JPH02203861A

JPH02203861A - 生体材料

Info

Publication number: JPH02203861A
Application number: JP1023052A
Authority: JP
Inventors: Kunio Takaoka; 邦夫高岡; Takao Okada; 隆雄岡田
Original assignee: Taki Chemical Co Ltd
Current assignee: Taki Chemical Co Ltd
Priority date: 1989-01-31
Filing date: 1989-01-31
Publication date: 1990-08-13
Anticipated expiration: 2009-03-30
Also published as: JPH0622570B2

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】（産業上の利用分野）本発明は生体材料に関し、生体内に於いて骨形成因子を
放出制御することにより、骨形成を誘導する材料であり
、しかも骨形成と共に生体内で分解される優れた生体用
材料に関する。

（従来の技術）整形外科、口腔外科等に於て、外傷、摘出などにより生
じた生体内の骨欠損部を補綴する場合、従来より自家骨
移植が行われてきた。

これは、同種骨移植、異種骨移植を行うよりも移植床へ
の生着性が良いことによる。

しかし、自家骨移植では採取可能な量に限界があり、し
かも移植前獲得のための新たな手術側形成によって感染
への危険性、患者の苦痛の長期化等の欠点がある。

自家骨移植に代わる方法として、ステンレス、チタン合
金等の金属を人工生体材料として用いる方法があり、生
体材料の目覚ましい発展もあって、入手の容易さから使
用されてきた。

しかし、これらの人工生体材料を用いる方法では、材料
強度は優れるものの、生体組織との親和性に劣る。

この点を改良する方法として、このような材料表面をヒ
ドロキシアパタイト等により被覆を行うなど、生体親和
性材料による表面処理が行われ、周囲組織との親和性を
改良しているが、未だ充分なものではない。

一方、生体親和性材料として、近年、生分解性ポリマー
であるポリ乳酸、乳酸−グリコール酸共宜合体、ポリグ
リコール酸、ポリβ−ヒドロキシブチレ−１・、ポリε
−カプロラフ！・ン等の脂肪族ポリエステル、あるいは
それらとヒドロキシ芳香族カルボン酸との共重合体等の
ポリマー材料、またこれらポリマー材料とヒドロキシア
パタイト、りん酸三カルシウムとを複合化した材料も数
多く研究さている。

しかし、これらの材料は、生体内での加水分解時に機械
的強度が低下して疲労劣化を起こしたり、骨形成に関し
ては殆ど作用を示さず、単に生体親和性の点に於いて組
織為害性のない材料である。

このような現状に於いて、骨形成材料として、マウスＤ
ｕｎｎ骨肉腫、人骨肉腫から分離した骨形成細胞や軟骨
細胞の分化、増殖を行なう生理活性物質、あるいは人骨
、牛骨、遺伝子粗度えにより得られる物質である、即ち
骨形成因子（Ｂｏｎｅ　ｍｏｒｐｈ。

ｇｅｎｅｔｉｃ　ｐｒｏｔｅｉｎ）とコラーゲンとの複
合体による骨形成材料が提案されている。（特開昭６０
−２５３４５５、同６２−８９６２９）しかし、このようなコラーゲンを用いると、コラーゲン
が天然物由来の材料である為に、その分子量、アミノ酸
組成量、保水量等が一定せず、また抗原性を有するテロ
ベブタイド部分の除去を完全に行うことが困難であるこ
とから、生体内に於いて異物反応を起こし、異物上細胞
や他の食細胞等により骨形成因子が貧食され、骨形成能
が充分に発現されない。

また、このコラーゲンに代えて、ポリ乳酸、ポリグリコ
ール酸等を骨形成因子と併用した材料は、骨形成因子の
骨形成速度とポリ１Ｌ酸、ポリグリコール酸等の分解速
度とが一致しないため、骨形成因子の作用が抑制され、
また複合体からの骨形成因子の溶出速度が低く、溶出し
た骨形成因子が貧食され、骨形成量が少なくなるなどの
問題がある。

このように、骨形成材料に関しては、種々の問題があり
、生分解性を有し、且つ骨形成因子との親和性がよく、
骨形成能に優れる材料は未だ見出されていないのが現状
である。

（発明が解決しようとする課題）本発明者らは前記問題点を解決すべく、生分解性を有し
、骨形成因子との親和性が良く、骨形成に適した骨形成
因子の徐放性を有し、また生体内に於いては異物反応の
ない基剤について鋭意研究を重ねた。

（課題を解決するための手段）その結果、乳酸及び／又はグリコール酸の重合体又は共
重合体とポリエチレングリコールとを反応させてなる基
剤を骨形成因子の支持体として使用すると、前記問題点
を回避した優れた骨形成生体材料となることを見出し、
係る知見に基づき本発明を完成させたものである。

即ち、本発明はテＬ酸及び／又はグリコール酸の重合体
又は共重合体とポリエチレングリコールとを反応させて
なる徐放性基剤を骨形成因子の支持体として使用したこ
とを特徴とする生体材料に関する。

（作　用）以下、本発明を更に詳細に説明する。

本発明では先ず、乳酸及び／又はグリコール酸の重合体
又は共重合体とポリエチレングリコールとを反応させ徐
放性基剤を得るが、この基剤の製造法は以下の通りであ
る。

乳酸及び／又はグリコール酸の重合体又は共重合体は、
−数的な方法により製造するものであればいずれのもの
であってもよい。

その製造法の一例を挙げれば、例えば乳酸、グリコール
酸を減圧下で直接脱水重縮合することにより、重合体又
は共重合体を得ることができる。

＜Ｖａ原ら、王化、６Ｂ（５）、９８３（１９６５）ま
た、乳酸、グリコール酸を酸化亜鉛等の触媒存在下で減
圧蒸留を行い、ラクチド、グリコリドを得た後、これら
をテトラフェニルスズ、塩化第一スズ等の触媒存在下で
重合反応を行うことによっても製造できる。（Ｋｕｌｋ
ａｒｎｉ　、Ｊ　、ＢｉｏＥｅｄ、Ｍａｔｅｒ、Ｒｅｓ
、、５，１６９（１９７１））また、これらの場合に使用する１Ｌ酸のモノマーは、Ｄ
体、５体、ＤＬ体のいずれのものであってもよい。

本発明ではこの様にして得られる乳酸及び／又はグリコ
ール酸の重合体又は共重合体の数平均分子量が３００〜
１０，０００のものを使用する。

この場合に、これら重合体の分子量がこの範囲を逸脱し
、３００を下廻るとｆし酸、グリコール酸のモツマ−、
オリゴマーを多含するため、後述のポリエチレングリコ
ールとの反応後に於いても酸価が高く、生体組織への刺
激性が強くなることで問題となるばかりでなく、骨形成
因子の放出制御基剤としては適当でない。

また逆に、分子量がｔｏ、ｏｏｏを土建ると、後述のポ
リエチレングリコールとの反応を行っても本発明の効果
が小さいものしか得られない。

次に、この様にして得た乳酸及び／又はグリコール酸の
重合体又は共重合体にポリエチレングリコールを反応さ
せて徐放性基剤を得る。

ポリエチレングリコールとしては、数平均分子量が概ね
１５０〜１０，０００の範囲のものを使用する。

乳酸及び／又はグリコール酸の重合体又は共重合体とポ
リエチレングリコールとの使用割合は、前者に対する後
者の当量比が０．３〜５．０の範囲となる割合で使用す
る。

尚、これらの当量比とは、乳酸及び／又はグリコール酸
の重合体又は共重合体の場合には、ポリマー鎖末端のカ
ルボキシル基数（平均）に基づき、ポリエチレングリコ
ールの場合にも同様にヒドロキシル基数（平均）に基づ
く。

また、このポリエチレングリコールｌ二代えて、ポリプ
ロピレングリコール等の使用では、本発明のような優れ
た生体材料を得ることができない。

これらの原料を用いて反応を行う方法に関していえば、
先ず使用する乳酸及び／又はグリコール酸の重合体又は
共重合体をこれらの軟化温度である１００〜２５０°Ｃ
で加熱溶融を行い、これにポリエチレングリコールを添
加して反応を行う。

反応は窒素ガスの導入下で行い、反応時間は使用する１
Ｌ酸重合体等の分子量等によって異なり特段限定できな
いが、大略１〜２０時間程時間長応が必要である。

また別の方法として、加熱溶融時にトルエン、ベンゼン
等を脱水剤として用いるか、あるいはｌＯ〜１１００ｍ
１Ｈ程度の減圧下で反応を行うこともできる。

本発明では、このようにして得た徐放性基剤を骨形成因
子の支持体として使用する。

尚、骨形成因子とは、未分化の間葉系細胞に細胞外から
作用し、その遺伝形質を軟骨細胞や骨芽細胞へと誘導（
軟骨誘導、骨誘導）する作用を有する物質であり、例え
ばＤｕｎｎ骨肉腫から分離、精製する方法により得るこ
とができるＢ　Ｍ　Ｐ　（Ｂｏｎｅ　ｇ。

ｒｐｈｏｇｅｎｅｔｉｃ　ｐｒｏｔｅｉｎ：τａｋａｏ
ｋａ、に、、ＦｌｉｏＩＩ＋ｅｄｉｃａｌ　Ｒｅ５ｅａ
ｒｃｈ、２（５）４６６−４７１（１９８１））が知ら
れている。

また別に、Ｂ　Ｄ　Ｇ　Ｆ　（Ｂｏｎｅ　ｄｅｒｉｖｅ
ｄ　ｇｒｏｗｔｈ　ｆａｃｔ。

ｒ：ｃａｎａｌｉｓ、Ｅ、、５ｃｉｅｎｃｅ、２１０．
１０２１（１９８０））、ＣＤＦ（Ｃａｒｔｉｌａｇｅ
　ｄｅｒｉｖｅｄ　ｆａｃｔｏｒ：Ａｎｄｅｒｓａｎ、
Ｗ、ｃ、、Ａｍ、Ｊ、Ｐａｔｈｏｌ、４４，５０７（１
９６４））、Ｓ　Ｇ　Ｆ　（Ｓｋｅｌｅｔａｌ　ｇｒｏ
ｗｔｈ　ｆａｃｔｏｒ：Ｆａｒｌｅｙ、Ｊ、Ｒ，、Ｂｉ
ｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２１．３５０８（１９８２））
、ＯＧ　Ｆ　（Ｏｓｔｅｏｚｅｎｉｃ　ｆａｃｔｏｒ：
＾ｍ１ｔａｎｉ、に、、Ｃａ１ｃｉｆ、Ｔｉ５ｓ、Ｒｅ
ｓ、、１７，１３９（１９７５））等が知られている。

また、高岡邦夫ら著、整形・災害外科、２６（１０）、
１４５１（１９８３）に於いてもその抽出精製方法を開
示しており、これらの骨形成因子は何れも公知の方法で
得ることができる。

その他、人骨、牛骨、あるいは遺伝子粗炭えにより一得
られた骨形成因子も用いることができる。

本発明徐放性基剤を骨形成因子の支持体として使用する
方法としては、基剤は原料の成分組成によっても異なる
が、通常ペースト状の形態であることから、常温で、あ
るいは若干の加熱下で骨形成因子と混合して用いればよ
い。

また、骨形成因子と徐放性基剤との使用割合は、治療部
位、骨欠損容積、使用する徐放性基剤の物性等によって
異なり特段限定できないが、概ね基剤に対して骨形成因
子が０．０１重量％以上であることが好ましい。

即ち、骨形成因子量が０．０１重量％以下では、基剤か
ら溶出する骨形成因子量が少量過ぎ、骨形成因子が生体
内で貧食され、骨形成が充分に行われない。

また、本発明の生体材料は、骨形成因子と徐放性基剤と
の併用の他に、骨材としてセラミック、金属等を併用す
ることもでき、抗腫瘍剤、抗癌剤、抗炎症剤あるいは生
理活性物質等を混合することも可能である。

更には、骨成分であるヒドロキシアパタイトの多］　０孔体等を本発明の生体材料を使用する際に、支持体とし
て併用してもよい。

（発明の効果）この様に、本発明は乳酸及び／又はグリコール酸の菫合
体又は共重合体とポリエチレングリコールとを反応させ
てなる徐放性基剤を骨形成因子の支持体として使用した
ことにより、生体材料として次のような優れた効果を有
する。

即ち、徐放性基剤の組成調整が容易であることがら、骨
形成の速度と基剤の分解吸収速度の調整が容易となり、
生体材料として優れた特性のものとなる。

また、基剤自体は生体との親和性に優れ、従って生体内
での異物反応がなく、骨形成因子による骨形成能が充分
に発揮される。

（実施例）以下に本発明の実施例を掲げ更に説明を行うが、本発明
はこれらに限定されるものではない。

実施例１温度計、窒素導入管、排気口を備えた内容積３００鱈の
反応器に、数平均分子量１４９０のポリーｄ１−ラクチ
ド５０．０［とポリエチレングリコール（キシダ化学−
製試薬、平均分子量５７０〜６３０）３６．２［を加え
、２０５°Ｃのオイルバス中に浸漬し、窒素導入下で５
時間反応を行った。

反応後、得られた液状のブロック共重合体を３ｏｏＩｌ
ｌｌの水に分散させ、これを８０℃に加熱して生成した
沈殿物を分取し、ポリマーの精製処理を行った。

また別に、同様の反応器に数平均分子Ｊｌ１６１０の１
−乳酸−グリコール酸共菫合体（ｌ−乳酸含量４６　千
Ｂ％）１１０ｇとポリエチレングリコール（平均分子量
１９０〜２１０）９０ｇを加えて１６時間反応を行い、
反応後同様に精製処理を行った。

更に、数平均分子量３９０のポリ−１−ラクチド５００
ｇとポリエチレングリコール（平均分子量３００）４６
３ｇを同様に８時間反応させ、反発後精製処理を行った
。

この様にして得られた各種ブロック共重合体基剤の酸価
を、ＪＩＳ　Ｋ６９０１（液状不飽和ポリエステル樹脂
試験方法）の酸価測定法に基づき測定した。

また、’）ｌ−ＮＭＲによりポリエチレングリコール由
来の一〇Ｈ２−０−基の有無を確認した。

これらの結果を第１表に示した。

一方、文献（Ｔａｋａｏｋａ、Ｋ　ｅｔ　ａｌ、Ｂｉｏ
ｍｅｄｉｃａｌ　Ｒｅ５ｅａｒｃｈ、ｆ（５）、４６６
（１９８１））に記載する方法により、骨形成因子（Ｂ
ＭＰ）を得た。

コノ骨形成因子１０ｍｇを、０．０１Ｎ（７）塩酸０．
５ｍｌニ溶解して２ｗ／ｖ％の溶液とし、この溶液と実
施例１で製造した基剤（Ｎｏ、１）の１０００ｍｇを５
℃で混合した。

混合後、りん酸緩衝液０．０５ｍ１を加えてｐＨ７，４
に調整混合した後、凍結し、これを骨形成因子１ｍｇ合
有するように切断した。これを更にγ線（”Ｇｏ　２゜
５Ｍｒａｄ）を用いて滅菌処理を行った。

この骨形成材料をマウス（８週）の背部筋膜下に移植し
た。

３週間後の移植片の湿重量を測定し、また軟質Ｘ線によ
り骨組織の状態を調べた結果、繊維状の青果が見られ、
骨の形成が確認された。

結果を第２表に示した。

第１表実施例２実施例２で使用した骨形成因子の所定量と、実施例１で
製造した基剤（Ｎｏ、２、Ｎｏ、３）の所定量とを３７
°Ｃで混合した。

混合後、これをりん酸緩衝液でｐ）１７．４に調整し、
更にγ線を用いて滅菌処理した後、試験管ミキサーを用
いてホモジナイズを行った。

この骨形成材料をマウス（８週）の背部筋膜下に注射器
で移植し、３週間後の移植片の湿重量と軟質Ｘ線により
骨組織の状態を調べた。

これらの結果を第２表に示した。

第２表比較例１実施例２で用いた本発明の基剤に代えて、アテロコラー
ゲンの１％溶液（＠高研製）、ポリーｄｌ−ラクチド（
数平均分子量９９０）を用いて同様に試験を行った。

また、基剤を使用せずに骨形成因子のみで同様に試験を
行った。

これらの結果を第３表に示した。

第３表

Claims

【特許請求の範囲】

乳酸及び／又はグリコール酸の重合体又は共重合体とポ
リエチレングリコールとを反応させてなる徐放性基剤を
骨形成因子の支持体として使用したことを特徴とする生
体材料。