JPH05194189A - 乳酸に基づくオリゴマー及び／又はポリマーの半固形混合物、それらの製造方法並びに吸収性埋め込み物としてのそれらの使用 - Google Patents
乳酸に基づくオリゴマー及び／又はポリマーの半固形混合物、それらの製造方法並びに吸収性埋め込み物としてのそれらの使用Info
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- JPH05194189A JPH05194189A JP4306502A JP30650292A JPH05194189A JP H05194189 A JPH05194189 A JP H05194189A JP 4306502 A JP4306502 A JP 4306502A JP 30650292 A JP30650292 A JP 30650292A JP H05194189 A JPH05194189 A JP H05194189A
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Abstract
(57)【要約】
【目的】 粘着性及び脆性のいずれにおいても改善され
た、室温又は体温において半固形である、ワックス様又
はペースト様の粘稠度を有する、生体適合性の吸収性材
料、その製造方法及び用途を提供することを目的とす
る。 【構成】 ６００乃至１００００の範囲の数平均分子量
を有するＤ−又はＬ−乳酸のホモポリマー又はＬ−及び
Ｄ−乳酸のコポリマーと、５００未満の数平均分子量を
有する乳酸に基づく無定形の粘稠なオリゴマーとからな
る、２０乃至４０℃の範囲の温度において塑性変形可能
な半固形のオリゴマー又はポリマー混合物。
た、室温又は体温において半固形である、ワックス様又
はペースト様の粘稠度を有する、生体適合性の吸収性材
料、その製造方法及び用途を提供することを目的とす
る。 【構成】 ６００乃至１００００の範囲の数平均分子量
を有するＤ−又はＬ−乳酸のホモポリマー又はＬ−及び
Ｄ−乳酸のコポリマーと、５００未満の数平均分子量を
有する乳酸に基づく無定形の粘稠なオリゴマーとからな
る、２０乃至４０℃の範囲の温度において塑性変形可能
な半固形のオリゴマー又はポリマー混合物。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、乳酸に基づくオリゴマ
ー及び／又はポリマーの半固形混合物、それらの製造方
法並びに吸収性埋め込み物としてのそれらの使用に関
し、本発明の目的のための「乳酸」の語は、それらから
合成したポリマー及びオリゴマーがＤ−、Ｌ−及びＤ、
Ｌ−乳酸単位を含有する結果を与えるＤ−及びＬ−乳酸
を含む。身体に寛容性であるこの種の吸収性材料は、取
り分け、次の用途のためのヒトまたは動物の身体への吸
収性埋め込み物として適している。
ー及び／又はポリマーの半固形混合物、それらの製造方
法並びに吸収性埋め込み物としてのそれらの使用に関
し、本発明の目的のための「乳酸」の語は、それらから
合成したポリマー及びオリゴマーがＤ−、Ｌ−及びＤ、
Ｌ−乳酸単位を含有する結果を与えるＤ−及びＬ−乳酸
を含む。身体に寛容性であるこの種の吸収性材料は、取
り分け、次の用途のためのヒトまたは動物の身体への吸
収性埋め込み物として適している。
【０００２】− 機械的栓塞（ボーンワックス）によ
る、開いた骨の局所的止血。 − 組織（硬及び軟組織）欠損部の一時的充填。 − 活性物質（例えば抗生物質）の制御された放出のた
めのプラスチックマトリクス材料。
る、開いた骨の局所的止血。 − 組織（硬及び軟組織）欠損部の一時的充填。 − 活性物質（例えば抗生物質）の制御された放出のた
めのプラスチックマトリクス材料。
【０００３】
【従来の技術】乳酸に基づく吸収性のポリエステルの物
理的性質は先行技術より知られている〔I. Engelbert a
nd J. Kohn, Biomaterials, 12: 292-304 (1991); A.U.
Daniels et al., J. Appl. Biomat. 1: 57 (1990)〕。
理的性質は先行技術より知られている〔I. Engelbert a
nd J. Kohn, Biomaterials, 12: 292-304 (1991); A.U.
Daniels et al., J. Appl. Biomat. 1: 57 (1990)〕。
【０００４】乳酸に基づく高分子量ポリエステルは、そ
れらの組成にかかわりなく、室温または体温において塑
性変形性を有しない固体である。それらの立体的調和に
基づき、それら（ポリ（Ｌ−ラクチド）、ポリ（Ｄ−ラ
クチド））は部分的に結晶した形態を有し、又はそれら
（ポリ（Ｄ、Ｌ−ラクチド）、ポリ（メソ−ラクチ
ド））は無定形のガラス様の固体であろう。
れらの組成にかかわりなく、室温または体温において塑
性変形性を有しない固体である。それらの立体的調和に
基づき、それら（ポリ（Ｌ−ラクチド）、ポリ（Ｄ−ラ
クチド））は部分的に結晶した形態を有し、又はそれら
（ポリ（Ｄ、Ｌ−ラクチド）、ポリ（メソ−ラクチ
ド））は無定形のガラス様の固体であろう。
【０００５】低分子量範囲においては、力学的及びレオ
ロジー的性質は、分子量及び構造に高度に依存性である
ことが見出されている。
ロジー的性質は、分子量及び構造に高度に依存性である
ことが見出されている。
【０００６】結晶化能力のないＤＬ−乳酸のオリゴマー
の場合においては、分子量が増加するとガラス転移点が
上昇し、そして室温において、糸を引く強い傾向を有す
る粘稠な流動体から、ガラス様の脆い固体へのゆるやか
な移行が起こる。約５００乃至２０００の分子量（数平
均分子量）範囲のオリゴマーは、粘稠且つ脆いという両
方の特徴を有する。
の場合においては、分子量が増加するとガラス転移点が
上昇し、そして室温において、糸を引く強い傾向を有す
る粘稠な流動体から、ガラス様の脆い固体へのゆるやか
な移行が起こる。約５００乃至２０００の分子量（数平
均分子量）範囲のオリゴマーは、粘稠且つ脆いという両
方の特徴を有する。
【０００７】Ｌ−又はＤ−乳酸のオリゴマーにおいて
は、分子量は、結晶化する能力に、従って粘稠度に影響
する。４００未満の分子量では、オリゴマーは無定形で
ある。それらの性質は、オリゴ（ＤＬ−乳酸）のそれに
実質的に対応している。７００より上の分子量では、縮
合生成物は極めて容易に結晶化し、固い固体を形成す
る。中間の分子量範囲においては、室温では非常に遅い
結晶化が観察され、これは温度を高めることによって加
速できる、。このように、これらの縮合物の粘稠度は、
かなりの程度にまでサンプルの熱的前処理に依存してい
る。
は、分子量は、結晶化する能力に、従って粘稠度に影響
する。４００未満の分子量では、オリゴマーは無定形で
ある。それらの性質は、オリゴ（ＤＬ−乳酸）のそれに
実質的に対応している。７００より上の分子量では、縮
合生成物は極めて容易に結晶化し、固い固体を形成す
る。中間の分子量範囲においては、室温では非常に遅い
結晶化が観察され、これは温度を高めることによって加
速できる、。このように、これらの縮合物の粘稠度は、
かなりの程度にまでサンプルの熱的前処理に依存してい
る。
【０００８】先行技術においてはまた、種々の吸収性ポ
リエステルを一緒に混合することによって、個々の成分
とは異なる特徴的なプロフィールを有する材料を製造す
ることも提示されている。
リエステルを一緒に混合することによって、個々の成分
とは異なる特徴的なプロフィールを有する材料を製造す
ることも提示されている。
【０００９】こうして、高い分子量を有するポリマー性
のポリ−（Ｌ−ラクチド）及びポリ−（Ｄ−ラクチド）
の混合物が、米国特許第4719246 号、4766182 号、4800
219号及び4981696 号より知られている。これらの混合
物においては、個々の成分より高い融点の結晶相及びよ
り遅い分解速度を有する立体錯体が存在する。
のポリ−（Ｌ−ラクチド）及びポリ−（Ｄ−ラクチド）
の混合物が、米国特許第4719246 号、4766182 号、4800
219号及び4981696 号より知られている。これらの混合
物においては、個々の成分より高い融点の結晶相及びよ
り遅い分解速度を有する立体錯体が存在する。
【００１０】ヨーロッパ特許出願第401844号は、高い分
子量を有するポリ−（Ｌ−ラクチド）及びポリ−（Ｄ，
Ｌ−ラクチド）の混合物を開示している。
子量を有するポリ−（Ｌ−ラクチド）及びポリ−（Ｄ，
Ｌ−ラクチド）の混合物を開示している。
【００１１】WO 90/01521 は、ラクチド又はオリゴマー
性ラクチドを可塑剤として含有するポリラクチドの混合
物を記述している。
性ラクチドを可塑剤として含有するポリラクチドの混合
物を記述している。
【００１２】米国特許第4440789 号は、吸収性ボーンワ
ックスとしての、ポリジオキサノンと第２の成分との混
合物の使用を記述している。該第２の成分は、ゴマ油、
ヒマシ油、パルミチン酸イソプロピル、ポリエチレング
リコール及び、エチレングリコールとプロピレングリコ
ールとのコポリマーのような物質であってよい。
ックスとしての、ポリジオキサノンと第２の成分との混
合物の使用を記述している。該第２の成分は、ゴマ油、
ヒマシ油、パルミチン酸イソプロピル、ポリエチレング
リコール及び、エチレングリコールとプロピレングリコ
ールとのコポリマーのような物質であってよい。
【００１３】公開されたカナダ特許出願第1260488 号
は、ラクチド及びグリコリドに基づくコポリマーとヒマ
シ油との混合物を提示している。
は、ラクチド及びグリコリドに基づくコポリマーとヒマ
シ油との混合物を提示している。
【００１４】先行技術からは、ε−カプロラクトン及び
δ−バレロラクトンよりなる低い分子量を有するコポリ
マーが、ワックス様の粘稠度を有し、活性物質放出シス
テムとして使用するのに適していることが知られている
〔I. Imasaka et al., Int.J. Pharm. 68: 87 (1991)
〕。
δ−バレロラクトンよりなる低い分子量を有するコポリ
マーが、ワックス様の粘稠度を有し、活性物質放出シス
テムとして使用するのに適していることが知られている
〔I. Imasaka et al., Int.J. Pharm. 68: 87 (1991)
〕。
【００１５】米国特許第4443430 号は、ラクチド含量が
３０乃至７０モル％であり、オリゴマーの分子量が２０
００乃至２５００の範囲にある、低い分子量を有するラ
クチドとグリコリドとからなるコポリマーを開示してい
る。
３０乃至７０モル％であり、オリゴマーの分子量が２０
００乃至２５００の範囲にある、低い分子量を有するラ
クチドとグリコリドとからなるコポリマーを開示してい
る。
【００１６】EP 0100981は、ポリエステルオリゴマーに
基づく吸収性ワックス及びそれらを製造する方法につい
て言及している。得られるポリエステルの分子量は、重
合すなわちポリ縮合に際したアルコール類、カルボン酸
類又はアミン類の添加により制御され、その粘稠度がそ
れによって影響を受ける。
基づく吸収性ワックス及びそれらを製造する方法につい
て言及している。得られるポリエステルの分子量は、重
合すなわちポリ縮合に際したアルコール類、カルボン酸
類又はアミン類の添加により制御され、その粘稠度がそ
れによって影響を受ける。
【００１7 】公開されたドイツ特許出願第3716302 号
は、吸収性ボーンワックスとしての、グリコール酸又は
乳酸とグリセリンよりなるポリエステルオリゴマーの使
用に言及している。
は、吸収性ボーンワックスとしての、グリコール酸又は
乳酸とグリセリンよりなるポリエステルオリゴマーの使
用に言及している。
【００１８】公開されたドイツ特許出願第3825211 号
は、グリコール酸又は乳酸のオリゴマーに基づいて製造
されるボーンワックスの粘稠度を改善する目的での、有
機又は無機塩類の添加を開示している。
は、グリコール酸又は乳酸のオリゴマーに基づいて製造
されるボーンワックスの粘稠度を改善する目的での、有
機又は無機塩類の添加を開示している。
【００１９】最後に、公開されたドイツ特許出願第3826
915 号は、骨置換材料としての、セラミック材料と、乳
酸又はグリコール酸及び単又は多官能性カルボン酸類又
はアルコール類よりなるポリエステルオリゴマーとの混
合物を記述している。
915 号は、骨置換材料としての、セラミック材料と、乳
酸又はグリコール酸及び単又は多官能性カルボン酸類又
はアルコール類よりなるポリエステルオリゴマーとの混
合物を記述している。
【００２０】
【発明が解決しようとする課題】しかしながら、先行技
術より知られる乳酸又はグリコール酸よりなるオリゴマ
ーは、ドデカノール、エチレングリコール又はグリセリ
ンのような他の成分の添加にもかかわらず、それらは比
較的低い分子量においては多少とも粘稠であり、その結
果として粘着性となる強い傾向を有し、そして元来流動
性であるという欠点を有する。。しかしながら、分子量
が上昇すると、オリゴマーの脆性が増大する。
術より知られる乳酸又はグリコール酸よりなるオリゴマ
ーは、ドデカノール、エチレングリコール又はグリセリ
ンのような他の成分の添加にもかかわらず、それらは比
較的低い分子量においては多少とも粘稠であり、その結
果として粘着性となる強い傾向を有し、そして元来流動
性であるという欠点を有する。。しかしながら、分子量
が上昇すると、オリゴマーの脆性が増大する。
【００２１】本発明の目的は、前述の用途のための、上
述の欠点を有さずワックス様乃至ペースト様の粘稠度を
有する、生体適合性の吸収性材料を提供することであ
る。
述の欠点を有さずワックス様乃至ペースト様の粘稠度を
有する、生体適合性の吸収性材料を提供することであ
る。
【００２２】本発明の更なる目的は、室温又は体温に
て、すなわち約２０乃至約４０℃の温度範囲において塑
性変形可能な材料を提供することである。
て、すなわち約２０乃至約４０℃の温度範囲において塑
性変形可能な材料を提供することである。
【００２３】
【課題を解決するための手段】本発明によれば、これら
の目的は、乳酸に基づく無定形で粘性のオリゴマーと、
結晶性のオリゴマーまたはポリマーとの混合物によって
達成される。
の目的は、乳酸に基づく無定形で粘性のオリゴマーと、
結晶性のオリゴマーまたはポリマーとの混合物によって
達成される。
【００２４】本発明によれば、ブレンドは単純な融解物
混合によって製造され、必要な温度及び混合時間は、使
用した成分の性質、比率及び分子量並びにバッチサイズ
に依存する。混合に際するいかなる熱分解の可能性をも
防止するために、均一な融解物が得られる限り温度は低
く保つのが一般的に有利である。実施例に掲げた混合物
は、１６０℃までの温度において、測定し得る分解のな
いことを示している。実施例１２において行ったＧＰＣ
検討もまた、広く行われている混合条件下において、例
えばエステル転移反応の結果としてのような分子量の平
衡化のないことを示している。
混合によって製造され、必要な温度及び混合時間は、使
用した成分の性質、比率及び分子量並びにバッチサイズ
に依存する。混合に際するいかなる熱分解の可能性をも
防止するために、均一な融解物が得られる限り温度は低
く保つのが一般的に有利である。実施例に掲げた混合物
は、１６０℃までの温度において、測定し得る分解のな
いことを示している。実施例１２において行ったＧＰＣ
検討もまた、広く行われている混合条件下において、例
えばエステル転移反応の結果としてのような分子量の平
衡化のないことを示している。
【００２５】粘稠度及び分解速度のような、適用に関連
する混合物の性質は、成分、組成及び分子量の適切な選
択によって調節することができる。
する混合物の性質は、成分、組成及び分子量の適切な選
択によって調節することができる。
【００２６】混合物中において使用されるオリゴマー又
はポリマーは、対応する乳酸のポリ縮合により又は対応
するジラクトンの開環重合によって、既知の方法で合成
することができる。ポリ縮合の場合には、オリゴマー化
のレベルは、所望の脱水レベルが達成されたときにポリ
縮合を終了させることにより容易に調節できることか
ら、分子量調節剤の添加は必要がない。
はポリマーは、対応する乳酸のポリ縮合により又は対応
するジラクトンの開環重合によって、既知の方法で合成
することができる。ポリ縮合の場合には、オリゴマー化
のレベルは、所望の脱水レベルが達成されたときにポリ
縮合を終了させることにより容易に調節できることか
ら、分子量調節剤の添加は必要がない。
【００２７】乳酸に基づくオリゴマー及び／又はポリマ
ーの混合物を製造するためには、便利に用いられる手順
は、混合物のために使用する（それ自身既知の方法で製
造しておいた）オリゴマー又はポリマーの混合、それら
が融解するまでの加熱、融解物の均一化及び、均一化の
後の冷却及び半固体混合物の単離を伴う。
ーの混合物を製造するためには、便利に用いられる手順
は、混合物のために使用する（それ自身既知の方法で製
造しておいた）オリゴマー又はポリマーの混合、それら
が融解するまでの加熱、融解物の均一化及び、均一化の
後の冷却及び半固体混合物の単離を伴う。
【００２８】ブレンドを製造するためには、次のポリマ
ー及びオリゴマーが特に適当である。これらのうち、い
ずれの結晶性成分といずれの無定形成分との組合せも可
能である。
ー及びオリゴマーが特に適当である。これらのうち、い
ずれの結晶性成分といずれの無定形成分との組合せも可
能である。
【００２９】結晶性オリゴマー又はポリマー： − オリゴ−及びポリ（Ｌ−ラクチド） − オリゴ−及びポリ（Ｄ−ラクチド） − Ｌ−及びＤ−乳酸のブロックコポリマー及びブロッ
クコオリゴマー − Ｌ−及びＤ−乳酸の統計学的コポリマー又はオリゴ
マーであって、結晶構造を達成するために、特定の外来
モノマーの比率が最高約１０％に制限されているもの。
クコオリゴマー − Ｌ−及びＤ−乳酸の統計学的コポリマー又はオリゴ
マーであって、結晶構造を達成するために、特定の外来
モノマーの比率が最高約１０％に制限されているもの。
【００３０】無定形オリゴマー： − オリゴ（Ｌ−ラクテート） − オリゴ（Ｄ−ラクテート） − オリゴ（ＤＬ−ラクテート） − オリゴ（メソ−ラクテート） − Ｄ−及びＬ−乳酸に基づく並びに、Ｄ−、Ｌ−、Ｄ
Ｌ−及びメソ−ラクチドに基づく、統計学的コオリゴマ
ー。 − 乳酸に基づく、一価アルコール例えば、エタノー
ル、プロパノール又はイソプロパノール等、又は多価ア
ルコール例えばエチレングリコール、プロパン−１，２
−ジオール、プロパン−１，３−ジオール、グリセリ
ン、エリスリトール、ソルビトール、マンニトール、ズ
ルシトール等、又は炭水化物例えば、果糖、ブドウ糖、
麦芽糖等、又はヒドロキシカルボン酸例えば、グリコー
ル酸、β−ヒドロキシプロピオン酸、α−ヒドロキシ吉
草酸、β−ヒドロキシ吉草酸、γ−ヒドロキシ吉草酸、
δ−ヒドロキシ吉草酸等、又はポリカルボン酸例えば、
マロン酸、コハク酸、グルタル酸、アジピン酸等、又は
ヒドロキシカルボン酸例えば、クエン酸、酒石酸又はリ
ンゴ酸等とのコオリゴマー。
Ｌ−及びメソ−ラクチドに基づく、統計学的コオリゴマ
ー。 − 乳酸に基づく、一価アルコール例えば、エタノー
ル、プロパノール又はイソプロパノール等、又は多価ア
ルコール例えばエチレングリコール、プロパン−１，２
−ジオール、プロパン−１，３−ジオール、グリセリ
ン、エリスリトール、ソルビトール、マンニトール、ズ
ルシトール等、又は炭水化物例えば、果糖、ブドウ糖、
麦芽糖等、又はヒドロキシカルボン酸例えば、グリコー
ル酸、β−ヒドロキシプロピオン酸、α−ヒドロキシ吉
草酸、β−ヒドロキシ吉草酸、γ−ヒドロキシ吉草酸、
δ−ヒドロキシ吉草酸等、又はポリカルボン酸例えば、
マロン酸、コハク酸、グルタル酸、アジピン酸等、又は
ヒドロキシカルボン酸例えば、クエン酸、酒石酸又はリ
ンゴ酸等とのコオリゴマー。
【００３１】多くの可能な混合の組合せのうちで、低分
子量の粘稠な液体Ｌ−ラクチドと、一層高い分子量を有
する結晶性のＬ−ラクチドとの混合物が好ましい。なぜ
なら、この場合、加水分解はＬ−乳酸、すなわち身体に
元々在る物質のみを産生するからである。そのようなブ
レンドは構造的に均一であり、そして一層広い、場合に
よっては非対称の分子量分布を示すことによって、慣用
的に製造されているＬ−乳酸のオリゴマー又はポリマー
とは異なっている。実施例４及び１２（いずれのサンプ
ルも実質的に同一の平均分子量を有する。）の比較から
分かるように、分子量分布は、結晶化の質にそしてそれ
故粘稠度に、かなりの影響を及ぼす。
子量の粘稠な液体Ｌ−ラクチドと、一層高い分子量を有
する結晶性のＬ−ラクチドとの混合物が好ましい。なぜ
なら、この場合、加水分解はＬ−乳酸、すなわち身体に
元々在る物質のみを産生するからである。そのようなブ
レンドは構造的に均一であり、そして一層広い、場合に
よっては非対称の分子量分布を示すことによって、慣用
的に製造されているＬ−乳酸のオリゴマー又はポリマー
とは異なっている。実施例４及び１２（いずれのサンプ
ルも実質的に同一の平均分子量を有する。）の比較から
分かるように、分子量分布は、結晶化の質にそしてそれ
故粘稠度に、かなりの影響を及ぼす。
【００３２】前述のように、少なくとも５００、好まし
くは少なくとも６００の分子量を有する結晶性ポリマー
が、混合物の製造には好ましい。該ポリマーは、統計学
的ポリマーでも及びホモ−又はコポリマーでもよい。
くは少なくとも６００の分子量を有する結晶性ポリマー
が、混合物の製造には好ましい。該ポリマーは、統計学
的ポリマーでも及びホモ−又はコポリマーでもよい。
【００３３】本発明は、こうして、６００乃至１０００
０の範囲の数平均分子量を有するＤ−又はＬ−乳酸のホ
モポリマーと５００未満の数平均分子量を有する乳酸に
基づく、無定形の粘稠なオリゴマーとからなる、オリゴ
マー又はポリマー混合物に関する。
０の範囲の数平均分子量を有するＤ−又はＬ−乳酸のホ
モポリマーと５００未満の数平均分子量を有する乳酸に
基づく、無定形の粘稠なオリゴマーとからなる、オリゴ
マー又はポリマー混合物に関する。
【００３４】本発明は、特に、上記オリゴマー又はポリ
マー混合物であって、該ホモポリマーが８００乃至８０
００の数平均分子量を有し且つ乳酸に基づく該オリゴマ
ーが４００未満の数平均分子量を有するものに関する。
マー混合物であって、該ホモポリマーが８００乃至８０
００の数平均分子量を有し且つ乳酸に基づく該オリゴマ
ーが４００未満の数平均分子量を有するものに関する。
【００３５】本発明は、好ましくは、上記オリゴマー又
はポリマー混合物であって、該ホモポリマーが１５００
乃至６０００の数平均分子量を有し且つ乳酸に基づく該
オリゴマーが３５０未満の数平均分子量を有するものに
関する。
はポリマー混合物であって、該ホモポリマーが１５００
乃至６０００の数平均分子量を有し且つ乳酸に基づく該
オリゴマーが３５０未満の数平均分子量を有するものに
関する。
【００３６】本発明は、最も好ましくは、上記オリゴマ
ー又はポリマー混合物であって、該ホモポリマーが１８
００乃至４０００の数平均分子量を有し且つ乳酸に基づ
く該オリゴマーが３５０未満の数平均分子量を有するも
のに関する。
ー又はポリマー混合物であって、該ホモポリマーが１８
００乃至４０００の数平均分子量を有し且つ乳酸に基づ
く該オリゴマーが３５０未満の数平均分子量を有するも
のに関する。
【００３７】本発明は更に、６００乃至１００００の範
囲の数平均分子量を有するＬ−及びＤ−乳酸のブロック
コポリマーと５００未満の数平均分子量を有する乳酸に
基づく無定形の粘稠なオリゴマーとからなる、オリゴマ
ー又はポリマー混合物に関する。
囲の数平均分子量を有するＬ−及びＤ−乳酸のブロック
コポリマーと５００未満の数平均分子量を有する乳酸に
基づく無定形の粘稠なオリゴマーとからなる、オリゴマ
ー又はポリマー混合物に関する。
【００３８】本発明は更に、特に、上記オリゴマー又は
ポリマー混合物であって、該コポリマーが８００乃至８
０００の数平均分子量を有し且つ乳酸に基づく該オリゴ
マーが４００未満の数平均分子量を有するものに関す
る。
ポリマー混合物であって、該コポリマーが８００乃至８
０００の数平均分子量を有し且つ乳酸に基づく該オリゴ
マーが４００未満の数平均分子量を有するものに関す
る。
【００３９】本発明は更に、好ましくは、上記オリゴマ
ー又はポリマー混合物であって、該コポリマーが１５０
０乃至６０００の数平均分子量を有し且つ乳酸に基づく
該オリゴマーが３５０未満の数平均分子量を有するもの
に関する。
ー又はポリマー混合物であって、該コポリマーが１５０
０乃至６０００の数平均分子量を有し且つ乳酸に基づく
該オリゴマーが３５０未満の数平均分子量を有するもの
に関する。
【００４０】本発明はまた、特に好ましくは、上記オリ
ゴマー又はポリマー混合物であって、該コポリマーが１
８００乃至４０００の数平均分子量を有し且つ乳酸に基
づく該オリゴマーが３５０未満の数平均分子量を有する
ものに関する。
ゴマー又はポリマー混合物であって、該コポリマーが１
８００乃至４０００の数平均分子量を有し且つ乳酸に基
づく該オリゴマーが３５０未満の数平均分子量を有する
ものに関する。
【００４１】本発明はまた、６００乃至１００００の範
囲の数平均分子量を有し且つＬ−乳酸単位の含量が９０
乃至９９％又は１乃至１０％であるＬ−及びＤ−乳酸の
統計学的コポリマーと５００未満の数平均分子量を有す
る乳酸に基づく無定形の粘稠なオリゴマーとからなる、
オリゴマー又はポリマー混合物に関する。
囲の数平均分子量を有し且つＬ−乳酸単位の含量が９０
乃至９９％又は１乃至１０％であるＬ−及びＤ−乳酸の
統計学的コポリマーと５００未満の数平均分子量を有す
る乳酸に基づく無定形の粘稠なオリゴマーとからなる、
オリゴマー又はポリマー混合物に関する。
【００４２】本発明はまた、特に、オリゴマー又はポリ
マー混合物であって、Ｌ−及びＤ−乳酸の該統計学的ポ
リマーが８００乃至８０００の数平均分子量を有し且つ
乳酸に基づく該オリゴマーが４００未満の数平均分子量
を有するものに関する。
マー混合物であって、Ｌ−及びＤ−乳酸の該統計学的ポ
リマーが８００乃至８０００の数平均分子量を有し且つ
乳酸に基づく該オリゴマーが４００未満の数平均分子量
を有するものに関する。
【００４３】本発明はまた、好ましくは、オリゴマー又
はポリマー混合物であって、Ｌ−及びＤ−乳酸の該統計
学的ポリマーが１５００乃至６０００の数平均分子量を
有し且つ乳酸に基づく該オリゴマーが３５０未満の数平
均分子量を有するものに関する。
はポリマー混合物であって、Ｌ−及びＤ−乳酸の該統計
学的ポリマーが１５００乃至６０００の数平均分子量を
有し且つ乳酸に基づく該オリゴマーが３５０未満の数平
均分子量を有するものに関する。
【００４４】本発明また、最も好ましくは、オリゴマー
又はポリマー混合物であって、該統計学的ポリマーが１
８００乃至４０００の数平均分子量を有し且つ乳酸に基
づく該オリゴマーが３５０未満の数平均分子量を有する
ものに関する。
又はポリマー混合物であって、該統計学的ポリマーが１
８００乃至４０００の数平均分子量を有し且つ乳酸に基
づく該オリゴマーが３５０未満の数平均分子量を有する
ものに関する。
【００４５】更に本発明は、上記オリゴマー又はポリマ
ー混合物であって、オリゴマーがＬ−乳酸単位及び／又
はＤ−乳酸単位を含有するものに関する。
ー混合物であって、オリゴマーがＬ−乳酸単位及び／又
はＤ−乳酸単位を含有するものに関する。
【００４６】加えて、本発明は特に、オリゴマー又はポ
リマー混合物であって、オリゴマーが一価又は多価アル
コール類の単位を含有し、このアルコールが好ましくは
エタノール、グリセリン、マンニトール、ソルビトー
ル、エタンジオール、１，３−プロパンジオール又は
１，２−プロパンジオールであるものに関する。
リマー混合物であって、オリゴマーが一価又は多価アル
コール類の単位を含有し、このアルコールが好ましくは
エタノール、グリセリン、マンニトール、ソルビトー
ル、エタンジオール、１，３−プロパンジオール又は
１，２−プロパンジオールであるものに関する。
【００４７】本発明は特に、オリゴマー又はポリマー混
合物であって、オリゴマーが、ヒドロキシカルボン酸類
からの更なる単位を有し、該ヒドロキシカルボン酸が好
ましくはグリコール酸、クエン酸又は酒石酸であるもの
に関する。
合物であって、オリゴマーが、ヒドロキシカルボン酸類
からの更なる単位を有し、該ヒドロキシカルボン酸が好
ましくはグリコール酸、クエン酸又は酒石酸であるもの
に関する。
【００４８】加えて、本発明は特に、オリゴマー又はポ
リマー混合物であって、オリゴマーが、一価又は多価カ
ルボン酸類からの更なる単位を有し、該カルボン酸が好
ましくは酢酸又は二価のＣ3-8 −カルボン酸であるもの
に関する。
リマー混合物であって、オリゴマーが、一価又は多価カ
ルボン酸類からの更なる単位を有し、該カルボン酸が好
ましくは酢酸又は二価のＣ3-8 −カルボン酸であるもの
に関する。
【００４９】本発明はまた、オリゴマー又はポリマー混
合物であって、オリゴマーが、炭水化物からの更なる単
位を有し、該炭水化物が好ましくはブドウ糖であるもの
にも関する。
合物であって、オリゴマーが、炭水化物からの更なる単
位を有し、該炭水化物が好ましくはブドウ糖であるもの
にも関する。
【００５０】本発明はまた、オリゴマー又はポリマー混
合物であって、粘稠なオリゴマーの割合が、特に、５乃
至９５重量％であるものにも関する。
合物であって、粘稠なオリゴマーの割合が、特に、５乃
至９５重量％であるものにも関する。
【００５１】更に、本発明は、オリゴマー又はポリマー
混合物であって、粘稠なオリゴマーの割合が、好ましく
は、３０乃至７０重量％であるものに関する。
混合物であって、粘稠なオリゴマーの割合が、好ましく
は、３０乃至７０重量％であるものに関する。
【００５２】加えて、本発明は、オリゴマー又はポリマ
ー混合物であって、粘稠なオリゴマーの割合が、取り分
け、約５０重量％であるものに関する。
ー混合物であって、粘稠なオリゴマーの割合が、取り分
け、約５０重量％であるものに関する。
【００５３】加えて、本発明は、乳酸に基づくオリゴマ
ー及び／又はポリマーの混合物を製造するための方法で
あって、該混合物のために使用するオリゴマー又はポリ
マーをそれ自身既知の方法によって製造し、混合し、融
解するまで加熱され、融解物が均一化しそして均一化の
後に冷却しそして半固体の混合物を単離するものである
方法に関する。
ー及び／又はポリマーの混合物を製造するための方法で
あって、該混合物のために使用するオリゴマー又はポリ
マーをそれ自身既知の方法によって製造し、混合し、融
解するまで加熱され、融解物が均一化しそして均一化の
後に冷却しそして半固体の混合物を単離するものである
方法に関する。
【００５４】更に、本発明は、ヒト又は動物の身体への
吸収性の埋め込み物としての及び硬又は軟組織の欠損部
の一時的充填のための及び、特に、吸収性ボーンワック
スとしての、及び活性物質の制御された放出のためのマ
トリクスとしての、本発明によるオリゴマー又はポリマ
ー混合物の使用に関する。
吸収性の埋め込み物としての及び硬又は軟組織の欠損部
の一時的充填のための及び、特に、吸収性ボーンワック
スとしての、及び活性物質の制御された放出のためのマ
トリクスとしての、本発明によるオリゴマー又はポリマ
ー混合物の使用に関する。
【００５５】前記の目的は、特に次の実施例によって達
成される。本発明に関連する他の及び追加の特徴を含む
方法の種々の具体例が、当業者のために明細書中に提示
されており、例示によって本発明の目下の好ましい具体
例を説明する実施例と組み合わせることによって、一層
容易に理解されよう。しかしながら、実施例及び関連し
た明細書中の記載は、説明及び記述のためにのみ提供さ
れているものであり、本発明を限定するものと解しては
ならないことは、特に指摘しておく。
成される。本発明に関連する他の及び追加の特徴を含む
方法の種々の具体例が、当業者のために明細書中に提示
されており、例示によって本発明の目下の好ましい具体
例を説明する実施例と組み合わせることによって、一層
容易に理解されよう。しかしながら、実施例及び関連し
た明細書中の記載は、説明及び記述のためにのみ提供さ
れているものであり、本発明を限定するものと解しては
ならないことは、特に指摘しておく。
【００５６】
【実施例】別に述べる場合を除き、示した分子量は、カ
ルボン酸末端基の滴定によって定量した数平均分子量
（ＭN ）を表す。表において、数平均分子量は添字で示
してある。
ルボン酸末端基の滴定によって定量した数平均分子量
（ＭN ）を表す。表において、数平均分子量は添字で示
してある。
【００５７】〔実施例１〕 オリゴ（Ｌ−ラクテー
ト）、ＭN ＝３１５ 羽根式攪拌機、蒸留ブリッジ及び分留機を備えた４Ｌの
反応フラスコに、３０３０ｇのＬ−乳酸（９０％）を満
たし、攪拌しながら約２０Torr (26.664 ミリバール）
になるまで排気する。反応混合物を１４０℃まで加熱す
る。約５．５時間かけて水を留去する。この間、温度を
１５０℃まで上昇させる。反応後、オリゴマー融解物を
注出し、放冷する。
ト）、ＭN ＝３１５ 羽根式攪拌機、蒸留ブリッジ及び分留機を備えた４Ｌの
反応フラスコに、３０３０ｇのＬ−乳酸（９０％）を満
たし、攪拌しながら約２０Torr (26.664 ミリバール）
になるまで排気する。反応混合物を１４０℃まで加熱す
る。約５．５時間かけて水を留去する。この間、温度を
１５０℃まで上昇させる。反応後、オリゴマー融解物を
注出し、放冷する。
【００５８】縮合生成物は、３１５の分子量を有する。
室温においては、それは高度に粘稠で、液体であり透明
である。結晶化を示すものはない。
室温においては、それは高度に粘稠で、液体であり透明
である。結晶化を示すものはない。
【００５９】〔実施例２〕 オリゴ（Ｌ−ラクテー
ト）、ＭN ＝８６０ 反応時間を１７時間とする以外は実施例１と同様にして
製造する。オリゴマーの結晶化は、冷却工程において始
まる。オリゴマーの分子量は８６０である。これは、１
１３℃に融点を有する固い固体である（ＤＳＣ、昇温速
度５Ｋ／分）。
ト）、ＭN ＝８６０ 反応時間を１７時間とする以外は実施例１と同様にして
製造する。オリゴマーの結晶化は、冷却工程において始
まる。オリゴマーの分子量は８６０である。これは、１
１３℃に融点を有する固い固体である（ＤＳＣ、昇温速
度５Ｋ／分）。
【００６０】〔実施例３〕 オリゴ（Ｄ−ラクテー
ト）、ＭN ＝３４５ ９０％Ｄ−乳酸を用いる以外は実施例１と同様にして製
造する。分子量は３４５である。実施例１の縮合生成物
と同様に、これは無定形で高度に粘稠な材料である。
ト）、ＭN ＝３４５ ９０％Ｄ−乳酸を用いる以外は実施例１と同様にして製
造する。分子量は３４５である。実施例１の縮合生成物
と同様に、これは無定形で高度に粘稠な材料である。
【００６１】〔実施例４〕 オリゴ（Ｌ−ラクテー
ト）、ＭN ＝５４７（比較例） 約１０時間の縮合時間の後、実施例１の反応混合物より
少量のサンプルを採取し、このサンプルを分析する。分
子量は５４７である。生成物は透明であり室温ではガラ
スのように固いが、しかし依然として流動性である。室
温での３週間の貯蔵の後も、結晶化は起こらない。
ト）、ＭN ＝５４７（比較例） 約１０時間の縮合時間の後、実施例１の反応混合物より
少量のサンプルを採取し、このサンプルを分析する。分
子量は５４７である。生成物は透明であり室温ではガラ
スのように固いが、しかし依然として流動性である。室
温での３週間の貯蔵の後も、結晶化は起こらない。
【００６２】〔実施例５乃至７〕 オリゴ（Ｌ−アセテ
ート）及びオリゴ（Ｄ−アセテート）の混合物 混合物を、実施例３に記載したＤ−乳酸のオリゴマーと
分子量１８１５のＬ−乳酸のオリゴマーとから製造す
る。必要な成分をガラスフラスコに秤量し、次いで攪拌
しつつ融解物として１５乃至３０分間均一化する。混合
温度は１６０℃である。均一化の後、融解物をフラスコ
から注出し、放冷させる。冷却に伴い全ての混合物が結
晶化し混濁する。
ート）及びオリゴ（Ｄ−アセテート）の混合物 混合物を、実施例３に記載したＤ−乳酸のオリゴマーと
分子量１８１５のＬ−乳酸のオリゴマーとから製造す
る。必要な成分をガラスフラスコに秤量し、次いで攪拌
しつつ融解物として１５乃至３０分間均一化する。混合
温度は１６０℃である。均一化の後、融解物をフラスコ
から注出し、放冷させる。冷却に伴い全ての混合物が結
晶化し混濁する。
【００６３】
【表１】
【００６４】実施例７の混合物は、１４８℃に融点を有
する（ＤＳＣ、昇温速度５Ｋ／分）。
する（ＤＳＣ、昇温速度５Ｋ／分）。
【００６５】〔実施例８乃至１７〕 種々のオリゴ（Ｌ
−ラクチド）の混合物 種々の分子量を有するＬ−ラクチドのオリゴマー又はポ
リマーから混合物を製造する。実施例５乃至７と同様に
して試験を行う。混合温度は１４０℃である。掲げた全
ての混合物は冷却に伴い結晶化し混濁する。
−ラクチド）の混合物 種々の分子量を有するＬ−ラクチドのオリゴマー又はポ
リマーから混合物を製造する。実施例５乃至７と同様に
して試験を行う。混合温度は１４０℃である。掲げた全
ての混合物は冷却に伴い結晶化し混濁する。
【００６６】
【表２】
【００６７】実施例１２の混合物は、１２５℃に融点を
有する（ＤＳＣ、昇温速度５Ｋ／分）。
有する（ＤＳＣ、昇温速度５Ｋ／分）。
【００６８】〔実施例１８〕 混合物１２のＧＰＣによ
る検討 例として、融解物の混合の間に分子量のなんらかの（部
分的な）平衡化が起こるか否かを見出すために、実施例
１２の混合物についてＧＰＣ分析を行った。比較とし
て、２つの出発成分の、溶液中で製造した１：１の混合
物を使用した。ＧＰＣ測定は次の方法で行った。
る検討 例として、融解物の混合の間に分子量のなんらかの（部
分的な）平衡化が起こるか否かを見出すために、実施例
１２の混合物についてＧＰＣ分析を行った。比較とし
て、２つの出発成分の、溶液中で製造した１：１の混合
物を使用した。ＧＰＣ測定は次の方法で行った。
【００６９】 溶媒： １ｍＬ当たりクロロホルム０．５ｍｇ インジェクション量： １００μＬ 温度： 室温 標準： 狭分布ポリスチレン標準 検出器： ＲＩ検出器 流速： １ｍＬ／分 カラム： ＰＥ−ＧＥＬカラム 250/300/300ｍｍ、排除
限度１００、１０００、１０００００Å 混合物１２： ＭW ＝５６９０、ＭN ＝２３００、ＭW
／ＭN ＝２．５ 比較例 ： ＭW ＝５６３０、ＭN ＝２２８０、ＭW
／ＭN ＝２．５
限度１００、１０００、１０００００Å 混合物１２： ＭW ＝５６９０、ＭN ＝２３００、ＭW
／ＭN ＝２．５ 比較例 ： ＭW ＝５６３０、ＭN ＝２２８０、ＭW
／ＭN ＝２．５
フロントページの続き (72)発明者 ギュンター・エンテンマン ドイツ連邦共和国 6507 インゲルハイム アム ライン、シュッツェンプファート 16
Claims (35)
- 【請求項１】６００乃至１００００の範囲の数平均分子
量を有するＤ−又はＬ−乳酸のホモポリマーと５００未
満の数平均分子量を有する乳酸に基づく無定形の粘稠な
オリゴマーよりなる、２０乃至４０℃の温度範囲におい
て塑性変形可能な半固形のオリゴマー又はポリマー混合
物。 - 【請求項２】該ホモポリマーが８００乃至８０００の範
囲の数平均分子量を有するものであり且つ乳酸に基づく
該オリゴマーが４００未満の数平均分子量を有するもの
であることを特徴とする、請求項１に記載のオリゴマー
又はポリマー混合物。 - 【請求項３】該ホモポリマーが１５００乃至６０００の
範囲の数平均分子量を有するものであり且つ乳酸に基づ
く該オリゴマーが３５０未満の数平均分子量を有するも
のであることを特徴とする、請求項１に記載のオリゴマ
ー又はポリマー混合物。 - 【請求項４】該ホモポリマーが１８００乃至４０００の
範囲の数平均分子量を有するものであり且つ乳酸に基づ
く無定形の該オリゴマーが３５０未満の数平均分子量を
有するものであることを特徴とする、請求項１に記載の
オリゴマー又はポリマー混合物。 - 【請求項５】６００乃至１００００の範囲の数平均分子
量を有するＬ−及びＤ−乳酸のブロックコポリマーと５
００未満の数平均分子量を有する乳酸に基づく無定形の
粘稠なオリゴマーよりなる、２０乃至４０℃の温度範囲
において塑性変形可能な半固形のオリゴマー又はポリマ
ー混合物。 - 【請求項６】該ブロックコポリマーが８００乃至８００
０の範囲の数平均分子量を有するものであり且つ乳酸に
基づく該オリゴマーが４００未満の数平均分子量を有す
るものであることを特徴とする、請求項５に記載のオリ
ゴマー又はポリマー混合物。 - 【請求項７】該ブロックコポリマーが１５００乃至６０
００の範囲の数平均分子量を有するものであり且つ乳酸
に基づく該オリゴマーが３５０未満の数平均分子量を有
するものであることを特徴とする、請求項５に記載のオ
リゴマー又はポリマー混合物。 - 【請求項８】該ブロックコポリマーが１８００乃至４０
００の範囲の数平均分子量を有するものであり且つ乳酸
に基づく無定形の粘稠な該オリゴマーが３５０未満の数
平均分子量を有するものであることを特徴とする、請求
項５に記載のオリゴマー又はポリマー混合物。 - 【請求項９】６００乃至１００００の範囲の数平均分子
量を有し且つＬ−乳酸単位の含有量が９０乃至９９％又
は１乃至１０％であるＬ−及びＤ−乳酸の統計学的コポ
リマーと５００未満の数平均分子量を有する乳酸に基づ
く無定形の粘稠なオリゴマーとからなる、２０乃至４０
℃の温度範囲において塑性変形可能な半固形のオリゴマ
ー又はポリマー混合物。 - 【請求項１０】Ｌ−及びＤ−乳酸の該統計学的ポリマー
が８００乃至８０００の範囲の数平均分子量を有するも
のであり且つ乳酸に基づく該オリゴマーが４００未満の
分子量を有するものであることを特徴とする、請求項９
に記載のオリゴマー又はポリマー混合物。 - 【請求項１１】Ｌ−及びＤ−乳酸の該統計学的ポリマー
が１５００乃至６０００の範囲の数平均分子量を有する
ものであり且つ乳酸に基づく該オリゴマーが３５０未満
の分子量を有するものであることを特徴とする、請求項
９に記載のオリゴマー又はポリマー混合物。 - 【請求項１２】該統計学的ポリマーが１８００乃至４０
００の範囲の数平均分子量を有するものであり且つ乳酸
に基づく無定形の粘稠なオリゴマーが３５０未満の分子
量を有するものであることを特徴とする、請求項９に記
載のオリゴマー又はポリマー混合物。 - 【請求項１３】該オリゴマーがＬ−乳酸及び／又はＤ−
乳酸の単位を含むものであることを特徴とする、請求項
１乃至１２のいずれかに記載の混合物。 - 【請求項１４】該オリゴマーが一価又は多価アルコール
の単位を更に含むものであることを特徴とする、請求項
１乃至１３のいずれかに記載の混合物。 - 【請求項１５】該アルコールがエタノールであることを
特徴とする、請求項１４に記載の混合物。 - 【請求項１６】該アルコールがグリセリンであることを
特徴とする、請求項１４に記載の混合物。 - 【請求項１７】該アルコールがエタンジオール、１，３
−プロパンジオール又は１，２−プロパンジオールであ
ることを特徴とする、請求項１４に記載の混合物。 - 【請求項１８】該アルコールがマンニトール又はソルビ
トールであることを特徴とする、請求項１４に記載の混
合物。 - 【請求項１９】該オリゴマーがヒドロキシカルボン酸の
単位を更に含むものであることを特徴とする、請求項１
乃至１３のいずれかに記載の混合物。 - 【請求項２０】該ヒドロキシカルボン酸がグリコール酸
であることを特徴とする、請求項１９に記載の混合物。 - 【請求項２１】該ヒドロキシカルボン酸がクエン酸であ
ることを特徴とする、請求項１９に記載の混合物。 - 【請求項２２】該ヒドロキシカルボン酸が酒石酸である
ことを特徴とする、請求項１９に記載の混合物。 - 【請求項２３】該オリゴマーが一価又は多価のカルボン
酸の単位を更に含有するものであることを特徴とする、
請求項１乃至１３のいずれかに記載の混合物。 - 【請求項２４】該カルボン酸が酢酸であることを特徴と
する、請求項２３に記載の混合物。 - 【請求項２５】該カルボン酸が二価のＣ3-8 −カルボン
酸であることを特徴とする、請求項２３に記載の混合
物。 - 【請求項２６】該オリゴマーが炭水化物からの単位を更
に含むものであることを特徴とする、請求項１乃至１３
のいずれかに記載の混合物。 - 【請求項２７】該炭水化物がブドウ糖であることを特徴
とする、請求項２６に記載の混合物。 - 【請求項２８】粘稠なオリゴマーの比率が５乃至９５重
量％であることを特徴とする、請求項１乃至２７のいず
れかに記載の混合物。 - 【請求項２９】粘稠なオリゴマーの該比率が３０乃至７
０重量％であることを特徴とする、請求項１乃至２８の
いずれかに記載の混合物。 - 【請求項３０】粘稠なオリゴマーの該比率が約５０％で
あることを特徴とする、請求項１乃至２８のいずれかに
記載の混合物。 - 【請求項３１】乳酸に基づくオリゴマー及び／又はポリ
マーの混合物を製造するための方法であって、該混合物
のために使用されるオリゴマー又はポリマーをそれ自身
既知の方法によって製造し、混合し、融点まで加熱し、
融解物を均一化し、均一化の後に冷却し、そして冷却さ
れた混合物を単離するものであることを特徴とする方
法。 - 【請求項３２】ヒト又は動物の身体への吸収性埋め込み
物としての、請求項１乃至３０のいずれかに記載の混合
物の使用。 - 【請求項３３】硬又は軟組織欠損部の一時的な充填のた
めの、請求項１乃至３０のいずれかに記載の混合物の使
用。 - 【請求項３４】吸収性ボーンワックスとしての、請求項
１乃至３０のいずれかに記載の混合物の使用。 - 【請求項３５】活性物質の制御された放出のためのマト
リクス材料としての、請求項１乃至３０のいずれかに記
載の混合物の使用。
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