発明を詳細に説明
するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
尚、特に断らない限り％は全て重量％を示す。

【００２３】（実施例１）Ｌ−ラクチド２２０ｇとグリ
コリド３５ｇとε−カプロラクトン４５ｇとをオクタン
酸スズ０．０１ｇの存在下で、１０−３ｍｍＨｇの減圧
下１５０℃で２４時間重合反応を行った。反応後、クロ
ロホルムに溶解しメタノール中で析出させることにより
精製処理を行い、１８５ｇの乳酸／グリコール酸／ε−
カプロラクトン共重合体を得た。このようにして得られ
た共重合体の数平均分子量はＧＰＣにより１２０，００
０であり、その組成はＨ−ＮＭＲからモル比で乳酸：グ
リコール酸：ε−カプロラクトン＝８０：１５：５であ
った。

【００２４】上記乳酸／グリコール酸／ε−カプロラク
トン共重合体と８００℃で焼成した平均粒径１μｍのβ
−りん酸三カルシウムとを３０／７０重量比で、２００
℃で１０分間加熱混練した。強度試験の結果、組成は均
一で骨強度に近く、曲げ強度は７０ＭＰａ、ヤング率は
２５ＧＰａを持つ複合体が得られた。細胞培養実験の結
果、複合体に使用したりん酸三カルシウム、乳酸／グリ
コール酸／ε−カプロラクトン共重合体とも複合化前の
生体に対する特性を保持していた。

【００２５】（実施例２〜９）表１〜２に示す組成の異
なる乳酸／グリコール酸／ε−カプロラクトン共重合体
を合成し、それを表１〜２に示す割合で異なる物性のり
ん酸カルシウムと混合して複合化し、生体材料を製造し
た。その結果を表１〜２に示す。なお、数平均分子量は
略９０，０００〜１２０，０００である。

【００２６】

【表１】

【００２７】

【表２】

【００２８】＜生体組織誘導能評価＞実施例２〜９で製
造した生体材料をホットプレスにより厚さ約２００μｍ
のフィルムに成形し、エチレンオキサイド滅菌後、犬の
下顎骨の人工欠損に移植した。その結果、約４週間で複
合体フィルムが消失し、約１２週間で欠損部分が再建さ
れた。

【００２９】（比較例１）実施例１と同様の方法で、乳
酸：グリコール酸＝８０：２０の数平均分子量１００，
０００の二元共重合体を合成した。これを８００℃で焼
成した平均粒径１μｍのα−りん酸三カルシウムと７０
／３０重量比で２００℃、１０分間加熱混練して複合体
を合成した。得られた複合体は剛性が高く脆いため、成
形が困難、即ち、形態が維持できなかった。

【００３０】（比較例２）比較例１と同様にして乳酸：
ε−カプロラクトン＝７０：３０の数平均分子量１１
０，０００の二元共重合体を合成し、比較例１と同様の
方法で複合体を合成した。この複合体をホットプレスに
より厚さ約２００μｍのフィルムに形成し、エチレンオ
キサイド滅菌後、犬の下顎骨の人工欠損に移植した。約
１２週間後観察した結果、複合体の分解速度が遅く組織
再生が阻害されていた。

【００３１】

【発明の効果】本発明で得られるりん酸カルシウムと乳
酸／グリコール酸／ε−カプロラクトン共重合体を含有
してなる生体材料は、生体適合性に優れ、適正な強度お
よび分解速度を有する組織再生に有効な材料である。こ
の生体材料を硬組織または軟組織の再建材料として使用
すると、組織が再生するまでの期間、強度を維持し、組
織の再生にともなって生体内に吸収されるため組織再生
を阻害することがない。また残留物による異物反応を示
すこともない。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 菊池 正紀 茨城県つくば市竹園３−15−109−202 (72)発明者 宮本 公博 大分県佐伯市大字長良1610番地 (72)発明者 諏訪 修司 神奈川県横浜市瀬谷区宮沢町869−38 (72)発明者 市川 俊二 大分県大野郡三重町菅生１−128 (72)発明者 横山 悦郎 千葉県船橋市本中山５−１−14−406 (72)発明者 昭野 聡一 兵庫県明石市上の丸三丁目７−15 (72)発明者 岡田 隆雄 兵庫県加古川市平岡町新在家2081−５ (72)発明者 今村 由賀里 兵庫県姫路市東今宿４−２−22 Ｆターム(参考） 4C081 AB02 BA16 CA171 CC01 CC08 CF011 CF021 EA12 EA13

Claims (10)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 りん酸カルシウムと乳酸／グリコール酸
   ／ε−カプロラクトン共重合体とを含有してなる生体材
   料。
2. 【請求項２】 りん酸カルシウムと共重合体の割合が重
   量比で１：０．１〜２．０である請求項１記載の生体材
   料。
3. 【請求項３】 生体材料がりん酸カルシウムと共重合体
   とを溶融混合させたものである請求項１または２記載の
   生体材料。
4. 【請求項４】 溶融混合温度が５０〜２５０℃である請
   求項３記載の生体材料。
5. 【請求項５】 共重合体のε−カプロラクトン含量が１
   〜４５モル％である請求項１〜４のいずれか１項に記載
   の生体材料。
6. 【請求項６】 共重合体の数平均分子量が３０，０００
   〜２００，０００である請求項１〜５のいずれか１項に
   記載の生体材料。
7. 【請求項７】 りん酸カルシウムがりん酸三カルシウム
   である請求項１〜６のいずれか１項に記載の生体材料。
8. 【請求項８】 りん酸三カルシウムが０．１〜２００μ
   ｍの粒径である請求項７記載の生体材料。
9. 【請求項９】 りん酸三カルシウムが６５０〜１５００
   ℃で焼結したものである請求項７〜８のいずれか１項に
   記載の生体材料。
10. 【請求項１０】 生体材料が骨組織再建用生体材料であ
    る請求項１〜９のいずれか１項に記載の生体材料。