KR20060121921A - 생흡수성 퍼티형 지혈 임플란트 - Google Patents

생흡수성 퍼티형 지혈 임플란트 Download PDF

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KR20060121921A
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Abstract

외과적 개입 또는 외상으로 야기되는 골 출혈의 제어 및 개선된 골 치유를 촉진하기 위한 골유도성 매트릭스의 제공을 위한 기계적 지혈 탐포네이드로서 유용한, 체내 이식가능한 적절히 흡수되는 생체적합성 퍼티형 조성물이 개시된다.

Description

생흡수성 퍼티형 지혈 임플란트 {BIOABSORBABLE PUTTY-LIKE HEMOSTATIC IMPLANTS}
관련 출원에 대한 교차 참조
본 출원은 2003 년 9 월 23 일자로 출원된 미국 가특허 출원 제 60/504,979 호로부터 우선권을 주장한다.
미연방정부 후원 연구 또는 개발에 관한 진술 (해당없음)
컴팩트 디스크로 제출된 서열 목록, 표, 또는 컴퓨터 프로그램 목록 첨부물에 관한 언급 (37 CFR 1.52(e)(5) 참조) (해당없음)
본 발명은, 퍼티 (putty) 와 같은 점조도 (consistency) 를 갖는 물질을 이용하는 정형외과적 절차를 포함하는, 골 출혈의 외과적 제어, 골 결손의 치유의 개선, 및 감염 치료 또는 예방에 관한 것이다. 보다 특별하게는, 흡수 촉진제, 골 성장 유도 물질인 탈광물화된 골 매트릭스 (DBM), 및 수술후 감염의 위험을 감소시키기 위한 항감염제를 함유할 수 있는, 외과적으로 이식가능하며 흡수성이 있는 다양한 신규한 퍼티형 제형물을 골 지혈 장치로서 사용한다.
해면골 및 피질골은 그 맥관계가 파열될 때 출혈하는 비교적 혈관성인 조직을 함유한다. 따라서, 뼈가 외과적으로 절개되거나 외상에 의해 골절되는 경우, 예를 들어, 개방 골절 또는 복합 골절에는, 의학적으로 해결되어야 하는 두가지 이상의 주요 문제가 존재한다. 첫번째 문제는 골 출혈의 발생이다. 골 출혈이 일어날 경우, 불리한 외과적 결과를 예방하기 위해 이를 중단시키거나 효과적으로 제어 (지혈) 해야 한다. 두번째 문제는 외상을 입은 뼈의 치유 (골형성) 를 촉진시키기 위한 골 성장의 문제이다. 외과적으로 뼈를 절단하는 통상의 절차에는, 흉골의 분리를 수반하는 심장 개방 수술, 엉덩이 임플란트를 포함하는 정형외과 및 척수 수술, 척추 또는 두개골 절개를 수반하는 신경수술, 절단, 외상 치료, 및 기타 수많은 절차가 포함된다.
현재, 골 지혈은, (i) 출혈 표면에 시판중인 비흡수성 "골랍 (bone wax)" 을 손으로 채워넣는 것, (ii) 산화 셀룰로오스 또는 미세결정성 콜라겐과 같은 다양한 지혈제를 사용하는 것 및 (iii) 전기소작 (electrocautery) 중 하나 이상에 의해 이루어진다. 상기 기술 중 어느 것도 골형성을 어떠한 유의적 크기로 촉진시키지는 않는다. 효과적이며 신속히 흡수될 수 있는 골 지혈 물질에 대한 충족되지 않은 요구 외에, 골 결손 보이드 (bone defect void) 를 채워 상기 공동을 치유하는 물질에 대한 외과적인 요구도 존재한다. 현재 상기 목적을 위한 수술에 이용가능한 다양한 페이스트형 (paste-like) 물질은 가장 통상적으로는, 적합한 생체적합성 비히클에 현탁된 조립 (粗粒) 분말화된 탈광물화된 동종골 (allogeneic bone) 을 기재로 한다. 상기 조성물은 골형성을 유도하고 결손을 치유하도록 고안되지만, 그의 점조도, 그의 조성물의 비(非)응집성 및 기타 물리적 특성으로 인해, 이는 손상된 뼈에 확실히 부착되지 않으며, 효과적인 지혈제가 아니다.
각각 골 지혈 및 골 치유와 관련된 종래 기술의 두가지 주요 골자가 존재한다. 하기 논의되는 바와 같이, 지금까지 외과의는 주로 골 지혈을 위해 가소화된 비흡수성 왁스를 기재로 한 생성물만을 수술에 이용할 수 있었다. 예를 들어, 산화된 셀룰로오스를 사용하는 임시 장치의 결점 및 전기소작 (하기 논의되는 바와 같은) 의 조직 파괴적 사용은 만족스러운 대안이 아니다.
종래 기술의 첫번째 주요 골자는, 출혈하는 골 표면의 공극 내로 수동적으로 압착되어 효과적인 기계적 탐포네이드로서 작용하고, 혈액이 빠져나가는 것을 방지하는 골랍에 대한 것이다. 현재 이용가능한 골랍은 밀랍, 파라핀, 바셀린, 지방 에스테르 가소제 등과 같은 비흡수성 성분의 혼합물로 이루어진다. 상기 생성물은 사용 전 가온되어야 하며, 연성이 되고 혼련가능해져, 외과의가 이를 절단된 골 표면 상에 및 상기 표면 내로 펴바를 수 있어야 한다. 이용가능한 골랍은, 흡수될 수 없으며 외과의에 의해 배치된 곳에 불확실하게 머무르기 때문에, 이는 골형성을 저해하는 영구적인 물리적 배리어로서 작용하여 골 치유를 방해하거나 늦춘다. 또한, 상기 부위는 감염에 대한 영구적인 수술후 병소로서 작용한다. 상기 감염이 발생할 경우, 이는 통상 만성적이며, 종래의 항감염 요법 및 재수술을 이용하여 치료하기가 어려우며, 종종 감염 부위를 외과적으로 잘라낼 필요가 생긴다. 이러한 이유로, 시판중인 골랍은 광범위한 정형외과용으로 즐겨 사용되지 않는다.
본원에 사용되는 다른 생성물 또는 기술에는, 연조직 지혈용으로 지시되는 산화 셀룰로오스 제품, 예컨대 흡수가능하고 골랍에 대해 상기 언급된 복합적인 문제를 유도하지 않을 것으로 예상되는 Surgicel
Figure 112006027204656-PCT00001
이 포함된다. 그러나, 이는 그의 부적절한 물리적 형태 (편성 직물) 로 인해 뼈에 효과적인 지혈 제품이 아니며, 뼈의 구멍 내에 부착되지 않기 때문에 잘라낸 뼈에 효과적으로 사용하기가 너무 어렵다.
폐쇄된 삼출 혈관을 열로 소작하는 전기소작의 사용은 시간이 걸리는 일이며, 정상적인 골 유합을 방해하는 연조직 내증식을 가능하게 할 뿐만 아니라 골형성을 지연시킬 수 있는 광범위한 조직 손상을 야기하여, 일반적으로 정형외과의, 특히 척추 전문 외과의에 곤란한 문제를 야기한다.
다양한 전달 비히클 내에 현탁된, 단독 또는 피브린과 조합된 다양한 형태의 콜라겐 및 젤라틴이 골 지혈제로서 제안되어 왔지만, 예를 들어, 저장 안정성, 응집력 및 생체적합성에 관한 문제가 실제적인 성과를 방해해 왔다.
합성 흡수성 중합체를 상기 적용에 채택하는 것은, 명백히 가수분해적으로 불안정한 합성 흡수성 중합체를, 합리적인 포장 저장 수명, 유용한 취급 특성 및 허용가능한 생체적합성 및 흡수율을 갖는 실제 제품으로 적절히 제형화하는 것의 기술적 어려움으로 인해 성공하지 못했다.
종래 기술의 제 2 골자는 골 치유 및 골 결손의 치료에 관한 것이다. 골 치유에 관한 종래 기술 문헌에는, 주로 생체적합성인 흡수성 전달 비히클의 개발, 및 절개된 공동과 같은 결손에 적용될 때 지지 가공된 미립자 동종골이 기재되어 있다. 이러한 액체 또는 페이스트형 비히클은 다양한 폴리히드록시 화합물, 폴리올, 히드로겔 등의 에스테르 유도체 등으로 이루어져 있으며, 때로 비히클의 점도를 증가시키기 위한 (비히클의 분해를 지연시켜, 이식된 물질의 응집성을 연장시키기 위한) 첨가제 또는 새로운 골 성장을 유도하는 인자를 함유한다. 항감염, 항종양 및 기타 첨가제는 또한 상기 생성물에 대해 기재되어 있다. 상기 조성물이 당 기술분야에서 나타나거나, 작용하거나, 또는 기술되어 있고 골 지혈제로서 청구된 경우는 없다.
A. 골 지혈
흡수성 골지혈제를 제공하려는 시도는 완전히 성공하지 못했다. 피브린 및 콜라겐을 포함하는 흡수성 골 실란트 (bone sealant) (영국 특허 1,584,080) 는 수술실에서 혼합할 것이 요구된다. 보고에 의하면, 폴리에틸렌 글리콜 중의 미세섬유질 콜라겐의 지혈 분산 (U.S. 6,117,444) 은, 글리콜이 분해될 때 응집력을 너무 빨리 잃게 된다. 연조직 지혈용으로 고안된 미세결정질 콜라겐 동결건조 스폰지 (U.S. 6,454,787) 는 골 출혈의 제어에 아주 적합하지는 않다. 폴리락티드를 사용한 지혈제 (U.S. 4,186,448), 락티드/글리콜리드 올리고머를 사용한 지혈제 (U.S. 5,143,730, 6,420,454), 성형가능한 중합체 블렌드를 사용한 지혈제 (U.S. 5,641,502), 흡수성 히드로겔-형성 합성물질을 사용한 지혈제 (U.S. 6,413,539) 는 골 지혈에 용이하게 적용되지 않는다. 폴리디옥산 (U.S. 4,443,430) 합성 흡수성 중합체 물질은 생체적합성 프로톤성 전달 비히클에서의 그의 상대적인 불안정성으로 인해 사용하기 어렵다. 카프로락톤 중합체와 같은 다른 흡수성 폴리에스테르 (U.S. 6,485,749) 는 골랍에 대한 대체물질로서 기재되어 있다.
실온에서 퍼티 (putty) 와 같은 점조도를 가지며, 바람직하게는 지방산 염, 예컨대, 칼슘 스테아레이트, 흡수 증진제, 예컨대, 덱스트란 및 비히클, 예컨대, 피마자유를 조합한 시스템 (U.S. 4,568,536) 은 항생제, 예컨대, 메클로시클린 술포살리실레이트, 및 치주질환 치료용 기타 약리학적 활성제의 전달을 위한 흡수성 생체적합성 매트릭스로서 개발되었다. 그러나, U.S. 4,439,420 및 U.S. 4,650,665 에 기재된 유사한 흡수가능 조성물과 함께, 이러한 기술은 신속한 골 치유에 적합하지 않다고 생각되는 연장된 흡수 기간에 걸친 약물 전달을 위해 고안되며, 현재 독물학적으로 허용가능하지 않은 임플란트 물질이라 생각되는 다당류인 덱스트란을 함유하기 때문에, 아직 불충분하다.
B. 골 결손 치유
골 결손 치유용 (그러나, 지혈용은 아님) 물질은, 폴리올, 예컨대, 글리세롤 및 폴리올 유도체, 예컨대, 글리세롤 모노아세테이트 (U.S. 5,073,373, U.S. 5,484,601) 로 이루어진 군으로부터 선택되는 생체적합성 담체 내에, 통상 입자 크기가 1 내지 12 mm 인 분쇄된 피질 및/또는 해면의 동종, 탈광물화된, 골원성 골 분말을 기재로 한다. 예컨대, 항감염제 및 항종양제, 계면활성제, 비타민, 내분비 조직 등과 같은 다수의 첨가제가 상기 조성물에 대해 기재되어 있다. 상기 기술의 변형 (U.S. 5,284,655) 은, 팽윤제와 접촉한 후 탈광물화된 골 성분의 부피가 10% 이상 증가할 것을 요구한다. 팽윤된 탈광물화된 골 입자용 생체적 합성 현탁제는, 폴리올 및 이의 에스테르, 수크로스, 다당류, 알긴산, 아밀로스, 한천 등을 포함하는 군으로부터 선택된다. 특허 5,073,373 (U.S. 5,290,558) 의 또다른 측면은 유동성 분말을 제공하며, BMP, IGF-1, 항감염제, 히드록시아파타이트, 계면활성제, 생분해성 중합체와 같은 다양한 첨가제 및 PVA, PVP, CMC, 젤라틴, 덱스트란, 콜라겐, 폴리아크릴레이트염과 같은 다양한 증점제 등을 갖는 탈광물화된 골 분말용 비히클로서 수많은 천연 및 합성 폴리히드록시 물질 및 이의 에스테르 유도체를 청구한다. 현탁 비히클이 분해된 후의 골 결손 충전제의 취급 특징, 특히 임플란트 부착을 개선하기 위해 (U.S. 5,314,476), 중앙값 길이 대 중앙값 두께의 비율이 비교적 높은 (10:1) 탈광물화된 골 입자를, 특허 '558 에 언급된 비히클 내에 현탁시킨다. 완전히 상이한 접근법 (U.S. 6,030,635) 에서는, 나트륨 히알루로네이트, 키토산 및 N,O-카르복시메틸 키토산과 같은 고분자 전해질의 수용액을 기재로 하는 분말화된 탈광물화된 골 담체를 청구하고 있다. 상기 점성 고분자량 히드로겔은 항감염제 및 기타 첨가제를 함유할 수 있다. U.S. 특허 제 6,030,635 호 (U.S. 6,437,018) 의 변형은 인산나트륨 완충제를 첨가하여 염화 광물화된 또는 탈광물화된 골의 더 작은 입자 크기에 대해 더욱 점성인 히드로겔 담체를 형성하는 것을 포함한다.
최근 공개된 특허 (U.S. 6,565,884) 에는, 레시틴, 또는 불포화 트리글리세리드, 예컨대 옥수수유를 함유하는 레시틴 중에 현탁된 탈광물화된 골 매트릭스를 기재로 하는 조성물이 기재되어 있다. 상기 생성물은 골 성장을 유도하는 것으로 기재되어 있다. 그러나, 이식 후 계면 활성 조성물이 쉽게 씻겨나갈 가능성 이 있다. 새로운 골 형성을 자극하는 유용한 물질을 제공하기 위한 또다른 시도에는 (U.S. 6,576,249), 탈광물화된 골 매트릭스를 물에 용해시켜 점성 용액을 형성하고, 여기에 광물화 또는 탈광물화된 골 매트릭스 입자를 첨가하여 수용성의 젤과 같은 현탁액을 형성하는 방법이 기재되어 있다.
이미 언급한 바와 같이, 다양한 약물의 제어된 전달용, 주로 치주질환 치료용 매트릭스로서 작용하는 시스템을 조사하던 중에, 연구원들은 뼈 (치아) 에 부착되고 실온에서 적합하며 용이하게 적용된 흡수성 생체적합성 퍼티형 조성물을 개발하였다 (U.S. 4,568,536). 상기 조성물의 1차적인 목적은 연장된 약물 전달을 위한 것이며, 상기 시스템은 크게, 특히 골 지혈제로서 개발된 이미 개시된 퍼티형 조성물을 기재로 하였다 (U.S. 4,439,420).
U.S. 4,439,420 에 기재된 조성물은 본질적으로 세가지 유형의 물질, 지방산 염, 바람직하게는 칼슘 스테아레이트, 유체 기재, 바람직하게는 피마자유, 및 흡수 촉진제, 바람직하게는 덱스트란을 기재로 한다. 이러한 바람직한 조성물은, 근육내 임플란트로서의 흡수가능성에 대해 시험될 경우, 흡수되는 데 대략 4 주 정도 걸리는 것으로 기재되었다. 지혈 장치로서의 효능에 관한 정보 또는 데이터는 제시되어 있지 않으며, 실제로 골 지혈 장치로서 사용될 경우 물질의 흡수율을 결정하기 위한 실험도 명백히 수행되지 않았다. 골 섬유주 (trabeculae) 의 밀폐된 틈으로부터의 흡수는, 모델로서 사용된 보다 해부학적으로 "개방된" 근육내 부위로부터의 흡수보다 현저히 더 느릴 것으로 예상된다.
특허 4,439,420 에는 상기 세가지 바람직한 성분에 대한 대체물이 개시되어 있다. 칼슘 스테아레이트에 대한 대체물은, 탄소수 10 내지 22 의 포화 및 불포화 지방산의 마그네슘, 아연, 알루미늄, 리튬 및 바륨 염 (총괄적으로는, 지방산 염) 이다. 피마자유에 대한 대체물은 에틸렌 옥시드/프로필렌 옥시드 블록 공중합체, 폴리에틸렌 글리콜, 메톡시 폴리에틸렌 글리콜, 트리글리세리드, 지방산 에스테르, 참기름, 아몬드유, 면실유, 옥수수유, 올리브유, 간유, 홍화유 및 대두유 (총괄적으로는, 지방산 염과 혼합되어 천천히 흡수되는 퍼티형 물질을 형성하는 분자) 이다. 덱스트란에 대한 대체물은, 수술 후 유체를 흡수하고/하거나 분해하여, 조직 내에 머무를 때 임플란트 물질을 물리적으로 파괴시킴으로써 흡수 촉진제로서 작용하는 Carbowax
Figure 112006027204656-PCT00002
, the Pluronics
Figure 112006027204656-PCT00003
, 글리세린 및 프로필렌 글리콜이다.
특허 4,439,420 의 퍼티형 조성물이 골 지혈에 부적합한 주요 이유는, 상기 물질 (결국 생분해가능한) 이 너무 느리게 흡수되어, 흡수가능하지 않은 파라핀계 골랍만큼, 물리적 배리어로서 작용하여 새로운 골 성장 침윤 및 치유를 저해한다. 또한, 상기 특허에 기재된 바람직한 조성물은 독물학적으로 허용가능하지 않은 성분, 즉, 덱스트란을 함유한다. 최종적으로, 특허 4,439,420 의 조성물은 "섬유질 물질이 전혀 없으며", 이는 최적의 골형성에 대해서는 상당한 결점이 될 수 있지만 골 지혈 장치에 대해서는 바람직한 특징이 될 수 있다. 골형성 및 치유를 증진시키기 위해 골 성장 인자를 첨가하는 것 및 섬유질 콜라겐 및 감염을 저해하기 위해 항감염제를 첨가하는 것은 특허 4,439,420 에 개시되지 않았다.
발명의 개요
본 발명은, 후술되는 바와 같이, 절단되거나 외상을 입은 뼈의 출혈을 제어하거나 중단시키기 위한 기계적 지혈 탐포네이드로서의 특정 조성물, 및 상기 조성물의 사용 방법에 관한 것이다. 본 발명의 방법은, 뼈의 출혈 표면에 개시된 퍼티형 조성물을 유효량으로 적용하는 것을 포함한다.
또한, 본 발명은, 추가로 탈광물화된 골 매트릭스를 골 성장 유도량으로 함유하는 상기 퍼티형 조성물을 골 결손에 적용함으로써 골 결손을 치료하는 방법을 포함한다.
따라서, 본 발명은 외과적 개입 또는 외상으로부터 야기되는 골 출혈의 제어 및 개선된 골 치유를 촉진시키기 위한 골유도성 매트릭스의 제공을 위한 지혈 탐포네이드로서 유용한, 이식가능하며 적절히 흡수되는 생체적합성 퍼티형 조성물이다.
본 발명의 신규한 방법에서 사용되는 조성물은 점조도가 퍼티이거나 퍼티와 같다. 본원에서 용어 "퍼티" 는 당업계에 사용되는 바와 같은 의미로 사용되고, 일반적으로 당업자에게 공지되어 있다. 도우 (dough) (패스트리 도우 (pastry dough) 와 같은), 모델링 점토 (modeling clay), 및 징후 및 궁극적인 용도에 따라 다른 점도를 갖는 유리시공 퍼티가 생성물의 적합한 점조도의 예이다. 본 발명에 가장 잘 사용될 수 있으며 바람직한 다양한 제형물은, 퍼티가 적용되는 뼈에 부착할 수 있는 것들이다. 일반적으로, 본 발명의 퍼티는, 액체 분산 비히클과 친밀하게 혼합되어 있으며 어떠한 방향으로든 변형될 수 있는 형상을 갖는 카르복실산 염으로부터 제조된 연성의, 성형가능한, 바람직하게는 비탄성인, 응집성 혼합물이다.
본 발명은 카르복실산 염 벌크제 (이들 중 일부는 이전에 사용되었기는 하지만, 본 발명의 분산 비히클과 함께 사용되지는 않았음) 와 친밀하게 혼합되어 있으며 상기 퍼티형 물질의 제조에 대해 아직 보고되지 않은, 분산 비히클을 사용하는 의학적으로 유용한 흡수성 퍼티형 조성물의 형성에 관한 것이다. 본 발명의 조성물은 기계적으로 지혈성이며 (화학적으로 지혈성인 것과 반대됨), 일부 구현예에서는 추가로 골원성 특성을 지닌 탐포네이드이다.
흡수성이며 멸균성인 기계적 골지혈제, 즉, 실제로 즉각적이며 외과적인 기계적 지혈을 제공하며 또한 지혈 효능을 손상시키지 않고 비교적 짧은 시간 후에 체내에 흡수되는 물질은, 현재 이용가능한 물질에 비해 상당한 의학적 이점을 가질 것이다. 이는 골형성 및 연이은 골 치유를 최소한으로 저해할 것이다. 또한, 탈광물화된 골 매트릭스 (DBM) 를 지혈 조성물에 첨가하는 것은 골원성을 부가한다. 토브라마이신 및 젠타미신과 같은 적합한 항감염제, 또는 요오드, 콜로이드성 은, 술파디아자인과 같은 항균제 등의 첨가는 특히 복합 골절과 같은 오염된 개방 상처에서의 감염에 대한 잠재성을 감소시키기 위해 사용된다. 착색제의 첨가는, 수술 과정 동안 가시성 (visibility) 에 도움이 될 것이다.
본 발명의 생성물의 제조에 대해 후술되는 신규하고 독창적인 개념은, 한 구현예에서 예시되는 바와 같이, 두 가지 이상의 성분, 즉, 벌크제로서의 성분 1 인 카르복실산 염, 및 벌크제와 적절한 비율로 친밀하게 혼합될 경우 본 발명의 퍼티형 생성물을 생성하는 분산 비히클인 성분 2 를 포함한다. 적합한 성분 2 의 선택은 허용가능한 기간 내에 체내에 흡수되는 조성물을 생성할 것이다. 이러한 경우, 성분 2 는 그 자신의 흡수 촉진제로서 작용할 것이며, 상기 제형물은 별도의 흡수 촉진제가 필요하지 않을 것이다. 그러나, 바람직하다면, 본 발명의 조성물은 또한 퍼티의 체내 흡수를 촉진하는 데 사용되는 임의의 성분으로 제공될 수 있다. 따라서, 한 구현예에서, 본 발명의 조성물은, 흡수 촉진제가 첨가되거나 첨가되지 않은, 퍼티와 같은 점조도를 형성하기에 충분한 양의 성분 1 및 성분 2 의 친밀한 혼합물을 포함한다.
따라서, 본 발명의 한 측면은 본 발명의 멸균가능한 퍼티형 조성물, 및 상기 퍼티형 조성물을 뼈의 출혈 부위 내로 물리적으로 압착시켜 출혈을 기계적으로 멈추게 한 후, 수술후 상기 조성물을 흡수시키고 신체로부터 무해하게 제거하는 단계를 포함하는 상기 조성물의 사용 방법을 제공한다.
다른 구현예에서, 본 발명의 조성물은 퍼티와 같은 점조도를 형성하기에 충분한 양의 성분 1, 성분 2, 및 항감염제의 친밀한 혼합물을 포함한다. 상기 구현예는 반드시 이에 제한되지는 않지만, 특히, 항감염제의 존재가 수술후 감염의 발생을 저해하는, 외상에 의해 개방된 상처에 유용하다.
또다른 구현예에서, 본 발명은 퍼티와 같은 점조도를 형성하기에 충분한 양의 성분 1 및 성분 2 및 탈광물화된 골 매트릭스 (DBM) 입자 (성분 3) 의 친밀한 혼합물을 이용하는 것을 포함한다. 이러한 구현예는 초기의 기계적 지혈을 제공하고, 출혈하는 뼈에 적용시 새로운 골 형성을 자극하고자 하는 이중 목적을 제공한다.
또다른 구현예에서, 본 발명의 조성물은, 골 성장 유도량의 성분 1, 성분 2, DBM 및 약학적 유효량의 항감염제 (성분 4) 의 친밀한 혼합물을 포함하여 퍼티와 같은 점조도를 형성한다.
본 발명의 조성물은 또한 임의 성분으로서, 흡수 촉진제 (성분 5), 착색제 (성분 6), 및 물을 포함할 수 있다.
추가적인 목적, 특징 및 이점은 후술되는 설명에서 명백해질 것이다.
발명의 상세한 설명
본 발명의 퍼티형 조성물은 탈광물화된 골 매트릭스 (DBM) 를 함유하거나 함유하지 않으며 항감염제를 함유하거나 함유하지 않은 기계적 지혈 탐포네이드이다. 본 발명의 조성물, 하기에 보다 상세히 기술되는 다양한 제형물은 바람직하게는 체흡수성이다. "기계적 지혈 탐포네이드" 는, 화학적 지혈 수단에 의해 작용하는 것, 즉, 화학적 수단을 이용하여 전체적으로 또는 부분적으로 출혈을 중단시키는 것과는 반대로, 상기 조성물이 뼈의 출혈 부위를 기계적으로 압박함으로써 작용하여 출혈을 중단시키는 것을 의미한다.
본 발명의 조성물은, 성분 1 이 제 2 성분인 성분 2 의 분산 비히클과 친밀하게 혼합될 경우 퍼티와 같은 점조도를 형성하기에 충분히 작은 평균 입자 크기를 갖는 카르복실산 염 벌크재이다. 성분 1, 즉, 카르복실산 염은 바람직하게는 지방산 염, 예컨대 칼슘 스테아레이트 또는 그의 동족체, 예컨대 칼슘 라우레이트이다. 성분 2 인 분산 비히클은 바람직하게는, 성분 1 과 친밀하게 혼합될 경우 퍼티형 임플란트를 형성할 수 있는 액체이다. 이러한 기계적 지혈 탐포네이드는 퍼티형 조성물을 출혈 부위에 적용함으로써 뼈의 출혈을 중지시키는 데 유용하다. 상기 조성물은 기계적으로 지혈성일 뿐만 아니라, 탈광물화된 골 매트릭스 (DBM) 를 함유할 경우, 첨가되는 성분이지만 임의 성분으로서, 골 성장의 유도에 도움이 될 것이다. 두가지 기초 성분, 즉, 지혈 조성물, 및 DBM 을 포함하는 조성물 모두에 항감염제를 첨가하여 감염을 제어할 수 있다.
일반적인 이용가능성에 대한 기술로서, 본 발명의 조성물에 유용한 물질에 대한 하기 논의에서, 특별히 다르게 나타내지 않는 한, 유기 탄소 원자쇄는 직쇄 또는 분지쇄일 수 있다.
성분 1
성분 1 은, 액체 분산 비히클인 성분 2 와 혼합될 경우 본 발명의 조성물을 형성하는, 미세 분말화된 혼화성 체흡수성 (body-absorbable) 물질로 이루어져 있다. 성분 1 물질의 평균 입자 크기가 약 50 미크론 이하인 경우 적합한 결과가 수득되지만, 바람직한 평균 입자 크기는 약 3 내지 약 25 미크론, 가장 바람직하게는 약 6 내지 약 15 미크론이다.
본원에 사용하기에 적합한 일련의 물질의 예는 카르복실레이트 음이온 및 금속 양이온을 갖는 하나 이상의 카르복실산의 염이며, 이들 중 일부는 당업계에 공지되어 있으며, 미국 특허 제 4,439,420 호 및 제 4,568,536 호에 기재되어 있다. 적합하게는, 상기 염은 사슬 내에 약 6 내지 22 의 탄소 원자, 바람직하게는 8 내지 20 의 탄소 원자를 함유하는 포화 또는 불포화 카르복실산의 칼슘, 마그네슘, 아연, 알루미늄, 리튬 또는 바륨 염일 수 있다. 카르복실레이트 음이온을 공급하는 바람직한 포화 카르복실산은 지방족 산, 예컨대 카프릴산, 카프르산, 라우르산, 미리스트산, 팔미트산, 스테아르산, 아라키드산, 및 이의 개입 동족체로부터 선택될 수 있지만, 가장 바람직한 산은 고급 지방산, 예컨대 라우르산, 미리스트산, 팔미트산, 및 스테아르산이며, 스테아르산이 가장 바람직하다. 칼슘 및 알루미늄 팔미테이트 및 스테아레이트는 바람직한 염이며, 칼슘 스테아레이트는 그의 우수한 안전성 프로파일, 및 퍼티 형성 특징으로 인해 가장 바람직하다. 그러나, 알루미늄 스테아레이트, 알루미늄 팔미테이트, 또는 알루미늄 라우레이트 또한 적합하다. 카르복실레이트 양이온의 공급에 사용될 수 있는 적합한 불포화 지방족 산의 예는, 상술한 동일한 양이온이 사용되는 올레산 및 리놀레산이다.
성분 2
제 2 성분, 즉, 본 발명의 조성물을 수득하기 위해 성분 1 과 혼합되는 물질로는, 지금까지 의학용 퍼티의 제조에 있어서 분산 비히클로서 사용되지 않았던 몇가지 부류의 물질을 들 수 있다. 발단부에서, 성분 2 는 생체적합성이며, 상기 액체 형태가 성분 1 과의 혼합을 촉진시켜 퍼티 물질을 형성하기 때문에 액체인 것이 바람직함을 주지할 것이다. 그러나, 성분 2 는 또한 액체 비히클 (하기에 보다 완전히 논의되는 액화제) 이 성분 1 및 2 에 대한 매질로서 작용하도록 사용될 경우, 고체일 수 있는 것으로 이해될 것이다.
본원에 사용된 용어의 이해를 돕기 위해 및 본 발명의 이러한 측면 및 종래 기술의 이러한 측면을 구분하는 데 도움을 주기 위해서, 현 시점에서는, 아마도 관련된 고전적인 화학 기술서를 참고하여 적절한 화학적 구별이 확실히 이해되도록 함으로써, 본 명세서에서 언급된 화학적 개체의 특징을 강조하는 것이 유용할 것이다.
카르복실산은 공유 결합을 통해 카르보닐 관능기에 OH 기가 부착되어 있는 것으로 정의된다. 결과적으로, 카르복실산은 카르보닐 관능기 (예컨대, 알데히드, 케톤) 또는 히드록실 관능기 (알콜) 를 함유하는 물질과 전체적으로 구별되는 물리적 및 화학적 특성을 지닌다. 동일한 특질은 케톤과 알콜의 특성을 모두 나타내지만 카르복실산의 특성을 나타내지는 않는 히드록시아세톤과 같은, 공유결합을 통해 직접 부착되어 있지 않는 카르보닐 및 히드록실기 모두를 함유하는 물질에 대해 진실이 유지된다. 카르복실산은 항상 카르보닐 및 OH 기가 조합되어 있고 산성 특징을 갖지만, 그 OH 기는 알콜의 히드록실기의 특징을 갖지 않는다. 따라서, 모노카르복실산은 모노히드록시 화합물로서 기재되지는 않을 것이다. 이의 예로써, OH 기를 함유하는 두 가지 2 탄소 화합물인 아세트산 및 에탄올을 들 수 있다. 아세트산에서는, OH 기의 수소 원자가 물 속에서 이온으로서 유리되는 반면, 에탄올에서는, 히드록실기의 수소 원자가 물 속에서 이온으로서 유리되지 않는다. 따라서, 카르복실산은 해리되어 염기와의 카르복실레이트 염, 예컨대, 칼슘 스테아레이트를 형성하며, 이는, 해리되어 염기와의 염을 형성하지 않는 알콜의 히드록실기와 카르복실산의 OH 기를 확실히 구별하는 뚜렷한 특성이다. 따라서, 카르복실산은 화학적 의미에서 알콜이 아니기 때문에, 이를 알콜, 1가 알콜, 또는 상기 용어의 일부로서 특징짓는 것은 완전히 틀린 것일 것이다. 또한, 폴리카르복실산은 단순히 카르복실성 OH 기를 함유하기 때문에, 폴리카르복실산을 폴리알콜, 또는 폴리히드록시 화합물 또는 폴리올이라 칭할 수 없을 것이다. 상기 기들은 알콜로 특징지어지지 않는다. 이러한 구별의 예는 주지된 분자인 시트르산을 고려함으로써 예시된다. 상기 물질은 동일한 분자 내에 세개의 카르복실기 및 하나의 히드록실기를 가진다. 시트르산은 폴리카르복실산일 뿐만 아니라 모노히드록시 (1가) 알콜이다. 시트르산이 세개의 카르복실성 OH 기를 함유한다는 사실로는, 상기 모노히드록시 화합물을 폴리히드록시 화합물로 분류할 수 없다. 반응성, 합성 및 반응의 주요한 차이로 인하여, 모든 유기 화학 교과서에서, 알콜의 화학은 항상 카르복실산의 화학과 별개의 챕터에서 고려된다.
알콜은 탄화수소의 히드록실 유도체로서 또는 물의 알킬 유도체로서 간주될 수 있다. 이는 R 이 알킬기인 R-OH 구조로 대표된다. 용이하게 이온화될 수 있는 카르복실산 히드록실기의 수소 원자와는 대조적으로, R-OH 수소 원자는 실제로 물 속에서 이온화되지 않는다. 이에 기초하여, 지방족 알콜은 산성이라기 보다는 중성으로 고려된다. 예를 들어, 프로판이 하나의 히드록실기 (프로필 알콜), 두 개의 히드록실기 (프로판디올 또는 프로필렌 글리콜) 또는 세개의 히드록실기 (프로판트리올 또는 글리세롤) 를 가질 수 있도록, 하나 이상의 히드록실기가 탄화수소 잔기에 첨부될 수 있다. 프로필렌 글리콜 및 글리세롤은 폴리올의 간단한 예이다. 히알루론산과 같은 다당류는 각 단량체 단위에 다수의 히드록실기를 함유하며, 올바르게는 폴리올이라 칭한다. 알콜은 메틸 알콜, 에틸 알콜, 프로필 알콜 등과 같은 단쇄 알킬을 가질 수 있거나, 라우릴 알콜, 미리스틸 알콜 등과 같은 장쇄 알킬을 가질 수 있다. 라우르산 (C11H23COOH, 지방산) 및 라우릴 알콜 (C12H25OH, 지방 알콜) 은 둘 다 12 개의 탄소 원자를 함유하기는 하지만, 산화 상태 및 관능기가 완전히 다른 분자임을 주지하는 것은 매우 중요하다.
에스테르는 통상적으로 알콜과 카르복실산의 반응으로부터 유래되며, 가수분해에 의해 원래의 카르복실산 및 알콜로 다시 전환될 수 있다. 따라서, 아세트산 및 에틸 알콜은 에스테르화 과정 중에 조합되어 에틸 아세테이트와 물을 형성한다. 지방 (또는 식물유 또는 동물유) 이라는 용어는 글리세린 (글리세리드) 와 다양한 장쇄 포화 또는 불포화 지방산과의 에스테르로 한정된다. 종래 기술에서 퍼티형 물질의 제조용 비히클로서 언급된 오일은 배타적으로, 피마자유, 참기름, 올리브유 등과 같은 글리세리드, 및 에틸 라우레이트와 같은 단순한 지방산 에스테르이다. 종래 기술에서 퍼티형 물질의 제조용 비히클로 제안된 적이 없는 것들은 포화 카프릴산 및 불포화 올레산과 같은 유리 액체 지방 카르복실산이다. 가장 중요하게는, 퍼티형 물질의 제조를 위해 지방 알콜과 저분자량 모노- 또는 폴리카르복실산과의 에스테르, 예컨대, 라우릴 아세테이트 (라우릴 알콜과 아세트산과의 에스테르) 를 사용하는 것은 완전히 신규하며, 종래 기술에서 언급된 에틸 라우레이트 (에틸 알콜과 라우르산과의 에스테르) 와 화학적으로 구별된다.
이제 본 발명의 성분, 보다 특별하게는 성분 2 에 대한 설명으로 돌아가서, 구성요소들은 보다 구체적으로는 하기와 같이 기술된다:
성분 2 의 제 1 부류로서, C8-C18 1가 알콜과 C2-C6 지방족 모노카르복실산과의 하나 이상의 흡수성 에스테르가 존재한다. 1가 알콜은 옥틸 알콜, 데실 알콜, 라우릴 알콜, 미리스틸 알콜, 스테아릴 알콜과 같은 C8-C18 알콜, 및 이의 개입 동족체로부터 선택될 수 있다. 바람직한 알콜은 라우릴 알콜, 미리스틸 알콜, 및 스테아릴 알콜과 같은 고급 지방족 알콜이다. C2-C6 모노카르복실산과 함께 형성되는 유용한 에스테르의 예는 라우릴 아세테이트 및 미리스틸 프로피오네이트이다.
성분 2 의 제 2 부류로서, C2-C18 1가 알콜과 폴리카르복실산과의 하나 이상의 흡수성 에스테르가 존재한다. C2-C18 1가 알콜에는, 제 1 부류의 에스테르에서 설명된 C8-C18 알콜 외에, 대응하는 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헵틸, 헥실, 및 옥틸 잔기를 생성하는, 에탄올, 프로판올, 부탄올, 펜탄올, 헵탄올, 헥산올, 및 옥탄올과 같은 저급 지방족 C2-C8 알콜이 포함된다. 폴리카르복실산은 말론산, 숙신산, 글루타르산, 아디프산, 피멜산, 수베르산, 아젤라산, 세바스산, 말레산, 푸마르산, 글루타콘산, 시트르산, 말산, 및 히드록시 관능기의 에스테르, 및 만약 존재한다면, 에스테르화 폴리카르복실산, 특히 아세틸 시트르산 및 아세틸 말산으로부터 선택될 수 있다. 알콜/산 에스테르의 다수의 조합물이 상기로부터 선택될 수 있지만, 1가 알콜/폴리산 에스테르로부터 본 발명에 사용하기에 바람직한 것들은 디에틸 숙시네이트, 디옥틸 숙시네이트, 트리에틸 시트레이트, 트리부틸 시트레이트, 및 이의 고급 및 저급 동족체, 아세틸 트리에틸 시트레이트, 아세틸 트리부틸 시트레이트 및 이의 고급 및 저급 동족체, 부티릴 트리에틸 시트레이트, 디에틸 말레이트, 디-펜틸 말레이트, 및 아세틸 디에틸 말레이트, 및 이의 고급 및 저급 동족체임은 당업자에게 명백하다.
성분 2 로서 적합한 다른 부류의 물질은 옥탄올 및 데칸올과 같은, 고급 C8-C12 에서 대략 C30 까지의 알콜 및 바람직하게는 액체 또는 액화가능한 1가 알콜이다. 특히 놀랍게도 적합한 상기 부류의 구현예는, C2-C10 지방족 모노카르복실산, 폴리카르복실산 또는 이들의 혼합물과의, 광학 활성 또는 라세미 형태 및 임의의 알파, 베타, 감마 또는 델타 형태의 방향족 알콜 토코페롤 (비타민 E), 및 액체 토코페롤 에스테르 (본원에서, 때로 토코페롤 에스테르라 칭함) 이다. 아세테이트, 부티레이트, 카프로에이트, 카프릴레이트, 카프레이트와 같은 토코페롤 에스테르, 및 이들의 개입 동족체, 및 상기 문단에서 언급된 바와 같은 폴리카르복실산 에스테르, 특히 숙신산, 시트르산, 및 말산의 에스테르가 유용하며, 숙시네이트가 바람직하다.
성분 2 로서 유용한 또다른 부류의 물질은 탄소수 약 10 내지 14 의 탄화수소이다. 예를 들어, 데칸 및 도데칸이 적합하다.
성분 2 로서 유용한 또다른 부류의 물질은, 비(非)에스테르화 지방산, 올레산, 리놀레산, 카프릴산, 카프르산, 및 라우르산과 같은, 액체 또는 액화가능한 포화 또는 불포화 유리 카르복실산이다. 상기 부류 중에서, 일반적으로 액체 포화 지방산이 적합하지만, 그의 불쾌한 냄새로 인해 바람직하지 않을 수도 있다. 실온에서 액체인 저용융 공융 혼합물을 형성하는 일부 저용융 포화 유리 지방산 혼합물이 또한 적합할 수 있다. 포화 지방산의 한가지 이점은 방사선 멸균에 대한 그의 개선된 안정성에 있는 반면, 불포화 산, 예컨대 올레산은 무산소 용기 내에서 방사선 멸균할 필요가 있을 수 있다. 고체 산의 고급 동족체는 또한 액화 매질 또는 기타 적합한 성분의 존재 하에서 성분 1 과의 혼합물로 사용될 수 있다. 성분 2 의 액화를 보증하며 또한 생체적합성이라면, 임의의 혼화성 액체를 사용할 수 있다.
성분 2 로서 유용한 또다른 부류의 물질은, 디-n-부틸 에테르, 디-n-헥실 에테르, 디-n-옥틸 에테르과 같이 약 80℃ 초과의 비등점을 갖는, 단순한 디알킬 에테르류 및 알킬 아릴 에테르류의 에테르, 및 크라운 에테르로 알려져 있는, 알킬렌 글리콜, 예컨대, 에틸렌 글리콜의 고리형 중합체, 및 에틸 헥실 에테르, 에틸 페닐 에테르 등과 같은 비대칭 에테르, 또는 다양한 에틸렌 옥시드 대 프로필렌 옥시드 비율 및 다양한 분자량, 바람직하게는 1000 내지 10,000 을 갖는 에틸렌 옥시드와 프로필렌 옥시드의 블록 공중합체 (Pluronics
Figure 112006027204656-PCT00004
) 이다. 이들은 액체 또는 고체 형태로 입수가능하다. 적합한 물질의 예는, 하기 실시예 37, 38 및 39 에 나타낸 것들이다. 상기 물질들은 성분 2 로서 사용하기에 적합할 뿐만 아니라, 또한 흡수 촉진제 (성분 5) 로도 사용될 수 있다. 이들은 BASF Corp. (Mt. Olive, New Jersey 07828) 사로부터 상표명 Pluronics
Figure 112006027204656-PCT00005
으로 입수가능하다.
성분 2 로서 유용한 또다른 부류의 물질은 메틸 프로필 케톤, 디에틸 케톤, 메틸 부틸 케톤, 에틸 프로필 케톤, 메틸 펜틸 케톤, 및 2-옥타논, 2-노나논, 2-데카논, 및 메틸 페닐 케톤과 같이 약 80℃ 초과의 비등점을 갖는, 대칭 또는 비대칭 디알킬 케톤 및 알킬 아릴 케톤이다.
성분 2 로서 유용한 또다른 부류의 물질은 폴리히드록시 화합물, 폴리히드록시 화합물 에스테르, 폴리히드록시 화합물의 용액, 및 이들의 혼합물, 지방산 에스테르로 이루어진 군의 일원으로부터 선택된다. 이 중에서, 비고리형 다가 알콜, 폴리알킬렌 글리콜, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 액체 폴리히드록시 화합물이 바람직하다. 상기한 것들의 구체적인 예는, 에틸렌 글리콜, 디에틸렌 글리콜, 트리에틸렌 글리콜, 1,2-프로판디올, 트리메틸올에탄, 트리메틸올프로판, 에리스리톨, 펜타에리스리톨, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세롤 모노라우레이트와 같은 글리세롤의 지방산 모노에스테르의 액체 용액이다. 상기한 것들 중에서, 고체는 프로필렌 글리콜, 글리세롤, 모노아세틴, 디아세틴, 액체 폴리에틸렌 글리콜, 및 이들의 혼합물과 같은 적합한 용매에 용해되거나 분산될 수 있다. 바람직하다면, 상기한 폴리히드록시 화합물이 또한 성분 5 흡수 촉진제로서 사용될 수 있음을 주지해야 한다.
성분 2 로서 유용한 또다른 부류의 화합물은 트리글리세리드, 특히 올리브유, 피마자유, 아몬드유, 참기름, 면실유, 옥수수유, 간유, 홍화유 및 대두유이다.
일반적인 이용가능성에 대한 기술로서, 실온에서 액체인 성분 2 물질은 성분 2 에 대한 바람직한 물질이며, 이는 액체이기 때문에 액화제가 필요없음을 주지해야 한다. 그러나, 또한 실온에서 고체인 화합물도 성분 2 물질로서 유용하다. 이러한 경우, 특히 퍼티가 바람직한 경우, 고체 성분 2 는 성분 1 과 혼합 전, 혼합 중에, 또는 혼합 후에, 고체 성분 2 를 액화, 가용화시킬 수 있는 생체적합성 흡수성 액화제를 사용하여 액체 형태로 전환된다. 본원에서 사용되는 "액화제" 는, 고체를 가용화시킬 수 있는 적합한 용매와 같은 제제, 또는 상기 용어의 통상적인 의미에서는 용매로 간주될 수 없는 임의의 기타 제제, 또는 열과 같이 고체를 액화시킬 수 있는 제제, 또는 액체에 고체를 분산액으로서 분산시켜 균질한 퍼티, 크림 또는 페이트스형 혼합물의 형성을 도울 수 있는 제제를 의미한다. 사용되는 특정 제제는 물론, 특정 제형물에 사용된 성분 2 의 성질에 좌우될 것이다. 적합한 제제는 본원에서 정확히 성분 2 로서 기술되지는 않지만 성분 2 와 유사한 물질이다.
상기의 신규한 개념 및 상술한 바와 같은 모노- 또는 폴리카르복실산과 모노알콜과의 에스테르를 이용하는 조성물은 흡수성 골 지혈 임플란트를 제공한다. 비독성이며 신속히 분해되는 비교적 저분자량의 단순 에스테르, 예컨대 디에틸 숙시네이트, 트리에틸 시트레이트 및 라우릴 아세테이트의 신규한 이용은, 성분 2 에 비해 훨씬 더 고분자량인 지방산 트리글리세리드, 예컨대 피마자유에 대한 우수한 대안을 제공하는 것으로 확인되었다. 따라서, 본 발명의 이러한 측면은, 바람직하다면, 성분 2 의 두가지 당업계 공지된 형태, 즉, 천천히 흡수되는, 소수성 에스테르, 예컨대 리신올레산 트리글리세리드, 피마자유로 대표되는 트리글리세리드, 및 지방산 에스테르로 대표되는 트리글리세리드, 예컨대 이소프로필 미리스테이트 모두의 제거 및 흡수 촉진제의 사용의 필요성의 제거를 가능하게 한다.
그러나, 당업계에 공지된 성분 2 물질, 예컨대 미국 특허 제 4,439,420 호에 공지된 물질을 함유하는, 당업계에 공지된 이러한 퍼티 조성물은 본 발명의 또다른 측면에 따라 유용한 골원성 골 지혈 물질을 수득하기 위해 사용될 수 있다. 비록 더 느린 흡수 특징을 갖지만 골원성 특성을 갖는 골 지혈 조성물을 갖는 것이 바람직한 경우, 당업계에 공지된 조성물은 탈광물화된 골 매트릭스 (DBM) 의 첨가에 의해 개선될 수 있는 것으로 밝혀졌다.
본 발명의 조성물은 또한 (반드시 요구되지는 않으나), 바람직하다면, 성분 1 및 성분 2 외에, DBM, 항감염제, 촉진제 증진제, 착색제, 및 물을 포함하는 임의 성분을 함유할 수 있다. 이러한 임의 성분은 반드시 존재할 필요가 있는 것은 아니며, 성분 1 및 성분 2 의 2성분 퍼티 시스템은 적합한 지혈 탐포네이드의 기본적인 특징을 제공하기에 충분한 것으로 이해될 것이다.
성분 3
성분 1 및 성분 2 를 포함하는 상술한 생성물은, 또한 골 상처 부위에서 골의 성장을 가능하게 할 적합한 지혈 생성물이다. 그러나, 또한 지혈 생성물에 골유도 특성을 부여하고자 할 경우, 임의의 제 3 성분, 즉, 탈광물화된 골 매트릭스 (DBM) 를, 골 성장을 유도하는데 효과적인 양 및 입자 크기로 첨가할 수 있다.
사용시, 본 발명의 조성물에 첨가되는 DBM 의 적당량은 약 10 중량% 내지 약 60 중량%, 바람직하게는 약 10 중량% 내지 약 50 중량%, 가장 바람직하게는 약 30 중량% 내지 약 40 중량% 의 범위이다. 약 0.05 내지 약 10 mm, 바람직하게는 약 0.1 내지 5 mm, 가장 바람직하게는 약 0.5 내지 1 mm 의 범위의 평균 입자 크기 형태의 DBM 을 사용하는 것이 바람직하다. 그러나, 최종 사용자의 요구를 충족시킨다면, 더 작거나 더 큰 입자 크기 또는 더 많거나 적은 양의 성분 3 을 사용하는 것 또한 적합할 것이다.
DBM 의 추가는 본 발명의 조성물을 개선시킬 뿐만 아니라, 종래기술의 지혈성 제형물을 개선시켜 이로 인해 신규한 조성물을 생성한다. 비교적 큰 입자는 퍼티 구조를 "개방" 시키는 경향이 있기 때문에, 골원성 물질의 존재는 또한 골전도 특성을 개선시켜, 유도된 골이 증식하는 공간을 제공할 것이다.
특히 상기 첨가에 의해 개선되는 종래 기술의 지혈성 제형물의 유형은, 모든 목적에 있어서 본원에 참조병합되는 미국 특허 4,439,420 및 4,568,536 에 개시되어 있는 것들이다. 따라서, 본 명세서 및 특허청구범위는 상기 특허문헌들의 전체 명세서 및 특허청구범위가 본원에서 축어적으로 재현된 것처럼 이해되어야 한다. 편의의 목적으로, 상기 특허의 제형물은 일반적으로 하기를 포함하는 골 출혈의 제어에 사용하기 위한 흡수성 지혈 조성물을 포함하는 것으로 특징지어질 수 있다: 생체적합성 지방산 염 (상기 지방산 염의 양이온은 칼슘, 마그네슘, 아연, 알루미늄, 리튬 및 바륨으로 이루어진 군으로부터 선택됨) 을 포함하는 성분, 및 에틸렌 옥시드/프로필렌 옥시드 블록 공중합체, 폴리히드록시 화합물, 폴리에틸렌 글리콜 및 메톡시폴리에틸렌 글리콜, 트리글리세리드 및 지방산 에스테르로 이루어진 군으로부터 선택된 체흡수성 생체적합성 기재를 포함하는 성분, 및 임의의 흡수 증진제. 따라서, 본 발명의 이러한 측면에서, DBM 을 상기 종래 기술 제형물에 첨가하여 골원성 지혈 물질을 제조한다.
성분 4
상술한 조성물에, 임의 성분 4 로서, 약학적 유효량의 항감염제를 단독으로 또는 기질에 결합된 형태로 첨가하여 그의 방출을 늦출 수 있다. 항생제의 예는, 단독 또는 예를 들어, 콜라겐에 결합된, 테트라시클린, 반코마이신, 세팔로스포린, 및 아미노글리코시드, 예컨대 토브라마이신 및 젠타미신, 및 이들의 조합물이다. 항균제의 예는, 단독 또는 포비돈이라 칭하는 폴리비닐피롤리돈 (PVP) 와 함께 사용되는, 은 염, 콜로이드성 은, 은 술파디아진, 및 요오드이다.
기타 임의 성분
본 발명의 조성물에 대한 또다른 임의 성분은 흡수 촉진제 (성분 5), 바람직하게는 친수성 물질이다. 일부 예에서, 이는 이식된 물질의 붕해를 물리적으로 보조함으로써 흡수 동력학을 조절하는 데 관여할 수 있다. 종래 기술에서 사용되는 촉진제는 독성이 없거나 생체부적합성이 아닌 경우 사용될 수 있다. Carbowax
Figure 112006027204656-PCT00006
, the Pluronics
Figure 112006027204656-PCT00007
(상기 성분 2 에 관한 논의 및 하기 논의를 참조) 와 같은 상기 종래 기술 화합물 중 하나 또는 이들의 조합물 및 글리세린, 프로필렌 글리콜, 레시틴, 베타인, 및 폴리히드록시 화합물, 예컨대 히알루론산, 카르복시메틸셀룰로오스 및 키토산 및 이의 아세틸 유도체가 본 발명의 조성물에서 흡수 증진제로서 사용될 수 있으나, 상기 제약을 가진다. 그러나, 이러한 목적으로 사용하기 위해서는, 팽윤성 또는 가용성이며 흡수성인 다른 물질, 예컨대 정제되고 분말화되고 불용성이며 원섬유성이지만 팽윤성이 있는 콜라겐으로 예시되는, 가용성 또는 불용성의 천연 또는 합성 폴리펩티드, 보다 신속히 흡수되는 가용성 트로포콜라겐, 예컨대 Vitrogen
Figure 112006027204656-PCT00008
, 및 보다 신속히 흡수되는, 냉수 및 열수에 용해되는 폴리펩티드, 예컨대 젤라틴이 바람직하다. 레시틴 및 옥틸페닐 에톡실레이트, 예컨대 Triton
Figure 112006027204656-PCT00009
X 100 은 팽윤성에 도움이 되는 생체적합성 계면활성제로서 사용될 수 있다. 폴리비닐피롤리돈 및 다른 가용성 흡수성 중합체, 예컨대 성분 2 와 관련하여 상기에 논의된 에틸렌 옥시드와 프로필렌 옥시드의 블록 공중합체, 및 비교적 친수성인 폴리펩티드, 예컨대, 폴리아스파르트산, 폴리글루탐산, 및 이의 염은 또한 이와 관련하여 이용가능하다. 가장 바람직하게는, 본 발명의 조성물은 흡수 촉진제로서, 불용성의 원섬유성 콜라겐, 가용성 콜라겐, 젤라틴, 레시틴, 베타인, 옥틸페닐 에톡실레이트, 에틸렌 옥시드와 프로필렌 옥시드의 블록 공중합체, 폴리비닐피롤리돈 또는 흡수성 인 펜톡시드계 유리 또는 상기한 것들의 안정한 혼합물을 함유한다. 약 200~500 미크론 범위의 입자 크기가 적합한 결과를 생성하지만, 최종 사용자의 목적에 따라 더 크거나 더 작은 입자 크기가 사용될 수 있다. 젤라틴, PVP 및 기타 중합체는 탈광물화 골 분야에서 증점 첨가제로서 사용되어 왔지만 흡수 촉진제로서 사용되지는 않았었다. 젤라틴의 증점성은 젤라틴의 블룸 (Bloom) 수에 따라 직접적으로 달라진다. 100~300 범위의 블룸 수를 갖는 젤라틴이 본 발명의 조성물에 적합하지만, 결과 생성물이 최종 사용자를 만족시킬 경우 상기 블룸 수를 벗어나는 값이 사용될 수 있다.
상술한 조성물은, 적절한 비율로 함께 첨가될 경우, 다양한 정도의 수많은 유리한 특징을 갖는 유용한 퍼티형 지혈제를 생성한다. 상기 성분들의 다양한 조합은 퍼티와 같은 특징을 개발하기 위한 제조 과정에서 상이한 시간 및 온도를 필요로 할 수 있다. 예를 들어, 일부 물질은 다른 성분들에 비해, 퍼티와 같은 상태에 도달하는데 더 긴 시간이 걸릴 수 있다. 일반적으로, 본 발명의 퍼티형 조성물은 적합한 시간 내에, 통상적으로는 30 일 이내에 흡수되지만, 일부 적용에 있어서 흡수 시간은 몇개월 이상 더 연장될 수 있다. 본 발명의 퍼티형 조성물은 통상 주위 온도에서 손으로 성형가공 (moldable) 및 성형가능하며, 혈액의 존재 하에서 염수로 세척할 수 있다. 이는 때로 접촉에 대해 점착성이 있지만, 젖거나 마른 수술 장갑에 많이 달라붙지는 않는다. 이는, DBM 또는 특정 항생제와 같은 방사선 민감성 물질이 존재하지 않을 경우 방사선 멸균될 수 있다.
선택된 물질의 실제 비율은 물질 그 자체, 사용되는 성분의 수 및 최종 퍼티 조성물에 목적된 용도에 좌우될 것이다. 사용자는 성분의 궁극적인 용도에 요구되는 다른 특징들을 유지하면서 퍼티와 같은 점조도를 수득하는 데 필요한 요건에 의해 안내될 것이다.
상술한 특성을 갖는 조성물을 생성하는 성분의 일부 적합한 비율의 예는 하기와 같다:
성분 1. 최종 조성물의 약 5 내지 80 중량%, 바람직하게는 약 20 내지 50 중량%.
성분 2. 최종 조성물의 약 10 내지 70 중량%, 바람직하게는 약 20 내지 50 중량%.
성분 3. 최종 조성물의 약 0 내지 약 80%, 바람직하게는 약 10 내지 70 중량%.
착색제 - 성분 6
선택된 착색제의 착색력 및 퍼티의 조성에 따라, 겐티아나 바이올렛 (gentian violet), D&C 바이올렛 #2 및 D&C 그린 #6 과 같은 임의의 착색제가 본 발명의 조성물에 적절히 첨가된다.
물 - 성분 7
본 발명의 일부 구현예에서, 본 발명의 조성물과, 임의 성분 (7) 로서의 물을 친밀하게 혼합하는 것이 바람직할 수 있다. 대략 10% 이상까지의 소량의 물의 존재는 상기 조성물의 촉감을 변화시키는 다양한 방법에 도움이 될 것이다. 이와 관련하여, 생성된 조성물은, 종종 물을 첨가하지 않은 조성물에 존재할 수 있었던 것에 비해 감소된 거친 느낌을 부여할 것이다.
본 명세서에 기재된 조성물은, 외과수술에 사용시, 멸균되어야 한다. 하기 나타낸 것들을 제외한 모든 것들은 예를 들어, 표준 코발트-60 방사선원을 25 kGy 의 공칭 용량으로 사용하여 방사선 멸균될 수 있다. 방사선-민감성 첨가제, 예컨대 탈광물화된 골 매트릭스, 특정 항생제, 불포화 분자, 예컨대 올레산 등을 함유하는 제형물은 예외이다. 상기 물질들이 사용될 경우, 벌키한 퍼티형 물질을 방사선-멸균하고, 미리멸균된 방사선-민감성 첨가제를 첨가한 후 무균 포장함으로써 멸균성이 달성될 수 있다.
본 명세서에 기재된 조성물은 여러 가지 형태로 포장될 수 있으며, 멸균성이거나 멸균가능할 수 있다. 상기 포장은 그 자체로 멸균성이거나 멸균가능할 수 있다. 상기 조성물은 무정형 (즉, 무형이거나 또는 정해진 형상을 갖지 않은) 퍼티로서, 또는 그의 용기 모양으로 포장될 수 있다. 이는 일반적으로 평행육면체 또는 일반적으로 둥근 형태로 성형될 수 있으며, 전자의 예는 작은 벽돌 모양 또는 슬라브 (츄잉검 스틱 모양) 이며, 후자의 예는 실리더형, 계란형, 또는 구형 제품이다. 이와 달리, 적용이 허용되고 점도가 적합한 경우, 상기 제품은 적절한 횡단면 및 적절한 모양의 구멍을 통해 표출가능하거나 압출가능한 주사기형 또는 플런저 (plunger)-보조 디스펜서 내로 포장될 수 있다. 코킹 (caulking) 적용을 위한 것과 유사한 기계적 보조 장치가 포함될 수 있다. 다른 포장은 처리되는 표면 상에 임의의 적합한 모양을 제공하도록 형상화되고 규격화된 구멍을 갖는, 치약형 튜브와 같이 짤 수 있고 변형가능한 튜브, 또는 코킹 적용에 사용되는 것과 같이 접을 수 있는 튜브 내에 상기 생성물을 함유한다. 상기 포장은 겉포장, 예를 들어 벗겨낼 수 있는 블리스터 파우치로서 외부 배리어를 포함할 수 있어 멸균 공간에 상기 포장을 무균 전달할 수 있게 한다.
본 발명은 또한 본 발명의 조성물의 사용 방법에 관한 것이다. 예를 들어, 한 구현예는 임의의 본 발명의 조성물의 유효량을 출혈하는 뼈에 적용함으로써 뼈의 출혈을 기계적으로 제어하는 방법이다. 이 경우, 상기 조성물은 기계적 지혈 탐포네이드이다.
상기 나타낸 바와 같이, 상기 방법은, 특히 상기 조성물이 DBM 을 포함할 경우 골 결손의 치료를 포함한다. 즉, 본 발명의 방법은 DBM 을 함유하는 임의의 본 발명의 조성물의 유효량을 뼈의 환부에 적용함으로써 골 결손에서 골 성장을 유도하는 방법이다.
또다른 구현예는, 항생제를 포함하는 개시된 조성물을 출혈하는 뼈 또는 골 결손에 적용함으로써, 이를 치료하는 방법이다. 즉, 본 발명은, 항감염제를 함유하는 임의의 본 발명의 조성물의 유효량을 치료될 뼈의 환부에 적용함으로써 뼈 내 또는 뼈 주위의 감염을 치료하는 방법을 포함한다.
당업자는, 상기 조성물을 적용하는 방법 및 그 양을 잘 알고 있을 것이다. 상기 양은 일반적으로 적용분야, 및 수술동안의 환자의 특정 요구에 따라 달라질 것이다.
하기에 제공되는 방법 및 실시예는 본 발명의 바람직한 구현예를 보다 완전히 기술하기 위한 것이며, 그 이점 및 이용가능성을 입증하기 위한 것이다.
하기 실시예는 본 발명의 특정 구현예를 예시한다.
실시예 1
본 실시예 및 모든 후속 실시예에서, 달리 나타내지 않는 한, 상기 조성물은 먼저 모든 건식 시약을 기계적으로 배합한 후 임의의 액체 시약을 서서히 첨가함으로써 제조되었다. 상기 조성물은 실온에서 목적한 점조도가 얻어질 때까지 스패튤라를 사용하여 "작업 (work)" 되었다. 일부 경우, 재료가 점조도를 개선시키기 위한 부가 성분을 필요로 했다면, 그 재료를 첨가하고, 목적한 퍼티와 같은 점조도가 수득될 때까지 그 혼합물을 계속해서 혼련하거나 "작업" 하였다. 성분들은 중량부로 제시된다.
성분 1 칼슘 스테아레이트 4 g.
성분 2 토코페릴 아세테이트 3 g.
흡수 촉진제 젤라틴 3 g.
상기 샘플은 우수한 내수성, 우수한 물리적 및 지혈 특징 및 우수한 내수 특성을 갖는 퍼티형 물질을 수득하였으며, 즉, 이는 흐르는 수돗물의 힘으로 이를 씻어내려는 시도에 강하게 견뎌냈다.
실시예 2
성분 1 알루미늄 팔미테이트 5 g.
성분 2 토코페릴 아세테이트 3 g.
흡수 촉진제 젤라틴 3 g.
결과 생성물은 실시예 1 의 생성물에 대해 기술된 바와 유사한 특성을 갖는 퍼티형 물질이다.
실시예 3
성분 1 알루미늄 팔미테이트 5 g.
성분 2 토코페릴 아세테이트 3 g.
성분 3 DBM 3 g.
흡수 촉진제 젤라틴 3 g.
결과 생성물은 실시예 1 의 생성물의 지혈 특성을 가질 뿐만 아니라 골원성이다.
실시예 4
4a. 4b.
성분 1 칼슘 스테아레이트 2 g. 1.3
성분 2 트리에틸 시트레이트 1.6 g. 0.98
성분 3 Triton
Figure 112006027204656-PCT00010
X 100 0 0.02
결과 생성물 4a 는 퍼티형이었으며, 실시예 1 의 생성물과 유사한 물리적 특징을 가졌다. 생성물 4b 는 또한 퍼티형이었으며, 4a 보다 더 빠르게 흡수되었다. Triton
Figure 112006027204656-PCT00011
X 100 은 Dow Chemical Co. (Midland, Michigan) 사로부터 입수가능하다.
실시예 5
성분 1 칼슘 스테아레이트 4 g.
성분 2 트리에틸 시트레이트 3 g.
흡수 촉진제 젤라틴 3 g.
결과 생성물은 퍼티형이었으며, 지혈제로서 유용한 물리적 특징을 가졌으나, 실시예 4 의 생성물에 비해 바람직하지 않았다.
실시예 6
성분 1 칼슘 스테아레이트 2 g.
성분 2 아세틸 트리에틸 시트레이트 2 g.
결과 생성물은 우수한 퍼티와 같은 특징 및 실시예 1 의 생성물에 필적하는 물리적 특징을 가졌다.
실시예 7
성분 1 칼슘 스테아레이트 3 g.
성분 2 토코페릴 아세테이트 1.0 g.
성분 2 트리에틸 시트레이트 1.5 g.
흡수 촉진제 젤라틴 2 g.
결과 생성물은 실시예 1 의 생성물과 유사한 퍼티와 같은 물리적 특징을 갖는 양호한 물질이었으며, 실시예 1 의 생성물보다 점착성이 약간 더 높았다.
실시예 8
성분 1 칼슘 스테아레이트 4 g.
성분 2 라우르산 4 g.
성분 2 토코페릴 아세테이트 .5 g.
칼슘 스테아레이트를 용융된 라우르산과 배합하여, 냉각시 고화되는 양호한 퍼티를 형성하였다. 이어서, 고체를 분쇄하고 토코페롤과 배합하여, 양호한 퍼티를 수득하였다.
결과 생성물은 체온에서 퍼티와 같은 점조도를 가졌으며, 실온에서 약간 더 단단한 점도를 가졌다.
실시예 9
성분 1 칼슘 스테아레이트 4 g.
성분 2 트리에틸 시트레이트 4 g.
성분 2 라우르산 4 g.
결과 생성물은 퍼티형이었으며, 실시예 1 의 생성물과 유사한 물리적 특징을 가졌으며 응집성이 약간 더 낮았다.
실시예 10
성분 1 칼슘 스테아레이트 2 g.
성분 2 도데칸 1 g.
결과 생성물은 양호한 내수성을 가졌으며, 점도가 더 낮았으며, 실시예 1 의 기타 물리적 특징과 잘 비교되었다.
실시예 11
성분 1 칼슘 스테아레이트 2 g.
성분2 옥탄올-1 1 g.
결과 생성물은 점도가 더 낮았으며, 실시예 10 의 생성물과 유사한 물리적 특징을 가졌으나, 응집성이 약간 더 낮았다.
실시예 12
성분 1 칼슘 스테아레이트 2 g.
성분 2 디에틸 숙시네이트 2 g.
흡수 촉진제 젤라틴 2 g.
결과 생성물은 실시예 1 과 유사한 양호한 퍼티였다.
실시예 13
성분 1 칼슘 스테아레이트 4 g.
성분 2 디에틸 숙시네이트 3 g.
결과 생성물은 실시예 12 의 생성물에 비해 개선된 점조도를 갖는 양호한 퍼티였다.
실시예 14
성분 1 칼슘 스테아레이트 4 g.
성분 2 아세틸 트리에틸 시트레이트 3 g.
흡수 촉진제 젤라틴 3 g.
결과 생성물은 실시예 1 에서 수득된 생성물에 필적하였다.
실시예 15
성분 1 알루미늄 팔미테이트 4 g.
성분 2 토코페릴 아세테이트 .3 g.
성분 2 트리에틸 시트레이트 3 g.
결과 생성물은 연성이었으며, 양호한 내수성 및 양호한 지혈 특징을 갖는 다소 반투명한 퍼티였다.
실시예 16
성분 1 칼슘 스테아레이트 3 g.
성분 2 토코페릴 아세테이트 3 g.
성분 3 탈광물화된 골 매트릭스 1 g.
흡수 촉진제 젤라틴 3 g.
결과 생성물은 실시예 1 의 생성물에 필적하는 특성을 갖는 퍼티형 물질이었으며, 또한 골원성을 가졌다.
실시예 17
성분 1 칼슘 스테아레이트 3 g.
성분 2 디-n-헥실에테르 2.5 g.
흡수 촉진제 젤라틴 2 g.
결과 생성물은 퍼티형이었으며, 양호한 내수성 및 실시예 1 의 생성물과 유사한 물리적 특징을 가졌다.
실시예 18
성분 1 칼슘 스테아레이트 3 g.
성분 2 디-n-펜틸케톤 2.5 g.
흡수 촉진제 젤라틴 2 g.
결과 생성물은 퍼티형이었으며, 양호한 내수성 및 실시예 17 의 생성물과 유사한 물리적 특징을 가졌다.
실시예 19
성분 1 칼슘 스테아레이트 3 g.
성분 2 토코페릴 아세테이트 3 g.
성분 3 소 콜라겐 (분말) 3 g.
결과 생성물은 퍼티형이었으며, 양호한 내수성 및 실시예 18 의 생성물과 유사한 물리적 특징을 가졌다. 또한, 상기 퍼티는 흡수 촉진제 (성분 3) 로서 존재하는 섬유질의 분말화된 콜라겐 스폰지 첨가제의 결과로서 섬유 조직을 가졌다.
실시예 20
성분 1 칼슘 스테아레이트 3 g.
성분 2 토코페릴 아세테이트 3 g.
흡수 촉진제 * 소 콜라겐 (분말) 3 g.
(항생제 함유) (젠타미신 술페이트 함유)
*유럽에서 입수가능한 Collatamp G
여기에서는, 항감염성을 갖는 지혈 퍼티가 수득되었다.
실시예 21
성분 1 칼슘 스테아레이트 4 g.
성분 2 토코페릴 아세테이트 3 g.
흡수 촉진제 젤라틴 3 g.
항생제 젠타미신 술페이트 120 mg.
토코페릴 아세테이트를 첨가하기 전에 120 mg 의 젠타미신 술페이트를 건식 성분과 조합했다는 것을 제외하고는 실시예 1 을 반복하여 퍼티를 제조하였다. 본 실시예는 항감염성을 갖는 퍼티의 제조를 입증한다.
실시예 22
하기 조성물은 미국 특허 제 4,439,420 호에, 약 40% 칼슘 스테아레이트, 30% 덱스트란 및 30% 피마자유의 바람직한 조성으로 기재되어 있다. 물을 첨가할 경우, 바람직한 조성은 38% 칼슘 스테아레이트, 28% 덱스트란, 27% 피마자유 및 7% 물 (모든 중량은 중량% 임) 이다. 상기 조성물은 감열 성분의 가능한 열화를 방지하기 위해 주위 온도에서 기계적으로 혼합함으로써 제조되었다.
칼슘 스테아레이트 4 g.
피마자유 3 g.
덱스트란 3 g.
칼슘 스테아레이트와 덱스트란을 50 ml 유리 비이커에서 건식 배합하고, 스패튤라를 사용하여 교반하면서 피마자유를 첨가하였다. 실온에서 스패튤라를 사용하여 상기 혼합물을 "작업" 한 지 몇 분 후, 서서히 점조도를 변화시켰다. 상기 혼합물은 푸석푸석해졌으며, 추가 작업 후, 퍼티처럼 되었다.
실시예 23
실시예 22 의 제형물을 하기 나타낸 바와 같이 개질시켜 본 발명의 신규한 퍼티형 조성물을 제조하였다. 상기 물질은 효과적인 지혈제이며, 효과적인 골원성 골 결손 충전제이다.
칼슘 스테아레이트 2 g.
피마자유 1.5 g.
덱스트란 1.5 g.
DBM (탈광물화된 골 매트릭스) 1.5 g.
본 실시예의 목적은, 미국 특허 제 4,439,420 호에 기재된 조성물에 DBM 을 첨가하여 골원성을 갖는 퍼티형 물질을 수득할 수 있음을 보여주기 위한 것이다.
실시예 24
성분 1 칼슘 스테아레이트 3 g.
성분 2 에틸 라우레이트 3 g.
성분 3 탈광물화된 골 매트릭스 1 g.
본 실시예의 목적은 미국 특허 제 4,439,420 호에 기재된 조성물에 DBM 을 첨가하여 골원성을 갖는 퍼티형 물질을 수득할 수 있음을 보여주기 위한 것이다.
실시예 25
성분 1 칼슘 스테아레이트 1 g.
성분 2 토코페릴 아세테이트 1 g.
성분 2 글리세롤 .25 g.
여기에서는, 우수한 내수성을 갖는 비교적 연성인 퍼티가 수득되었다.
실시예 26
d,l-알파 토코페릴 아세테이트 1.6 g.
칼슘 스테아레이트 0.6 g.
감자 전분* 3.8 g.
* - Razin International, Inc.
6527 Route 9
Howell, New Jersey 07731
토코페릴 아세테이트 및 칼슘 스테아레이트를 함께 혼합한 후, 전분을 첨가하였다. 상기 혼합물은 내수성이 양호한 연성 백색 퍼티를 형성하였다. 수술후 유착의 형성을 예방하기 위해, 코발트 60 원료로부터 25 kGy 의 이온화 감마 방사선을 사용하여 퍼티를 멸균시켜 전분을 붕괴시키는 것이 바람직할 수 있다. 이와 달리, 상기 전분을 방사선 붕괴시킨 후 이를 퍼티로 제형할 수 있다.
하기 실시예 27 ~ 33 은 양호한 내수성, 및 젤라틴의 양이 칼슘 염의 양에 비해 증가함에 따라, 더욱 느리게 흡수되는 것에서부터 더욱 빠르게 흡수되는 것까지 매우 증가된 흡수성을 갖는, 실시예 1 에서와 같이 제조된 퍼티 조성물을 나타낸다.
Ca 염 (부) 성분 2 (부) 부-젤라틴-%
실시예 27 Ca 스테아레이트 (12) 토코페릴 아세테이트 (7.5) 0 0
실시예 28 Ca 스테아레이트 (12) 토코페릴 아세테이트 (7.5) 2.0 10
실시예 29 Ca 스테아레이트 (12) 토코페릴 아세테이트 (7.5) 3.5 15
실시예 30 Ca 스테아레이트 (12) 토코페릴 아세테이트 (7.5) 5.0 20
실시예 31 Ca 라우레이트 (12) 토코페릴 아세테이트 (7.5) 4.5 20
실시예 32 Ca 스테아레이트 (12) 트리에틸 아세테이트 (7.5) 4.5 20
실시예 33 Ca 스테아레이트 (0.6) 토코페릴 아세테이트 (1.6) 5.0 70
실시예 34
성분 1 Ca 스테아레이트 3.4 g.
성분 2 토코페릴 아세테이트 3.2 g.
흡수 촉진제 젤라틴 4.4 g.
결과 생성물은 실시예 1 의 퍼티와 유사한 특징을 가진다.
실시예 35
성분 1 Ca 스테아레이트 3.0 g.
성분 2 토코페릴 아세테이트 0.4 g.
성분 2 트리부틸 시트레이트 2.3 g
흡수 촉진제 젤라틴 2.0 g.
여기에서는, 매우 양호한 지혈 및 흡수성 특징을 갖는 퍼티가 생성되었다.
실시예 36
성분 1 Ca 스테아레이트 3.0
성분 2 토코페릴 아세테이트 0.4
성분 2 아세틸 트리부틸 시트레이트 2.3
흡수 촉진제 젤라틴 2.0
결과 생성물은 실시예 53 의 퍼티와 유사한 특징을 가진다.
상기 실시예들은 본 발명의 특정 구현예들의 예시이다. 다른 구현예는 본 발명의 교시에 따라 당업자에 의해 제조될 수 있다.
실시예 37
성분 1 칼슘 스테아레이트 4.0 g.
성분 2 Pluronic
Figure 112006027204656-PCT00012
L-35* 0.2 g.
(분자량; 1900)
성분 12 물 2 g
*Pluronic 588310, Lot WPAW-502B, BASF Corp., Mt. Olive, NJ 07828-1234
퍼티형 물질이 생성될 때까지 상기 성분들을 교반하면서 조합하였다. 이 물질은 과량의 물에 쉽게 분산된다.
본 실시예에서 Pluronic 은 점성 액체였으며, 우수한 퍼티를 형성하였다. 상기 Pluronic 은 수용성이기 때문에, 흡수 촉진제를 첨가할 필요가 없었다.
실시예 38
성분 1 칼슘 스테아레이트 2.0 g.
성분 2 토코페릴 아세테이트 1.5 g
성분 3 Pluronic
Figure 112006027204656-PCT00013
F-38* 2.0 g.
(분자량; 4700)
*Product 583095, Lot WP1W-515B, BASF Corp., Mt. Olive, NJ 07828-1234
Pluronic 은 "Pastille" 로서 제공되었으며, 혼합 전에 분말로 분쇄되었다. 상기 혼합물을 우수한 퍼티를 형성했다.
실시예 39
성분 1 칼슘 스테아레이트 4.0 g.
성분 2 Pluronic
Figure 112006027204656-PCT00014
L-35 3.0 g.
(분자량; 1900)
본 실시예에서 Pluronic 은 점성 액체이었으며, 우수한 퍼티를 형성하였다. 상기 Pluronic 은 수용성이기 때문에, 흡수 촉진제를 첨가할 필요가 없었다.
상기 실시예는 본 발명의 특정 구현예들의 예시이다. 기타 구현예는, 본 발명의 범주 내에서, 상기 상세한 설명에 기재된 바와 같이 당업자에 의해 제조될 수 있다.

Claims (166)

  1. 하기 흡수성 성분 1 및 2 만을 친밀한 혼합물로 포함하거나, 하기 성분 1 및 2 및 하기 임의 성분 3, 4, 5, 6, 및 7 중 어느 하나 이상을 친밀한 혼합물로 포함하는, 체흡수성 (body-absorbable) 기계적 퍼티 조성물:
    성분 1. 카르복실레이트 음이온 및 금속성 양이온을 하기와의 친밀한 혼합물로 포함하는, 미세하게 분말화된 흡수성 카르복실산 염,
    성분 2. 하기 성분 2 의 그룹 a) 내지 g) 로 이루어진 군으로부터 선택된 일원, 및 성분 2 가 실온에서 고체 형태인 경우 성분 2 에 대한 흡수성 생체적합성 액화제를 포함하는 흡수성 조성물:
    그룹 a) i) C2-C6 지방족 모노카르복실산과 C8-C18 1가 알콜과의 하나 이상의 흡수성 에스테르, 또는
    ii) 폴리카르복실산과 C2-C18 1가 알콜과의 하나 이상의 흡수성 에스테르, 또는
    iii) 상기 i) 및 ii) 의 혼합물,
    그룹 b) 탄소수 8 내지 약 30 의 흡수성 1가 알콜,
    그룹 c) 탄소수 약 10 내지 약 14 의 흡수성 탄화수소,
    그룹 d) 포화 또는 불포화 흡수성 액체 유리 카르복실산,
    그룹 e) 1) 흡수성 디알킬 에테르, 알킬아릴 에테르, 또는 크라운 에테르 (이들 각각은 약 80℃ 초과의 비등점을 가짐), 또는 2) 에틸렌 옥시드와 프로필렌 옥시드의 블록 공중합체,
    그룹 f) 약 80℃ 초과의 비등점을 갖는 흡수성 디알킬 케톤,
    그룹 g) 폴리히드록시 화합물, 폴리히드록시 화합물 에스테르, 폴리히드록시 화합물 에테르로 이루어진 군 중 일원을 포함하는 흡수성 조성물,
    성분 3. 임의의 탈광물화된 골 매트릭스 (DBM),
    성분 4. 임의의 흡수성 항감염제,
    성분 5. 임의의 흡수성 흡수 촉진제,
    성분 6. 임의의 흡수성 착색제,
    성분 7. 임의량의 물
    (여기서, 성분 1 및 2, 및 존재할 수 있는 임의의 선택적 성분의 양은 주위 온도에서 기계적으로 지혈성인 퍼티와 같은 점조도를 형성하기에 충분함).
  2. 제 1 항에 있어서, DBM (성분 3) 및 항감염제 (성분 4) 중 어느 하나 또는 이들 둘 다를 추가로 포함하는 조성물에 있어서, 상기 DBM 이 골성장 유도 유효량 및 그러한 입자 크기로 존재하고, 항감염제가 약학적 유효량으로 존재하는 조성물.
  3. 제 2 항에 있어서, 상기 DBM 을 포함하는 조성물.
  4. 제 1 항에 있어서, 멸균성인 조성물.
  5. 제 2 항에 있어서, 성분 1 및 성분 2 외에, 흡수 촉진제 (성분 5) 및 착색제 (성분 6) 중 어느 하나 또는 이들 둘다를 포함하는 조성물.
  6. 제 1 항에 있어서, 성분 1 의 카르복실레이트 음이온이 탄소수 약 6 내지 22 의 포화 또는 불포화 카르복실산으로부터 선택되는 조성물.
  7. 제 6 항에 있어서, 성분 1 의 카르복실레이트 염 양이온이 칼슘, 마그네슘, 아연, 알루미늄, 리튬 또는 바륨, 또는 이들의 혼합물인 조성물.
  8. 제 7 항에 있어서, 성분 1 의 카르복실레이트 음이온이 카프릴산, 카프르산, 라우르산, 미리스트산, 팔미트산, 스테아르산, 아라키드산, 및 이들의 개입 동족체로부터 선택되는 지방족 산인 조성물.
  9. 제 8 항에 있어서, 성분 1 의 카르복실레이트 음이온이 스테아르산인 조성물.
  10. 제 8 항에 있어서, 성분 1 의 카르복실레이트 음이온이 팔미트산인 조성물.
  11. 제 9 항에 있어서, 성분 1 의 카르복실레이트 염 양이온이 칼슘인 조성물.
  12. 제 10 항에 있어서, 성분 1 의 카르복실레이트 염 양이온이 알루미늄인 조성물.
  13. 제 1 항에 있어서, 성분 2, 그룹 ai 로서, C2-C6 지방족 모노카르복실산과 C8-C18 1가 알콜과의 흡수성 에스테르를 포함하는 조성물.
  14. 제 13 항에 있어서, 성분 2, 그룹 ai 의 C8-C18 1가 알콜이 옥탄올, 데칸올, 라우릴 알콜, 또는 미리스틸 알콜, 또는 이들의 개입 동족체를 포함하는 조성물.
  15. 제 14 항에 있어서, 성분 2, 그룹 ai 의 C8-C18 1가 알콜이 라우릴 알콜을 포함하는 조성물.
  16. 제 13 항에 있어서, 성분 2, 그룹 ai 의 C2-C6 지방족 모노카르복실산이 아세트산, 프로피온산, 부티르산, 발레르산 또는 카프로산을 포함하는 조성물.
  17. 제 1 항에 있어서, 성분 2, 그룹 aii 로서, 폴리카르복실산과 C2-C18 1가 알콜과의 흡수성 에스테르를 포함하는 조성물.
  18. 제 17 항에 있어서, 성분 2, 그룹 aii 의 1가 알콜이 에탄올, 프로판올, 부탄올, 헥산올, 옥탄올, 데칸올, 라우릴 알콜, 또는 미리스틸 알콜, 또는 이들의 개입 동족체를 포함하는 조성물.
  19. 제 18 항에 있어서, 폴리카르복실산이 말론산, 숙신산, 글루타르산, 아디프산, 피멜산, 수베르산, 아젤라산, 세바스산, 말레산, 푸마르산, 글루타콘산, 시트르산, 말산, 아세틸시트르산 또는 아세틸말산을 포함하는 조성물.
  20. 제 19 항에 있어서, 성분 2, 그룹 aii 의 폴리카르복실산이 숙신산을 포함하는 조성물.
  21. 제 19 항에 있어서, 성분 2, 그룹 aii 의 폴리카르복실산이 시트르산을 포함하는 조성물.
  22. 제 19 항에 있어서, 성분 2, 그룹 aii 의 폴리카르복실산이 아세틸시트르산을 포함하는 조성물.
  23. 제 19 항에 있어서, 성분 2, 그룹 aii 에스테르가 디에틸 숙시네이트를 포함하는 조성물.
  24. 제 19 항에 있어서, 성분 2, 그룹 aii 에스테르가 디옥틸 숙시네이트를 포함하는 조성물.
  25. 제 19 항에 있어서, 성분 2, 그룹 aii 에스테르가 트리에틸 시트레이트를 포함하는 조성물.
  26. 제 19 항에 있어서, 성분 2, 그룹 aii 에스테르가 아세틸트리부틸 시트레이트를 포함하는 조성물.
  27. 제 19 항에 있어서, 성분 2, 그룹 aii 에스테르가 아세틸트리에틸 시트레이트를 포함하는 조성물.
  28. 제 19 항에 있어서, 성분 2, 그룹 aii 에스테르가 디에틸 말레이트를 포함하는 조성물.
  29. 제 19 항에 있어서, 성분 2, 그룹 aii 에스테르가 아세틸디에틸 말레이트를 포함하는 조성물.
  30. 제 19 항에 있어서, 성분 2, 그룹 aii 에스테르가 디옥틸 숙시네이트를 포함 하는 조성물.
  31. 제 19 항에 있어서, 성분 2, 그룹 aii 에스테르가 트리부틸 시트레이트를 포함하는 조성물.
  32. 제 1 항에 있어서, 성분 2, 그룹 b 로서, 탄소수 8~12 의 하나 이상의 흡수성 1가 알콜을 포함하는 조성물.
  33. 제 32 항에 있어서, 성분 2, 그룹 b 의 흡수성 1가 알콜이 하나 이상의 옥탄올, 데칸올, 또는 도데칸올을 포함하는 조성물.
  34. 제 1 항에 있어서, 성분 2, 그룹 c 로서, 탄소수 10 ~ 14 의 흡수성 탄화수소를 포함하는 조성물.
  35. 제 34 항에 있어서, 성분 2, 그룹 c 가 데칸 또는 도데칸을 포함하는 조성물.
  36. 제 1 항에 있어서, 성분 2, 그룹 d 로서, 포화 또는 불포화 흡수성 유리 카르복실산을 포함하는 조성물.
  37. 제 36 항에 있어서, 성분 2, 그룹 d 가 올레산, 리놀레산, 카프릴산, 카프르산, 또는 라우르산을 포함하는 조성물.
  38. 제 1 항에 있어서, 성분 2, 그룹 e 로서, 각각 약 80℃ 초과의 비등점을 갖는, 흡수성 디알킬 에테르, 알킬 아릴 에테르, 또는 크라운 에테르, 또는 에틸렌 옥시드와 프로필렌 옥시드의 블록 공중합체를 포함하는 조성물.
  39. 제 38 항에 있어서, 상기 에테르가 대칭성 디알킬 에테르인 조성물.
  40. 제 39 항에 있어서, 상기 에테르가 디-n-부틸 에테르 또는 디-n-헥실 에테르인 조성물.
  41. 제 38 항에 있어서, 상기 성분 2 가 에틸렌 옥시드와 프로필렌 옥시드의 블록 공중합체인 조성물.
  42. 제 1 항에 있어서, 성분 2, 그룹 f 로서, 각각 약 80℃ 초과의 비등점을 갖는, 흡수성 디알킬 케톤 또는 알킬 아릴 케톤을 포함하는 조성물.
  43. 제 42 항에 있어서, 상기 케톤이 에틸 옥틸 케톤 또는 디헥실 케톤인 조성물.
  44. 제 1 항에 있어서, 성분 2, 그룹 g 로서, 폴리히드록시 화합물, 폴리히드록시 화합물 에스테르, 및 폴리히드록시 화합물 에테르로 이루어진 군의 일원을 포함하는 흡수성 조성물을 포함하는 조성물.
  45. 제 44 항에 있어서, 성분 2, 그룹 g 가 글리세롤, 글리세릴 모노에스테르, 글리세릴 디에스테르, 글리세릴 트리에스테르, 글리세릴 모노에테르, 글리세릴 디에테르, 또는 글리세릴 트리에테르를 포함하는 조성물.
  46. 제 45 항에 있어서, 성분 2, 그룹 g 가 글리세릴 모노라우레이트를 포함하는 조성물.
  47. 제 44 항에 있어서, 성분 2, 그룹 g 가 디에틸렌 글리콜, 트리에틸렌 글리콜, 1,2-프로판디올, 트리메틸올에탄, 트리메틸올프로판, 에리스리톨, 펜타에리스리톨, 또는 폴리에틸렌 글리콜을 포함하는 조성물.
  48. 제 5 항에 있어서, 성분 5 가 흡수성 가용성 또는 불용성, 천연 또는 합성 폴리펩티드, 불용성 원섬유성 (fibrillar) 콜라겐, 가용성 트로포콜라겐, 젤라틴, 레시틴, 베타인, 옥틸페닐 에톡실레이트, 폴리비닐피롤리돈, 흡수성 인 펜톡시드-기재 유리, 또는 에틸렌 옥시드와 프로필렌 옥시드의 블록 공중합체를 포함하는 조 성물.
  49. 제 13 항에 있어서, 성분 1 및 성분 2 외에, DBM (성분 3) 및 항감염제 (성분 4) 중 어느 하나 또는 이들 둘 다를 포함하는 조성물에 있어서, 상기 DBM 이 골 성장 유도량으로 존재하고, 상기 항생제가 약학적 유효량으로 존재하는 조성물.
  50. 제 49 항에 있어서, 상기 DBM 을 포함하는 조성물.
  51. 제 49 항에 있어서, 상기 항감염제를 포함하는 조성물.
  52. 제 49 항에 있어서, 성분 1 및 성분 2 외에, 흡수 촉진제 (성분 5) 및 착색제 (성분 6) 중 어느 하나 또는 이들 둘 다를 포함하는 조성물.
  53. 제 52 항에 있어서, 성분 5 가 (만약 존재할 경우) 흡수성 가용성 또는 불용성, 천연 또는 합성 폴리펩티드, 불용성 원섬유성 콜라겐, 가용성 트로포콜라겐, 젤라틴, 레시틴, 베타인, 옥틸페닐 에톡실레이트, 폴리비닐피롤리돈, 흡수성 인 펜톡시드-기재 유리, 또는 에틸렌 옥시드와 프로필렌 옥시드의 블록 공중합체를 포함하는 조성물.
  54. 제 13 항에 있어서, 성분 1 및 성분 2 외에, DBM (성분 3) 및 항생제 (성분 4) 중 어느 하나 또는 이들 둘 다를 포함하는 조성물에 있어서, 상기 DBM 이 골 성장 유도량으로 존재하고, 상기 항감염제가 약학적 유효량으로 존재하는 조성물.
  55. 제 54 항에 있어서, 상기 DBM 을 포함하는 조성물.
  56. 제 54 항에 있어서, 상기 항감염제를 포함하는 조성물.
  57. 제 32 항에 있어서, 성분 1 및 성분 2 외에, DBM (성분 3) 및 항생제 (성분 4) 중 어느 하나 또는 이들 둘 다를 포함하는 조성물에 있어서, 상기 DBM 이 골 성장 유도 유효량으로 존재하고, 상기 항감염제가 약학적 유효량으로 존재하는 조성물.
  58. 제 57 항에 있어서, 상기 DBM 을 포함하는 조성물.
  59. 제 57 항에 있어서, 상기 항감염제를 포함하는 조성물.
  60. 제 57 항에 있어서, 성분 5 가 (만약 존재할 경우) 흡수성 가용성 또는 불용성, 천연 또는 합성 폴리펩티드, 불용성 원섬유성 콜라겐, 가용성 트로포콜라겐, 젤라틴, 레시틴, 베타인, 옥틸페닐 에톡실레이트, 폴리비닐피롤리돈, 흡수성 인 펜톡시드-기재 유리, 또는 에틸렌 옥시드와 프로필렌 옥시드의 블록 공중합체를 포함 하는 조성물.
  61. 제 34 항에 있어서, 성분 1 및 성분 2 외에, DBM (성분 3) 및 항생제 (성분 4) 중 어느 하나 또는 이들 둘 다를 포함하는 조성물에 있어서, 상기 DBM 이 골 성장 유도 유효량으로 존재하고, 상기 항감염제가 약학적 유효량으로 존재하는 조성물.
  62. 제 61 항에 있어서, 상기 DBM 을 포함하는 조성물.
  63. 제 61 항에 있어서, 상기 항감염제를 포함하는 조성물.
  64. 제 61 항에 있어서, 성분 5 가 (만약 존재할 경우) 흡수성 가용성 또는 불용성, 천연 또는 합성 폴리펩티드, 불용성 원섬유성 콜라겐, 가용성 트로포콜라겐, 젤라틴, 레시틴, 베타인, 옥틸페닐 에톡실레이트, 폴리비닐피롤리돈, 흡수성 인 펜톡시드-기재 유리, 또는 에틸렌 옥시드와 프로필렌 옥시드의 블록 공중합체를 포함하는 조성물.
  65. 제 36 항에 있어서, 성분 1 및 성분 2 외에, DBM (성분 3) 및 항감염제 (성분 4) 중 어느 하나 또는 이들 둘 다를 포함하는 조성물에 있어서, 상기 DBM 이 골 성장 유도 유효량으로 존재하고, 상기 항감염제가 약학적 유효량으로 존재하는 조 성물.
  66. 제 65 항에 있어서, 상기 DBM 을 포함하는 조성물.
  67. 제 65 항에 있어서, 상기 항감염제를 포함하는 조성물.
  68. 제 65 항에 있어서, 성분 5 가 (만약 존재할 경우) 흡수성 가용성 또는 불용성, 천연 또는 합성 폴리펩티드, 불용성 원섬유성 콜라겐, 가용성 트로포콜라겐, 젤라틴, 레시틴, 베타인, 옥틸페닐 에톡실레이트, 폴리비닐피롤리돈, 흡수성 인 펜톡시드-기재 유리, 또는 에틸렌 옥시드와 프로필렌 옥시드의 블록 공중합체를 포함하는 조성물.
  69. 제 38 항에 있어서, 성분 1 및 성분 2 외에, DBM (성분 3) 및 항감염제 (성분 4) 중 어느 하나 또는 이들 둘 다를 포함하는 조성물에 있어서, 상기 DBM 이 골 성장 유도 유효량으로 존재하고, 상기 항감염제가 약학적 유효량으로 존재하는 조성물.
  70. 제 69 항에 있어서, 상기 DBM 을 포함하는 조성물.
  71. 제 69 항에 있어서, 상기 항감염제를 포함하는 조성물.
  72. 제 69 항에 있어서, 성분 5 가 (만약 존재할 경우) 젤라틴을 포함하고, 성분 5 가 (만약 존재할 경우) 흡수성 가용성 또는 불용성, 천연 또는 합성 폴리펩티드, 불용성 원섬유성 콜라겐, 가용성 트로포콜라겐, 젤라틴, 레시틴, 베타인, 옥틸페닐 에톡실레이트, 폴리비닐피롤리돈, 흡수성 인 펜톡시드-기재 유리, 또는 에틸렌 옥시드와 프로필렌 옥시드의 블록 공중합체를 포함하는 조성물.
  73. 제 42 항에 있어서, 성분 1 및 성분 2 외에, DBM (성분 3) 및 항감염제 (성분 4) 중 어느 하나 또는 이들 둘 다를 포함하는 조성물에 있어서, 상기 DBM 이 골 성장 유도 유효량으로 존재하고, 상기 항감염제가 약학적 유효량으로 존재하는 조성물.
  74. 제 73 항에 있어서, 상기 DBM 을 포함하는 조성물.
  75. 제 73 항에 있어서, 상기 항감염제를 포함하는 조성물.
  76. 제 73 항에 있어서, 성분 5 가 (만약 존재할 경우) 흡수성 가용성 또는 불용성, 천연 또는 합성 폴리펩티드, 불용성 원섬유성 콜라겐, 가용성 트로포콜라겐, 젤라틴, 레시틴, 베타인, 옥틸페닐 에톡실레이트, 폴리비닐피롤리돈, 흡수성 인 펜톡시드-기재 유리, 또는 에틸렌 옥시드와 프로필렌 옥시드의 블록 공중합체를 포함 하는 조성물.
  77. 제 44 항에 있어서, 성분 1 및 성분 2 외에, DBM (성분 3) 및 항감염제 (성분 4) 중 어느 하나 또는 이들 둘 다를 포함하는 조성물에 있어서, 상기 DBM 이 골 성장 유도 유효량으로 존재하고, 상기 항감염제가 약학적 유효량으로 존재하는 조성물.
  78. 제 77 항에 있어서, 상기 DBM 을 포함하는 조성물.
  79. 제 77 항에 있어서, 상기 항감염제를 포함하는 조성물.
  80. 제 77 항에 있어서, 성분 5 가 (만약 존재할 경우) 흡수성 가용성 또는 불용성, 천연 또는 합성 폴리펩티드, 불용성 원섬유성 콜라겐, 가용성 트로포콜라겐, 젤라틴, 레시틴, 베타인, 옥틸페닐 에톡실레이트, 폴리비닐피롤리돈, 흡수성 인 펜톡시드-기재 유리, 또는 에틸렌 옥시드와 프로필렌 옥시드의 블록 공중합체를 포함하는 조성물.
  81. 제 3 항에 있어서, 성분 1 이 칼슘 스테아레이트를 포함하고, 성분 2 가 트리에틸 시트레이트, 아세틸 트리에틸 시트레이트, 옥탄올, 디에틸 숙시네이트, 디-n-부틸 에테르, 또는 디-n-펜틸 케톤을 포함하고, 상기 성분 3 이 탈광물화된 골 매트릭스를 포함하는 조성물.
  82. 제 81 항에 있어서, 추가로 상기 항감염제를 포함하는 조성물.
  83. 제 82 항에 있어서, 임의 성분 5 가 존재하며 젤라틴을 포함하는 조성물.
  84. 제 82 항에 있어서, 멸균성인 조성물.
  85. 제 1 항에 있어서, 멸균성인 조성물.
  86. 제 2 항에 있어서, 멸균성인 조성물.
  87. 제 2 항에 있어서, 흡수성 착색제가 존재하는 조성물.
  88. 제 1 항에 있어서, 추가로 물을 상기 조성물과의 친밀한 혼합물로 포함하는 조성물.
  89. 제 2 항에 있어서, 추가로 물을 상기 조성물과의 친밀한 혼합물로 포함하는 조성물.
  90. 하기 성분 1 및 2 만을 친밀한 혼합물로 포함하거나, 또는 하기 성분 1 및 2 및 하기 임의 성분 3, 4, 5 및 6 중 어느 하나 이상을 친밀한 혼합물로 포함하는, 체흡수성 기계적 지혈 퍼티 조성물:
    1. 하기와의 친밀한 혼합물인, 카르복실레이트 음이온, 금속성 양이온을 갖는, 미세하게 분말화된 흡수성 카르복실산 염,
    2. 토코페롤, 토코페롤의 C2-C10 지방족 모노카르복실산 에스테르, 토코페롤의 폴리카르복실산 에스테르, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 일원, 및 임의로 성분 2 가 주위 온도에서 고체 형태인 경우 성분 2 에 대한 임의의 생체적합성 액화제를 포함하는 흡수성 조성물,
    성분 3. 임의의 탈광물화된 골 매트릭스 (DBM),
    성분 4. 임의의 흡수성 항감염제,
    성분 5. 임의의 흡수성 흡수 촉진제,
    성분 6. 임의의 흡수성 착색제,
    성분 7. 임의량의 물
    (여기서, 성분 1 및 2, 및 존재할 수 있는 임의의 선택적 성분의 양은 주위 온도에서 퍼티와 같은 점조도를 형성하기에 충분함).
  91. 제 90 항에 있어서, DBM (성분 3) 및 항감염제 (성분 4) 중 어느 하나 또는 이들 둘 다를 추가로 포함하는 조성물에 있어서, 상기 DBM 이 골 성장 유도 유효량 으로 존재하고, 상기 항감염제가 약학적 유효량으로 존재하는 조성물.
  92. 제 91 항에 있어서, 상기 DBM 을 포함하는 조성물.
  93. 제 90 항에 있어서, 멸균성인 조성물.
  94. 제 91 항에 있어서, 성분 1 및 성분 2 외에, 흡수 촉진제 (성분 5) 및 착색제 (성분 6) 중 어느 하나 또는 이들 둘다를 포함하는 조성물.
  95. 제 90 항에 있어서, 성분 2 가 토코페롤, 아세테이트, 부티레이트, 카프로에이트, 카프릴레이트, 카프레이트 및 이들의 개입 동족체 에스테르, 및 이들의 숙시네이트, 시트레이트 또는 말레이트 에스테르로 이루어진 군으로부터 선택되는 일원을 포함하는 조성물.
  96. 제 95 항에 있어서, 성분 2 가 토코페릴, 토코페릴 아세테이트 또는 토코페릴 숙시네이트를 포함하는 조성물.
  97. 제 96 항에 있어서, 성분 2 가 토코페릴 아세테이트를 포함하는 조성물..
  98. 제 93 항에 있어서, 성분 1 의 카르복실레이트 음이온이 탄소수 약 6 내지 22 의 포화 또는 불포화 카르복실산으로부터 선택되는 조성물.
  99. 제 98 항에 있어서, 성분 1 의 카르복실레이트 염 양이온이 칼슘, 마그네슘, 아연, 알루미늄, 리튬 또는 바륨, 또는 이들의 혼합물인 조성물.
  100. 제 99 항에 있어서, 성분 1 의 카르복실레이트 음이온이 카프릴산, 카프르산, 라우르산, 미리스트산, 팔미트산, 스테아르산, 아라키드산, 및 이들의 개입 동족체로부터 선택된 지방족 산인 조성물.
  101. 제 100 항에 있어서, 성분 1 의 카르복실레이트 음이온이 스테아르산인 조성물.
  102. 제 100 항에 있어서, 성분 1 의 카르복실레이트 음이온이 팔미트산인 조성물.
  103. 제 101 항에 있어서, 성분 1 의 카르복실레이트 염 양이온이 칼슘인 조성물.
  104. 제 102 항에 있어서, 성분 1 의 카르복실레이트 염 양이온이 알루미늄인 조성물.
  105. 제 103 항에 있어서, 성분 2 가 토코페롤, 아세테이트, 부티레이트, 카프로에이트, 카프릴레이트, 카프레이트 및 이들의 개입 동족체 에스테르, 및 이들의 숙시네이트, 시트레이트 또는 말레이트 에스테르로 이루어진 군으로부터 선택되는 일원을 포함하는 조성물.
  106. 제 105 항에 있어서, 성분 2 가 토코페릴 아세테이트를 포함하는 조성물.
  107. 제 94 항에 있어서, 성분 5 가 젤라틴, 레시틴, 베타인, 옥틸페닐 에톡실레이트, 폴리비닐피롤리돈, 흡수성 인 펜톡시드-기재 유리, 또는 에틸렌 옥시드와 프로필렌 옥시드의 블록 공중합체를 포함하는 조성물.
  108. 제 90 항에 있어서, 멸균성인 조성물.
  109. 제 91 항에 있어서, 멸균성인 조성물.
  110. 제 91 항에 있어서, 성분 2 가 토코페롤, 아세테이트, 부티레이트, 카프로에이트, 카프릴레이트, 카프레이트 및 이들의 개입 동족체 에스테르, 및 이들의 숙시네이트, 시트레이트 또는 말레이트 에스테르로 이루어진 군으로부터 선택되는 일원을 포함하는 조성물.
  111. 제 110 항에 있어서, 성분 2 가 토코페롤, 토코페릴 아세테이트 또는 토코페릴 숙시네이트를 포함하는 조성물.
  112. 제 111 항에 있어서, 성분 2 가 토코페릴 아세테이트를 포함하는 조성물.
  113. 제 110 항에 있어서, 성분 1 의 카르복실레이트 음이온이 탄소수 약 6 내지 22 의 포화 또는 불포화 카르복실산으로부터 선택되는 조성물.
  114. 제 113 항에 있어서, 성분 1 의 카르복실레이트 염 양이온이 칼슘, 마그네슘, 아연, 알루미늄, 리튬 또는 바륨, 또는 이들의 혼합물인 조성물.
  115. 제 114 항에 있어서, 성분 1 의 카르복실레이트 음이온이 카프릴산, 카프르산, 라우르산, 미리스트산, 팔미트산, 스테아르산, 아라키드산, 및 이들의 개입 동족체로부터 선택되는 지방족 산인 조성물.
  116. 제 115 항에 있어서, 성분 1 의 카르복실레이트 음이온이 스테아르산인 조성물.
  117. 제 115 항에 있어서, 성분 1 의 카르복실레이트 음이온이 팔미트산인 조성물.
  118. 제 116 항에 있어서, 성분 1 의 카르복실레이트 염 양이온이 칼슘인 조성물.
  119. 제 117 항에 있어서, 성분 1 의 카르복실레이트 염 양이온이 알루미늄인 조성물.
  120. 제 90 항에 있어서, 성분 1 이 칼슘 스테아레이트를 포함하고, 성분 2 가 토코페릴 아세테이트를 포함하고, 임의 성분 3 이 (만약 존재할 경우) 골 성장 유도 유효량의 DBM 을 포함하고, 임의 성분 4 인 항감염제가 (만약 존재할 경우) 약학적 유효량으로 존재하는 조성물.
  121. 제 120 항에 있어서, DBM 이 존재하는 조성물.
  122. 제 120 항에 있어서, 항감염제가 존재하는 조성물.
  123. 제 121 항에 있어서, 항감염제가 존재하는 조성물.
  124. 제 120 항에 있어서, 멸균성인 조성물.
  125. 제 121 항에 있어서, 멸균성인 조성물.
  126. 제 90 항에 있어서, 추가로 물을 상기 조성물과의 친밀한 혼합물로 포함하는 조성물.
  127. 제 91 항에 있어서, 추가로 물을 상기 조성물과의 친밀한 혼합물로 포함하는 조성물.
  128. 하기를 포함하는 흡수성 조성물에 있어서:
    (i) 생체적합성 지방산 염 단독, 또는 상기 지방산 염과 임의의 생체적합성 생체내 흡수 증진제의 혼합물을 포함하는 성분 (A), 및
    (ii) 피마자유, 참기름, 아몬드유, 면실유, 옥수수유, 올리브유, 간유, 홍화유, 및 대두유, 에틸렌 옥시드/프로필렌 옥시드 블록 공중합체, 폴리에틸렌 글리콜 및 메톡시폴리에틸렌 글리콜, 트리글리세리드 및 지방산 에스테르로 이루어진 군으로부터 선택되는 체흡수성 생체적합성 기재를 포함하는 성분 (B),
    (iii) 임의량의 물,
    상기 지방산의 양이온이 칼슘, 마그네슘, 아연, 알루미늄, 리튬 및 바륨으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 지방산 음이온이 포화되거나 불포화되고 사슬 내에 10 내지 22 개의 탄소 원자를 함유하며, 상기 개선은 상기 조성물과의 친밀한 혼합물에, 성분 C 로서, 탈광물화된 골 매트릭스를 혼입함으로써 상기 조성물에 골유도성 특징을 부여하는 것을 포함하며, 상기 성분 C 는 평균 입자 크기 및 양이 상기 성분 A 및 B, 및 상기 임의의 흡수 증진제의 존재 하에서 골 성장 유도 물질로서 효과적이기에 충분하며, 상기 성분 A 및 B, 상기 임의의 흡수 증진제, 상기 임의의 물, 및 상기 성분 C 는 서로 혼합되어 퍼티와 같은 점조도를 갖는 조성물을 생성하기에 충분한 양으로 존재하는 조성물.
  129. 제 128 항에 있어서, 성분 C 가 평균 입자 크기 약 0.1 mm 내지 약 2 mm 인, 탈광물화된 골 매트릭스 (DBM) 인 조성물.
  130. 제 129 항에 있어서, 지방산 염이 칼슘 스테아레이트, 칼슘 팔미테이트, 칼슘 미리스테이트, 또는 칼슘 라우레이트를 포함하는 조성물.
  131. 제 129 항에 있어서, 지방산 에스테르가 피마자유를 포함하는 조성물.
  132. 제 128 항에 있어서, 지방산 염이 칼슘 스테아레이트, 칼슘 팔미테이트, 칼슘 미리스테이트, 또는 칼슘 라우레이트를 포함하는 조성물.
  133. 제 128 항에 있어서, 지방산 에스테르가 피마자유를 포함하는 조성물.
  134. 제 128 항에 있어서, 성분 B 가 이소프로필 미리스테이트를 포함하는 조성물.
  135. 제 128 항에 있어서, 성분 B 가 참기름을 포함하는 조성물.
  136. 제 128 항에 있어서, 성분 B 가 대두유를 포함하는 조성물.
  137. 제 128 항에 있어서, 성분 B 가 홍화유를 포함하는 조성물.
  138. 제 128 항에 있어서, 흡수성 착색제, 및 흡수성 항감염제로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 추가 성분을 포함하는 조성물.
  139. 제 130 항에 있어서, 성분 B 가 피마자유를 포함하는 조성물.
  140. 제 128 항에 있어서, 물을 상기 조성물과의 혼합물로 포함하는 조성물.
  141. 제 128 항에 있어서, 멸균성인 조성물.
  142. 제 1 항의 조성물을 포함하는 패키지에 있어서, 상기 조성물이 무정형이거나 일반적으로 둥근 형태 또는 일반적으로 평행육면체 형태이며, 상기 조성물이 무균 배리어 패키지로 밀봉되고, 멸균성이거나 멸균가능한 패키지.
  143. 제 142 항에 있어서, 플런저 (plunger) 또는 어플리케이터 (applicator) 를 포함하여, 상기 플런저 또는 어플리케이터에 적용된 기계적 압력을 가함으로써 상기 패키지로부터 상기 조성물을 방출할 수 있는 패키지.
  144. 제 142 항에 있어서, 개방가능한 배출구를 갖는 짤 수 있고 변형가능한 튜브를 포함하여, 상기 튜브에 기계적 압력을 가함으로써 상기 튜브로부터 상기 조성물을 방출할 수 있는 패키지.
  145. 제 142 항에 있어서, 멸균성인 조성물.
  146. 제 90 항의 조성물을 포함하는 패키지에 있어서, 상기 조성물이 무정형이거나, 일반적으로 둥근 형태 또는 일반적으로 평행육면체 형태이며, 상기 조성물이 무균 배리어 패키지 내에 밀봉되고, 멸균성이거나 멸균가능한 패키지.
  147. 제 146 항에 있어서, 플런저 또는 어플리케이터를 포함하여, 상기 플런저 또는 어플리케이터에 적용된 기계적 압력을 가함으로써 상기 패키지로부터 상기 조성물을 방출할 수 있는 패키지.
  148. 제 146 항에 있어서, 개방가능한 배출구를 갖는 짤 수 있고 변형가능한 튜브를 포함하여, 상기 튜브에 기계적 압력을 가함으로써 상기 튜브로부터 상기 조성물 을 방출할 수 있는 패키지.
  149. 제 146 항에 있어서, 멸균성인 조성물.
  150. 제 91 항의 조성물을 포함하는 패키지에 있어서, 상기 조성물이 무정형이거나, 일반적으로 둥근 형태 또는 일반적으로 평행육면체 형태이며, 상기 조성물이 무균 배리어 패키지 내에 밀봉되고, 멸균성이거나 멸균가능한 패키지.
  151. 제 150 항에 있어서, 플런저 또는 어플리케이터를 포함하여, 상기 플런저 또는 어플리케이터에 적용된 기계적 압력을 가함으로써 상기 패키지로부터 상기 조성물을 방출할 수 있는 패키지.
  152. 제 150 항에 있어서, 개방가능한 배출구를 갖는 짤 수 있고 변형가능한 튜브를 포함하여, 상기 튜브에 기계적 압력을 가함으로써 상기 튜브로부터 상기 조성물을 방출할 수 있는 패키지.
  153. 제 150 항에 있어서, 멸균성인 조성물.
  154. 제 128 항의 조성물을 포함하는 패키지로서, 상기 조성물이 무정형이거나, 일반적으로 둥근 형태 또는 일반적으로 평행육면체 형태이며, 상기 조성물이 무균 배리어 패키지 내에 밀봉되고, 멸균성이거나 멸균가능한 패키지.
  155. 제 154 항에 있어서, 플런저 또는 어플리케이터를 포함하여, 상기 플런저 또는 어플리케이터에 적용된 기계적 압력을 가함으로써 상기 패키지로부터 상기 조성물을 방출할 수 있는 패키지.
  156. 제 154 항에 있어서, 개방가능한 출구를 갖는 짤 수 있고 변형가능한 튜브를 포함하여, 상기 튜브에 기계적 압력을 가함으로써 상기 튜브로부터 상기 조성물을 방출할 수 있는 패키지.
  157. 제 154 항에 있어서, 멸균성인 조성물.
  158. 제 1 항의 조성물의 유효량을 환부에 적용하는 것을 포함하는, 뼈의 출혈을 기계적으로 제어하는 방법.
  159. 제 90 항의 조성물의 유효량을 환부에 적용하는 것을 포함하는, 뼈의 출혈을 기계적으로 제어하는 방법.
  160. 제 128 항의 조성물의 유효량을 환부에 적용하는 것을 포함하는, 뼈의 출혈을 기계적으로 제어하는 방법.
  161. 제 3 항의 조성물의 유효량을 뼈의 환부에 적용하는 것을 포함하는, 골 결손 내의 골 성장을 유도하는 방법.
  162. 제 92 항의 조성물의 유효량을 뼈의 환부에 적용하는 것을 포함하는, 골 결손 내의 골 성장을 유도하는 방법.
  163. 제 128 항의 조성물의 유효량을 뼈의 환부에 적용하는 것을 포함하는, 골 결손 내의 골 성장을 유도하는 방법.
  164. 제 4 항의 조성물의 유효량을 치료될 뼈의 환부에 적용하는 것을 포함하는, 뼈 내 또는 뼈 주위의 감염의 치료 방법.
  165. 제 93 항의 조성물의 유효량을 치료될 뼈의 환부에 적용하는 것을 포함하는, 뼈 내 또는 뼈 주위의 감염의 치료 방법.
  166. 제 138 항의 조성물의 유효량을 치료될 뼈의 환부에 적용하는 것을 포함하며 상기 항감염제가 존재하는, 뼈 내 또는 뼈 주위의 감염의 치료 방법.
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