JP6232048B2 - 骨移植片代用材としての部分的に脱アセチル化されたキチンを含む自硬性の生体活性セメント組成物 - Google Patents
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Description
−混合中に煙霧(fumes)または臭い(odours)のない天然の非毒性成分である
−良好な生体適合性を有し、かつ宿主組織による異物反応がない
−硬化中の発熱が少ない
−関連する漏れを全く生じることなく空隙への注入および充填が可能である
−最小限の侵襲的技術(注入)を用いた施用を可能にする良好な成形性および注入性をもつ
−過剰な溶解や完全性の喪失を生じることなく、湿気のある環境への注入を可能にする粘着性および良好な湿潤領域(wet field)特性をもつ
−in situでの比較的素早い硬化で適当な施用時間を可能にする好適な作業時間をもつ
−in situで硬化すると生理学的pHおよび塩分濃度に近くなる
−血液または血液成分、骨髄またはタンパク質分離物溶液などの液体成分の混合を可能にする良好なバルク容量をもつ
−損傷した宿主骨組織における瘢痕組織形成を防止し、かつ表面および空隙充填組成物の内部での新しい骨組織の再生を促進する
−有利な抗微生物特性を有し、それにより感染のリスクを最小限に抑えるのに有用である
本発明の新しい組成物は、脱アセチル化度および分子量によって決まるPDCの特性に依存し、40〜75%の範囲の脱アセチル化度を有するPDCを使用する。他のパラメータは、本明細書にさらに記載されているように適切に最適化することができる。
固体および液体成分を別々に混合して1つにまとめ、使用直前にへらで混合する。
針(3mmの外径)を、96ウェルプレート(φ6.7×13mm)の中に埋め込まれた完全に硬化した組成物の中に5mmの深さまで押し入れて、貫入抵抗を荷重計で測定した。生理食塩水(0.9%のNaCl)中、37℃で24時間養生して、本組成物を硬化させた。MTS試験装置(MTS Insight 10、米国ミネソタ州イーデンプレーリー)を用い、各組成物に対して6〜8個の複製物を用いて、表1に記載されている本組成物(S/L比=1:2)の抵抗の測定値は8.08±0.34N/mm2であった。
注入強度:2つの異なるDD値すなわち50%および70%のPDCを用いること以外は実施例1に記載されているように、2種類の組成物を調製した。MTS試験装置を用いて、12mmの内径および2mmの出口を備えたB.Braunの5mlのシリンジで注入試験を行った。結果を図1に示す(試験は25℃または3℃のいずれかで行った、図2を参照)。
導入:
ラットの下顎骨(顎骨)は、骨治癒の研究のために頻繁に使用されるモデルである(Bone repair in rat mandible by rhBMP-2 associated with two carriers(2種類の担体に関連するrhBMP−2によるラットの下顎骨における骨の修復); Micron, Volume 39, Issue 4, June 2008, Pages 373-379, Joao Paulo Mardegan Issa et. al.; Bone formation in trabecular bone cell seeded scaffolds used for reconstruction of the rat mandible(ラットの下顎骨の再建のために使用される海綿骨細胞が播種された骨格における骨の形成); International Journal of Oral and Maxillofacial Surgery, Volume 38, Issue 2, February 2009, Pages 166-172, H. Schliephake, et.al., Bone regeneration in the rat mandible with bone morphogenetic protein-2: A comparison of two carriers(骨形成タンパク質2を用いたラットの下顎骨における骨再生:2種類の担体の比較); Otolaryngology - Head and Neck Surgery, Volume 132, Issue 4, April 2005, Pages 592-597, Oneida A. Arosarena, Wesley L. Collins; Spontaneous bone healing of the large bone defects in the mandible(下顎骨における大骨欠損の自然な骨治癒); International Journal of Oral and Maxillofacial Surgery, Volume 37, Issue 12, December 2008, Pages 1111-1116, N. Ihan Hren, M. Miljavec)。
本研究で使用したキチン誘導体は、以下のとおりであった。
7日以内に、アセチル化されたキトサンの誘導により、石灰化した顎骨の体積の増加が生じた(図4)。各群について、平均的な石灰化した骨の体積(AMBV、単位:mm3)を計算した(平均値±標準誤差)。2つの対照群の間に有意差は観察されなかった(未充填空隙群およびゼロ日群、それぞれ69.4±3.1および71.1±2.3、図5)。AMBVは、脱アセチル化されたキチン重合体の%DD値とは負に相関しており、96DD群の平均値は71.9±2.9、70DD群は84.2±4.5、50DD群は87.3±3.8であった(図5)。未充填空隙群と比べて、70DD群および50DD群のAMBVは有意に増加していた(それぞれ18%および23%)。興味深いことに、96DD群(96%の脱アセチル化キトサン)は、石灰化した骨の体積に対して有意な効果を有していない(図5)。
実施例1(表1)および実施例2に記載されている組成物を、45匹の5歳のヒツジ(5.83±0.71歳、平均値±標準偏差)の近位脛骨の骨端に移植して試験した。全てのヒツジを同様の方法で手術し、15匹を短期間の評価のために3ヶ月間飼育し、15匹を長期間の評価のために13ヶ月間飼育した。動物実験の承認に対してアイスランドの委員会が発行した許諾(許諾番号:0709−0405)の下でこの実験を行った。手術は、整形外科医および麻酔科医により行われ、薬の投与量および動物保護は、獣医師により監督された。
この試料に使用されている部分的に脱アセチル化されたキチン重合体は、以下の特性を有していた:50%の脱アセチル化度、1%酢酸の1%溶液中で100%の溶解度、460cPの溶液粘度、10NTU未満の溶液中での混濁度、330kDaの見かけ平均分子量、93EU/gのエンドトキシン含有量。
骨の前縁と後縁との真ん中であって各動物の左および右脛骨の粗面高さに、直径8mmの穴をドリルで開けた。皮質内に直角に、入口用の穴をドリルで開け、その後、ドリルを45°上方に向け直し、脛骨上面(プラトー)底部の下まで開けた。ドリルで穴を開ける処置の間、ドリルを冷却しなかった。ドリルで穴を開けた後、40〜50mLの無菌生理食塩水で洗い流して十分に吸引して、ドリルの穴から骨の残屑を十分に洗い落した。試験キットの液体および固体成分を混合した後、1.5mLのスラリーを、無菌のピペットチップが装着された5mlの無菌シリンジに入れ、当該材料が、脛骨プラトーから皮質内の開口部の下方および外まで、ドリルの穴の空間全体を満たして確実に広がるように、全内容物をドリルの穴に注入した。左脚の穴は未充填のままにし、陰性対照として使用した。その後、両脚の手術創傷を4−0のVicryl連続皮下縫合糸で閉じ、皮膚を4−0のEtilone連続皮内縫合糸で閉じた。外科手術後に目覚めた後、動物を回復のためにヒツジの柵に戻して、そこで歩行可能になるまで慎重に監視した。
外植直後に、骨試料を、3.7%のホルムアルデヒドの50mMリン酸緩衝液(pH7.0)の中に入れ、その後、ヒドロキシアパタイトファントム標準物質と共に、マイクロCTスキャン装置(General Electric Inspection Technologies社製のNanotome)で走査した。ゼロ時の時点からのデータを得るために、生体外で調製し、かつ37℃の生理食塩水中に24時間置いて硬化させた円筒状に成形された試料も走査した。走査後、骨試料をのこぎりで切って4mmの厚さの切片にし、緩衝固定液の中に戻して最低でもさらに4週間置いた。固定期間を終えた後、EDTA溶液を定期的に新しくしながら最長4ヶ月間、脱灰のために試料を中性のpHの15%EDTA溶液の中に置いた。脱灰後、試料を組織学検査(パラフィン)のために調製し、ヘマトキシリン・エオジンで染色した。
一次マイクロCTデータを、Datos−XソフトウェアおよびVolume Graphics社製のVolume Graphics studio Max 2.0を用いて、3次元画像再構成およびデータ分析にかけた。再構成された3次元画像は、脛骨のプラトーからドリルの穴を含む3cm下方に及ぶ脛骨の下垂体全体と、ドリルの穴の外側に存在し得る全ての可能な移植材料とを含んでいた。グレイ値の切り捨て値/グレイ値の定義により、この再構成された3次元画像内の古い骨、新しい骨および移植材料の体積を決定した。標準物質内のより高濃度のヒドロキシアパタイトが、より明るいグレースケール値(「より白色」)を有するマイクロCT画像中に現れる。ヒドロキシアパタイトは、X線減弱を誘導する石灰化された骨の主成分であるため、標準物質のグレースケール値を使用して、試料中の石灰化の程度および分布を推測することができる。ヒドロキシアパタイト標準物質および試料のグレースケール値を比較することにより、石灰化の程度を判断することができる。CT画像中の最も明るい領域は、石灰化の程度が最も高い組織を示している。
移植された材料および周囲組織を3つの面で示す断面マイクロCT画像を、全ての試料から作成した。これらの画像を目視評価のため使用して、無機質密度の定量的評価のために使用される仮想の円筒体を規定した。
In vivoで3ヶ月後に、目視評価により、移植材料の周りに、隣接する海綿骨組織に十分に結合した明らかな新しい骨の高密度な殻が認められた。移植材料内部の島状の高密度な構造は、材料全体に散らばった骨の形成を示していた(図8)。In vivoで13ヶ月後に、これは、さらにより顕著になり、周囲殻は、さらに厚くなっているように見え、移植材料内の骨の形成は、in vivoで3ヶ月後の状態よりもさらに一層顕著であった。
3ヶ月後の脛骨の組織学的評価により、本移植材料は、炎症または異物反応の兆候が全
くなく、完全に生体適合性であることが分かった。瘢痕組織形成は、ごく僅かであった。
隣接する海綿骨に強く一体化された新しい骨組織の殻は、移植材料全体を取り囲んでいる
ように見え、島状の新しい骨は、移植材料全体に散らばっていた(図11)。組織切片の
画像をマイクロCT断面の対応する画像と並べて、移植材料を取り囲み、かつ移植材料全
体に散らばった高密度(X線減弱度が最も高い)を特徴とする領域は、新しく形成された
骨組織であることを確認した。
以下に、出願時の特許請求の範囲の記載を示す。
[請求項1]
骨を治癒する医学的治療のための組成物キットであって、
a.40〜75%の範囲の脱アセチル化度を有する部分的に脱アセチル化されたキチン(PDC)およびリン酸カルシウムを含む固体画分と、
b.水および酸を含む酸性の液体画分と、
を含み、
これらの画分は、使用前に混合されるべく別個の小瓶で提供され、該固体画分:液体画分の重量:重量比が、1:1.2〜1:6の範囲である、
前記組成物キット。
[請求項2]
該PDCが40〜60%の範囲、好ましくは約50%の脱アセチル化度を有する、請求項1に記載の組成物キット。
[請求項3]
該固体画分が、3〜30重量%の範囲、好ましくは5〜15重量%の範囲のPDCを含む、請求項1に記載の組成物キット。
[請求項4]
該液体画分が、リン酸、塩酸、アスコルビン酸、乳酸、酢酸、ギ酸、プロピオン酸、リンゴ酸、クエン酸およびグルタミン酸からなる群から選択される1種以上の酸を含む、請求項1〜3のいずれか一項に記載の組成物キット。
[請求項5]
該液体画分が、少なくとも5重量%のリン酸と同等の酸性度を有する、請求項1〜4のいずれか一項に記載の組成物キット。
[請求項6]
該液体画分が水酸化カルシウムをさらに含む、請求項1に記載の組成物キット。
[請求項7]
該固体画分:液体画分の重量比が、約1:1.3〜約1:4の範囲である、請求項1に記載の組成物キット。
[請求項8]
該固体画分:液体画分の重量比が、約1:1.5〜約1:3の範囲である、請求項7に記載の組成物キット。
[請求項9]
1つにまとめられた画分の内の0.5〜10重量%の範囲、好ましくは約1〜5重量%の範囲のPDC量を含む、請求項1〜8のいずれか一項に記載の組成物キット。
[請求項10]
該PDCが溶解され、かつ沈殿されたものである、請求項1〜9のいずれか一項に記載の組成物キット。
[請求項11]
該リン酸カルシウムが、ヒドロキシアパタイトおよび/またはブラッシュ石の沈殿物を形成することができる、リン酸四カルシウム、α−リン酸三カルシウムおよび他のリン酸カルシウムのうちの1つ以上を含む、請求項1〜10のいずれか一項に記載の組成物キット。
[請求項12]
該固体画分がグリセロールリン酸ナトリウムを含む、請求項1〜11のいずれか一項に記載の組成物キット。
[請求項13]
該組成物が、混合後に室温で硬化し始め、かつ室温で約15〜30分の範囲内の硬化時間を有する、請求項1〜12のいずれか一項に記載の組成物キット。
[請求項14]
該組成物が、12mmの内径および2mmの出口を有する5mLのB.Braunシリンジで測定した場合に、注入性によって決定される30N未満の混合後粘度を有する、請求項13に記載の組成物キット。
[請求項15]
該組成物が、骨形成タンパク質(Bone Morphogenetic Protein)または骨髄、血液、骨および骨原性タンパク質(Osteogenic Protein)から選択される他の生体因子を含まない、請求項1〜14のいずれか一項に記載の組成物キット。
[請求項16]
該固体画分中に硫酸カルシウムをさらに含む、請求項1〜15のいずれか一項に記載の組成物キット。
[請求項17]
γ照射で滅菌されている、請求項1〜16のいずれか一項に記載の組成物キット。
[請求項18]
骨を修復および治癒させるための薬として使用するための、40〜75%の範囲の脱アセチル化度を有する部分的に脱アセチル化されたキチン(PDC)。
[請求項19]
請求項18に記載の薬として使用するための、40〜75%の範囲の脱アセチル化度を有するPDCであって、
請求項1〜17のいずれか一項に記載の組成物キットに含まれている、前記PCD。
[請求項20]
骨を治癒する方法であって、
40〜75%の範囲の脱アセチル化度を有する部分的に脱アセチル化されたキチン(PDC)およびリン酸カルシウムを含む固体画分と、水および酸を含む酸性の液体画分とを、1:1.2〜1:6の範囲の固体画分:液体画分の重量:重量比で一緒に混合して、液体、半液体またはペースト状のセメント混合物である混合物を形成する工程と、
該得られた混合物を治癒すべき骨の部位に施用する工程と、
を含む、前記方法。
[請求項21]
該施用工程を注入により行う、請求項20に記載の方法。
[請求項22]
該施用工程を、へらなどにより骨の表面に施用することにより行う、請求項20に記載の方法。
[請求項23]
該固体画分:液体画分の重量:重量比が、約1:1.3〜約1:4の範囲である、請求項20に記載の方法。
Claims (17)
- 骨を治癒する医学的治療のための組成物キットであって、
a.40〜75%の範囲の脱アセチル化度を有する部分的に脱アセチル化されたキチン(PDC)およびリン酸カルシウムを含む固体画分と、
b.水および酸を含む酸性の液体画分と、
を含み、
これらの画分は、使用前に混合されるべく別個の小瓶で提供され、該固体画分:液体画分の重量:重量比が、1:2〜1:6の範囲である、
前記組成物キット。 - 該PDCが40〜60%の範囲、好ましくは約50%の脱アセチル化度を有する、請求項1に記載の組成物キット。
- 該固体画分が、3〜30重量%の範囲、好ましくは5〜15重量%の範囲のPDCを含む、請求項1に記載の組成物キット。
- 該液体画分が、リン酸、塩酸、アスコルビン酸、乳酸、酢酸、ギ酸、プロピオン酸、リンゴ酸、クエン酸およびグルタミン酸からなる群から選択される1種以上の酸を含む、請求項1〜3のいずれか一項に記載の組成物キット。
- 該液体画分が、少なくとも5重量%のリン酸と同等の酸性度を有する、請求項1〜4のいずれか一項に記載の組成物キット。
- 該液体画分が水酸化カルシウムをさらに含む、請求項1に記載の組成物キット。
- 該固体画分:液体画分の重量比が、約1:2〜約1:4の範囲である、請求項1に記載の組成物キット。
- 該固体画分:液体画分の重量比が、約1:2〜約1:3の範囲である、請求項7に記載の組成物キット。
- 1つにまとめられた画分の内の0.5〜10重量%の範囲、好ましくは約1〜5重量%の範囲のPDC量を含む、請求項1〜8のいずれか一項に記載の組成物キット。
- 該PDCが溶解され、かつ沈殿されたものである、請求項1〜9のいずれか一項に記載の組成物キット。
- 該リン酸カルシウムが、ヒドロキシアパタイトおよび/またはブラッシュ石の沈殿物を形成することができる、リン酸四カルシウム、α−リン酸三カルシウムおよび他のリン酸カルシウムのうちの1つ以上を含む、請求項1〜10のいずれか一項に記載の組成物キット。
- 該固体画分がグリセロールリン酸ナトリウムを含む、請求項1〜11のいずれか一項に記載の組成物キット。
- 該組成物が、混合後に室温で硬化し始め、かつ室温で約15〜30分の範囲内の硬化時間を有する、請求項1〜12のいずれか一項に記載の組成物キット。
- 該組成物が、12mmの内径および2mmの出口を有する5mLのB.Braunシリンジで測定した場合に、注入性によって決定される30N未満の混合後粘度を有する、請求項13に記載の組成物キット。
- 該組成物が、骨形成タンパク質(Bone Morphogenetic Protein)または骨髄、血液、骨および骨原性タンパク質(Osteogenic Protein)から選択される他の生体因子を含まない、請求項1〜14のいずれか一項に記載の組成物キット。
- 該固体画分中に硫酸カルシウムをさらに含む、請求項1〜15のいずれか一項に記載の組成物キット。
- 骨を修復および治癒するための薬としての使用のための、請求項1〜16のいずれか一項に記載の組成物キット。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
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