JPH039747B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は、吸収性ワツクスに関し、更に詳しく
は身体の硬組織、特に骨における機械的止血に用
いる吸収性ワツクスに関する。 身体の硬組織、たとえば骨における機械的止血
の為、通常、切除した骨部分は骨ワツクスにより
治療される。骨ワツクスの板状物が、同様の目的
で、海綿質で充填された空胴の被覆に利用されて
いる。 これまで用いられてきたワツクス材料は、蜜ろ
う、扁桃油およびサリチル酸または密ろうおよび
パルミチン酸イソプロピルである。参考文献とし
て、B.L.Douglas、Oral.Surg.、６、1195
（1953）；H.S.Selden、Oral.Surg.、29、262
（1970）；T.W.Shields、General Thoracic
Surgery（Lea and Febiger、Philadelphia）
（1972）；D.Wolterら、Chirurg.、46、459（1975）
が挙げられる。 手術後の治療で生じる一般に妨げられないバク
テリア汚染は、通常ではない。 一般に、これまでたとえば止血のために手術に
おいて挿入した骨ワツクスにおいては、移植組織
片の埋設を肉芽組織を介して観察すると、多くの
マクロフアージ（Makrophage）および巨大細胞
が存在している（前掲D.Wolterら参照）。肉芽組
織は時の経過と共に体内で繊維化する。 骨とワツクスとの間の直接接触はうまくいかな
い、海綿質／骨ワツクス接触時に、通常非特異的
異物反応が現われる。これにより骨の再生が妨げ
られ、偽関節の発生が多くなる（I.R.Gearyら、
Ann.Surg.、132、1128（1950）およびC.C.
Howardら、Clin.Orthop.、63、226（1969）参
照）。 本発明の目的は、粘度に起因したこれまでの骨
ワツクスの問題を解決し、同時に化学構造により
引き起こされたこれまでの骨ワツクスの欠点を少
くした、上記分野での骨ワツクス材料を提供する
ことである。本発明のワツクス材料は、特に生理
学的に安全で、毒性の分解生成物を生じることな
く良く吸収されなければならない。本発明は、特
に形成段階において、身体の分解反応によるワツ
クス材料の制御された分解速度を可能にし、それ
により非特異的異物反応および特に組織／骨ワツ
クス接触帯における慢性炎症を軽減する。本発明
の材料の吸収性により、骨再生が妨げられないと
いう効果も生じる。 そこで、本発明の一要旨によれば、身体の硬組
織、特に骨での機械的止血用吸収性ワツクスであ
つて、体温で粘稠状ないし固型ワツクス状の、ヒ
ドロキシカルボン酸のポリエステルオリゴマーを
含むことを特徴とするワツクスが提供される。好
ましい態様では、ポリエステルオリゴマーはモノ
ヒドロキシモノカルボン酸から形成され、もちろ
んこれらポリエステルオリゴマーに対応する基礎
物質に好ましい末端固定共反応体が結合されてい
てよい。 好ましいワツクス材料のオリゴマーセグメント
は、構造式： で示される。これは、適当なヒドロキシカルボ
ン酸、好ましくは一般式： で示されるヒドロキシカルボン酸の混合物をオ
リゴマー化することにより得られる。好ましい本
発明の態様では、基Ｒとｎは、ポリエステルオリ
ゴマーの平均分子量が約200〜1500となる様に相
互に調節して選択するのが望ましい。特に好まし
い平均分子量は、約300〜1000である。用途に望
ましい粘度は、オリゴマー化度の調節により達成
される。 本発明の望ましい態様では、ポリエステルオリ
ゴマーは、分子中に約20を超えない、特に約10を
越えない炭素原子を持つモノヒドロキシモノカル
ボン酸から作られる。 分子中の炭素数２〜10、特に２〜６の対応する
酸からのポリエステルオリゴマーが特に重要であ
る。この場合、特定のポリエステルオリゴマーの
形成の為、選択された個々のヒドロキシカルボン
酸または異なるヒドロキシカルボン酸の混合物を
用いることができる。 これに関して特に重要なヒドロキシカルボン酸
は、グリコール酸、乳酸異性体、場合によりα−
またはβ−ヒドロキシプロピオン酸異性体、場合
によりα−、β−またはγ−ヒドロキシ酪酸異性
体、ｏ−ヒドロキシ安息香酸（サリチル酸）、ｍ
−ヒドロキシ安息香酸および／またはｐ−ヒドロ
キシ安息香酸（アニス酸）である。ここで、使用
する混合物として上述の酸の異性体を用いてもよ
い。 特に好ましい態様では、本質的にグリコール酸
および／または乳酸異性体からポリエステルオリ
ゴマーが形成される。これら反応体を一緒に用い
ることにより、身体の分解反応によるワツクスの
分解速度にさらに影響を加えることができる。 上記種類の高分子およびそれを医学の分野で用
いることは知られている。これらは繊維特性を特
つ。これらの相溶性および分解性は詳細に研究さ
れている。ポリグリコール酸およびポリ乳酸をベ
ースとする。生体内で吸収可能な合成繊維材料が
知られている。（たとえば米国特許第3297033号、
第3422871号、第3626948号、第2668162号、第
2676945号および第2703316号参照）。 これら種類の高分子材料は、たとえば歯科医
療、整形外科において、および薬剤の目的に応じ
た添加物として利用されており、天然の材料と比
較できるものであり、たとえば腸線としては明ら
かに優れている。これらポリマーの吸収性につい
ては多くのデータがある。たとえば、R.A.Miller
ら、J.Biomed.、Mat.Res.、11、711〜719
（1977）；D.C.Milnら、Scot.med.J.、17、108
（1972；A.M.Reedら、Polymer、22、494（1981）
などが挙げられる。自体既知の方法において、グ
リコール酸および乳酸の共縮合物を用いることに
より、内部での分解速度を望みに応じてさらに上
の限界にすることができる。これに関しては、前
掲のR.A.Millerら、J.Biomed.、Mat.Res.、11、
711〜719（1977）を参照することができる。これ
らの知識は、本発明の範囲において、本発明によ
り提案されたワツクス状ポリエステルオリゴマー
の合成に利用することができる。 ヒドロキシカルボン酸のポリエステルオリゴマ
ーは、ヒドロキシカルボン酸またはヒドロキシカ
ルボン酸混合物を重縮合させることによりオリゴ
マー化度を調節して製造することができ、所望の
粘稠状ないし固型のワツクス状反応生成物を得る
為に、既知方法によりオリゴマー化度を調節する
ことは重要である。この目的には、ポリエステル
オリゴマー製造時に、分子量を共反応体の共用に
より調節するのが好ましく、この場合まず直鎖ア
ルコール、カルボン酸および／またはアミンが好
ましく用いられる。 共反応体として、まず直鎖の一官能性アルコー
ル、一官能性カルボン酸または一官能性アミンが
有用であるが、多官能性、特に二官能性アルコー
ルまたはカルボン酸も共用できる。いずれの場合
にも、自体既知の方法により、ポリエステルオリ
ゴマーの平均分子量の調節および本発明の骨ワツ
クスに必要な粘度範囲の調整がうまく行われる。 通常第２義的な量で共用される一官能性または
二官能性共反応体の選択には実際上制限は無い。
従つて、共反応体は、脂肪族、環式脂肪族または
芳香族であつてよい。一般にこれらの炭素数は25
を越えず、好ましくは15を越えない。適当なジオ
ールは２〜20、好ましくは２〜10、特に２〜６の
炭素を分子中に持つ同様の基準が対応するカルボ
ン酸にも適用される。ここに示した数値は、対応
する一官能性アルコールまたはカルボン酸にも適
用される。 適当なジオールの例は、エチレングリコール、
ジー、トリー、テトラエチレングリコール、プロ
ピレングリコール、ジプロピレングリコール、
１，３−ブチレングリコール、１，４−ブチレン
グリコール、２，２−ジメチル−１，３−プロパ
ンジオール、２，２，４−トリメチル−１，６−
ヘキサンジオール、１，４−シクロヘキサンジメ
タノール、１，５−ペタタンジオール、１，６−
ヘキサンジオール、１，10−デカンジオールおよ
び２，２−ビス（４−ヒドロキシシクロヘキシ
ル）プロパンである。 適当なカルボン酸の例は、シユウ酸、マロン
酸、コハク酸、グルタル酸、アジピン酸、ピメリ
ン酸、スベリン酸、アゼライン酸、セバシン酸、
イソセバシン酸、ノナンジカルボン酸、デカンジ
カルボン酸、ウンデカンジカルボン酸、ドデカン
ジカルボン酸、フタル酸、ヘキサヒドロフタル
酸、イソフタル酸、テレフタル酸およびビフエニ
ルジカルボン酸である。 一価の共反応体としては、対応する脂肪族、環
式脂肪族または芳香族のモノアルコール、対応す
るモノカルボン酸および場合により対応するアミ
ン、特に第１級または第２級アミンが重要であ
る。 言うまでもないが、いずれの場合にも（すなわ
ちヒドロキシカルボン酸だけでなく、共反応体に
ついても）、上記種類の遊離反応成分だけでなく、
それらの反応誘導体も使用され、エステル化また
はエステル交換反応条件下に自体既知の方法で所
定の分子量のポリエステルオリゴマーに形成され
る。また、たとえばヒドロキシカルボン酸のエス
テル、ならびにヒドロキシカルボン酸のラクトン
もしくはラクタムも適当であり、ジオールまたは
ジオールエステルとの反応、特にエステル交換反
応に付される。ポリエステルオリゴマーの製造
は、既知の方法に従い、たとえば溶媒の存在また
は不存在下、好ましくは触媒、特にエステル化触
媒の存在下に行われる。 上記の種類のオリゴマーをヒドロキシカルボン
酸とジオールの共縮合により製造する場合、末端
に結合されたヒドロキシル基を持つポリエステル
オリゴマーが最終的に得られる。共用する共反応
体の量により（反応条件に合わせて）、生成する
ポリエステルオリゴマーの平均分子量が決定され
る。一方オリゴマーがヒドロキシカルボン酸とジ
カルボン酸または反応性ジカルボン酸誘導体との
共縮合により製造される場合、末端に結合された
カルボキシル基またはカルボキシル基誘導物を持
つポリエステルオリゴマーが得られる。共用され
る共反応体は、末端反応性基および分子量調節に
関連して同時に統一的に作用する。個々には、ポ
リエステルまたはコポリエステルの既知の製法が
適用される。モノアルコールおよび／またはモノ
アミンを共用すると、ポリエステルオリゴマーの
末端に結合されたカルボン酸基の好ましいブロツ
ク化が起こり、モノカルボン酸の共用により、オ
リゴマーの末端に結合されたヒドロキシル基のブ
ロツク化が起こる。 本発明の好ましい態様では、上記骨ワツクス
は、体温、すなわち約35〜40℃の温度において固
体である。その物理的性質は、この温度範囲内で
ペースト状ないし柔軟で展延可能であり、使用目
的について最適に作用するように選択することが
できる。とりわけ、体温範囲では比較的固型で硬
く、適度に加温するとペースト状ないし柔軟で充
填できる状態にできるポリエステルオリゴマーが
適当である。 個々の場合、実用上非常に少量の骨ワツクスを
血管の閉塞の為に用いることができる。少量のワ
ツクスは、たとえばスパチエラ上でわずかに加熱
されて所望のペースト状態にされ、この形で使用
されて体温範囲で固型の閉塞物質に硬化される。
たとえばワツクスは約100℃を越えない、好まし
くは約60℃を越えない温度において所望の、柔軟
な加工性能を発揮するワツクスが好ましい。 次に実施例を示し、本発明を詳細に説明する。 実施例 １〜３ 撹拌器および蒸留ブリツジを備えた三つ口フラ
スコにグリコール酸およびエチレングリコールを
仕込んだ、窒素雰囲気下、すばやく150℃に加熱
し、６時間にわたり150℃から200℃に加熱した。
ここで、エステル縮合の進行の示す反応水の大部
分が分離された。反応生成物を約150℃に冷却し、
注意深く10Torrに減圧し、200℃、10Torrで変
換を完了した。30分後、約150℃の生成物を取り
出した。反応物の割合およびオリゴマーの性質を
表１に示す。

【表】 実施例 ４〜８ 撹拌器および蒸留ブリツジを備えた三つ口フラ
スコにジカルボン酸およびヒドロキシカルボン酸
を仕込んだ。窒素雰囲気下、すばやく150℃に加
熱し、６時間にわたり150℃から200℃に加熱し
た。ここで、エステル縮合の進行を示す反応水の
大部分が分離された。反応生成物を約150℃に冷
却し、注意深く10Torrに減圧し、200℃、
10Torrで変換を完了した。生成物は熱いまま窒
素雰囲気下で取り出した。反応物の割合およびオ
リゴマーの性質を表２に示す。

【表】

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 身体の硬組織、特に骨での機械的止血用吸収
   性ワツクスであつて、体温で粘稠状ないし固型ワ
   ツクス状の、約200〜1500の平均分子量を持つ、
   C₂−C₁₀ヒドロキシカルボン酸のポリエステルオ
   リゴマーから成ることを特徴とするワツクス。 ２ ポリエステルオリゴマーが、約300〜1000の
   平均分子量を持つ第１項記載の吸収性ワツクス。 ３ ポリエステルオリゴマーが、２〜６の炭素数
   のモノヒドロキシカルボン酸から成る第１項また
   は第２項記載の吸収性ワツクス。 ４ ポリエステルオリゴマーが、グリコール酸、
   乳酸、ヒドロキシプロピオン酸、ヒドロキシ酪酸
   および／またはヒドロキシ安息香酸から成る第１
   〜３項のいずれかに記載の吸収性ワツクス。 ５ ポリエステルオリゴマーが、炭素数25までの
   １官能性および／または２官能性アルコール、カ
   ルボン酸もしくは無水カルボン酸の共用下ならび
   に／もしくは第１級および／または第２級モノア
   ミンの共用下に調製されたものである第１〜４項
   のいずれかに記載の吸収性ワツクス。 ６ 体温でペースト状ないし柔軟で展延性である
   か、または100℃を越えない、好ましくは60℃を
   越えない温度まで短時間に加温してペースト状の
   展延可能な状態にしうる第１〜５項のいずれかに
   記載の吸収性ワツクス。