CN111714687A - 一种骨止血材料及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种骨止血材料，所述骨止血材料由泊洛沙姆和纤维素衍生物组成。本发明所述的骨止血材料具有良好的黏附性，能够有效止血并促进骨损伤部位愈合，且在体内可降解、无免疫原性，安全性高，可现配现用。
Description
技术领域
本发明属于生物医用材料领域，具体涉及一种颅脑外科、骨科和矫形外科手术用的骨止血材料及其制备方法。
背景技术
骨创面出血是颅脑外科、骨科和矫形外科手术中最常见的问题，临床上主要采用止血材料填塞创面以达到止血目的。目前，临床上主要使用由蜂蜡、石蜡、医用凡士林、羊毛脂、植物油等组成的骨蜡来填充创面，但这些材料存在生物相容性差，难以被机体降解、吸收，且易残留影响创面愈合等问题。针对上述问题，国内外研究人员开始探索生物材料或高分子材料替代骨蜡应用于骨创面止血的可能性，并取得了一些成果。
专利申请号200910076033.3公开了一种可降解型骨腔系内止血材料，该材料采用海藻酸钠溶液和医用淀粉组成，该材料能够于体内降解吸收，且不引起炎症反应，具有良好的延展性和机械强度。然而，该材料于骨损伤表面黏附性较差，且降解较快。
专利申请号为201210067344.5公开了一种医用可吸收的骨创面止血促愈合材料及其制备方法，该材料采用低聚糖、多聚糖等基质材料，与辅料羟基醇、植物油和乳化剂经共混和胶乳共混的方法制备而成，其能于体内降解，不影响损伤部位骨愈合。然而，该材料仅起到物理填塞止血作用，不具有促进骨愈合的效用。
专利申请号为201610364917.9公开了一种可吸收骨蜡及其制备方法，其主要采用聚氧丙烯聚氧乙烯嵌段共聚物（PEG-PPG-PEG）、聚氧丙烯聚氧乙烯无规共聚物（PEG-PPG）与壳聚糖共混得到，其能促进凝血，可于体内能存留足够长（约72h）的时间助于骨界面止血，对于骨损伤部位不能起到修复效用。
专利申请号为201810634183.0的专利公开了一种促成骨的可快速吸收止血骨蜡，用于脊柱外科手术中脊柱骨面的止血，包括：重量份数为60-75％的泊洛沙姆混合物；重量份数为20-30％的壳聚糖；以及重量份数为5-20％的透明质酸钠。该产品可以有效阻止骨创面出血，但黏附性有待加强。
综上所述，国内目前使用较多的骨创面止血材料，由于其不可降解限制了临床应用，同时增加了异物反应，影响骨创面的修复。虽然目前已有关于可吸收骨创面止血材料的研究，但仍存在黏附性较差、不能促进骨创面愈合、于体内降解较快等尚未解决的实际问题。因此，为了满足临床使用方便性，仍需对现有的可吸收骨止血材料性能进行改善。
发明内容
本发明的目的是针对现有技术的不足，提供一种黏附性好、止血性强、且可促进骨创面愈合的可降解吸收的骨止血材料及其制备方法。
为实现本发明的目的，本发明提供了一种骨止血材料，所述骨止血材料由泊洛沙姆和纤维素衍生物组成。
优选地，按照重量份数，所述骨止血材料由10-45份的泊洛沙姆和15-70份的纤维素衍生物组成。
进一步地，所述泊洛沙姆选自泊洛沙姆 188、泊洛沙姆338、泊洛沙姆407、泊洛沙姆105、泊洛沙姆124、泊洛沙姆184、泊洛沙姆237、泊洛沙姆335、泊洛沙姆403、泊洛沙姆401中的一种或多种。
进一步地，所述纤维素衍生物选自氧化再生纤维素、羧甲基纤维素、羟乙基纤维素中、氧化再生纤维素钠、羧甲基纤维素钠或羟乙基纤维素钠的一种或多种。
进一步地，所述骨止血材料还包括分散组分，所述分散组分的重量份数为10-40份，所述分散组分选自水或硅酸钠水溶液。
进一步地，所述骨止血材料还包括增强组分，所述增强组分的重量份数为5-35份，所述增强组分选自海藻酸钠或脂肪酸盐。
优选地，所述脂肪酸盐选自月桂酸镁、月桂酸钙、棕榈酸钙、棕榈酸锌、硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌、肉豆蔻酸镁或肉豆蔻酸钙中的一种或多种。
进一步地，所述骨止血材料还包括促进组分，所述促进组分的重量份数为3-40份，所述促进组分选自庆大霉素、氯林可霉素、红霉素、胶态微粒银、利多卡因及其药学上可接受的盐、布比卡因及其药学上可接受的盐中的一种或多种。
另一方面，本发明提供了一种骨止血材料的制备方法，包括以下步骤：
1）取重量份数为10-45份的泊洛沙姆和15-70份的纤维素衍生物，采用机械搅拌混合均匀，制备得到共混物粉末，将所述共混物粉末单独包装后，采用高压蒸汽灭菌或 60Co射线灭菌；
2）将20-50份的水或者质量浓度为0.1%-5%的硅酸钠水溶液单独包装后，采用高压蒸汽灭菌或 60Co射线灭菌。
3）将单独包装后的所述共混物粉末和灭菌后的水进行组合包装，或将所述共混物粉末和所述质量分数为0.1份-5份的硅酸钠水溶液组合包装，即得到可以现配现用的促进新骨形成的骨止血材料。
本发明优选的实施方案中，可以将共混物粉末和分散体系分开包装，在使用时可以现配现用得到亲水性能不同的水溶性骨止血材料，改善了材料于体内的降解周期，便于用于不同骨损伤创面的止血和修复。
进一步地，所述泊洛沙姆选自泊洛沙姆407或泊洛沙姆188，所述纤维素衍生物选自羧甲基纤维素钠。
另一方面，本发明还提供了一种骨止血材料的制备方法，包括以下步骤：
1）取10-45份的泊洛沙姆，在50℃-100℃进行热熔融，得到熔融态的泊洛沙姆；
2）取15-70份的纤维素衍生物、5-35份增强组分、和/或3-40份促进组分，与所述熔融态的泊洛沙姆采用机械搅拌方法混合，塑型后于室温下静置冷却0.5-2h，得到蜡状/膏泥状材料；
3）将所述蜡状/膏泥状材料包装后，采用高压蒸汽灭菌或 60Co射线灭菌，制得可吸收骨止血材料，常温密封保存。
进一步地，所述泊洛沙姆选自泊洛沙姆124和泊洛沙姆184的混合物，所述纤维素衍生物选自羧甲基纤维素钠，所述增强组分选自海藻酸钠或脂肪酸盐。
进一步地，所述脂肪酸盐选自月桂酸镁、月桂酸钙、棕榈酸钙、棕榈酸锌、硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌、肉豆蔻酸镁或肉豆蔻酸钙中的一种或多种。
与现有骨止血材料相比，本发明优势在于：
本发明以纤维素衍生物和泊洛沙姆为基础组分，不但具有良好的止血性能和粘附性，而且可以降解，有利于骨损伤创面的修复。
本发明通过采用水或者不同浓度的硅酸钠水溶液作为分散体系，从而制备得到亲水性能不同的水溶性骨止血材料，改善了材料于体内的降解周期，便于用于不同骨损伤创面的止血和修复。
本发明通过增强组分的加入，不仅可提高骨止血材料的强度，其还能和纤维素衍生物与泊洛沙姆共混后增强产品的延展性和黏附性，便于临床使用。
本发明通过促进组分的加入，能够缓解患者的不适感，从而进一步促进了骨创面的修复。
综上所述，本发明提供的可吸收骨止血材料不但止血效果佳，而且可于体内降解吸收，无免疫原性，安全性高，具有较好的延展性和黏附性，可根据临床使用中骨损伤部位修复时间来现配现用降解时间与骨损伤部位修复时间匹配的骨止血材料，改善了材料于体内的降解周期，提升了骨修复效果。
附图说明
图1为试验组1的兔股骨缺损处手术后8周取材观察缺损部位图。
图2为对照组的兔股骨缺损处手术后8周取材观察缺损部位图。
图3为空白组的兔股骨缺损处手术后8周取材观察缺损部位图。
图4为试验组2的兔股骨缺损处手术后8周取材X射线图。
图5为对照组的兔股骨缺损处手术后8周取材X射线图。
图6为空白组的兔股骨缺损处手术后8周取材X射线图。
具体实施方式
下面结合实施案例对本发明作进一步详细的描述，但本发明的实施方式不限于此。
实施例1
本实施提供一种骨止血材料，按照重量份数，本实施例所述骨止血材料由30份的泊洛沙姆和60份的羧甲基纤维素钠组成，所述泊洛沙姆是由重量比为1：1的泊洛沙姆124和泊洛沙姆184组成。
进一步地，本实施例提供了上述骨止血材料的制备方法，包括以下步骤：
1）选取重量比为1：1的泊洛沙姆124和泊洛沙姆184的混合物30份，于80℃进行热熔融，得到完全溶解的共混液；
2）选择重量份数为60份、粒径150μm的羧甲基纤维素钠，与步骤1）所述共混液采用机械搅拌方法混合，塑型后于室温下静置冷却1.5h，得到蜡状材料；
3）将步骤2）中所述蜡状材料包装后，采用高压蒸汽灭菌，制得可吸收骨止血材料，常温密封保存。
实施例2
本实施提供一种骨止血材料，按照重量份数，本实施例所述骨止血材料由30份的羧甲基纤维素钠、10份的泊洛沙姆407粉末和20份的纯化水组成。
另一方面，本实施例提供了一种骨止血材料的制备方法，包括以下步骤：
1）将30份的羧甲基纤维素钠、10份的泊洛沙姆407粉末和20份的纯化水共混，机械搅拌均匀后形成胶泥状骨止血材料。
2）将制备得到的胶泥状骨止血材料于模具中塑型得到块状骨止血材料，包装后采用60Co射线灭菌，制得骨止血材料，常温密封保存。
实施例3
本实施例提供一种骨止血材料，按照重量份数，本实施例所述骨止血材料由20份的羧甲基纤维素钠、20份的泊洛沙姆188粉末和20份的质量浓度为5%的硅酸钠水溶液组成。
1）取重量份数为20份的泊洛沙姆188和20份的羧甲基纤维素钠，采用机械搅拌混合均匀，制备得到共混物粉末，将所述共混物粉末单独包装后，采用60Co射线灭菌；
2）将重量份数为20份，质量浓度为5%的硅酸钠水溶液单独包装后，采用60Co射线灭菌。
3）将单独包装后的所述共混物粉末和所述质量分数为20份的硅酸钠水溶液组合包装，即得到可以现配现用的促进新骨形成的骨止血材料。
实施例4
本实施提供一种骨止血材料，按照重量份数，本实施例所述骨止血材料由20份的羧甲基纤维素钠、10份的泊洛沙姆和10份的硬脂酸锌组成，所述泊洛沙姆由重量比为2：1的泊洛沙姆124和泊洛沙姆184组成。
另一方面，本实施例提供一种骨止血材料的制备方法，包括以下步骤：
1）选取重量比为2：1的泊洛沙姆124和泊洛沙姆184的混合物10份，于60℃进行热熔融，得到完全溶解的共混液；
2）选择重量份数为20份的羧甲基纤维素钠和重量份数为10份的硬脂酸锌与步骤1）中所述混合液采用机械搅拌方法混合，塑型后于室温下静置冷却1h，得到蜡状材料；
3）将步骤2）中蜡状材料包装后，采用高压蒸汽灭菌，制得可吸收骨止血材料，常温密封保存。
实施例5
本实施例提供一种骨止血材料，按照重量份数，本实施例所述骨止血材料由20份的羧甲基纤维素钠、10份的泊洛沙姆、20份的硬脂酸锌和10份的红霉素组成，本实施例所述泊洛沙姆由重量比为1：2的泊洛沙姆124和泊洛沙姆184组成。
另一方面，本实施例提供一种骨止血材料的制备方法，包括以下步骤：
1）选取重量比为1：2的泊洛沙姆124和泊洛沙姆184的混合物10份，于60℃进行热熔融，得到完全溶解的共混液；
2）将步骤1）中得到的固体分散体系于60℃进行热熔融，得到完全溶解的共混液；
3）选择重量份数为20份的羧甲基纤维素钠和20份的硬脂酸锌，重量份数为10份的红霉素，与步骤2）中的分散体系采用机械搅拌方法混合，塑型后于室温下静置冷却1h，得到蜡状材料；
4）将步骤3）中蜡状材料包装后，采用高压蒸汽灭菌，制得可吸收骨止血材料，常温密封保存。
实施例6：
本实施例提供一种骨止血材料，按照重量份数，本实施例所述骨止血材料由60份的羧甲基纤维素钠、30份的泊洛沙姆、5份的海藻酸钠和10份的利多卡因组成，本实施例所述泊洛沙姆由重量比为2：1.5的泊洛沙姆124和泊洛沙姆184组成。
另一方面，本实施例提供一种骨止血材料的制备方法，包括以下步骤：
1）选取重量比为2：1.5的泊洛沙姆124和泊洛沙姆184的混合物30份，于80℃进行热熔融，得到完全溶解的共混液；
2）将步骤1）中得到的固体分散体系于80℃进行热熔融，得到完全溶解的共混液；
3）选择重量份数为60份、粒径150μm的羧甲基纤维素钠和5份的海藻酸钠、重量份数为10份的利多卡因，与步骤2）中的分散体系采用机械搅拌方法混合，塑型后于室温下静置冷却1.5h，得到蜡状材料；
4）将步骤3）中蜡状材料包装后，采用高压蒸汽灭菌，制得可吸收骨止血材料，常温密封保存。
效果验证
一、评估本发明制备的骨止血材料的止血效果、促进骨生成和骨诱导作用
采用实施例1~6制备得到的骨止血材料进行兔子股骨缺损试验，具体操作过程如下：
采用40只新西兰兔为实验动物，平均分成8组，本发明实施例1~实施例6所制备的骨止血材料分别作为试验组1~试验组6，共6组试验组，按照现有技术201810634183.0公开的技术方案自制的止血骨蜡作为试验对照组，最后一组作为空白组。在每只新西兰兔子股骨处制造缺损模型，即于右侧股骨内踝处，试验组填充本发明实施例所制备的骨止血材料，对照组填充止血骨蜡，空白组不作填充。沿股骨垂直处钻取直径5mm，深度10 mm隧道。将相应材料填入骨隧道，对周围软组织出血点进行电刀止血，每个缺陷用一块已知重量M1的无菌海绵覆盖。10min后观察洞口渗血情况，取下海绵称重为M2，计算渗出血重量（M3）：M3=M2–M1。
试验结果：
（1）大体观察：
空白组：大部分骨缺损区域为纤维瘢痕组织填充，骨缺损与填充组织边界清晰，骨缺损直径最大减少了约0.5mm（5mm→4.5mm）。
对照组：贯穿整个试验均未发现骨缺损直径发生改变（5mm→5mm）。在第8周，止血骨蜡依然完全覆盖着骨缺损；
试验组：骨止血材料组术后第8周，骨缺损直径最大减少了约1.5mm（5mm→3.5mm），缺损部位有凹陷，此时材料已基本降解，骨缺损边缘间可观察到一个明显间隙。
图1、图2、图3分别为试验组1、对照组和空白组的兔股骨损伤处8周取材观察缺损部位大小图，可以观察到手术植入实施例1骨止血材料试验组1在手术8周后，缺损部位直径大小变化较对照组和空白组明显变小。
（2）渗出血量（M3）：试验组1~试验组6、对照组和空白组在10 min内渗出血量结果见表1。
表1 试验组与对照组10min内渗出血量结果
| 试验组 | 渗出血重量M<sub>3</sub>/g |
| 对照组 | 0.074±0.009 |
| 空白组 | 0.913±0.032 |
| 试验组1 | 0.064±0.006 |
| 试验组2 | 0.057±0.004 |
| 试验组3 | 0.058±0.003 |
| 试验组4 | 0.054±0.004 |
| 试验组5 | 0.053±0.006 |
| 试验组6 | 0.049±0.012 |
通过渗出血量（M3）定量评估骨蜡与本发明制备的骨止血材料的短期止血效果，由表1和图1可以看出，对照组与试验组1~6之间的短期止血效果不存在统计学差异（p＞0.05）；与空白组对比，骨止血材料试验组1~6显示出显著的止血效果（p＜0.05）。
（3）X射线结果：
试验组1~6、对照组和空白组，在手术8周后X射线照射，评价各组促进新骨形成的效果。其中，试验组2、对照组和空白组的实验结果观察视图分别如图4，图5和图6所示。
通过X射线结果评价止血材料促进新骨形成的效果。对比图4、图5和图6可以看出，试验组2动物股骨处植入实施例2的骨止血材料，手术后8周取材时，试验组2中的骨止血材料已逐渐降解，试验组2（图4）和空白组（图6）均可观察到絮状新骨影，骨缺损部位逐渐修复，其中试验组2的骨损修复快于空白组；对照组（图5），植入骨蜡的缺损处几乎无明显变化，骨缺损边缘仍清晰可见。具体地，试验组1~6、空白组和对照组的缺损大小变化率，计算结果如表2所示。
表2 试验组、对照组和空白组8周取材缺损变化结果
| 试验组 | 缺损大小变化率/% |
| 对照组 | 1.167±0.028 |
| 空白组 | 10.167±0.382 |
| 试验组1 | 20.667±0.651 |
| 试验组2 | 22.167±0.382 |
| 试验组3 | 25.875±0.104 |
| 试验组4 | 26.875±0.132 |
| 试验组5 | 25.167±0.028 |
| 试验组6 | 27.500±0.071 |
通过手术后骨缺损区域的面积变化，评估止血材料促进新骨形成的效果。整体来看，手术植入本发明实施例1~6制备的骨止血材料的试验组1~6，术后第8周，骨缺损的直径最大减少了约1.5 mm（5mm→3.5mm），效果显著。
结合表2可以看出，植入本发明的骨止血材料的试验组1~6具有不同程度的促进骨修复作用，与空白组对比，试验组骨缺损部位愈合较好，骨缺损部位大小变化率整体具有显著差异（p＜0.05）。填充本发明骨止血材料的试验组1~6与空白组和对照组相比，骨缺损部位大小变化率均具有显著性差异（p＜0.05）。证实了本发明所制备的骨止血材料可于体内降解吸收，不会因占位效应抑制新骨的生成，从而可有效地促进新骨的形成。
二、通过粘合强度定量评估本发明制备的骨止血材料的黏附性
采用实施例1~6制备得到的骨止血材料进行粘合强度试验，具体操作过程如下：采用牛股骨制备得到两个宽为10 mm的皮质骨环，将试验材料均匀涂抹于其中一个皮质骨环表面（S），将另外一个皮质骨环与样品接触后，以1 mm/min的速度施加压力至78N，持续作用1min。然后将骨环两侧与多功能力学试验机的拉伸夹具相连接，以1mm/min的速度将两个骨环拉开，直到粘合处断裂，记录断裂时的最大拉力F，计算粘合强度（MPa）=F/S。实验结果如表3所示。
表3 试验组和对照组粘合强度结果
| 试验组 | 粘合强度/MPa |
| 对照组 | 0.0512±0.0028 |
| 试验组1 | 0.0641±0.0018 |
| 试验组2 | 0.0638±0.0021 |
| 试验组3 | 0.0724±0.0012 |
| 试验组4 | 0.0664±0.0011 |
| 试验组5 | 0.0745±0.0012 |
| 试验组6 | 0.0726±0.0022 |
由表3可以看出，本发明骨止血材料试验组1~6的粘合强度大小为0.063~0.074MPa，相比较骨蜡对照组，本发明的骨止血材料试验组1~6粘合强度大，且粘合强度可灵活调节，便于临床灵活选择使用。选择按照实施例3的制备方法所制备的骨止血材料、将分散介质单独包装，使用时现用现配的骨止血材料，调整骨止血材料的粘合强度方面更加灵活。
综合以上效果实验证明，本发明制备的骨止血材料于损伤处可有效止血，止血效果优于对照组；同时其降解吸收后不会因占位小型，抑制缺损部位的愈合，从而促进新骨的形成。本发明制备的骨止血材料具有良好的生物相容性、与创面之间具有较好的黏附性，于体内能够降解吸收，可根据临床需求调节骨止血材料粘度。
以上内容是结合具体的优选实施方式对本发明所作的进一步详细说明，不能认定本发明的具体实施只局限于这些说明。对于本发明所属技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干简单推演或替换，都应当视为属于本发明的保护范围。
Claims (13)
1.一种骨止血材料，其特征在于，所述骨止血材料包含：泊洛沙姆和纤维素衍生物。
2.根据权利要求1所述的骨止血材料，其特征在于，所述骨止血材料按照重量份数，包括：10-45份的泊洛沙姆和15-70份的纤维素衍生物。
3.根据权利要求1所述的骨止血材料，其特征在于，所述泊洛沙姆选自泊洛沙姆 188、泊洛沙姆338、泊洛沙姆407、泊洛沙姆105、泊洛沙姆124、泊洛沙姆184、泊洛沙姆237、泊洛沙姆335、泊洛沙姆403、泊洛沙姆401中的一种或多种。
4.根据权利要求1所述的骨止血材料，其特征在于，所述纤维素衍生物选自氧化再生纤维素、羧甲基纤维素、羟乙基纤维素、氧化再生纤维素钠、羧甲基纤维素钠或羟乙基纤维素钠中的一种或多种。
5.根据权利要求2所述的骨止血材料，其特征在于，所述骨止血材料还包括分散组分，所述分散组分的重量份数为10-40份，所述分散组分选自水或硅酸钠水溶液。
6.根据权利要求2所述的骨止血材料，其特征在于，所述骨止血材料还包括增强组分，所述增强组分的重量份数为5-35份，所述增强组分选自海藻酸钠或脂肪酸盐。
7.根据权利要求6所述的骨止血材料，其特征在于，所述脂肪酸盐选自月桂酸镁、月桂酸钙、棕榈酸钙、棕榈酸锌、硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌、肉豆蔻酸镁或肉豆蔻酸钙中的一种或多种。
8.根据权利要求1所述的骨止血材料，其特征在于，所述骨止血材料还包括促进组分，所述促进组分的重量份数为3-40份，所述促进组分选自庆大霉素、氯林可霉素、红霉素、胶态微粒银、利多卡因及其药学上可接受的盐、布比卡因及其药学上可接受的盐中的一种或多种。
9.如权利要求5所述的骨止血材料的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
1）取重量份数为10-45份的泊洛沙姆和15-70份的纤维素衍生物，采用机械搅拌混合均匀，制备得到共混物粉末，将所述共混物粉末单独包装后，采用高压蒸汽灭菌或 60Co射线灭菌；
2）将20-50份的水或者质量浓度为0.1%-5%的硅酸钠水溶液单独包装后，采用高压蒸汽灭菌或 60Co射线灭菌；
3）将单独包装后的所述共混物粉末和灭菌后的水进行组合包装，或将所述共混物粉末和所述质量浓度为0.1%-5%的硅酸钠水溶液组合包装，即得到可以现配现用的促进新骨形成的骨止血材料。
10.如权利要求9所述的骨止血材料的制备方法，其特征在于，所述泊洛沙姆选自泊洛沙姆407或泊洛沙姆188，所述纤维素衍生物选自羧甲基纤维素钠。
11.如权利要求6所述的骨止血材料的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
1）取10-45份的泊洛沙姆，在50℃-100℃进行热熔融，得到熔融态的泊洛沙姆；
2）取15-70份的纤维素衍生物、5-35份增强组分、和/或3-40份促进组分，与所述熔融态的泊洛沙姆采用机械搅拌方法混合，塑型后于室温下静置冷却0.5-2h，得到蜡状/膏泥状材料；
3）将所述蜡状/膏泥状材料包装后，采用高压蒸汽灭菌或 60Co射线灭菌，制得可吸收骨止血材料，常温密封保存。
12.如权利要求11所述的骨止血材料的制备方法，其特征在于，所述泊洛沙姆选自泊洛沙姆124和泊洛沙姆184的混合物，所述纤维素衍生物选自羧甲基纤维素钠，所述增强组分选自海藻酸钠或脂肪酸盐。
13.如权利要求12所述的骨止血材料的制备方法，其特征在于，所述脂肪酸盐选自月桂酸镁、月桂酸钙、棕榈酸钙、棕榈酸锌、硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌、肉豆蔻酸镁或肉豆蔻酸钙中的一种或多种。
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