JP5835751B2 - 医療用吸収性骨創傷止血材及びその調製方法 - Google Patents

Description

本発明は、医療技術分野に関し、詳細には、吸収性骨創傷止血・治癒促進材料及びその調製方法に関する。

医療用無菌骨蝋は、整形外科手術、胸部外科手術や脳神経外科手術などで、海綿骨止血に不可欠な補助剤として使われている。それは、主にその特有な硬度と靱性と粘度を利用して機械的充填を行うことで、止血の目的を達する。現在、統一的な処方や基準がないため、病院自身で製造したものを採用する病院が多く、蜜蝋とワセリンを、又は蜜蝋と精製ゴマ油とサリチル酸を、又は蜜蝋と落花生油とアスピリンを、用いるなどの方法が多用されている。しかし、それらの多くは、望ましい硬度、靱性と粘度に達しないとともに止血効果も良くない。中国で市販されている主な製品としては、ジョンソン・エンド・ジョンソン株式会社で製造された医療用骨蝋や、中国瀋陽軍区総医院が開発した２００３年ＳＦＤＡに認定された医療用無菌骨蝋（特許出願号００１１０３９３．８）が挙げられる。しかしながら、病院自身で調製した骨蝋も、ジョンソン・エンド・ジョンソン株式会社で製造された骨蝋及び瀋陽軍区総医院が開発した骨蝋も両方ともに、止血効果を有するものの、非分解性物質として、永久異物として体内に長期的に残存してしまう。非分解性の観点では伝統的な骨蝋と本質的相違はないので、それによる癒着不能、細菌感染や拒絶反応などの合併症がある。

中国特許２００６１００９３０９１．３には、ポリオキシエチレンとポリオキシプロピレンとの共重合によって得られた共重合体と、乳化剤であるソルビタン脂肪酸エステルと、を含む水溶性骨蝋及びその調製方法が公開されている。その水溶性骨蝋は、溶解度を高めることにより、ポリオキシエチレンとポリオキシプロピレンとの共重合体を体内でより速く溶解・排出することを特徴とするが、異物反応が依然として存在し、分解速度が遅く、分解期間が長いという問題を抱えている。

中国特許２００５１００３５２５１．４には、骨蝋の代わりとなるその他の医療止血材が公開されている。当該医療止血材は、母材と補助剤とを、溶融混合する方法で製造されるものである。上記母材は、低分子量のポリ−ＤＬ−乳酸、又は、ポリ−Ｌ−乳酸、又は、ポリグリコール酸類の共重合体／混合物を溶融重縮合反応させることによって形成されたものである。上記補助剤は、ポリエーテルジオール、又は、ポリエーテルトリオール、又は、高分子量のポリ乳酸、又は、高分子量のポリ（グリコリド‐コ‐ラクチド）、又は、高分子量のポリ（カプロラクトン−コ−ラクチド）、又は、高分子量のポリ（カプロラクトン−コ−グリコリド）からなるものである。この止血材は、原料として人体に分解吸収される高分子共重合体を用いるが、体内での分解期間が長い。

ドイツ特許３２２９５４０．５には、ヒドロキシカルボン酸からなる分子量２００〜１５００ダルトンの低分子量ポリエステルから構成された、吸収性骨蝋の調製方法が公開されている。この特許文献によれば、分子量制御剤として単官能基及び／又は二官能基のヒドロキシル基、又は、カルボキシル基、又は、酸無水物、又は、アミン化合物を添加する必要がある。弾性と延性が悪くなるに加えて、未反応のモノマーの一部が残存するので、人体組織に対する刺激が強いという問題点があった。

アメリカ特許５１４３７３０には、低分子量ポリグリコール酸又は低分子量ポリ乳酸に等モル量の炭酸カルシウムを添加し、これらを高温反応させてポリグリコール酸カルシウム又はポリ乳酸カルシウムを生成した後、一定量のヒドロキシアパタイトを添加する吸収性骨蝋の調製方法が公開されている。この方法で製造される骨蝋は、吸収期間が長く、その中のヒドロキシアパタイトが人体との生体適合性は良いものの、分解性材料ではない。

アメリカのＭｅｄａｆｏｒ会社が開発した吸収性生物止血材Ａｒｉｓｔａ^TM ＡＨは、骨蝋の代わりに吸収性生物止血材とした臨床研究を実施した。この製品は、植物多糖類に由来し、体内での分解速度が速く、免疫反応や異物反応などの問題がないので、止血剤として臨床上の安全性が高く、止血効果がよいため、人気がある。しかし、粉末状剤形の物であるので、垂直又は穹窿状の海綿骨創傷止血に用いることが容易ではなく、重力により脱落する粉末がかなり存在する。

中国特許出願番号00110393.8号公報 中国特許出願番号200510035251.4号公報 ドイツ特許3229540.5号公報 アメリカ特許5143730号公報

本発明は、従来の骨蝋が人間または動物体内で分解できないことで骨組織の治癒に影響するという問題点を解消するためになされたものであり、人間または動物体内で完全分解及び骨組織治癒促進が可能な、医師の使用習慣を変えることなく骨蝋の代わりとして用いられる骨創傷止血及び骨組織治癒促進用の材料を提供することを目的とする。
また、本発明は、吸収性骨創傷止血・治癒促進材料の調製方法を提供することを目的とする。

上記の目的を実現するため、本発明では以下のようなものを提供する。

重量％で、４０〜９５％の母材および５〜６０％の補助剤からなる医療用吸収性骨創傷止血材であって、
上記母材は、オリゴ糖、又は、多糖、又は、オリゴ糖と多糖との混合物であり、
上記補助剤として、
（１）多価アルコールの内の一種又は復数種と、
（２）植物油の内の一種又は復数種と、
（３）乳化剤の内の一種又は復数種と、を含む医療用吸収性骨創傷止血材。

本発明では、母材としては、オリゴ糖と多糖との混合物または多糖が好ましく、
補助剤は、（１）多価アルコールの内の一種と、（２）植物油の内の一種と、（３）乳化剤の内の一種と、を含むことが好ましい。

重量％で、上記オリゴ糖と多糖との混合物の全量に対して、オリゴ糖が１０〜９０％、多糖が９０〜１０％を占める。

上記オリゴ糖は、麦芽糖、イソマルトース、カップリングシュガー、大豆糖、ガラクトース、果糖、ショ糖、木糖、水素還元により製造されるマルチトール、水素還元により製造される大豆糖アルコール（ｓｏｙｂｅａｎ ｓｕｇａｒ ａｌｃｏｈｏｌ）、水素還元により製造されるガラクチトール、水素還元により製造されるフルクチトール（ｆｒｕｃｔｉｔｏｌ）、水素還元により製造される糖アルコール（ｓｕｇａｒ ａｌｃｏｈｏｌ）、及び水素還元により製造されるキシリトールの中から選ばれる１種である。ここで、麦芽糖、カップリングシュガー、大豆糖、ガラクトース、果糖、ショ糖と木糖が好ましい。上記オリゴ糖は、分子量が１６０〜２０，０００、常温での粘着能が５０〜７００ｇ．ｍｍである。

上記多糖は、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチル澱粉、カルボキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピル澱粉、アルファ化デンプン（ｐｒｅｇｅｌａｔｉｎｉｚｅｄ ｓｔａｒｃｈ）、クロスカルメロース、薬学的に許容される澱粉、デキストリン、及びデキストリン誘導体（の中から選ばれる１種である。上記デキストリン誘導体は、α−シクロデキストリン、β−シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、カルボキシメチル−β−シクロデキストリン、スルホブチルエーテル−β−シクロデキストリン（ｓｕｌｆｏｂｕｔｙｌｅｔｈｅｒ−β−ｃｙｃｌｏｄｅｘｔｒｉｎ）、γ−シクロデキストリンの中から選ばれる１種である。上記多糖は、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチル澱粉、カルボキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピル澱粉、アルファ化デンプン、薬学的に許容される澱粉、及びデキストリンであることが好ましく、分子量が１０，０００〜１，０００，０００、吸水率が５を超え、常温での粘着能が１０〜３００ｇ．ｍｍである。

重量％で、上記補助剤の全量に対して、多価アルコールが３０〜７０％、植物油が２０〜６０％、乳化剤が１〜１０％を占める。上記多価アルコールは、医療用グリセリン及びプロピレングリコールの中から選ばれる１種以上である。上記植物油は、オリーブ油、大豆油、水素添加大豆油、水素添加ヒマシ油及び精製コーン油の中から選ばれる１種以上である。上記乳化剤は、大豆リン脂質、ツイーン、ポリソルベート、及びスクロース脂肪酸エステル（ｓｕｃｒｏｓｅ ｓｔｅａｒａｔｅ）の中から選ばれる１種以上である。

上記吸収性骨創傷止血材は、接着強度≧０．０８ｍＰａ、水浸漬時の接着強度≧０．０３ｍＰａ、吸水度≧０．５ｍｌ／ｇである。

上記吸収性骨創傷止血材は、接着強度≧０．１６ｍＰａ、水浸漬時の接着強度≧０．０６ｍＰａ，吸水度≧２．０ｍｌ／ｇであることが好ましい。

上記吸収性骨創傷止血材は、接着強度≧０．１９ ｍＰａ、水浸漬時の接着強度≧０．１６ｍＰａ、吸水度≧６．０ｍｌ／ｇであることがより好ましい。

本発明では、補助剤は、多価アルコール、植物油、乳化剤を含み、多価アルコールが水に溶解しやすく、植物油が水に溶解しにくいので、止血材に所定の耐水性を付与する一方で、それを最終的に水に溶解する。多価アルコールと植物油との割合を調整することで止血材の耐水時間を調整することができる。多価アルコールと植物油とを混合させた後、安定性が悪くなるため、多価アルコールと植物油に特定量の乳化剤を添加し混合させることで、乳化剤と多価アルコールとの間、および乳化剤と植物油との間で化学結合が形成され、止血材の安定性が大幅に向上できる。

医療用吸収性骨創傷止血材の調製方法であって、化学混合とラテックス混合の方法により、４０〜８０℃の条件で処方量の母材と補助剤とを混合させ、冷却させた後、固体ブロック状の物を形成し、包装して滅菌する調製方法である。

上記調製方法では、化学混合とラテックス混合は、
（１）多糖を溶媒で洗浄し乾燥させることにより不純物と微生物を除去し、オリゴ糖を溶解させて濾過することにより不純物と微生物を除去する母材前処理と、
（２）処方量の補助剤を反応釜に入れ、密封して真空化した後、３０〜５０℃に加熱してから、０．５〜２時間保温しながら攪拌する処理と、
（３）処方量の母材を反応釜に入れ、密封して真空化した後、４０〜８０℃に加熱してから、２〜６時間保温しながら攪拌する処理と、
（４）反応釜内の混合物をモールドに注入してから、直ちに０〜４℃の条件で０．５〜２時間冷却させることにより、固体ブロック状の最終製品が得られる処理と、
（５）最終製品を包装した後、照射又はエチレンオキサイドによる滅菌を行う処理と、を含む。

上記調製方法では、上記真空化した後の真空度は１０〜３０ＫＰａである。混合工程中に生成する気泡を除去し、材料をより均一させ、止血材の様々な性能を向上させることを目的に、真空化を行う。

本発明に係る医療用吸収性骨創傷止血材は、人間又は動物の骨組織創傷止血、及び人間又は動物の骨組織創傷治癒に利用可能なものである。

本発明に係る吸収性骨創傷止血材の止血メカニズムは、その特有の接着強度を利用して機械的充填を行うことで、止血の目的を達する同時に、血液から水分を吸収する特性を有する。この止血材は、血液に接触すれば、血液を濃縮し血液中の血小板、赤血球、血液凝固タンパク（例えば、トロンビンやフィブリノゲン）を集めるため、自然血液凝固時間を短縮させ止血速度を上げることができ、効果が良い。

この止血材に用いられる母材と補助剤は、人間又は動物の体内で容易に分解され、分解後の成分が吸収・代謝されることができるので、人間又は動物の体内で残存しなく、副作用の懸念がない。止血材が吸収される時間は、使用量および治療部位によって、一般的には数週間掛かる。

本発明に係る医療用吸収性骨創傷止血材は、従来技術と比べて以下の有利な効果を有する。
本発明に係る医療用吸収性骨創傷止血材は、固体ブロック状材料であるので、便利に使用でき、望ましい硬度と靱性と粘度を有し、止血効果が良いことに加えて、血液を濃縮し血液中の血小板、赤血球、血液凝固タンパクを集めることができるため、自然血液凝固時間を短縮させ止血速度を上げる。また、人間の体で分解可能で、且つ分解後の成分は人間の体に対する副作用がないので、骨損傷部に使用の止血薬による癒着不能、細菌感染や拒絶反応など合併症を防ぎ、人体組織に刺激を与えることがなく、安全性が高い。また、母材と補助剤は、いずれも中国国内外の医学界で広く使用されている薬用補助材であるので、安全性が高く、生体適合性がよく、コストが適切であり、調製方法も簡単であるため、安全性が確保され臨床的実行価値を有する。

以下、本発明の具体的な実施例について、詳細に説明するが、本発明は、以下の実施例に何ら限定されるものではない。

［実施例１］
カルボキシメチルセルロースをアルコールで洗浄し、粉末に乾燥させた。麦芽糖を蒸留水に溶解させ濾過した後、硬化物≧７５％のマルトースシロップに濃縮した。
２３ｇの医療用グリセリン、３ｇのツイーン８０（Tween80）、及び１０ｇのオリーブ油を反応釜に入れ、密封させて真空度１０ＫＰａになるように真空化した後、５０℃に加熱してから、３０分間保温しながら攪拌した。それから、３８ｇのカルボキシメチルセルロースと、麦芽糖２６ｇ含有のマルトースシロップとを反応釜に入れ、密封して真空化した後、真空度１０ＫＰａの条件で８０℃に加熱し、２時間低速撹拌を行った。反応釜内のペーストを取り出してポリ四フッ化エチレン製のモールドに注入してから、速やかに４℃の冷蔵庫に入れて１２０分間置いていた。これにより、いかなる形にも成形可能な、一定の機械的強度を有する固体ブロック状の物（試料Ａ）が得られた。最後に、得られた産物を個別に密封包装し、放射線滅菌を行った。

［実施例２］
ヒドロキシプロピル澱粉をアルコールで洗浄し、粉末に乾燥させた。ショ糖を蒸留水に溶解させた後、濾過して不純物を除去し、粉末に乾燥させた。１２ｇのグリセリン、０．５ｇのポリソルベート、及び７．５ｇの精製コーン油を反応釜に入れ、密封して真空度２０ＫＰａになるように真空化した後、３０℃に加熱してから、１２０分間保温しながら攪拌した。それから、６３ｇのヒドロキシプロピル澱粉と１７ｇのショ糖を反応釜に入れ、密封して真空化した後、真空度２０ＫＰａの条件で４０℃に加熱し、６時間低速撹拌を行った。反応釜内のペーストを取り出してポリ四フッ化エチレン製のモールドに注入してから、速やかに２℃冷蔵庫に入れて９０分間置いていた。これにより、いかなる形に成形可能な、一定の機械的強度を有する固体ブロック状の物（試料Ｂ）が得られた。最後に、得られた産物を個別に密封包装し、エチレンオキサイドにより滅菌した。

［実施例３］
カルボキシメチル澱粉をアルコールで洗浄し、粉末に乾燥させた。３１ｇのグリセリン、２ｇのツイーン８０、および９ｇの大豆油を反応釜に入れ、密封して真空度３０ＫＰａになるように真空化した後、３０℃に加熱してから、６０分間保温しながら攪拌した。それから、５８ｇのカルボキシメチル澱粉を反応釜に入れ、密封して真空化した後、真空度３０ＫＰａの条件で５０℃に加熱し、４．５時間低速撹拌を行った。反応釜内のペーストを取り出してポリ四フッ化エチレン製のモールドに注入してから、速やかに０℃の冷蔵庫に入れて３０分間置いていた。これにより、いかなる形にも成形可能な、一定の機械的強度を有する固体ブロック状の物（試料Ｃ）が得られた。最後に、得られた産物を個別に密封包装し、エチレンオキサイドにより滅菌した。

［実施例４］
果糖を蒸留水に溶解させた後、濾過して不純物を除去し、粉末に乾燥させた。１５ｇの甘油、１ｇのポリソルベート、及び７ｇの水素添加ヒマシ油を反応釜に入れ、密封して真空度３０ＫＰａになるように真空化した後、５０℃に加熱してから、３０分間保温しながら攪拌した。それから、７７ｇの果糖を反応釜に入れ、密封して真空化した後、真空度３０ＫＰａの条件で４０℃まで冷却し、１．５時間低速撹拌を行った。反応釜内のペーストを取り出してポリ四フッ化エチレン製のモールドに注入してから、速やかに４℃冷蔵庫に入れて１２０分間置いていた。これにより、いかなる形にも成形可能な、一定の機械的強度を有する固体ブロック状の物（試料Ｄ）が得られた。最後に、得られた産物を個別に密封包装し、放射線滅菌を行った。

［実施例５］
アルファ化デンプンをアルコールで洗浄し、粉末に乾燥させた。麦芽糖を蒸留水に溶解させ濾過した後、硬化物≧７５％のマルトースシロップに濃縮した。１６ｇのグリセリン、１ｇのツイーン８０、及び１０ｇの精製コーン油を反応釜に入れ、密封して真空度１０ＫＰａになるように真空化した後、３０℃に加熱してから、３０分間保温しながら攪拌した。それから、６３ｇのアルファ化デンプンと、麦芽糖１０ｇ含有のマルトースシロップを反応釜に入れ、密封して真空化した後、真空度１０ＫＰａの条件で５０℃に加熱し、３．５時間低速撹拌を行った。反応釜内のペーストを取り出してポリ四フッ化エチレン製のモールドに注入してから、速やかに４℃の冷蔵庫に入れて１２０分間置いていた。これにより、いかなる形にも成形可能な、一定の機械的強度を有する固体ブロック状の物（試料Ｅ）が得られた。最後に、得られた産物を個別に密封包装し、エチレンオキサイドにより滅菌した。

［実施例６］
デキストリンをアルコールで洗浄し、粉末に乾燥させた。ショ糖を蒸留水に溶解させた後、濾過して不純物を除去し、粉末に乾燥させた。１３ｇのグリセリン、１ｇのポリソルベート、及び１０ｇの精製コーン油を反応釜に入れ、密封して真空度３０ＫＰａになるように真空化した後、３０℃に加熱してから、９０分間保温しながら攪拌した。それから、６０ｇのデキストリンと１６ｇのショ糖を反応釜に入れ、密封して真空化した後、真空度３０ＫＰａの条件で５０℃に加熱し、４時間低速撹拌を行った。反応釜内のペーストを取り出してポリ四フッ化エチレン製のモールドに注入してから、速やかに４℃冷蔵庫に入れて６０分間置いていた。これにより、いかなる形にも成形可能な、一定の機械的強度を有する固体ブロック状の物（試料Ｆ）が得られた。最後に、得られた産物を個別に密封包装し、放射線滅菌を行った。

［実施例７］
薬学的に許容される澱粉をアルコールで洗浄し、粉末に乾燥させた。２０ｇのグリセリン、１０ｇのプロピレングリコール、０．３ｇのポリソルベートと０．３ｇのスクロース脂肪酸エステル及び２９．４ｇの精製コーン油を反応釜に入れ、密封して真空度３０ＫＰａになるように真空化した後、３０℃に加熱してから、９０分間保温しながら攪拌した。それから、４０ｇの薬学的に許容される澱粉を反応釜に入れ、密封して真空化した後、真空度３０ＫＰａの条件で５０℃に加熱し、４時間低速撹拌を行った。反応釜内のペーストを取り出してポリ四フッ化エチレン製のモールドに注入してから、速やかに４℃冷蔵庫に入れて６０分間置いていた。これにより、いかなる形にも成形可能な、一定の機械的強度を有する固体ブロック状の物（試料Ｇ）が得られた。最後に、得られた産物を個別に密封包装し、放射線滅菌を行った。

［実施例８］
ヒドロキシプロピル澱粉をアルコールで洗浄し、粉末に乾燥させた。ショ糖を蒸留水に溶解させた後、濾過して不純物を除去し、粉末に乾燥させた。２１ｇのグリセリン、３ｇのポリソルベートと３ｇの精製コーン油及び３ｇのオリーブ油を反応釜に入れ、密封して真空度３０ＫＰａになるように真空化した後、３０℃に加熱してから、９０分間保温しながら攪拌した。それから、５２ｇのヒドロキシプロピル澱粉と１８ｇのショ糖を反応釜に入れ、密封して真空化した後、真空度３０ＫＰａの条件で５０℃に加熱し、４時間低速撹拌を行った。反応釜内のペーストを取り出してポリ四フッ化エチレン製のモールドに注入してから、速やかに４℃冷蔵庫に入れて６０分間置いていた。これにより、いかなる形にも成形可能な、一定の機械的強度を有する固体ブロック状の物（試料Ｈ）が得られた。最後に、得られた産物を個別に密封包装し、放射線滅菌を行った。

［実施例９］
カルボキシメチルセルロースをアルコールで洗浄し、粉末に乾燥させた。麦芽糖を蒸留水に溶解させ濾過した後、硬化物≧７５％のマルトースシロップに濃縮した。
１．５ｇの医療用グリセリン、０．５ｇのツイーン８０、及び３ｇのオリーブ油を反応釜に入れ、密封して真空度２０ＫＰａになるように真空化した後、４０℃まで加熱してから、６０分間保温しながら攪拌した。それから、４５ｇのカルボキシメチルセルロースと、麦芽糖５０ｇ含有のマルトースシロップとを反応釜に入れ、密封して真空化した後、真空度２０ＫＰａの条件で６０℃に加熱し、５時間低速撹拌を行った。反応釜内のペーストを取り出してポリ四フッ化エチレン製のモールドに注入してから、速やかに４℃の冷蔵庫に入れて１２０分間置いていた。これにより、いかなる形にも成形可能な、一定の機械的強度を有する固体ブロック状の物（試料Ｉ）が得られた。最後に、得られた産物を個別に密封包装し、放射線滅菌を行った。

上記実施例において、用いられたオリゴ糖は、分子量が１６０〜２０，０００、常温下の粘着能が５０〜７００ｇ．ｍｍであり、用いられた多糖は、分子量が１０，０００〜１，０００，０００、吸水率が５を超え、常温下の粘着能が１０〜３００ｇ．ｍｍである。

［実験例１］

［実験例２］
実験目的：吸収性骨創傷止血・治癒促進材料によるウサギの頭蓋骨止血効果及び治癒への影響を観察する
試料：試料Ａ、試料Ｂ、試料Ｃ、試料Ｄ、試料Ｅ、試料Ｆ、市販の骨蝋。
試験方法：
成熟した健全な体重２．０〜２．５ｋｇのニュージーランドウサギを２４匹用意し、それぞれに対して欠損穴４つを作り、ランダムに対照群（Ｃｏｎｔｒｏｌ）、試料Ａ群、試料Ｂ群、試料Ｃ群、試料Ｄ群、試料Ｅ群、試料Ｆ群、骨蝋群（Ｂｏｎｅｗａｘ）、などの８群に分け、１群あたり骨欠損部１２個があった。ニュージーランドウサギは、３％ペントバルビタールナトリウム溶液（１ｍｌ／ｋｇ）を耳翼辺縁静脈から投与されて麻酔状態となり、腹臥位にして手足を手術台に固定した。頭の中央を矢状に約４ｃｍ切開し、骨膜を完全に剥ぎ、頭頂骨を充分露出させた。頭蓋骨の中央線の両側で、直径６ｍｍの電気ドリルを用いてそれぞれ円形欠損穴を２個作り、上記欠損穴は、頭頂骨層（欠損部の骨の厚さは一致である）を貫通して中央線を跨がないように作らせた。ランダムに欠損部に上記吸収性骨創傷止血・治癒促進材料または骨蝋の１種を塗り、対照群はどんな材料も使用しなかった。手術では、吸収性縫合糸を用いて骨膜と頭皮を縫合し、無菌条件で包んだ後、ケージで６週間飼育した。手術後、感染予防のためには、３ｄ続いて毎日ゲンタマイシン４０Ｕを筋肉注射で投与した。動物の一般状態を毎日観察した。
手術では、各試料の止血効果を観察し、止血成功数と止血成功率を記録した。手術後の６週間後、動物を空気塞栓で殺し、各骨創傷止血・治癒促進材料試料と骨蝋試料の残存状況を観察した。元の欠損部の周辺から少なくとも１．５ｃｍ拡張した頭蓋骨部分、それと繋がっている骨膜と硬脳膜と共に採取し、サンプルとした。頭蓋骨サンプルを７０％のアルコールで２４時間固定した。骨治癒評価：すべての欠損部を全体的に観察し、骨の治癒状況に対して治癒評価（ｈｅａｌｉｎｇ ｓｃｏｒｅ）を行い、治癒評価基準：０＝目に見える欠損はない；１＝少しの欠損が見える；２＝中等度の欠損が見える；３＝広範囲の欠損が見える。

＜結果＞
吸収性骨創傷止血・治癒促進材料の試料としての試料Ａ、試料Ｂ、試料Ｃ、試料Ｄ、試料Ｅ、試料Ｆ、及び骨蝋をそれぞれ塗り、１分間後観察した結果、すべては止血効果があった。その内、試料Ｄを用いた一つの欠損部は１分間効果的に止血した後、再び出血したので、止血失敗と記録されていた。再び出血するなら、止血失敗と記録した。対照群では、創傷を１分間以上押したが止血できなかった。対照群に比べて、試料Ａ、試料Ｂ、試料Ｃ、試料Ｄ、試料Ｅ、試料Ｆ、及び骨蝋のいずれも、出血量を著しく減少させ（Ｐ＜０．０１）、止血時間が短かった。
手術後の６週間後、頭蓋骨欠損部の試料などの残存状況を観察し、対照群、試料Ｂ群、試料Ｃ群、試料Ｄ群、試料Ｅ群、試料Ｆ群では、残存物は見られなく、試料Ａ群では、欠損部に残存物が少し見られ、骨蝋群では、骨蝋が欠損部に完全に残存し、分解の傾向はなかった。手術後の６週間後、頭蓋骨欠損部の治癒状況に対して治癒評価を行い、試料Ａ群、試料Ｂ群、試料Ｃ群、試料Ｄ群、試料Ｅ群、試料Ｆ群は、対照群（Ｐ＜０．０５）より顕著に低いことから、９種類の試料はいずれも家兔頭蓋骨の治癒を促進させることができるが、試料間の有意差がなく、骨蝋群と対照群との間の有意差がない（Ｐ＞０．０５）、ということが分かった。表３を参照されたい。

［実験例３］
実験目的：吸収性骨創傷止血・治癒促進材料による犬の長骨治癒への影響を観察する。
実験方法：成熟した健全な犬を１０匹用意し、犬の手足の長骨で円形欠損穴（犬の手足にそれぞれ一個の欠損穴を作った）を４つ作り、合計で４０個の欠損穴があった。手術では、試料Ｃ、試料Ｅ、試料Ｈである三種類の吸収性骨創傷止血・治癒促進材料を使い、各群に対してランダムに一種の試料を塗った。対照群、試料Ｃ群、試料Ｅ群、試料Ｈ群、及び骨蝋群などの５群に分け、１群あたり骨欠損部８個があった。手術後の６週間後、動物を殺し、元の欠損部の周辺から少なくとも１．５ｃｍ拡張した大腿骨部分を採取し固定し、固定された骨標本をパラフィンで包み、切片を作り、蛍光顕微鏡の紫外光下で観察し、撮影した。カルセインとテトラサイクリンの２種類の蛍光標識物質は新生骨の骨質と前の骨質（鉱化しなかった骨質）との境界で結合し、線型の蛍光が現れ、そのため、２本の蛍光標識線の間の距離は６週間の鉱物質沈積速度（ｍｉｎｅｒａｌ ａｐｐｏｓｉｔｉｏｎ ｒａｔｅ， ＭＡＲ）を示し、それを利用して骨芽細胞の活性すなわち骨の成長速度を反映することができる。

結果：６週間後、鉱物質沈積速度を観察した結果、試料Ｃ群、試料Ｅ群及び試料Ｈ群は、対照群と骨蝋群より著しく速かった（Ｐ＜０．０５）。表４を参照されたい。

Claims (8)

1. 重量％で、４０〜９５％の母材および５〜６０％の補助剤からなる固体ブロック状の医療用吸収性骨創傷止血材であって、
   前記母材は、オリゴ糖又は多糖又はオリゴ糖と多糖との混合物であり、
   前記オリゴ糖は、麦芽糖、イソマルトース、カップリングシュガー、大豆糖、ガラクトース、果糖、ショ糖、木糖、水素還元により製造されるマルチトール、水素還元により製造される大豆糖アルコール、水素還元により製造されるガラクチトール、水素還元により製造されるフルクチトール、水素還元により製造される糖アルコール、及び水素還元により製造されるキシリトールの中から選ばれる１種であり、
   前記オリゴ糖は、分子量が１６０〜２０，０００、常温での粘着能が５０〜７００ｇ．ｍｍであり、
   上記補助剤は、
   （１）多価アルコールの内の一種又は複数種と、
   （２）植物油の内の一種又は複数種と、
   （３）乳化剤の内の一種又は複数種と、
   を含み、
   前記多価アルコールは、医療用グリセリン及びプロピレングリコールの中から選ばれる１種以上であり、
   前記植物油は、オリーブ油、大豆油、水素添加大豆油、水素添加ヒマシ油及び精製コーン油の中から選ばれる１種以上であり、
   前記乳化剤は、大豆リン脂質、トゥイーン、ポリソルベート、及びシュークロース脂肪酸エステルの中から選ばれる１種以上であり、
   重量％で、前記補助剤の全量に対して、多価アルコールが３０〜７０％、植物油が２０〜６０％、乳化剤が１〜１０％を占めることを特徴とする医療用吸収性骨創傷止血材。
2. 重量％で、前記オリゴ糖と多糖との混合物の全量に対して、オリゴ糖が１０〜９０％、多糖が１０〜９０％を占めることを特徴とする請求項１に記載の医療用吸収性骨創傷止血材。
3. 前記多糖は、カルボキシメチル澱粉、ヒドロキシプロピル澱粉、アルファ化デンプン、薬学的に許容される澱粉、デキストリン、及びデキストリン誘導体の中から選ばれる１種であり、
   前記デキストリン誘導体は、α−シクロデキストリン、β−シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、カルボキシメチル−β−シクロデキストリン、スルホブチルエーテル−β−シクロデキストリン、γ−シクロデキストリンの中から選ばれる１種であり、
   前記多糖は、分子量が１０，０００〜１，０００，０００、吸水率が５を超え、常温での粘着能が１０〜３００ｇ．ｍｍであることを特徴とする請求項１または２に記載の医療用吸収性骨創傷止血材。
4. 前記吸収性骨創傷止血材は、接着強度≧０．０８ｍＰａ、水浸漬時の接着強度≧０．０３ｍＰａ、吸水度≧０．５ｍｌ／ｇであることを特徴とする請求項１に記載の医療用吸収性骨創傷止血材。
5. 化学混合とラテックス混合の方法により、４０〜８０℃の条件で処方量の母材と補助剤とを混合させ、冷却させた後、固体ブロック状の物を形成し、包装して滅菌する、ことを特徴とする請求項１から4にいずれか一項記載の医療用吸収性骨創傷止血材の製造方法。
6. 前記化学混合とラテックス混合は、
   （１）多糖を溶媒で洗浄し乾燥させることにより不純物と微生物を除去し、オリゴ糖を溶解させて濾過することにより不純物と微生物を除去する母材前処理と、
   （２）処方量の補助剤を反応釜に入れ、密封して真空化した後、３０〜５０℃に加熱してから、０．５〜２時間保温しながら攪拌する処理と、
   （３）処方量の母材を反応釜に入れ、密封して真空化した後、４０〜８０℃に加熱してから、２〜６時間保温しながら攪拌する処理と、
   （４）反応釜内の混合物をモールドに注入してから、直ちに０〜４℃の条件で０．５〜２時間冷却させることにより、固体ブロック状の最終製品が得られる処理と、
   （５）最終製品を包装した後、照射又はエチレンオキサイドによる滅菌を行う処理と、を含む、
   ことを特徴とする請求項5に記載の医療用吸収性骨創傷止血材の製造方法。
7. 前記真空化した後の真空度は１０〜３０ＫＰａであることを特徴とする請求項6に記載の製造方法。
8. 人間又は動物の骨組織創傷止血、及び人間又は動物の骨組織創傷治癒に利用可能なものの製造のための請求項１から4にいずれか一項記載の医療用吸収性骨創傷止血材の使用。