ES2549218T3

ES2549218T3 - Material hemostático absorbible para las lesiones óseas y método de preparación asociado

Info

Publication number: ES2549218T3
Application number: ES12765149.5T
Authority: ES
Inventors: Peng Yang; Fei XING; Xiangrui SONG; Nan Shen
Original assignee: ZHUHAI ORTUS BIOTECHNOLOGY Co Ltd
Current assignee: ZHUHAI ORTUS BIOTECHNOLOGY Co Ltd
Priority date: 2011-04-01
Filing date: 2012-03-12
Publication date: 2015-10-26
Anticipated expiration: 2032-03-12
Also published as: CN102727930B; EP2626092A4; EP2626092B1; CA2817405A1; RU2557917C2; JP5835751B2; PL2626092T3; EP2626092A1; WO2012130031A1; RU2013124148A; JP2013543748A; CA2817405C; US20130261192A1; CN102727930A

Abstract

Material hemostático absorbible para las lesiones óseas, que se caracteriza por que consta de un 40-95% de un material de base y de un 5-60% de un adyuvante en base a un porcentaje en peso; en el que el material de base es un oligosacárido, un polisacárido o una mezcla de oligosacárido y polisacárido; Y el adyuvante incluye: (1) uno o más alcoholes polihídricos, y (2) uno o más aceites vegetales, y (3) uno o más agentes emulsionantes.

Description

DESCRIPCIÓN

Material hemostático absorbible para las lesiones óseas y método de preparación asociado

Campo de la invención

La presente invención hace referencia al campo de la tecnología médica, y en particular se refiere a un hemostásico absorbible y a un material que favorece la cicatrización de heridas para las heridas óseas y a un método o 5 procedimiento de preparación del mismo.

Fundamento de la invención

La cera ósea estéril médica es un material auxiliar esencial para una hemostasia de hueso reticular durante cirugías 10 ortopédicas, cirugías torácicas y cirugías neurológicas, en virtud de su efecto de taponamiento por tener una dureza, y viscosidad únicas. En la actualidad muchos hospitales han fabricado ellos mismos muchos tipos de cera ósea sin cumplir ninguna fórmula estándar o uniforme y estas ceras óseas se han fabricado básicamente a partir de cera de abeja y vaselina; cera de abeja, aceite de sésamo refinado y ácido salicílico; y cera de abeja, aceite de cacahuete y aspirina y similares. La mayoría de estas ceras óseas no tienen la dureza, resistencia o viscosidad requeridas y 15 siempre tienen efectos hemostáticos pobres. Los principales productos a base de cera ósea comercializados actualmente en China incluyen una cera ósea médica suministrada por Johnson & Johnson, América, y una cera ósea estéril médica (patente china no. 00110393.8) desarrollada por el Hospital General de la Región militar de Shenyang, China, habiendo sido esta última aprobada por la SFDA en el 2003. Aunque la cera ósea hecha en casa, la cera ósea fabricada por Johnson & Johnson y la cera ósea desarrollada por el Hospital General de la Región 20 militar de Shenyang pueden todas interrumpir o parar la hemorragia, estos tipos de ceras óseas no son degradables y se quedan en el cuerpo como materia extraña permanente, y en el aspecto de la no degradabilidad, no existe una diferencia sustancial entre estos tipos de cera ósea y las ceras óseas convencionales, por lo tanto las infecciones bacterianas, los rechazos u otras complicaciones podrían ser desencadenados por estos materiales no degradables.

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La patente china no. 200610093091.3 informa sobre una cera ósea soluble en agua y un método de preparación asociado, que consta de un copolímero que se obtiene por la copolimerización del polioxietileno y polioxipropileno, y un éster de ácido graso de sorbitán como emulgente, que se caracteriza por que la disolución y la eliminación del copolímero de polioxietileno y polioxipropileno en el cuerpo se incrementa al mejorar la solubilidad de la cera ósea. Sin embargo, sigue existiendo una respuesta al cuerpo extraño cuando se utiliza cera ósea, y la velocidad de 30 degradación es muy lenta, lo que conduce a un periodo de tiempo largo para la degradación.

La patente china no. 200510035251.4 informa sobre un material hemostático médico, es decir un hemostásico, que puede ser sustituido por la cera ósea, su método de preparación consiste en mezclar un material de base y un adyuvante, donde el material de base se prepara mediante una fusión-policondensación de un copolímero/mezcla de 35 ácidos poli-DL-lácticos de bajo peso molecular o bien de ácidos poli-L-lácticos o de ácidos poliglicólicos, el adyuvante puede ser un poliéter diol, un poliéter triol, un ácido poliláctico de alto peso molecular, un copolímero de alto peso molecular de glicolida y lactida, un copolímero de alto peso molecular de caprolactona y lactida o bien un copolímero de alto peso molecular de caprolactona y glicolida. El material hemostático utiliza polímeros de alto peso molecular como materias primas que pueden ser degradadas y absorbidas por el cuerpo humano pero se necesita 40 un periodo de degradación de largo plazo.

La patente alemana no. 3229540.5 muestra un método para preparar las ceras óseas absorbibles, y las ceras óseas consisten en oligómeros de poliéster de ácidos hidroxicarboxílicos, y las ceras tienen pesos moleculares medios del orden de 200 a 1500. De acuerdo con la patente, los grupos hidróxido monofuncionales y/o difuncionales o los 45 grupos carboxilo o los anhídridos carboxílicos y/o los compuestos a base de aminas pueden ser utilizados para regular el peso molecular medio de los oligómeros de poliéster. La cera ósea resultante tiene un rendimiento pobre en flexibilidad y escalabilidad y además los monómeros que no reaccionan en la cera pueden quedarse en el cuerpo, lo que puede desencadenar una estimulación relativamente intensa de los tejidos humanos.

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La patente americana no. 5143730 muestra un método para preparar una cera ósea absorbible. En este método un ácido poliglicólico de bajo peso molecular o bien un ácido poliláctico de bajo peso molecular reacciona en cantidades equimolares de carbonato de calcio a una temperatura elevada para dar lugar a un poliglicolato o polilactato de calcio, y luego se añade la hidroxilapatita al anterior sistema de reacción para obtener la cera ósea resultante. La cera ósea fabricada con este método tiene un periodo de degradación de largo plazo en el cuerpo y aunque la 55 hidroxilapatita ha exhibido buena biocompatibilidad en el cuerpo es un material no degradable.

La patente americana no. 4439420 A informa sobre una composición hemostática absorbible que se utiliza en el control de la hemorragia ósea, que comprende una mezcla de estearato cálcico y dextrano y un componente que consta de una base biocompatible que consiste en un aceite o una cera natural o sintética que es soluble en el 60 cuerpo.

La WO2005/034816 A1 hace referencia a una composición hemostática que comprende una mezcla de un polisacárido como el dextrano, un poliol y un aceite vegetal.

La patente americana no. 2005/06214 A1 informa sobre un agente hemostático óseo absorbible que comprende un polisacárido como el dextrano, un poliol como el glicerol, un aceite vegetal y un emulsionante como el Tween. 5

Un biomaterial absorbible, el material hemostático AristaTm AH@ (Absorbable Surgical Hemostat, Medafor Inc., USA) se ha estudiado en la investigación clínica para su uso potencial como un sustitutivo de la cera ósea. Debido a que el producto procede de polisacáridos vegetales su degradación en el cuerpo es rápida y no desencadena una reacción inmunitaria o bien una reacción a un cuerpo extraño, por lo que es un hemostásico altamente seguro en el 10 uso clínico y es realmente apreciado por sus excelentes efectos hemostáticos.

AristaTm AH@ se encuentra en forma de polvo y cuando se realiza la hemostasia en huesos reticulares lesionados, la hemostasia puede ser muy difícil si el hueso es vertical o tiene forma de fondo de saco, porque poco polvo se puede descascarar por la acción de la gravedad.

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Resumen de la invención

Para resolver el problema con la cera ósea existente que no se puede degradar en el cuerpo humano o en el cuerpo animal y por ello influye en la curación, un objetivo de la invención consiste en lograr un hemostásico y un material que promueva la curación de la herida para heridas óseas. El material de la presente invención es completamente 20 degradable en los cuerpos y puede promover la curación de los tejidos óseos. Además, el material puede ser una sustitución de la cera ósea por lo que las costumbres de los cirujanos no se verán afectadas.

Otro objetivo de la presente invención consiste en lograr un método para preparar un material hemostático absorbible y que promueva la curación de las heridas para las heridas óseas. 25

La presente invención plantea las siguientes soluciones técnicas para lograr los objetivos mencionados.

Un hemostático absorbible para heridas óseas que consista en un 40-95% de un material de base y un 5-60% de adyuvante, basado en un porcentaje; donde el material de base sea un oligosacárido, un polisacárido o una mezcla 30 de oligosacárido y polisacárido; y el adyuvante incluya: (1) uno o más alcoholes polihídricos, y (2)uno o más aceites vegetales, y (3) uno o más emulsionantes.

Preferiblemente el material de base de la presente invención es una mezcla del oligosacárido y polisacárido o de un polisacárido; preferiblemente el adyuvante incluye (1) un alcohol polihídrico , y (2) un aceite vegetal, y (3) un 35 emulsionante.

La mezcla del oligosacárido y polisacárido contiene entre el 10 y el 90% de oligosacárido y entre el 10 y el 90% de polisacárido, en base al tanto por ciento.

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El oligosacárido se elige del grupo compuesto por maltosa, isomaltosa, edulcorantes, azúcar de soja, galactosa, fructosa, sacarosa, xilosa, maltitol preparado por reacciones de hidrogenación, alcohol a base de azúcar de soja preparado por reacciones de hidrogenación, galactitol preparado por reacciones de hidrogenación, alcohol de fructosa preparado por reacciones de hidrogenación, alcohol de sacarosa preparado por reacciones de hidrogenación y xilitol preparado por reacciones de hidrogenación; el oligosacárido se elige preferiblemente del 45 grupo compuesto por maltosa, edulcorantes, azúcar de soja, galactosa, fructosa, sacarosa y xilosa; el oligosacárido tiene un peso molecular entre 160 y 20.000 y el oligosacárido tiene un polvo viscoso del orden de 50 a 700 g.mm a temperatura ambiente.

El polisacárido se elige del grupo formado por carboximetil celulosa, carboximetil almidón, carboxipropilmetilcelulosa, 50 hidroxipropil almidón, almidón pre-gelatinizado, carboximetilcelulosa reticulada, almidón aceptable farmacéuticamente, dextrina y derivado de dextrina; el derivado de dextrina consta de: alfa-ciclodextrina, beta-ciclodextrina, hidroxipropilbeta-ciclodextrina, carboximetilbeta-ciclodextrina, sulfobutiléter β-ciclodextrina, gamma-ciclodextrina; el polisacárido se elige preferiblemente del grupo formado por la carboximetilcelulosa, carboximetil almidón, carboxipropilmetilcelulosa, hidroxipropil almidón, almidón pre-gelatinizado, almidón aceptable 55 farmacéuticamente, dextrina; el polisacárido tiene un peso molecular del orden de 10.000 a 1.000.000 y tiene una velocidad de absorción del agua superior a 5, y el polisacárido tiene un polvo viscoso del orden de 10 a 300 g.mm a temperatura ambiente.

El adyuvante incluye un 30-70% de alcohol polihídrico, un 20-60% de aceite vegetal, y un 1-10% de emulsionante, 60 en una relación porcentual; el alcohol polihídrico consta de al menos glicerol medicinal o propilenglicol; el aceite vegetal comprende al menos un elemento del grupo formado por aceite de oliva, aceite de soja, aceite de soja hidrogenado, aceite de ricino hidrogenado y aceite de maíz refinado; y el emulsionante comprende al menos un elemento del grupo formado por fosfolípidos de soja, Tween, polisorbatos y estearato de sacarosa.

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El material hemostático absorbible para las heridas óseas tiene una resistencia ósea ≥0,08 mPa, tiene una resistencia ósea bajo el agua ≥ 0,03 mPa, y tiene una cantidad de absorción de agua ≥ 0,5 ml/g.

Preferiblemente, el material hemostático absorbible para las heridas óseas tiene una resistencia ósea ≥0,16 mPa, tiene una resistencia ósea bajo el agua ≥ 0,16 mPa, y tiene una cantidad de absorción de agua ≥ 6,0 ml/g 5

El adyuvante de la presente invención consiste en alcohol polihídrico, aceite vegetal y emulsionante, donde el alcohol polihídrico es fácilmente soluble en agua, mientras que el aceite vegetal es insoluble en agua, el material hemostático exhibe por tanto una resistencia al agua y eventualmente se disuelve, de manera que el tiempo de resistencia del material al agua se puede ajustar de acuerdo con el porcentaje de alcohol polihídrico y aceite vegetal 10 en el material. Puesto que la mezcla de alcohol polihídrico y aceite vegetal tiene una estabilidad pobre, se puede añadir una cierta cantidad de emulsionante a la mezcla seguido por una hemorragia para producir una unión química entre el alcohol polihídrico y el aceite vegetal. De este modo, se ve incrementada la estabilidad del material hemostático.

15

Un método para preparar un hemostático absorbible para las heridas óseas consiste en: mezclar un material de base y un adyuvante en cantidades prescritas por medio de una mezcla química y una mezcla de látex, enfriar para tener un grumo o pasta sólida, envasar y esterilizar; las mezclas del material de base y del adyuvante se realizarán a temperatura entre 40 y 80ºC.

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En el procedimiento anterior, la mezcla química y la mezcla de látex consta de las etapas de:

a) Pretratamiento del material de base: lavado de un polisacárido con un disolvente seguido de un proceso de secado para eliminar impurezas y microorganismos del polisacárido, y disolución de un oligosacárido seguida de un proceso de filtración para eliminar impurezas y microorganismos del oligosacárido;

b) Colocación de una cantidad determinada de adyuvante en una caldera de reacción, luego sellado y 25 tratamiento al vacío en la caldera de reacción, calentamiento del adyuvante a una temperatura de 30ºC a 50ºC y mantenimiento de la temperatura, agitando el adyuvante durante 0,5 a 2 horas.

c) Colocación de una cantidad determinada de material de base en la caldera de reacción, luego sellado y tratamiento al vacío en la caldera de reacción, calentamiento de la mezcla a una temperatura de 40ºC a 80ºC y mantenimiento de la temperatura, agitando el adyuvante de 2 a 6 horas. 30

d) Vertido de la mezcla de la caldera de reacción en un molde para el moldeado, colocando inmediatamente el molde en un entorno donde la temperatura se sitúe entre 0ºC y 4ºC, enfriando el molde de 0,5 a 2 horas para obtener un producto sólido ;

e) Envasado del producto seguido de un proceso de esterilización por medio de una irradiación o oxirano.

35

En el procedimiento anterior, el grado de vacío en la caldera de reacción se mantiene entre 10KPa y 30KPa después de los procesos de vacío. El objetivo del proceso de vacío es eliminar las burbujas en los materiales mezclados generadas durante el proceso de mezcla, de manera que los materiales mezclados puedan ser más homogéneos, lo que puede ayudar a mejorar diversos rendimientos del material hemostático.

40

El hemostásico absorbible para las heridas óseas de la presente invención se puede utilizar para la hemostasia de las heridas óseas en humanos y animales, y también se puede utilizar para promover la curación de las heridas óseas en seres humanos y animales.

El mecanismo hemostático del hemostásico absorbible de la presente invención se considera que actúa del modo 45 siguiente: el material es eficaz a la hora de parar la hemorragia gracias a su acción de taponamiento basada en su gran resistencia y el material puede absorber el agua de la sangre. Consecuentemente, una vez el material hemostático entra en contacto con la sangre, la sangre se puede concentrar, lo que da lugar a una agregación de plaquetas, glóbulos rojos y proteínas coagulantes (como las trombinas y los fibrinógenos), por lo que se acelera el proceso de coagulación natural de la sangre y la rápida hemostasia tiene también efectos favorables. 50

El material de base así como el adyuvante en el material hemostático de la presente invención puede ser degradado fácilmente en los cuerpos humanos y animales, y los productos de degradación resultantes serán absorbidos y metabolizados por los cuerpos sin efectos residuales o tóxicos. La absorción del material hemostático tarda algunas semanas dependiendo de la dosis y del lugar de aplicación. 55

En comparación con el modelo anterior las ventajas del hemostásico absorbible para las heridas óseas de la presente invención son las siguientes:

El hemostásico absorbible para las heridas óseas de la presente invención se encuentra en forma de grumo sólido lo 60 que facilita su uso, tiene efectos favorables a la hora de parar la hemorragia gracias a su dureza, resistencia y viscosidad, puede también concentrar la sangre y las plaquetas de la sangre, los glóbulos rojos y las proteínas coagulantes, por lo que el proceso de coagulación natural de la sangre se acelera y da lugar a una hemostasia rápida; el material es biodegradable en los cuerpos humanos y los productos de degradación no tienen efectos tóxicos en los cuerpos, lo que evitar infecciones bacterianas, rechazos y demás complicaciones que podrían 65 desencadenarse al aplicar un hemostásico convencional sobre los huesos dañados, por lo que el material no estimulará el tejido humano y se utilizará con seguridad. Adicionalmente, tanto el material de base como el adyuvante son excipientes farmacéuticos ampliamente utilizados en todo el mundo, tienen seguridades altas, buenas compatibilidades, un coste bajo y fáciles procesos de preparación, por lo que el hemostásico de la presente invención es realmente seguro y tiene un valor clínicamente promocional.

5

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LAS CONFIGURACIONES PREFERIDAS DE LA INVENCIÓN

Los detalles de la presente invención se comprenderán y apreciarán mejor a partir de la siguiente descripción, y de las configuraciones adjuntas. Las configuraciones preferidas de la invención que se describen a continuación no son ninguna limitación en lo referente al alcance de la presente invención. 10

EJEMPLO 1

La carboximetilcelulosa se lavaba con alcohol y luego se secaba para obtener un polvo. La maltosa se disolvía en agua destilada y luego se filtraba y el filtrado se concentraba para obtener un jarabe de maltosa que contuviera ≥ 15 75% en peso de maltosa disuelta.

23 g de glicerol, 3 g de Tween 80 y 10 g de aceite de oliva se colocaban en una caldera de reacción. A continuación la caldera de reacción se sellaba y se llevaba al vacío para obtener un grado de vacío de 10Kpa, la mezcla en la caldera de reacción se calentaba a una temperatura de 50ºC, la temperatura se mantenía y la mezcla se agitaba durante 30 minutos; un jarabe de maltosa que contiene 38 g de carboximetilcelulosa y 26 g de maltosa se vertía en 20 la caldera de reacción, luego la caldera de reacción se sellaba y se llevaba al vacío, la mezcla en la caldera de reacción se calentaba a una temperatura de 80ºC y se mantenía un vacío de 10Kpa, agitándose luego la mezcla de forma continuada a una velocidad lenta durante 2 horas. El fluido pastoso de la caldera de reacción se vertía en un molde de teflón y el molde se colocaba inmediatamente en un congelador a una temperatura de 4ºC y el molde se enfriaba durante 120 minutos. Con ello se fabricaba un producto sólido grumoso (muestra A) que se podía moldear 25 de forma opcional y que tenía una cierta resistencia mecánica. Finalmente el producto se sellaba y envasaba después de un proceso de esterilización por radiación.

EJEMPLO 2

30

El hidroxipropil almidón se lavaba con alcohol y luego se secaba para obtener un polvo. La sacarosa se disolvía en agua destilada y luego se filtraba para eliminar impurezas y el filtrado se secaba hasta obtener un polvo.

12 g de glicerol, 0,5 g de polisorbato y 7,5 g de aceite de maíz refinado se colocaban en una caldera de reacción. A continuación la caldera de reacción se sellaba y se llevaba al vacío para obtener un grado de vacío de 20Kpa, la mezcla en la caldera de reacción se calentaba a una temperatura de 30ºC, la temperatura se mantenía y la mezcla 35 se agitaba durante 120 minutos; 63 g de hidroxipropil almidón y 17 g de sacarosa se colocaban en la caldera de reacción, luego la caldera de reacción se sellaba y se llevaba al vacío, la mezcla en la caldera de reacción se calentaba a una temperatura de 40ºC y se mantenía un vacío de 20Kpa, agitándose luego la mezcla de forma continuada a una velocidad lenta durante 6 horas. El fluido pastoso de la caldera de reacción se vertía en un molde de teflón y el molde se colocaba inmediatamente en un congelador a una temperatura de 2ºC y el molde se enfriaba 40 durante 90 minutos. Con ello se fabricaba un producto sólido grumoso (muestra B) que se podía moldear de forma opcional y que tenía una cierta resistencia mecánica. Finalmente el producto se sellaba y envasaba después de un proceso de esterilización por oxirano.

EJEMPLO 3 45

El carboximetil almidón se lavaba con alcohol y luego se secaba para obtener un polvo. 31 g de glicerol, 2 g de Tween 80 y 9 g de aceite de soja se colocaban en una caldera de reacción. A continuación la caldera de reacción se sellaba y se llevaba al vacío para obtener un grado de vacío de 3Kpa, la mezcla en la caldera de reacción se calentaba a una temperatura de 30ºC, la temperatura se mantenía y la mezcla se agitaba durante 60 minutos; 58 g 50 de carboximetil almidón se colocaban en la caldera de reacción, luego la caldera de reacción se sellaba y se llevaba al vacío, la mezcla en la caldera de reacción se calentaba a una temperatura de 50ºC y se mantenía un vacío de 30Kpa, agitándose luego la mezcla de forma continuada a una velocidad lenta durante 4,5 horas. El fluido pastoso de la caldera de reacción se vertía en un molde de teflón y el molde se colocaba inmediatamente en un congelador a una temperatura de 0ºC y el molde se enfriaba durante 30 minutos. Con ello se fabricaba un producto sólido 55 grumoso (muestra C) que se podía moldear de forma opcional y que tenía una cierta resistencia mecánica. Finalmente el producto se sellaba y envasaba después de un proceso de esterilización por oxirano.

EJEMPLO 4

60

La fructosa se disolvía en agua destilada y se filtraba luego para eliminar impurezas y el filtrado se secaba hasta obtener un polvo. 15 g de glicerol, 1 g de polisorbato y 7 g de aceite de ricino hidrogenado se colocaban en una caldera de reacción. A continuación la caldera de reacción se sellaba y se llevaba al vacío para obtener un grado de vacío de 30Kpa, la mezcla en la caldera de reacción se calentaba a una temperatura de 50ºC, la temperatura se mantenía y la mezcla se agitaba durante 30 minutos; 77 g de fructosa se colocaban en la caldera de reacción, luego 65 la caldera de reacción se sellaba y se llevaba al vacío, la mezcla en la caldera de reacción se enfriaba a una temperatura de 40ºC y se mantenía un vacío de 30Kpa, agitándose luego la mezcla de forma continuada a una velocidad lenta durante 1,5 horas. El fluido pastoso de la caldera de reacción se vertía en un molde de teflón y el molde se colocaba inmediatamente en un congelador a una temperatura de 4ºC y el molde se enfriaba durante 120 minutos. Con ello se fabricaba un producto sólido grumoso (muestra D) que se podía moldear de forma opcional y que tenía una cierta resistencia mecánica. Finalmente el producto se sellaba y envasaba después de un proceso de 5 esterilización por irradiación.

EJEMPLO 5

El almidón pre-gelatinizado se lavaba con alcohol y luego se secaba para obtener un polvo. La maltosa se disolvía 10 en agua destilada y luego se filtraba para eliminar impurezas y el filtrado se concentraba hasta obtener un jarabe de maltosa que contenía ≥75% en peso de maltosa disuelta. 16 g de glicerol, 1 g de Tween 80 y 10 g de aceite de maíz refinado se colocaban en una caldera de reacción. A continuación la caldera de reacción se sellaba y se llevaba al vacío para obtener un grado de vacío de 10Kpa, la mezcla en la caldera de reacción se calentaba a una temperatura de 30ºC, la temperatura se mantenía y la mezcla se agitaba durante 30 minutos; 63 g de almidón pre-gelatinizado y 15 de jarabe de maltosa que contienen 10 g de maltosa se colocaban en la caldera de reacción, luego la caldera de reacción se sellaba y se llevaba al vacío, la mezcla en la caldera de reacción se calentaba a una temperatura de 50ºC y se mantenía un vacío de 10Kpa, agitándose luego la mezcla de forma continuada a una velocidad lenta durante 3,5 horas. El fluido pastoso de la caldera de reacción se vertía en un molde de teflón y el molde se colocaba inmediatamente en un congelador a una temperatura de 4ºC y el molde se enfriaba durante 120 minutos. Con ello se 20 fabricaba un producto sólido grumoso (muestra E) que se podía moldear de forma opcional y que tenía una cierta resistencia mecánica. Finalmente el producto se sellaba y envasaba después de un proceso de esterilización por oxirano.

EJEMPLO 6 25

La dextrina se lavaba con alcohol y luego se secaba para obtener un polvo. La sacarosa se disolvía en agua destilada y luego se filtraba para eliminar impurezas y el filtrado se secaba hasta obtener un polvo.

13 g de glicerol, 1 g de polisorbato y 10 g de aceite de maíz refinado se colocaban en una caldera de reacción. A continuación la caldera de reacción se sellaba y se llevaba al vacío para obtener un grado de vacío de 30Kpa, la 30 mezcla en la caldera de reacción se calentaba a una temperatura de 30ºC, la temperatura se mantenía y la mezcla se agitaba durante 90 minutos; 60 g de dextrina y 16g de sacarosa se colocaban en la caldera de reacción, luego la caldera de reacción se sellaba y se llevaba al vacío, la mezcla en la caldera de reacción se calentaba a una temperatura de 50ºC y se mantenía un vacío de 30Kpa, agitándose luego la mezcla de forma continuada a una velocidad lenta durante 4 horas. El fluido pastoso de la caldera de reacción se vertía en un molde de teflón y el 35 molde se colocaba inmediatamente en un congelador a una temperatura de 4ºC y el molde se enfriaba durante 60 minutos. Con ello se fabricaba un producto sólido grumoso (muestra F) que se podía moldear de forma opcional y que tenía una cierta resistencia mecánica. Finalmente el producto se sellaba y envasaba después de un proceso de esterilización por irradiación.

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EJEMPLO 7

El almidón aceptable desde el punto de vista farmacológico se lavaba con alcohol y luego se secaba para obtener un polvo. 20 g de glicerol, 10 g de propilenglicol, 0,3 g de polisorbato, 0,3 g de estearato de sacarosa y 24 g de aceite de maíz refinado se colocaban en una caldera de reacción. A continuación la caldera de reacción se sellaba y se 45 llevaba al vacío para obtener un grado de vacío de 30Kpa, la mezcla en la caldera de reacción se calentaba a una temperatura de 30ºC, la temperatura se mantenía y la mezcla se agitaba durante 90 minutos; 40 g del almidón aceptable desde el punto de vista farmacéutico se colocaban en la caldera de reacción, luego la caldera de reacción se sellaba y se llevaba al vacío, la mezcla en la caldera de reacción se calentaba a una temperatura de 50ºC y se mantenía un vacío de 30Kpa, agitándose luego la mezcla de forma continuada a una velocidad lenta durante 4 50 horas. El fluido pastoso de la caldera de reacción se vertía en un molde de teflón y el molde se colocaba inmediatamente en un congelador a una temperatura de 4ºC y el molde se enfriaba durante 60 minutos. Con ello se fabricaba un producto sólido grumoso (muestra G) que se podía moldear de forma opcional y que tenía una cierta resistencia mecánica. Finalmente el producto se sellaba y envasaba después de un proceso de esterilización por irradiación. 55

EJEMPLO 8

El hidroxipropil almidón se lavaba con alcohol y luego se secaba para obtener un polvo. La sacarosa se disolvía en agua destilada y luego se filtraba para eliminar impurezas y el filtrado se secaba hasta obtener un polvo. 60

21 g de glicerol, 3 g de polisorbato, 3 g de aceite de maíz refinado y 3 g de aceite de oliva se colocaban en una caldera de reacción. A continuación la caldera de reacción se sellaba y se llevaba al vacío para obtener un grado de vacío de 30Kpa, la mezcla en la caldera de reacción se calentaba a una temperatura de 30ºC, la temperatura se mantenía y la mezcla se agitaba durante 90 minutos; 52 g de hidroxipropil almidón y 18 g de sacarosa se colocaban en la caldera de reacción, luego la caldera de reacción se sellaba y se llevaba al vacío, la mezcla en la caldera de 65 reacción se calentaba a una temperatura de 50ºC y se mantenía un vacío de 30Kpa, agitándose luego la mezcla de forma continuada a una velocidad lenta durante 4 horas. El fluido pastoso de la caldera de reacción se vertía en un molde de teflón y el molde se colocaba inmediatamente en un congelador a una temperatura de 4ºC y el molde se enfriaba durante 60 minutos. Con ello se fabricaba un producto sólido grumoso (muestra H) que se podía moldear de forma opcional y que tenía una cierta resistencia mecánica. Finalmente el producto se sellaba y envasaba después de un proceso de esterilización por irradiación. 5

EJEMPLO 9

La carboximetilcelulosa se lavaba con alcohol y luego se secaba para obtener un polvo. La maltosa se disolvía en agua destilada y luego se filtraba para eliminar impurezas y el filtrado se concentraba hasta obtener un jarabe de 10 maltosa que contenía ≥75% en peso de maltosa disuelta.

1,5 g de glicerol, 0,5 g de Tween 80 y 3 g de aceite de oliva se colocaban en una caldera de reacción. A continuación la caldera de reacción se sellaba y se llevaba al vacío para obtener un grado de vacío de 20Kpa, la mezcla en la caldera de reacción se calentaba a una temperatura de 40ºC, la temperatura se mantenía y la mezcla se agitaba durante 60 minutos; un jarabe de maltosa que contenía 45 g de carboximetilcelulosa y 50 g de maltosa se 15 colocaban en la caldera de reacción, luego la caldera de reacción se sellaba y se llevaba al vacío, la mezcla en la caldera de reacción se calentaba a una temperatura de 60ºC y se mantenía un vacío de 20Kpa, agitándose luego la mezcla de forma continuada a una velocidad lenta durante 5 horas. El fluido pastoso de la caldera de reacción se vertía en un molde de teflón y el molde se colocaba inmediatamente en un congelador a una temperatura de 4ºC y el molde se enfriaba durante 120 minutos. Con ello se fabricaba un producto sólido grumoso (muestra I) que se podía 20 moldear de forma opcional y que tenía una cierta resistencia mecánica. Finalmente el producto se sellaba y envasaba después de un proceso de esterilización por irradiación.

En las configuraciones anteriores, el oligosacárido tiene un peso molecular del orden de 160 a 20.000 y el oligosacárido tiene un polvo viscoso del orden de 50 a 700 g.mm a temperatura ambiente; el polisacárido tiene un 25 peso molecular del orden de 10.000 a 1.000.000 y una velocidad de absorción del agua superior a 5, y el polisacárido tiene un polvo viscoso del orde de 10 a 300 g.mm a temperatura ambiente.

EXPERIMENTO 1

30

Tabla 1. Parámetros físicos de diferentes muestras fabricadas siguiendo métodos distintos en los ejemplos anteriores

Muestra: Aspecto Cantidad de agua Absorción ml/g Viabilidad operativa Tiempo de secado h/resistencia al craqueo Tiempo de disolución (min) Cohesión Adherencia mPa Cohesión Adherencia bajo el agua mPa

Muestra A: Excelente 47 Buena 72/excelente 49 0,47 0,31

Muestra B: Excelente 5 Excelente 33/excelente 37 0,24 0,17

Muestra C: Bueno 27 Buena 20/buena 21 0,19 0,16

Muestra D: Bueno 0,5 Excelente 16/buena 35 0,09 0,03

Muestra E: Excelente 4 Excelente 10/buena 30 0,33 0,21

Muestra F: Bueno 3,5 Excelente 36/excelente 20 0,22 0,14

Muestra G: Excelente 15 Excelente 21/buena 25 0,08 0,03

Muestra H: Excelente 10 Excelente 30/Excelente 23 0,28 0,19

Muestra I: Bueno 6 Buena 34/excelente 18 0,25 0,18

Nota: Aspecto: evaluación sobre la homogeneidad, coagulación y craqueo del material

Cantidad de absorción de agua ml/g: la cantidad máxima de absorción de agua antes de la desintegración del grumo 35 de muestra /peso del grumo de muestra.

Viabilidad operativa: cada muestra se aplicaba uniformemente sobre una lámina de muestra para experimentar si la aplicación es fácil o no y así determinar la conveniencia de su uso.

40

Tiempo de secado: cada muestra se aplicaba uniformemente sobre una lámina de muestra para determinar el tiempo necesario para el secado completo de la muestra.

Tiempo de disolución (h): cada muestra se sumergía en agua a una temperatura de 37ºC para determinar el tiempo necesario antes de la disolución de la muestra 45

Cohesión, adherencia: conforme al método de prueba estándar ASTM D952, cada muestra se recubría de una placa de pruebas superior a base de dos placas de prueba metálicas de máquinas de prueba de materiales Lloyd Instruments – LSI, y el grosor del revestimiento era de 2mm. Luego se retiraba la placa de pruebas superior para que contactaba totalmente con la muestra y la prueba empezaba a una velocidad de 0,01 -0,02 mm/min; los datos 50 recogidos se analizaban mediante un software de análisis de datos NEXYGEN Plus para obtener los resultados.

Cohesión, adherencia bajo el agua: cada muestra se revestía de una placa de pruebas superior a base de dos placas de prueba metálicas de máquinas de prueba de materiales Lloyd Instruments – LSI, y el grosor del revestimiento era de 2mm. Luego después de haber sumergido en agua durante 50 segundos tanto la placa de pruebas superior como la muestra, se retiraba la placa de pruebas superior de manera que la muestra contactaba 5 totalmente con la placa de pruebas inferior y empezaba la prueba. Los parámetros y el proceso de análisis de datos eran los mismos.

EXPERIMENTO 2

10

Objetivo experimental:

El experimento se llevaba a cabo para examinar la eficacia del hemostático absorbible y del material que promueve la curación de heridas en caso de heridas óseas de la presente invención en la hemostasia y curación del hueso craneal de un conejo. 15

Muestras analizadas:

Muestra A, Muestra B, Muestra C, Muestra D, Muestra E, Muestra F y una cera ósea disponible en el mercado.

Métodos experimentales 20

Se disponía de 24 conejos adultos sanos de Nueva Zelanda (2,0-2,5kg) y se perforaban 4 defectos óseos en cada uno de estos conejos. Luego 8 grupos, es decir, el grupo de control, el grupo de la muestra A, el grupo de la muestra B, el grupo de la muestra C, el grupo de la muestra D, el grupo de la muestra E, el grupo de la muestra F y el grupo de cera ósea se disponían al azar y por consiguiente habían 12 defectos óseos en cada grupo. Los conejos de Nueva Zelanda se anestesiaban mediante una inyección intravenosa de una solución sódica de pentobarbital al 3% 25 (1 ml/kg) y los miembros de los conejos se fijaban en una mesa de operaciones en posición boca abajo. Se realizaba una incisión sagital del cuero cabelludo de aproximadamente 4 cm y se arrancaba meticulosamente el periostio para dejar al descubierto el hueso parietal del cráneo. Se utilizaba un taladro de 6 mm de diámetro para perforar dos defectos circulares a ambos lados del rafe central del hueso craneal de manera que todos los defectos atravesaban la capa del cráneo parietal (donde el grosor de la bóveda del cráneo era uniforme) y no cruzaban el rafe central. Los 30 defectos se recubrían al azar de material hemostático absorbible y del material que promueve la curación de la herida para heridas óseas de la presente invención o bien de cera ósea o bien se dejaban vacíos a modo de control. Las suturas absorbibles se utilizaban para suturar el periostio y el cuero cabelludo durante la cirugía, después de la aplicación de un vendaje estéril y luego se dejaba que los conejos se recuperaran en sus jaulas. Los conejos recibían una inyección intramuscular diaria de 40U de gentamicina durante 3 días seguidos después de la cirugía 35 para prevenir la infección. Los animales eran observados diariamente en unas condiciones generales.

La eficacia de la hemostasia de los diferentes materiales experimentales se observaba durante la cirugía y se registraban datos respecto a la cantidad de muestras que obtenían una hemostasia satisfactoria y la tasa de éxito correspondiente. 6 semanas después de la cirugía se sacrificaban los animales por embolia aérea, luego se 40 examinaban los residuos de los materiales experimentales en las zonas donde se había aplicado el material hemostático o el material promotor de la curación de la herida para heridas óseas de la presente invención o bien la cera ósea; las muestras de los defectos de hueso craneal se recogían con un borde o extremo exterior del hueso envolvente a al menos 1,5 cm del canto defectuoso e incluían el pericráneo adyacente y la duramadre. Las muestras de hueso craneal se fijaban en etanol del 70%. El resultado de la curación del hueso era determinado por un 45 investigador; la curación del hueso se evaluaba en todos los defectos usando el resultado de la curación descrito para cada grupo: resultado de la curación 0 =ningún defecto visible; 1=defecto mínimamente visible; 2= defecto moderadamente visible; 3=defecto mayoritariamente visible.

RESULTADOS 50

Una vez aplicadas las muestras, el proceso hemostático era observado por un investigador durante 1 minuto y se concluía que el hemostásico absorbible y el material promotor de la curación de la herida para heridas óseas de la presente invención, lo que incluía la muestra A, la muestra B, la muestra C, la muestra D, la muestra E y la muestra F, y la cera ósea, todos podían parar la hemorragia efectivamente. Sin embargo, un defecto que se había aplicado 55 con la muestra D sangraba de nuevo y eso se registraba como un fallo. La hemorragia de los defectos en el grupo de control no se había podido parar apretando durante 1 minuto. Si se comparaba con el grupo de control, las muestras del material de sellado hemostático analizadas, incluyendo la muestra A, la muestra B, la muestra C, la muestra D, la muestra E, la muestra F y la cera ósea, reducían de forma significativa el volumen de sangrado (P<001) y presentaban un tiempo hemostático corto. Ver tabla 2. 60

Tabla 2. Efectos de los diferentes materiales experimentales en la hemostasia del hueso craneal sangrante en conejos

Grupo: La cantidad de muestras que obtienen hemostasia satisfactoria/cantidad total de muestras analizadas Porcentaje de hemostasia satisfactoria (%)

Grupo de control Grupo de muestra A Grupo de muestra A Grupo de muestra A Grupo de muestra A Grupo de muestra A Grupo de muestra A Grupo de muestra A Grupo de muestra A Grupo de muestra A Grupo de cera ósea: 0/12 12**/12 12**/12 12**/12 12**/12 12**/12 12**/12 12**/12 12**/1.2 12**/12 12**/12 0 100 100 100 91,7 100 100 100 100 100 100

**P<0,01 frente al grupo de control

Se examinaban los residuos de los materiales experimentales en todos los defectos. Ningún residuo se hallaba en el 5 grupo de control, grupo de muestra B, grupo de muestra C, grupo de muestra D, grupo de muestra E o grupo de muestra F, una cantidad pequeña de residuos se observaba en los defectos del grupo de muestra A, mientras que la cera ósea aparecía totalmente en los defectos del grupo de cera ósea sin mostrar signo alguno de degradación. El índice de curación del hueso se determinaba para los defectos craneales 6 semanas después de la cirugía y los resultados revelaban que el grupo de muestra A, grupo de muestra B, grupo de muestra C, grupo de muestra D, 10 grupo de muestra E y grupo de muestra F todos tenían valores obviamente inferiores a los del grupo de control (P<0,05), lo que indicaba que las 9 muestras pueden promocionar la curación del hueso craneal de los conejos, mientras que la diferencia entre las 9 muestras no era significativa; la diferencia entre el grupo de cera ósea y el grupo de control tampoco era significativa (P<0,05). Ver tabla 3.

15

Tabla 3. Residuos y valores de curación del hueso en cada grupo de los defectos craneales de los conejos

Grupo: Cantidad de residuos Resultados de la curación ósea

Grupo de control Grupo de muestra A Grupo de muestra B Grupo de muestra C Grupo de muestra D Grupo de muestra E Grupo de muestra F Grupo de muestra G Grupo de muestra H Grupo de muestra I Grupo de cera ósea: - Cantidad pequeña No detectada No detectada No detectada No detectada No detectada No detectada No detectada No detectada Cantidad grande 2,11±0,86 1,34±0,43* 1,44±0,25* 1,29±0,45* 1,54±0,23* 1,36±0,23* 1,41±0,23* 1,48±0,43* 1,39±0,23* 1,46±0,23* 2,06±0,63

*P<0,05 frente al grupo de control.

EXPERIMENTO 3

20

Objetivo experimental: el objetivo del experimento consistía en determinar los efectos del hemostático absorbible y del material promotor de la curación de la herida en heridas óseas para la curación de huesos largos en perros.

Métodos experimentales: se disponía de 10 perros adultos sanos y se perforaban un total de 4 defectos circulares óseos para los huesos largos de las cuatro extremidades en cada perro (por ejemplo, un defecto óseo en cada 25 extremidad), de ahí que se realizaran un total de 40 defectos óseos. Durante la cirugía se aplicaban al azar la muestra C, la muestra E y la muestra H del hemostásico absorbible y del material promotor de la curación de la herida a los defectos y luego los defectos se dividían en 5 grupos, es decir, el grupo de control, el grupo de la muestra C, el grupo de la muestra E, el grupo de la muestra H y el grupo de la cera ósea, con 8 defectos en cada grupo. Los animales se sacrificaban 6 semanas después de la cirugía, las muestras de los defectos femorales se 30 recogían con un borde o extremo exterior del hueso envolvente a al menos 1,5 cm del canto defectuoso, luego se fijaban las muestras recogidas, se sumergían en parafina, se cortaban usando los métodos convencionales, se examinaban y se fotografiaban usando microscopía de fluorescencia con luz ultravioleta. La tetraciclina y la calceina pueden unirse a un hueso recién formado en la conexión hueso/osteoide (hueso no mineralizado) donde estos presentan fluorescencia lineal, de ahí que la cantidad de hueso formada durante el intervalo de 6 semanas se 35 calcule midiendo la distancia entre dos líneas fluorescentes para determinar la tasa de aposición mineral (MAR), un índice de la actividad de los osteoblastos, es decir de la formación de los huesos.

Distancia entre las dos líneas o marcas fluorescentes (µm)

MAR = ________________________________________________________

Intervalo de tiempo entre la administración de los dos marcadores

Resultados experimentales: los resultados de la tasa de aposición mineral determinada 6 semanas después de la 5 cirugía revelaba que: el grupo de muestras C, el grupo de muestras E y el grupo de muestras H tenían todos tasas de aposición mineral significativamente superiores al grupo de control así como al grupo de la cera ósea (P<0,05). Ver tabla 4.

Tabla 4. Tasa de aposición mineral en los distintos grupos 10

Grupo: Tasa de aposición mineral (µm/d)

Grupo de control Grupo de muestra C Grupo de muestra E Grupo de muestra H Grupo de cera ósea: 2,02±0,34 3,88±0,84*# 3,94±0,94*# 3,52±0,98*# 1,96±0,48

*P<0,05 en comparación con el control, #P<0,05 en comparación con el grupo de cera ósea

Claims

REIVINDICACIONES

1. Material hemostático absorbible para las lesiones óseas, que se caracteriza por que consta de un 40-95% de un material de base y de un 5-60% de un adyuvante en base a un porcentaje en peso; en el que el material de base es un oligosacárido, un polisacárido o una mezcla de oligosacárido y polisacárido; 5

Y el adyuvante incluye: (1) uno o más alcoholes polihídricos, y

(2) uno o más aceites vegetales, y

(3) uno o más agentes emulsionantes
2. El material hemostático absorbible para las heridas óseas conforme a la reivindicación 1 se caracteriza por 10 que la mezcla de oligosacárido y polisacárido contiene un 10-90% de oligosacárido y un 10-90% de polisacárido, en base al porcentaje en peso.
3. El material hemostático absorbible para las heridas óseas conforme a la reivindicación 1 ó 2, se caracteriza por que el oligosacárido se elige del grupo formado por maltosa, isomaltosa, isomaltosa, edulcorantes, azúcar de 15 soja, galactosa, fructosa, sacarosa, xilosa, maltitol preparado por reacciones de hidrogenación, alcohol a base de azúcar de soja preparado por reacciones de hidrogenación, galactitol preparado por reacciones de hidrogenación, alcohol de fructosa preparado por reacciones de hidrogenación, alcohol de sacarosa preparado por reacciones de hidrogenación y xilitol preparado por reacciones de hidrogenación; el oligosacárido tiene un peso molecular entre 160 y 20.000 y el oligosacárido tiene un polvo viscoso del orden de 50 a 700 g.mm a temperatura ambiente. 20
4. El material hemostático absorbible para las heridas óseas conforme a la reivindicación 1 ó 2, se caracteriza por que el polisacárido se elige del grupo formado por carboximetil almidón, hidroxipropil almidón, almidón pre-gelatinizado, carboximetilcelulosa reticulada, almidón aceptable farmacéuticamente, dextrina y derivado de dextrina; el derivado de dextrina consta de: alfa-ciclodextrina, beta-ciclodextrina, hidroxipropilbeta-ciclodextrina, 25 carboximetilbeta-ciclodextrina, sulfobutiléter β-ciclodextrina, gamma-ciclodextrina; el polisacárido tiene un peso molecular del orden de 10.000 a 1.000.000 y tiene una velocidad de absorción del agua superior a 5, y el polisacárido tiene un polvo viscoso del orden de 10 a 300 g.mm a temperatura ambiente.
5. El material hemostático absorbible para las heridas óseas conforme a la reivindicación 1, se caracteriza por 30 que el adyuvante incluye un 30-70% de alcohol polihídrico, un 20-60% de aceite vegetal, y un 1-10% de emulsionante, en una relación porcentual; el alcohol polihídrico consta de al menos glicerol medicinal o propilenglicol; el aceite vegetal comprende al menos un elemento del grupo formado por aceite de oliva, aceite de soja, aceite de soja hidrogenado, aceite de ricino hidrogenado y aceite de maíz refinado; y el emulsionante comprende al menos un elemento del grupo formado por fosfolípidos de soja, Tween, polisorbatos y estearato de 35 sacarosa.
6. El material hemostático absorbible para las heridas óseas conforme a la reivindicación 1, se caracteriza por qué el material hemostásico absorbible para lesiones óseas tiene una resistencia ósea ≥0,08 mPa, tiene una resistencia ósea bajo el agua ≥ 0,03 mPa, y tiene una cantidad de absorción de agua ≥ 0,5 ml/g. 40
7. Un método para preparar un hemostático absorbible para las heridas óseas conforme a cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 consiste en mezclar un material de base y un adyuvante en cantidades prescritas por medio de una mezcla química y una mezcla de látex, enfriar para tener un grumo o pasta sólida, envasar y esterilizar; las mezclas del material de base y del adyuvante se realizarán a temperatura entre 40 y 80ºC. 45
8. El método de preparación de un material hemostático absorbible para las heridas óseas conforme a la reivindicación 7 se caracteriza por que la mezcla química y la mezcla de látex consta de las etapas:

50

1) Pretratamiento del material de base: lavado de un polisacárido con un disolvente seguido de un proceso de secado para eliminar impurezas y microorganismos del polisacárido, y disolución de un oligosacárido seguida de un proceso de filtración para eliminar impurezas y microorganismos del oligosacárido;

2) Colocación de una cantidad determinada de adyuvante en una caldera de reacción, luego sellado y tratamiento al vacío en la caldera de reacción, calentamiento del adyuvante a una temperatura de 30ºC a 50ºC y 55 mantenimiento de la temperatura, agitando el adyuvante durante 0,5 a 2 horas;

3) Colocación de una cantidad determinada de material de base en la caldera de reacción, luego sellado y tratamiento al vacío en la caldera de reacción, calentamiento de la mezcla a una temperatura de 40ºC a 80ºC y mantenimiento de la temperatura, agitando el adyuvante de 2 a 6 horas;

4) Vertido de la mezcla de la caldera de reacción en un molde para el moldeado, colocando inmediatamente el 60 molde en un entorno donde la temperatura se sitúe entre 0ºC y 4ºC, enfriando el molde de 0,5 a 2 horas para obtener un producto sólido;

5) Envasado del producto seguido de un proceso de esterilización por medio de una irradiación o oxirano;
9. El método de preparación de un material hemostático absorbible para las heridas óseas conforme a la reivindicación 7 se caracteriza por que el grado de vacío en la caldera de reacción se mantiene entre 10KPa y 30KPa después de los procesos de vacío.
10. El uso de un material hemostático absorbible para las heridas óseas conforme a cualquiera de las 5 reivindicaciones 1 a 6 en la fabricación de un medicamento para la hemostasia de las heridas óseas y para promover la curación de las heridas óseas en seres humanos y animales.