JP2000185091A - 改良された骨シ―ラント - Google Patents

改良された骨シ―ラント

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JP2000185091A
JP2000185091A JP11361091A JP36109199A JP2000185091A JP 2000185091 A JP2000185091 A JP 2000185091A JP 11361091 A JP11361091 A JP 11361091A JP 36109199 A JP36109199 A JP 36109199A JP 2000185091 A JP2000185091 A JP 2000185091A
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bone
lactide
glycolide
soluble polymer
polyester oligomer
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JP11361091A
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Robert Dr Wenz
ヴェンツ ロベルト
Ralf Krotz
クロッツ ラルフ
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Merck Patent GmbH
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Merck Patent GmbH
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    • A61L24/00—Surgical adhesives or cements; Adhesives for colostomy devices
    • A61L24/04—Surgical adhesives or cements; Adhesives for colostomy devices containing macromolecular materials
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    • A—HUMAN NECESSITIES
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    • A61L2430/00—Materials or treatment for tissue regeneration
    • A61L2430/02—Materials or treatment for tissue regeneration for reconstruction of bones; weight-bearing implants

Abstract

(57)【要約】 【課題】 骨の局所出血を止血するための改善された骨
シーラントを提供する。 【解決手段】 本発明の改善された骨シーラントは、ポ
リオールラクチド及びグリコリドから合成したポリエス
テルオリゴマーを水溶性のポリマーと混合することによ
り得られる。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、骨の局所的な出血
を止血するための、ならびに活性化合物用キャリヤ物質
としての、改善された骨用シーラント(bone sealant;
以降骨シーラントとする)に関する。
【０００２】
【従来の技術】骨シーラント又は骨ワックスは出血して
いる骨の傷を機械的に封じ込めるのに用いられる。吸収
可能な骨シーラントは、吸収可能でない骨ワックスに較
べて、炎症症状、特に大食細胞(ｍacrophage)による異
種体反応を伴うことなく身体によって完全に新陳代謝さ
れるという優れた利点がある。
【０００３】内生的なかたい組織、特に骨に対する機械
的な止血のためのこの種の吸収可能ワックスは公知であ
り、例えば、欧洲特許ＥＰ ０ １００ ９８１の課題で
ある。そこに記載のワックス又はシーラントは、体温に
おいて固体に対して粘着性の大きな、低級オキシカルボ
ン酸のワックス状ポリエステルオリゴマーからなること
が特徴である。その構造のため、これらのワックスは内
因的な代謝機構によって分解可能であり、その分解速度
はそれ自体公知の方法で調節可能である。グリコール酸
のオリゴマーは、内因的な新陳代謝によって乳酸のオリ
ゴマーよりも速やかに分解する。したがって分解速度
は、例えばこの２つの公知オキシカルボン酸の混合エス
テル化によって調節可能である。望ましいワックスの平
均分子量は、約 200〜1500 、特に約 300〜1000 の範囲
である。
【０００４】これらのポリエステルオリゴマーの平均分
子量を調節するため上述の特許はさらに、モノ-及び/又
はジ-官能性アルコール又はカルボン酸又はカルボン酸
無水物、及び/又は第１級または第２級のモノアミンを
使用することを提案している。したがって、それ自体公
知の方法で、オキシカルボン酸と他のモノ-又はジ-官能
性の成分との混合比を適当に選ぶことにより、最終的に
定まる平均分子量を予め決めることが可能である。
【０００５】ドイツ特許 ３７ １６ ３０２は、このタ
イプの吸収可能ワックスについての継続的な最適化に関
する。この特許では、先に述べた特許の一般的な合法性
に鑑みて、非常に特殊なトリ-官能性のアルコール、す
なわちグリセリンに平均分子量の調節用に用いると、身
体や組織と調和する(なじむ)ワックスが特に得られると
記載している。グリセリンを乳酸及び/又はグリコール
酸のオリゴエステルと、組合わせることにより、前述し
たタイプの分解可能なワックス成分が得られ、このもの
は生体組織中への植え込み(移植)に対して、物理的な耐
久性が特に著しく大きいことが特色となっている。
【０００６】しかしながら、これら公知の耐久性の大き
い物質を実際に使用するに当たっては、例えば、プラス
チックへの粘着性が強いこと、室温での押出し性が劣る
こと、言い換えると室温で粘度が最適でない、などの不
利な点もみられる。
【０００７】
【発明が解決しようとする課題】本発明に関する教訓
は、したがって、身体に吸収可能な骨シーラントを多く
の方法でさらに改善する目的から出発している。特に、
止血性を保持する一方、例えば外科(手術)用の手袋など
のプラスチックに対して粘着性が強いというような欠点
を持たず、しかも、いっそうよくなった機械的性質、特
に室温及び体温における改善された粘度を有するととも
に、包装物からの押出し性が改善された、骨シーラント
用物質が利用できるようにならなければならない。
【０００８】
【課題を解決するための手段】この多面的な目的を解決
するための本発明に関する教訓は、上記のように要求の
多い骨シーラントは、個々の成分をある特定の割合に調
整することでしか得られないという認識から出発してい
る。
【０００９】さて意外にも、非常に特定的な組成をもつ
ポリエステルオリゴマーを水溶性のポリマーと混合する
ことにより、多くの面で改善された骨シーラント用物質
が得られることがわかった。
【００１０】本発明はしたがって、ポリオール、ラクチ
ド、グリコリドから、合成されたポリエステルオリゴマ
ート水溶性ポリマーとからなる、骨の局所出血を止血す
るための骨シーラントに関する。
【００１１】本発明に記載の最適な骨ワックスのオリゴ
マー部分は、乳酸とグリコール酸から誘導される。一般
に容易に取扱い可能な二量化生成物、すなわちラクチド
とグリコリドが用いられるが、出発物質としてモノマー
のオキシカルボン酸を採用することも可能である。乳酸
又は乳酸の二量体は光学活性成分として、又はＤ,Ｌ-ラ
クチドのような光学活性化合物の混合物として用いるこ
とができる。
【００１２】第３の成分すなわち共反応体として、希望
するオリゴマー化度の調節するため、公知の方法でポリ
オールが加えられる。多官能アルコールとしてはグリセ
リンを用いるのが好ましい。
【００１３】上述のポリエステルオリゴマーを水溶性ポ
リマーと混合することはしたがって本発明にとって必須
事項である。
【００１４】
【発明の実施の形態】好適な水溶性ポリマーは、ポリエ
チレングリコール又はエチレングリコールとプロピレン
グリコールとのコポリエーテルである。これらのものは
分子量が 1000〜10 000 であるのが好ましい。本発明の
特に望ましい実施態様では、ＰＥＧ8000(商品名、Ｆluk
a,＃81 268)を用いる。単一の水溶性ポリマーでも一群
の水溶性ポリマーの混合物でも使用できる。
【００１５】ポリエステルオリゴマーとの混合は、水溶
性ポリマーの含有量が５〜５０質量％となるように行う
のが好ましい。特に好ましい含量は１５〜３０質量％で
ある。
【００１６】本発明の特に望ましい実施態様では、ポリ
エステルオリゴマーは１モル部のグリセロール、Ｘモル
部のラクチド及びＹモル部のグリコリドから合成され、
ここでＸ及びＹはどの場合でも互いに独立に１,２又は
３とすることができる。
【００１７】この場合、特にＸ＋Ｙ≦４のものが望まし
い。
【００１８】ポリエステルオリゴマーは慣用の縮合法で
製造される。この方法は公知であり、前記引用特許に記
載されているので、ここでさらに詳しく説明する必要は
ない。ポリエステルオリゴマーはまた、平均分子量が 2
00〜1500、好ましくは 300〜1000 の範囲にあることが
特徴となっている。
【００１９】特に望ましい実施態様では、ポリエステル
オリゴマーは、１モル部のグリセリン、２モル部のラク
チド及び１モル部のグリコリド；又はグリセリン１モル
部及びラクチドとグリコリド各２モル部；から構成され
る。
【００２０】特に極めて望ましい実施態様では、ポリエ
ステルオリゴマーは１モル部のグリセリン、１モル部の
ラクチド及び３モル部のグリコリドからなる。
【００２１】さらに、驚いたことに、前記縮合反応中１
４０〜１６０℃、好ましくは１４５〜１５５℃の温度を
選ぶと、望ましい生成物が製造できることもわかった。
これらの温度は、縮合反応に慣用の温度と較べると低
い。
【００２２】次いで、このオリゴマーを殺菌、好ましく
はγ-殺菌してもよいし、又は直接さらに処理してもよ
い。
【００２３】このタイプのポリエステルオリゴマーを水
溶性ポリマー１５〜３０質量％と混合することにより、
本発明による特に望ましい骨シーラント用物質が得られ
る。ポリエステルオリゴマーと水溶性ポリマーの混合
は、手による混練で行うことも、又は幾らか高い温度で
ニーダー(混練機)によって行うこと(この方が取扱いに
望ましく、かつ、簡単である)もできる。完全にガスを
抜くため、さらに真空を使用するのが好ましい。
【００２４】生成物は、好ましくはγ-殺菌が実施され
ている殺菌状態で貯蔵するのが好ましい。
【００２５】本発明の骨シーラントは、骨の局所的出血
を止血するのに使用する。このものは、その使用に関し
て、多くの改善された性質を表す。
【００２６】本発明による各特性は、慣用法により麻酔
をかけた豚に開胸後、胸骨に直接使用することによって
テストされる。テストの基準は、なかんずく、胸骨の海
綿質の骨に対する該ブレンドの接着性、手術用手袋に対
する固着性、適用性の評価、一定時間後の止血の評価な
らびに海綿質への浸透力及び表面薄膜の評価査定であ
る。
【００２７】この改良された骨ワックスは、プラスチッ
ク(例えば手術用手袋)への粘着性が小さく、室温ならび
に体温で改善された粘度、改善された押出し性を有し、
かつ、顕著な止血性質を示す。
【００２８】これによりこれら骨シーラントの実際的な
取扱い性が極めてよくなり、手術者の操作が著しく容易
となる。このワックスの固着性、及び乳酸を含む製品の
取扱いに今まで多大な困難をもたらした粘着性も顕著に
低下する。さらに組織との良好な相容性(なじみ)も保証
される。
【００２９】本発明に記載の骨シーラントを使用して今
やいっそうよくなった製品を利用できるようになった。
これは極めて重要なことである。
【００３０】さらに説明するまでもなく、当業者は上記
説明を可能な限り広範囲に利用することができるものと
思われる。したがってこれらの望ましい実施態様は単に
説明するためのものとして解釈さるべきであり、どの方
法においても決して開示を限定するものではない。
【００３１】前掲及び以降の特許出願ならびに刊行物の
全開示を参考文献として本出願中に組み入れる。
【００３２】
【実施例】以下の実施例は、本発明を詳細に説明しよう
とするものである。
【００３３】［実施例Ａ］ ポリエステルオリゴマーの
一般的な製造法:グリセリン、ラクチド及びグリコリド
を秤量して装置中に入れ、さらに触媒をピペットで加え
た。この結晶マグマを窒素雰囲気下撹拌しながら１時間
かけて１００℃に加熱し、１００℃で１５分かけて溶融
させ、次いで１時間かけて１９５℃に加熱して１９３〜
１９７℃で５時間放置した。次いで油浴を取り外して生
成物を熱いうちに分配した。
【００３４】実施例１では、グリセリン:１-ラクチド:
グリコリドがモル比で１:２:１の組成物を選び、実施例
２ではグリセリン:Ｄ,Ｌ-ラクチド:グリコリドがモル比
で１:１:３の組成物を選んだ。
【００３５】各実施例を表１にまとめた。
【００３６】
【表１】 各サンプルを次いでγ-殺菌のため低温ガラス瓶に分配
した。
【００３７】［実施例Ｂ］ ポリエステルオリゴマーの
別の一般的製造方法:グリセリン、ラクチド(Ｌ-ラクチ
ド又はＤ,Ｌ-ラクチド)及びグリコリドを秤量して装置
に入れ、さらに触媒をピペットにより加えた。この結晶
マグマを窒素雰囲気の下で撹拌しながら１時間かけて１
００℃に加熱し、１００℃で１５分間かけて溶融させ、
次いで３０分かけて１５０℃に加熱し、１４８〜１５２
℃で５時間反応させた。次いで油浴を取り去り生成物を
熱いうちに分配した。
【００３８】実施例３では、グリセリン:Ｄ,Ｌ-ラクチ
ド:グリコリドのモル比を１:１:３とし、実施例４では
グリセリン:Ｄ,Ｌ-ラクチド:グリコリドのモル比を１:
２:２とした。
【００３９】各実施例を表２にまとめた。
【００４０】
【表２】 各サンプルをγ-殺菌のため低温ガラス瓶に分配した。
【００４１】［実施例Ｃ］ 実施例Ａ及びＢにしたがっ
て製造したポリエステルオリゴマーをニーダー中でポリ
エチレングリコール(ＰＥＧ)と混合する一般的方法:ニ
ーダーをまず水浴で加熱し、適当なコポリマーも同時に
この水浴中で加熱する(水浴９０℃)。次いで、ニーダー
の温度が約７０℃でＰＥＧをある配分で骨シーラントに
加え、簡単に混練する。まもなくＰＥＧが融けるのでそ
の後注意深く僅かに真空とする(泡立つ)。この混合物を
次いで約８０℃で１.５時間混練する。ニーダーの電源
を切り、真空を一杯に上げてさらに約３０分間そのまま
放置する。次いで各サンプルを分配してγ-殺菌にかけ
ることができる。
【００４２】［実施例５］実施例１のグリセリン-オリ
ゴ-Ｌ-ラクチド-コ-グリコリド(１:２:１のモル比)を一
般法にしたがって、７５質量％に対してＰＥＧ 10 000
(Ｆluka,＃81 268)を２５質量％の割合で混合し、次い
で殺菌した。容易に使用できる骨シーラントが得られ
た。
【００４３】［実施例６］実施例１のグリセリン-オリ
ゴ-Ｌ-ラクチド-コ-グリコリド(１:２:１のモル比)を方
法Ｃにしたがって、６０質量％に対してＰＥＧ 8000(Ｆ
luka,＃81 268)を４０質量％の割合で混合し、次いで殺
菌した。最終仕上がりの骨シーラントは手袋に対して極
く僅かに固着性しか示さず、軟らかで容易に使用でき、
かつ、良好な止血を示した。
【００４４】［実施例７］実施例２のポリオリゴエステ
ル(Ｄ,Ｌ-ラクチド)(１:１:３のモル比)を、方法Ｃにし
たがって、８０質量％に対してＰＥＧ 8000(Ｆluka,＃8
1 268)を２０質量％の割合で混合し、次いでγ-殺菌を
行った。
【００４５】［実施例８］実施例４のグリセリン-オリ
ゴ-Ｄ,Ｌ-ラクチド-コ-グリコリド(モル比１:２:２)
を、一般的混合法にしたがって、７０質量％に対してＰ
ＥＧ 8000(Ｆluka,＃81 268)を３０質量％の割合で混合
した。極めて好適な骨シーラントが得られた。この生成
物は固着性がなく、全く容易に使用でき、かつ、止血性
が極めて良好であった。
【００４６】［実施例９］実施例３のグリセリン-オリ
ゴ-Ｄ,Ｌ-ラクチド-コ-グリコリド(モル比１:１:３)
を、一般法Ｃにしたがって、７０質量％に対してＰＥＧ
8000 (Ｆluka,＃81268)を３０質量％の割合で混合し,
γ-殺菌を行った。これにより、固着性がなく、粘性が
良好で、容易に使用でき、かつ、むらのない薄膜を形成
する極めて好適な骨シーラントが得られた。さらにこの
骨シーラントによる止血性は非常によかった。
【００４７】
【発明の効果】本発明により、身体に吸収可能な骨シー
ラントの改善、特に、止血性を保持したままで、粘着性
が強いというような欠点を持たず、機械的性質が改善さ
れ、特に室温及び体温における改善された粘度を有する
とともに、包装物からの押出し性が改善された、骨シー
ラント用物質が利用できるようになった。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (71)出願人 591032596 Ｆｒａｎｋｆｕｒｔｅｒ Ｓｔｒ． 250, Ｄ−64293 Ｄａｒｍｓｔａｄｔ，Ｆｅｄ ｅｒａｌ Ｒｅｐｕｂｌｉｃ ｏｆ Ｇｅ ｒｍａｎｙ (72)発明者 ロベルト ヴェンツ ドイツ連邦共和国 64271 ダルムシュタ ット メルク カーゲーアーアー内（番地 なし) (72)発明者 ラルフ クロッツ ドイツ連邦共和国 64271 ダルムシュタ ット メルク カーゲーアーアー内（番地 なし)

Claims (12)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 ポリオール、ラクチド、グリコリドから
    合成されたポリエステルオリゴマー及び水溶性ポリマー
    からなることを特徴とする、骨の局所出血を止血するた
    めの骨シーラント。
  2. 【請求項２】 前記ポリエステルオリゴマー中のポリオ
    ールがグリセリンであることを特徴とする、請求項１に
    記載の骨シーラント。
  3. 【請求項３】 前記ポリエステルオリゴマーが、グリセ
    リンの１モル部とラクチドのＸモル部及びグリコリドの
    Ｙモル部から合成され、ＸとＹはどの場合でも互いに独
    立に１、２又は３であることを特徴とする、請求項２に
    記載の骨シーラント。
  4. 【請求項４】 Ｘ＋Ｙが≦４であることを特徴とする、
    請求項３に記載の骨のシーラント。
  5. 【請求項５】 使用する前記水溶性ポリマーが、ポリエ
    チレングリコール、又はエチレングリコールとプロピレ
    ングリコールのコ-ポリエーテルであることを特徴とす
    る、請求項１ないし４のいずれか１項に記載の骨シーラ
    ント。
  6. 【請求項６】前記水溶性ポリマーの分子量が、１０００
    〜１００００であることを特徴とする、請求項１ないし
    ５のいずれか１項に記載の骨シーラント。
  7. 【請求項７】 水溶性ポリマーの含有量が５〜５０質量
    ％であることを特徴とする、請求項１ないし６のいずれ
    か１項に記載の骨のシーラント。
  8. 【請求項８】 前記含有量が１５〜３０質量％であるこ
    とを特徴とする、請求項７に記載の骨シーラント。
  9. 【請求項９】 ポリエステルオリゴマーが、グリセリン
    の１モル部、Ｄ,Ｌ-ラクチドの１モル部及びグリコリド
    の３モル部からなる合成されること、かつ、このポリエ
    ステルオリゴマーが、水溶性ポリマーであってポリエチ
    レングリコール、又はエチレングリコールとプロピレン
    グリコールのコ-ポリエーテルである分子量１０００〜
    １００００のものと７０質量％対３０質量％(ＰＥＧ)の
    割合で混合されることを特徴とする、請求項１に記載の
    骨シーラント。
  10. 【請求項１０】 ポリエステルオリゴマーが、グリセリ
    ンの１モル部、Ｄ,Ｌ-ラクチドの１モル部及びグリコリ
    ドの３モル部からなる合成されること、かつ、このポリ
    エステルオリゴマーが水溶性ポリマーＰＥＧ８０００と
    ７０質量％対３０質量％(ＰＥＧ)の割合で混合されるこ
    とを特徴とする、請求項１に記載の骨シーラント。
  11. 【請求項１１】 骨の局所出血止血目的で水溶性ポリマ
    ーと共使用する、ポリオール、ラクチド及びグリコリド
    から合成されるポリエステルオリゴマーの使用。
  12. 【請求項１２】 活性化合物キャリヤとして用いるため
    の請求項１１に記載のポリエステルオリゴマーの使用。
JP11361091A 1998-12-19 1999-12-20 改良された骨シ―ラント Pending JP2000185091A (ja)

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