JPS63130069A - 医療用材料およびその製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は、医療用材料およびその製造方法に関するもの
である。詳しく述べると本発明は、長期間にわたり安定
して高い生体適合性を示す医療用材料およびその製造方
法に関するものである。

（従来の技術） 近年、人工腎臓、人工肝臓、人工肺、血液分離装Ｍ等の
人工臓器が製造され使用されているが、これらの人工臓
器を構成する材料の生体適合性は重要な問題となってく
る。この生体適合性とは、血液や生体組織がこれらの材
料と接触したとき、血液中の血球細胞が損傷や破壊をき
たしたり、血漿タンパク質の変性や血栓形成を□起こす
ようなものではいけないということである。医療用材料
の生体適合性は主として材料表面における生化学の問題
であることから、その表面性状が最重要視される。一方
、医療用材料としで用いられる場合は、内部（ｂｕｌｋ
）の性質が大切であることはいうまでもない。従って、
適切な表面性質と内部の性質をともに備えもつことが、
医療用材料として必要な条件ということになる。表面性
質と内部の性質の両者を種々の場合について検討してみ
ると、結局これらは互いに関連し合う独立の因子であっ
て、このそれぞれ独立の因子を１つの材料に共存させる
ことは非常に難かしい。従って、内部の性質に適合した
材料を選択して、その表面性質を変えるというアプロー
チが、医療用材料として応用する場合に化学的に最も簡
単であり、また医学的にも理想的であるということがで
きる。

このような観点から、従来より種々の表面改質法が開発
されている。例えば素材表面への表面グラフト法の医療
用材料への応用がなされ、ポリアクリルアミド、Ｎ、Ｎ
−ジメチルアクリルアミド等が材料表面にグラフトされ
ており、ある程度の成果を挙げているが（筏義人ら、第
７回日本バイオマテリアル学会予稿集、１９８５年１１
月など）、素材表面上で鎖長の延長を計るため、グラフ
ト鎖の鎖長にバラツキが多く均一なグラフトの形成には
問題があり、またこれらのグラフト成分は、満足のゆく
生体適合性を与えるものではなかった。また、グラノド
処理法として、光グラフト重合、放射線グラフト重合な
どの処理法も知られているが、処理される素材の形状、
構成物質等に著しい制限があり、また特別な装置が必要
であり、幅広い応用を困難としていた。

さらに最近、マクロマーを用いるグラフト化が行なわれ
ており、例えばメタクリル酸メチルのマクロマーを２−
ヒドロキシエチルメタクリレートと混合させて重合して
グラフト共重合体が形成されており、該グラフト共重合
体は、ホモポリマーやランダム共重合体よりも抗血栓性
が良好であることが知られている（医用材料と生体、今
西幸男他編集、Ｍ談社すイエンティフィク、１９８２年
第１刷、第３７頁、第２８７〜２８９頁）。しかしなが
ら、このようなマクロマーと他のモノマーの重合による
グラフト共重合においては、グラフト鎖はポリマーを表
面のみに形成されるものではなく、ポリマー内部にも存
在する。このため必要な内部性質を満足する材料を得る
ことは困難である。

一方、医療用材料の表面を脂溶性ビタミンで物理的に被
膜して、生体適合性を高める技術が知られている（特開
昭５９−６４．０５６号）。そして、このように脂溶性
ビタミンで表面を被覆した人工臓器を用いた際には生体
に対して極めて副作用が少なく、一過性白血球減少症を
実質的に生じさせないものであった。しかしながら、脂
溶性ビタミンは単に物理的に被膜されているのであるの
で、結合力が弱く血液中への遊離が認められ安定性に問
題のあるものであった。

（発明が解決しようとする問題点） 従って本発明は新規な医療用材料およびその製造方法を
提供することを目的とするものである。

本発明はまた、長期間にわたり安定して高い生体適合性
を示す医療用材料およびその製造方法を提供することを
目的とするものである。本発明はざらに、優れた内部性
能を有するとともに生体適合性の高い表面性状を有する
医療用材料およびその製造方法を提供することを目的と
するものである。

本発明はまた、表面全体にわたりキャラクタ−の明確な
運動性の高いグラフト鎖を有する医療用材料およびその
製造方法を提供することを目的とするものである。

（問題点を解決するための手段） 上記諸目的は、官能基を持つ繰返し単位を有するポリマ
ーから構成される基材の表面に、脂溶性ビタミン、飽和
脂肪酸あるいは不飽和脂肪酸残基を片末端に有するマク
ロマーが上記基材表面上に存在するポリマーの両端以外
の上記官能基に該マクロマーの他方の反応性末ｒ４ｃｉ
Ｂいて結合したことにより形成されるグラフト層を有す
ることを特徴とする医療用材料により達成される。

本発明はまた、官能基が水酸基、７ミノ基およびカルボ
キシル基からなる群から選ばれたものである医療用材料
を示すものである。本発明はさらに官能基が水酸基であ
る医療用材料を示すものである。本発明はさらにまたポ
リマーが、再生セルロースまたはセルロース誘導体でお
る医療用材料を示すものである。本発明はまた脂溶性ビ
タミンが、ビタミンＡ１ビタミンＤ１ビタミンＥ１ビタ
ミンにおよびユビキノンからなる群から選ばれるもの、
さらに望ましくはビタミンＥである医療用材料を示すも
のである。本発明はまた飽和脂肪酸が、ラウリル酸、ミ
リスチン酸、ペンタシル酸、パルミチン酸およびステア
リン酸からなる群から選ばれるもの、さらに望ましくは
ミリスチン酸またはパルミチン酸である医療用材料を示
すものである。本発明はまた不飽和脂肪酸が、ステアリ
ン酸、エライジン酸、オレイン酸、リノール酸、リノレ
ン酸、アラキドン酸およびエイコナベンタエン酸からな
る群から選ばれるもの、さらに望ましくはリノール酸ま
たはリノレン酸である医療用材料を示すものでおる。ま
た、本発明は、マクロマーの反応性末端が、エポキシ基
である医療用材料を示すものである。本発明はさらにマ
クロマーが、片末端に脂溶性ビタミン、飽和脂肪酸ある
いは不飽和脂肪酸残基を有する線状ジグリシジルエーテ
ル誘導体からなるものである医療用材料を示すのである
。本発明はさらに線状ジグリシジルエーテルが１，４−
ブタンジオールジグリシジルエーテルである医療用材料
を示すものである。本発明はまたマクロマーが、片末端
に脂溶性ビタミン、飽和脂肪酸あるいは不飽和脂肪酸残
基を有する少なくとも１つのアルキレングリコール骨格
からなる医療用材料を示すものである。本発明はさらに
、他方の反応性末端がエポキシ基である医療用材料を示
すものである。本発明はまた他方の反応性末端が水酸基
である医療用材料を示すものである。本発明はさらにア
ルキレングリコールが重合度１〜１００のものである医
療用材料を示すものである。

本発明はさらにまた、アルキレングリコールがポリエチ
レングリコールまたはポリプロピレングリコールである
医療用材料を示すものである。

上記諸目的はまた、（ａ）片末端に脂溶性ビタミン、飽
和脂肪酸あるいは不飽和脂肪酸残基を有するマクロマー
を形成し、 （ｂ）該マクロマーの他方の反応性末端を、官能性基を
もつ繰返し単位を有するポリマーから構成される基材の
表面上に存在するポリマーの両端以外の該官能性基に結
合させる ことを特徴とする医療用材料の製造方法によって達成さ
れる。

本発明は、また他方の反応性末端としてエポキシ基を有
するマクロマーを形成するものである医療用材料の製造
方法を示すものである。本発明はざらに、両末端に反応
性基を有するマクロマー前駆体の片末端の反応性基と、
脂溶性ビタミン、飽和脂肪酸あるいは不飽和脂肪酸の官
能基を選択的に反応させてマクロマーを形成するもので
ある医療用材料の製造方法を示すものである。本発明は
ざらに、マクロマー前駆体がジエポキシドである医療用
材料の製造方法を示すものである。本発明はざらにジエ
ポキシドが線状ジグリシジルエーテルである医療用材料
の製造方法を示すものである。

本発明はざらに、線状ジグリシジルエーテルが１．４−
ブタンジオールジグリシジルエーテルである医療用材料
の製造方法を示すものである。本発明はまた、マクロマ
ー前駆体が、少なくとも１つのアルキレングリコール骨
格を有するものである医療用材料の製造方法を示すもの
である。本発明はまた、脂溶性ビタミン、飽和脂肪酸あ
るいは不飽和脂肪酸の官能基が、カルボキシル基である
医療用材料の製造方法を示すものである。本発明はまた
脂溶性ビタミンの官能基が、水酸基である医療用材Ｈの
製造方法を示すものである。本発明はまた、７クロマー
を、基材表面に液相もしくは気相にて接触させることに
より、基材表面上の官能基に７クロマーの他方の反応性
末端を反応させて結合させるものである医療用材料の製
造方法を示すものである。本発明はさらにマクロマーを
、フリーデル−クラフツ型触媒あるいはアルカリ触媒の
存在下、官能性０）−１基を有する基材の表面に液相に
て接触させることにより、基材表面上の官能性ＯＨ基に
マクロマーの反応性エポキシ基末端を反応させて結合さ
せるものである医療用材料の製造方法を示すものである
。本発明はざらに、フリーデル−クラフツ型触媒が三フ
ッ化ホウ素でおる医療用材料の製造方法を示すものであ
る。本発明はまた、アルカリ触媒が水酸化ナトリウムま
たは水酸化カリウムである医療用材料の製造方法を示す
ものである。本発明はまた溶媒としてジオキナンアセト
ン、メチルエチルケトンのいずれか１つを用いるもので
ある医療用材料の製造方法を示すものである。

（作用） 本発明の医療用材料は、官能基を持つ繰返し単位を有す
るポリマーから構成される基材の表面に、脂溶性ビタミ
ン、飽和脂肪酸あるいは不飽和脂肪酸残基を片末端に有
するマクロマーが上記基材表面上に存在するポリマーの
両端以外の上記官能基に該マクロマーの他方の反応性末
端において結合したことにより形成されるグラフト層を
有することを特徴とするものでおる。このように本発明
の医療用材料は、基材表面上のみにグラフ１〜！ＩＩが
形成されるため基材の内部性質を変えることなく表面性
状を変化させることができ、またグラフト鎖が均一でか
つ明確であり鎖長の長さ、運動性の制御が容易であり、
さらにこのようなグラフト鎖の先端部に連結された脂溶
性ビタミン、不飽和脂肪酸あるいは飽和脂肪酸の遊離が
なく、しかも運動性が高いちのであるために、さらに一
層生体適合性の向上した素材となる。

なお、「マクロマー」とは、一般的に重合性の官能基を
末端に有するポリマーを意味するものであるが、本明細
書においては、ざらに広義に反応性官能基を末端に有す
る高分子量体を意味するものとして解釈されるべきであ
る。

以下、本発明を実施態様に基づきより詳細に説明する。

本発明の医療用材料において、基材を構成するポリマー
としては、官能基を持つ繰返し単位を有するものでおれ
ばいかなるものであってもよく、要求される内部性質に
よって適宜選択される。また官能基としては、例えば水
ｒｌｉ１、アミン基、カルボキシル基などが挙げられる
。このうち、水酸基を官能基として有するポリマーとし
ては、再生セルロースあるいは各種セルロース誘導体な
どがあるが、例えば以下に示す再生セルロースの繰返し
単位においては、＊印を付された水！！基が、官能基で
ある。なお＊印を付されていない３位に位置する水酸基
はセルロースのｔ￥造造反反応性乏しいものである。

一方、本発明において用いられる脂溶性ビタミンとして
は、例えばビタミンＡ１ビタミンＤ１ビタミンＥ１ビタ
ミンにおよびユビキノン等があり、好ましくはビタミン
Ｅである。

ビタミンＡとしては、レチノール（ビタミンＡ１アル」
−ル〉、レチナール（ビタミンＡ＋　アルデヒド）、ビ
タミンＡＩ酸、３−デヒドロレチノール（ビタミンＡ２
アルコール）、３−デヒドロレチナール（ビタミンＡ２
アルデヒド）等のビタミンＡ類、β−カロチン、β、β
−カロチン、α−カロチン、β、ε−カロチン、γ−カ
ロチン、β、ψ−カロチンになどのプロビタミンＡ類、
シスビタミンＡ類等がある。

ビタミンＤとしては、ビタミンＤ２　、ビタミンＤ３、
ビタミンＤ４、ビタミンＤ５、ビタミンＤＢ、ビタミン
Ｄ７等のビタミンＤ類およびそれらのプロビタミンＤ類
がある。

ビタミンＥとしては、α−トコフェノール、β−ト」フ
ェノール、γ−トゴフェノール、β−ト」フェノール等
のトコフェノール類、α−トコトリエノール、β−１〜
」１〜リエノール、γ−トコトリエノール、β−ト」ト
リエノール等のト」トリエノール類等がある。

ビタミンにとしては、ビタミンに１およびビタミンに２
類がある。ユビキノンとしでは、ユビキノン−１〜ユビ
キノン−１２（Ｑ−１〜Ｑ−１２）およびそれらの酸化
体、７ミノ類縁化合物等がある。

また、本発明において用いられ得る不飽和脂肪酸として
は、ステアリン酸、エライジン酸、オレイン酸、リノー
ル酸、リノレン酸、７ラキドン酸およびエイコナペンタ
エン酸等の必須不飽和脂肪酸などがあり、好ましくはリ
ノール酸、リルイン酸である。

さらに、本発明おいて用いられ得る飽和脂肪酸としては
、ラウリル酸、ミリスチン酸、ペンタシル酸、バルミチ
ン酸およびステアリン酸等の必須飽和脂肪酸などがあり
、好ましくはミリスチン酸、パルミチン酸である。

しかして本発明の医療用材料は、上記のごとき官能基を
持つ繰返し単位を有するポリマーから構成される基材の
表面に、脂溶性ビタミン、飽和脂肪酸あるいは不飽和脂
肪酸残基を片末端に有するマクロマーが上記基材表面上
に存在するポリマーの両端以外の上記官能基に該マクロ
マーの他方の反応性末端において結合したことにより形
成されるグラノド層を有するものである。

上記のごとき脂溶性ビタミン、飽和脂肪酸あるいは不飽
和脂肪酸残基を片末端に有するマクロマーは、任意の鎖
長を有するものとして構成できるが、該マクロマーによ
り形成されるグラフト鎖が十分な運動性を有しかつ安定
なものとなり、ひいては先端部に結合した脂溶性ビタミ
ン、飽和脂肪酸おるいは不飽和脂肪酸によって高くかつ
安定した生体適合性が得られるように設計されるべきで
ある。このためにマクロマー骨格部は、適度な鎖長、例
えば１Ｘ’ＩＯ’〜１Ｘ１０−１μｍ、より好ましくは
２Ｘ１０’〜５Ｘ１０−２μｍを有するように、また好
ましくは環状構造、三重結合等を含まない柔軟な線状構
造とされる。また該マクロマーの他方の反応性末端とし
ては、基材の表面上の官能性基、すなわら、例えば水酸
基、７ミノ基、カルボキシル基などと反応して化学結合
し得るものであれば任意のものでよく、エポキシ基、水
酸基等があるが好ましくはエポキシ基である。

なお、本発明において用いられるマクロマーとして好ま
しい代表的な構造を例示すると以下のようなものが含ま
れる。

［式中、Ｒ１は、炭素数２〜２００個、好ましくは４〜
１００個のポリメチレンでおり、Ｌは脂溶性ビタミン、
不飽和脂肪酸もしくは飽和脂肪酸残基である。］ Ｒ２Ｈ” Ｉ ［式中、Ｒ２、Ｒ３はそれぞれは、水素または炭素数１
〜４個のアルキル基、Ｌは脂溶性ビタミン、不飽和脂肪
酸もしくは飽和脂肪酸残基であり、またｎはＯ〜１００
．好ましくは１〜１００．より好ましくは２〜５０の数
である。コ このようなマクロマーは、片末端に結合される脂溶性ビ
タミン、飽和脂肪酸あるいは不飽和脂肪酸の有する末端
官能基、および他方の末端に導入される反応性末端基に
応じて、種々の方法にて形成されることができるが、例
えば、レチノール、３−デヒドロレチノール：ビタミン
Ｄ２、ビタミンＤ４、ビタミンＤ５、ビタミンＤ６、ビ
タミンＤ７およびこれらのプロビタミンＤ；α−トコフ
ェノール、β−トコフェノール、γ−トコフェノール、
δ−トコフェノール、α−トコトリエノール、β−トコ
トリエノール、γ−トコトリエノール、δ−トコトリエ
ノール等のような脂溶性ビタミンのごとき末端ＯＨ基を
有する化合物、あるいはビタミンＡ１酸などのような脂
溶性ビタミンならびに上記のごとき不飽和脂肪酸おるい
は飽和脂肪酸のごとき末端ＣＯＯＨ基を有する化合物残
基などを片末端に有し、他方の反応性末端にエポキシ基
を有するマクロマーを形成しようとする場合には、線状
ジグリシジルエーテルのごときジエボキシドをマクロマ
ー前駆体として用いて好適に行なうことができる。すな
わち上記のごときエポキシ基と反応性の末端基（ＯＨ基
、Ｃ０ＯＨ基等）を有する脂溶性ビタミン、不飽和脂肪
酸または飽和脂肪酸の該末端基を、ジエポキシドの片方
のエポキシ基のみと選択的に反応させて結合すればよい
。このようなジエポキシドの選択的反応条件は有機合成
化学的に見出され得るであろうが、−例を上げると、ジ
エボキシドとして１，４−ブタンジオールジグリシジル
エーテルを用いて、ビタミンＥ残基を片末端に有するマ
クロマーを形成した場合、ビタミンＥ１モルに対し、ジ
グリシジルエーテル１〜５モル、好ましくは１〜３モル
、最も好ましくは約２モルを、ＮａＨ（水素化ナトリウ
ム）などのような塩基０．０４〜２モル、好ましくは０
．２〜１．５モル、最も好ましくは１．２モルの存在上
、ジオキナンを溶媒として用いて窒素条件下で、室温〜
１００℃、好ましくは室温〜６０℃、最も好ましくは約
４０℃の温度で１〜２４時間、好ましくは６〜１２時間
、最も好ましくは約７時間反応させることにより該マク
ロマーが高収率にて生成した。また同じり１，４−ブタ
ンジオールジグリシジルエーテルを用いて、リノール酸
、リノレン酸、バルミチン酸等の必須脂肪酸残基を片末
端に有するマクロマーを形成した場合、必須脂肪Ｍ１モ
ルに対し、ジグリシジルエーテル１〜５モル、好ましく
は２〜４モル、最も好ましくは約３モルを、ピリジンな
どのような有機塩基０゜０１〜１モル、好ましくは０．
１〜０．５モル、最も好ましくは約０．１モルの存在下
、ジオキサンを溶媒として用いて窒素条件下で、室温〜
１００℃、好ましくは６０〜１００℃、最も好ましくは
約８０℃の温度で１〜２４時間、好ましくは２〜１２時
間、最も好ましくは７〜８時間反応させることにより該
マクロマーが高収率にて生成した。

なおいずれの場合も、該マクロマーの単離精製は、反応
混合物を中和し、ｎ−ヘキ丈ン抽出し、モして順相カラ
ムクロマトグラフィーによって好適に行なわれた。

さらに、例えば、マクロマーがアルキレングリコール骨
格からなり、上記と同様に未ＥＯＨ基または末端Ｃ０Ｏ
Ｈ基を有する脂溶性ビタミン、不飽和脂肪酸あるいは飽
和脂肪酸残基を片末端に結合したものである場合、アル
キレングリコールモノエーテルあるいはアルキレングリ
コールモノエステルの製法に基づき形成可能である。す
なわち、例えばアルキレングリコール骨格を有するマク
ロマーは、上記のごとき脂溶性ビタミン、不飽和脂肪酸
あるいは飽和脂肪酸を、アルカリ触媒の存在下、適当な
温度条件にてエチレンオキサイドを作用させるか、ある
いは末端ＣＯＯＨ基を有する場合には、脂溶性ビタミン
、不飽和脂肪酸あるいは飽和脂肪酸とエチレングリコー
ルとのエステル化により、脂溶性ビタミン、不飽和脂肪
酸あるいは飽和脂肪酸残基を片末端に結合したアルキレ
ングリコール骨格を形成し、アルキレングリコールの他
方の末端（０８塁）に所望の反応性末端を導入すればよ
い（所望の反応性末端が水酸基である場合には何ら処理
を必要としない。〉。例えば、反応性末端としてエポキ
シ基を導入しようとする場合には、末端Ｏト１基にエピ
クロルヒドリンを反応させてグリシジルエーテルを形成
することにより好適に達成される。

なお、マクロマー前駆体としポリアルキレングリコール
型ジグリシジルエーテルを形成し、上記に述べたごとく
、脂溶性ビタミン、不飽和脂肪酸、または飽和脂肪酸と
片方のエポキシ基のみを選択的に反応させることによっ
てもアルキレングリコール膏格を有し、反応性末端とし
てエポキシ基を有するマクロマーを形成できることはも
ちろんである。

マクロマーがアルキレングリコール骨格を有するもので
ある場合、その重合度は、アルキレンの種類によっても
異なるが約１〜１００程度であることが好ましく、また
、特にアルキレングリコールとしては、ポリエチレング
リコールおよびポリプロピレングリコールが望ましい。

さらに望ましくは重合度２０〜７０のポリエチレングリ
コールおよび重合度１０〜５０のポリプロピレングリ」
−ルである。

さて、上記のごとき脂溶性ビタミン、不飽和脂肪酸市る
いは飽和脂肪酸残基を片末端に有するマクロマーを、官
能基を持つ繰返し単位を有するポリマーから構成される
基材の表面にグラフトさせるには、該マクロマーの反応
性末端と基材の表面に存在するポリマーの両端以外の官
能基を反応させて結合させればよく、マクロマーの反応
性末端と基材を構成するポリマーの官能基の種類等に応
じて、適当な反応条件を形成し、基材表面にマクロマー
を液相もしくは気相にて接触させることにより行なわれ
、例えばポリマーの官能基がＯＨ！で、マクロマーの反
応性末端がエポキシ基である場合には、三弗化ホウ素、
四塩化スズ、塩化亜鉛などのフリーデル−クラフツ型触
媒またはアルカリ触媒の存在下適度な温度にて基材表面
にマクロマーを接触させることにより結合反応が生起す
る。

これらの反応条件は、有機合成化学的に見出され得るが
、反応に関与する触媒、溶媒等は、生理的安定性を考慮
して選択されなければならない。好ましい反応条件とし
て一例を上げると、例えば再生セルロースよりなる基材
表面に、脂溶性ビタミン、不飽和脂肪酸あるいは飽和脂
肪酸を片末端に結合したジグリシジルエーテル誘導体よ
りなるマクロマーをグラフトする場合、（Ａ）（１）Ｎ
ａＯｌｌあるいはＫ　ＯＨの０．１〜１０．ＯＷ／Ｖ％
、好ましくは０．２〜５　ｗ／ｖ％、最も好ましくは０
゜５〜１．０ｗ／ｖ％水溶液に基材を３〜１８０分間、
好ましくは１０〜６０分間、最も好ましくは約３０分間
、室温〜１００℃、好ましくは室温〜６０℃、最も好ま
しくは室温にて浸漬して、アルカリセルロース化し、（
２）溶媒としてジオキチンを用いて上記マクロマーの０
．０１〜５Ｗ／Ｖ％、好ましくは（１１〜’ｌ、ＱＷ／
Ｖ％、最も好ましくは約０．５Ｗ／Ｖ％溶液を別途調製
し、（３）（１）の基材を取出し、（２）の７クロマー
溶液中へ浸漬し、室温〜４０℃の温度、好ましくは室温
にて６〜４８時間、好ましくは２４時間、または６０〜
１００℃の温度、好ましくは約８０’Ｃにて２〜１０時
間、好ましくは５．５時間反応させ、（４）最後・に基
材を取出し１−分に洗浄すること、ならびに（Ｂ）（１
）溶媒としてジオキチンを用いて、上記マクロマーを０
．０１〜５Ｗ／Ｖ％、好ましくは０．１〜１．ＯＷ／ｖ
％、最も好ましくは約０゜５ｗ／ｖ％、および三弗化ホ
ウ素を０．０１〜１゜Ｏｗ、／ｖ％、好ましくは０−０
２〜０．５Ｗ／Ｖ％、最も好ましくは０．０５〜０．１
Ｗ／Ｖ％含有する溶液を調製し、（２＞（１）の溶液中
へ基材を浸漬し、室温〜４０℃の温度、好ましくは室温
にて６〜４８時間、好ましくは２４時間、または６０〜
１００℃の温度、好ましくは約８０’Ｃにて２〜１０時
間、好ましくは５．５時間反応させ、（３）最ｉ１に基
材を取出し十分に洗浄することが良好な結果をもたらし
た。このように触媒として水酸化すトリウム、水酸化カ
リウムあるいは三弗化ホウ素を用いた場合には、洗浄が
容易であり、かつ生体に対する安全性も高いものである
。

（実施例） 以下、本発明を実施例を挙げて、さらに具体的に説明す
る。

実施例１　リノール酸マクロマーの合成ピリジン０．２
３７３ｇ（０，００３０ｍｏｌ　）を乾燥ジオキサン３
０ｄに加え混合した。次にリノール酸８．４１５１（０
，０３０ｍｏｌ　）を上記混合液を用いて窒素気流下、
２００ｒｎｌ容の４ツロフラスコに移入し、８０℃で３
０分間撹拌した。

ざらに、このフラスコに１，４−ブタンジオールジクリ
シジルエーテル（，１，４−ＢＤＧＥ）１８．２０５２
Ｑ　（０，０９０ｍｏｌ　）を乾燥ジオキサン２０ｒｄ
ｌを用いて添加し、８０℃で７時間撹拌して反応させた
。なお反応は、反応液５０μΩをｎ−ヘキサン／ミープ
ロパツール９：１の１０ｄ中に加え５μΩを高速液体ク
ロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）にかけて分析することで
追跡された。ＨＰＬＣにおいて、力゛ラムはシリカヌク
レオシル５０−５　［５ｉｌｉｃａ　Ｎｕｃｌｅｏｓｉ
ｌ　５０−５　］φ４．６ｍｍＸ３００ｍｍ、流速は１
ｍ／分、検出波長ハ２１０ｎＩｌｌテアった。反応終了
後、反応液に蒸溜水２０ｄを加えて均一とし、次にｎ−
ヘキサン５０ｍで３回抽出した。続いてｎ−ヘキサン層
を無水１ａｊｌｌ、＋１−リウムを用いて脱水後濾過し
、エバポレーションにてｎ−ヘキチンを除去し、次に真
空下にてジオキサンを除去した。さらに生成物は２段階
にわたるカラムクロマトグラフィーにより精製された。

なお、各カラムクロマトグラフィーの条件は、第１段階
においては、カラムはワコーゲルＣ−２００φ２７ｍｍ
ｘ　３００ｍｍ、移動相はｎ−ヘキ丈ン／酢酸エチル５
：５で、流速は２〜．Ｍ／分、検出波長は２１０ｎｍで
あり、また第２段階においては、カラムはワコーゲルＣ
−３００φ２７ｍｍｘ３００ａｍ、移動相はｎ−ヘキチ
ン／酢酸エチル５：５で、流速はＯ−５〜１ｄ／分、検
出波長は２１０ｎｍ’ｒあった。このようにして得られ
た精製リノール酸マクロマー１１．１ＣＪの純度は８５
％であり、収率は６５％であった。生成物の構造はＮＭ
ＲおよびＩＲスペクトルで確認され、また質量分析によ
り分子量４８２の精製リノール酸マクロマーが確認でき
た。

実施例２　リノール酸マクロマーの合成リノール酸マク
ロマーを実施例１のリノール酸マクロマーの合成はぼ同
様の手法を用いて合成した。すなわち、ピリジン０．２
３７３ｇ（０，００３０ｍｏｌ＞を乾燥ジオキサン３０
ｄに加え混合した。次にリノレン駿８．３５３２ｇ（０
，０３０ｍｏｌ　）を上記混合液を用いて窒素気流下、
２００ｄ容の４ツロフラスコに移入し、８０℃で３０分
間撹拌した。ざらに、このフラスコに１．４−３ＤＧＥ
１８．２０５２ｇ（０，０９０１１１ｏ１　）を乾燥ジ
オキサン２０ｄを用いて添加し、８０℃で８時間撹拌し
て反応させた。なお反応は、反応液５０μΩをｎ−ヘキ
チン／ｉ−プロパツール９：１の１０ｄ中に加え４μ９
をＨＰＬＧにかけて分析することで追跡された。ＨＰＬ
Ｃにおいて、カラムはシリカヌクレオシル５０−５　φ
４．６１＋１１＋ｌＸ３００ｍｍ、流速は１ｒｄ１分、
検出波長は２１５０ｍであった。反応終了後、反応液に
蒸溜水２０ｄを加えて均一とし、次にｎ−ヘキサン５０
ＩＲ１１で３回抽出した。続いてｎ−ヘキサン層を無水
硫酸ナトリウムを用いて脱水濾過し、エバポレーション
にてｎ−ヘキチンを除去し、次に真空下にてジオキサン
を除去した。ざらに生成物はカラムクロマトグラフィー
により精製された。なお、カラムクロマトグラフィーの
条件は、カラムがワコーゲルＣ−３００φ２５１１１ｍ
Ｘ３００ｍｍ、移動相がｎ−ヘキ丈ン／酢酸エチル５：
５で、流速が０．５〜１〆／分、検出波長が２１０ｎｌ
ｌｌでおった。このようにして得られた精製リノレン酸
マクロマー１０゜２０の純度は８２％であり、収率は５
８％であった。生成物の構造はＮＭＲおよびＩＲスペク
トルで確認され、また質１分析により分Ｆ！ｔ４８０の
精製リノレン酸マクロマーが確認できた。

実施例３　パルミチン酸マクロマーの合成パルミチン酸
マクロマーを実施例１のリノール酸マクロマーの合成と
ほぼ同様の手法を用いて合成した。すなわち、ピリジン
０．００９０ｍｏｌ（０，７８ｇ＞を乾燥ジオキチン９
０ｍに加え混合した。次にパルミチン酸０．０９０ｍｏ
ｌ　　（２３゜０６７５ｇ＞を上記混合液を用いて窒素
気流上、５ｏｏ＊容の４ツロフラスコに移入し、８０℃
で３０分間撹拌した。さらに、このフラスコに１，４−
ＢＤＧＥ　　０．２７０ｍｏｌ　（５４，２２ｇ）を乾
燥ジオキチン６０ｍ１を用いて添加し、９０℃で８時間
撹拌して反応させた。なお反応は、実施例１と同様に）
−ＩＰＬｃにかけて分析することにより追跡された。反
応終了後、反応液にｎ−ヘキチン１５０ｍを加え、ざら
に蒸溜水４０彪を加えた後、ｎ−ヘキチン層を分取し、
石油エーテルを用いて再沈澱させ、エバポレーションに
てｎ−へキサンを除去し、次ぐ真空下にてジオキチンを
除去した。

ざらに生成物は実施例１と同様にカラムクロマ］−グラ
フィーにより精製された。このようにして得られた精製
パルミチン酸マクロマー２５．６Ｑの純度は７１％でお
り、収率は４１％であった。生成物の構造はＮＭＲおよ
びＩＲスペクトルで確認され、また質層分析により分子
量４５８の精製パルミチン酸マクロマーが確認できた。

実施例４　ビタミンＥマクロマーの合成３００ｄ容の４
ツロフラスコ中にて、乾燥ジオキサン溶１０ｍ１に溶解
したα−トコフェノール０．０３ｍｏｌ　　（１３，０
ＯＣ））および１．４−ＢＤＧＥ　　０．０６ｍ（１２
，０６ＣＩ）を、ＮａＨｏ、０３６ｍｏｌ　　（０，８
６ｇ＞の存在π、窒素気流下にて、４０℃で７時間反応
させた。なお、反応は、反応液５０μΩをＨＰ　Ｌ　Ｃ
にかけて分析することで追跡された。ＨＰ　Ｌ　Ｃにお
いて、カラムはヌクレオシル５０−５　　φ６ｍｍｘ　
３００ｍｍ、流速は１−７分、検出波長は２９０ｎｍで
あった。反応終了後、反応液をジオキサン溶液中に加え
、０゜１５％塩化アンモニウム水溶液１ｄを加え中和し
、ｎ−へキサン５ｄを用いて抽出し、無水硫酸ナトリウ
ムで脱水後濾過して７％塩化アンモニウム水溶液３８．
５ｄを加えて中和し、次！、：ｎ−ヘキチン５０ｍで３
回抽出した。続いてｎ−ヘキチン層を無水硫酸ナトリウ
ムを用いて脱水濾過し、エバポレーションにてｎ−ヘキ
チンを除去し、次に真空下にてジオキチンを除去した。

さらに生成物はカラムクロマトグラフィーにより精製さ
れた。カラムクロマトグラフィーの条件は、カラムがワ
コーゲルＣ−２００φ３０ｍｍｘ　５００ｍｍ、移動相
はｎ−へキナン：酢酸エチル：ベンゼン−６：３：１で
、流速は２〜３Ｉ！ｌ／分、検出波長は２８Ｏｎｌ１１
であった。このようにして得られた精製ビタミンＥマク
ロマー１０．９ＣＩの純度は９２％であり、収率は５３
％であった。生成物の構造はＮＭＲおよびＩＲスペクト
ルで確認され、また質量分析により分子量６３３のビタ
ミンＥマクロマーが確認できた。

実施例５　再生セルロース膜へのリノール酸マクロマー
のグラフト 再生セルロース膜の表面に実施例１で得られたリノール
酸マクロマーを以下のようにしてグラフトさせた。まず
ＮａＯＨ０，５，１，０または５、Ｑｌ＃／Ｖ％水溶液
１００ｍ１中にそれぞれ再生セルロース膜（ＩＩ！Ｊ厚
０．２ｍｍ）０．３（Ｊを３０分間浸漬した。次に上記
実施例１で得られたリノール酸マクロマーＱ、５Ｗ／Ｖ
％のジオキサン溶液中に該セルロース膜を浸漬し室温下
で２４時間（あるいは８０℃で５．５時間）反応させた
。その後セルロース膜を取り出し蒸溜水にて十分に洗浄
して試料とした。

実施例６　再生セルロース膜へのリノレン酸マクロマー
のグラフト 再生セルロース膜の表面に実施例２で１ｑられたリノレ
ン酸マクロマーを以下のようにしてグラフトさせた。ま
ずＮａＯＨＯ，Ｌ　０．５．１゜０または５．ＱＷ／Ｖ
％水溶液１００ｍ１中にそれぞれ再生セルロース膜（膜
厚０．２ｍｍ＞０．３ｇを３０分間浸漬した。次に上記
実施例２で冑られたリノレン酸マクロマーＱ、５Ｗ／Ｖ
％のジオキサン溶液中に該セルロース膜を浸漬し室温下
で２４時間（あるいは８０℃で５．５時間）反応させた
。

その後セルロース膜を取り出し蒸溜水にて」−分に洗浄
して試料とした。

実施例７　再生セルロース膜へのパルミチン酸マクロマ
ーのグラフト 再生セルロース膜の表面に実施例３で１ｑられだパルミ
チン酸マクロマーを以下のようにしてグラフトさせた。

まずＮａＯ！−１０，５，１，０または５．ＱＷ／Ｖ％
水溶液１００ｄ中にそれぞれ再生セルロース膜（膜厚０
．２ｍｍ）０．３ｇを３０分間浸漬した。次に上記実施
例３で得られたバルミチン酸マクロマー〇、５Ｗ／Ｖ％
のジオキチン溶液１００ｄ中に該セルロース膜を浸漬し
室温−ドで２４時間（あるいは８０℃で５．５時間）反
応させた。その後セルロース膜を取り出しＭＭ水にて十
分に洗浄して試料とした。

実施例８　再生セルロース膜へのビタミンＥマクロマー
のグラフト（Ｉ＞ 再生セルロース膜の表面に実施例４で得られたビタミン
Ｅマクロマーを以−ドのようにしてグラフトさせた。ま
ずＮａＯＨ１，０，２，０または５、ＯＷ／Ｖ％水溶液
１００ｄ中にそれぞれ再生セルロース膜（膜厚０．２ｍ
ｍ）０．３Ｑを３０分間浸漬した。次に上記実施例４で
得られたビタミンＥ７クロマー〇、５Ｗ／Ｖ％のジオキ
チン溶液１００ｄ中に該セルロース膜を浸漬し室温下で
２４時間（あるいは８０℃で５．５時間）反応させた。

その後セルロース膜を取り出し蒸溜水にて十分に洗浄し
て試料とした。

実施例９　再生セルロース膜へのビタミンＥマクロマー
のグラフ１〜（ＩＩ　） 再生セルロース膜の表面に実施例４で得られたビタミン
Ｅマクロマーを以下のようにしてグラフトさせた。まず
ジＡキチンに上記実施例４で得られたビタミンＥマクロ
マーをＱ、５Ｗ／Ｖ％、三弗化ホウ素を０．０１．０．
１または１．Ｏｗ／ｖ％含有する溶液を調製した。この
溶液１００Ｉｎｆｌ中にそれぞれ再生セルロース膜（膜
厚０．２ｍ１ｌｌ）　０゜３ｇを３０分間浸漬し、室温
下２４時間（おるいは８０℃で５．５時間）反応させた
。その後セルロース膜を取り出し蒸溜水にて１分に洗浄
して試料とした。

実施例１０　ポリエチレングリコールジグリシジルエー
テルの合成 ３０Ｃ）ｄ容の４ツロフラスコ内にて窒素を流しながら
乾燥ポリエチレングリコール（分子量９８５）４９．２
５０　（０，０５ｍｏｌ　）に乾燥ジオキサン”１１０
１１ｔｅを加え均一に溶解し、これに三弗化ホウ素ジエ
チルエーテル銘塩ＢＦ３・Ｏ（０２Ｈ５）２０．０８５
２（Ｊを加えた。次に６０℃で加温し均一に撹拌しなが
ら、エピクロロヒドリン１２．０５ｇ（０，１３ｍｏｌ
　）を３０分かけて滴下し、その後、以下に示す条件の
ガスクロマトグラフィーで反応を追跡しながら２時間反
応を続けた。

反応率は９７．９％であった。なおガスクロマトグラフ
ィーにおいて、カラムはＰＥＧ　　６００／クロ七ソー
ブ　ダブリュー［ｃｈｒｏｍｏｓｏｒｂ　　ｗ　Ｊ充填
の　φ３ｍｎＸ２００ｍｍのガラスカラム、キャリアー
ガスはヘリウムガス４０ｄ／ｍｉｎ　、カラム温度は１
００℃であった。

次にテトラブチルアンモニウムブロマイド０゜４５ｇを
加え、６０℃を保持したまま３ＱＷ／Ｖ％水酸化ナトリ
ウム水溶液１４．４ｇ（０，１１１ｎＩりを１５分かけ
て滴°ドし、その後６０℃に保持して４時間脱塩酸反応
を行なった。

反応組成物をガラスフィルターで吸引濾過し、真空にて
溶媒を除去し、クロロホルム１００ｍを加えて０．００
２Ｍリン酸二水素ナトリウム水溶液５０１Ｒ１で２回水
洗した。これを無水硫酸ナトリウムで脱水し、真空乾燥
を６時間行なったところ、エポキシ５遣５９５　［にｌ
／当遣］のポリエチレングリコールジグリシジルエーテ
ルが７４．４％の収率で得られた。なお理論エポキシ５
遣は５４９［ｇ／当Ｍ］である。

実施例１１　リノール酸・ポリエチレングリコールジグ
リシジルエーテルマクロマー の合成 ２００ｍ１容の４ツロフラスコに乾燥ジオキサン７．５
Ｉｎ１とピリジン０．６１１Ｃ！を入れ、ざらにリノー
ル１２．１０９４ｇ（０，００７５ｍｏｌ　＞を窒素気
流下に添加し、１００℃で３０分間撹拌した。これに実
施例１０で得られたポリエチレングリコールグリシジル
エーテル１６．６５ｑ　（０゜０１４ｒｎｌ）を乾燥ジ
オキサン３０ｄを用いて添加し、１００℃で撹拌反応さ
せた。なお反応は、反応液５０μＱをテトラヒドロフラ
ン２ｄに溶解し、その１０μΩをＨＰＬＣにかけて分析
することで追跡され、反応率が９４．４％に達したとこ
で終了した（反応時間５時間）。ＨＰＬＣにおいて、カ
ラムはショーデックスＧ　Ｐ　ＣＥ　５ｈｏｄｅｘ　Ｇ
ＰＣ］　ＫＦ−８０１とショーデックスＧＰＣＫＦ８０
２との接続、溶離液はテトラヒドロフラン、流速は１　
Ｉｄ／ｍｉｎであり、また検出器は紫外分光計（検出波
長は２１０ｎｍ）および示差屈折計であった。

反応終了後、反応粗成物から減圧にてジオキサンを除去
したの５２００ｍのへキサンを加え、内容物を充分に撹
拌したのら３０００ｒ、Ｄ、ｍ、で１０分間遠心分離し
て上澄を除いた。前記操作をもう一度繰り返した後、沈
澱物に１２０ｍ１のエーテルを加えて内容物を充分に撹
拌したのち、３０００ｒ。

ｏ、　ｍ、で１０分間遠心分離して上澄を別の遠心管に
移した。＃記法澱物に対してこのエーテル抽出をもう一
度繰返し、双方のエーテル抽出物を合わせた。さらにこ
の抽出物を水冷し、沈澱が生じたら、０℃で３００　Ｏ
ｒ、ｐ、ｍ、にて冷却遠心分離した。沈澱物を真空乾燥
した債、エポキシ当量測定、ＩＲ測測定ＮＭＲ測定およ
びＨＰ　Ｌ　Ｃ分析を行ない目的物が生成したことが確
認された。収率は３５゜４％であった。

実施例１２　再生セルロース膜へのリノール酸マクロマ
ーのグラフト（Ｉ） 再生セルロース膜の表面に実施例１１で得られたリノー
ル酸マクロマーを以下のようにしてグラフトさせた。ま
ずＮａ０８０．５または１．ＯＷ／Ｖ％水溶液１００ｄ
中にそれぞれ再生セルロース膜（膜厚０．２ｍｍ＞０．
３Ｑを３０分間浸漬した。次に上記実施例１で得られた
リノール酸マクロマー〇、５ｗ／ｖ％のジオキサン溶液
中に該ビルロース膜を浸漬し室温下で２４時間（あるい
は８０℃で５．５時間）反応させた。その後セルロース
膜を取り出し蒸溜水にて」−分に洗浄して試料とした。

実施例１３　再生セルロース膜へのリノール酸マクロマ
ーのグラフト（ＩＩ　＞ 再生セルロース膜の表面に実施例１１で得られたリノー
ル酸マクロマーを以−ドのようにしてグラフトさせた。

まずジオキサンに上記実施例１１で得られたリノール酸
マクロマーをＱ、５Ｗ／Ｖ％、三弗化ホウ素を０．１ｗ
、”ｖ％金含有る溶液を調製した。この溶液１００Ｉｎ
ｌ中にそれぞれ再生セルロース膜（膜厚０．２ｍｍ＞０
．３Ｑを３０分間浸漬し、室温下２４時間（あるいはａ
ｏ’ｃで５，５時間）反応さけた。その後セルロース膜
を取り出し蒸溜水にて十分に洗浄して試料とした。

評価試験１　血小板拡張能試験 ３．８％クエン酸ナトリウム（採血量に対して１／１０
容）を収容したポリプロピレン製シリンジを用いて、健
常人の静脈血を採血し、これをポリプロピレン製試験管
に管壁をつたわらせて静かに移し、８００ｒ、０１ｍ、
で５分間遠心し、上澄みの多血小板血漿（ＰＲＰ）を採
取し、３．８％クエン酸ナトリウム希釈液（乳酸リンゲ
ル（対し１／１０容）にて希釈して血小板浮遊液を調製
した。この血小板浮遊液の血小板数は６６０００ｍ／ｍ
ｍ２であった。

この血小板浮遊液０．２ａｅを、実施例５〜９および１
２〜１３でそれぞれ得られたマクロマー処理再生セルロ
ース膜試料（１Ｃｉ）および比較対照としての未処理再
生セルロース膜試料（１ｄ）に個々にのせ、２ｍｍの厚
みをもたせ室温下で３０分間接触させた。所定時間経過
後、各試料を３．８％クエン酸ナトリウム希釈液にて軽
く洗浄し、次に２．５％ゲルタールアルデヒド／乳酸リ
ンゲル溶液中に試料を一昼夜冷所保存して固定した。ざ
らに３．８％クエン酸ナトリウム希釈液にて軽く洗浄後
、エタノール系列で段階脱水しく５０％、６０％、７０
％、８０％、９０％、９５％、１００％、１００％のそ
れぞれエタノール溶液中で１０分間順々に処理する。）
、風乾し、走査型電子顕微鏡（ＪＳＭ−８０４、日本電
子製＞　ニｒ′ｖＡｇした。評価法は、０．０７＃１２
に付着した血小板数とその形態変゛化をみた。形態変化
は下記の３種に分類した。

Ｉ型：血小板正常形態である円盤形から球状化しで３〜
４本の偽足を出したもので、材料面との粘着が比較的弱
いと考えられるもの。

Ｉｔ型型数数本以上偽足を伸ばして、偽足の半分まで胞
体を拡げたもので、材料面に強く粘着したと思われるも
の。

ＩＩＩ型：偽足の長さの半分以上に薄い胞体を拡げたも
のが、はぼ完全に胞体を拡張して順回系を呈し材料面に
完全に粘着したと思われるもの。

試験結果を第１表に示す。

なお、実施例５〜つと実施例１２〜１３はそれぞれ別の
個体からの血小板浮遊液を用いたため、比較対照として
の未処理再生セルロース膜試料は、実施例５〜９に関す
るグループと実施例１２〜１３に関するグループのそれ
ぞれに対して与えられた。

試　料　　　マクロマー　　−触嶽ユ匝麿ムー　　　反
公比較対照　　　　　　　　　　　−クー）−一一ユー
ーｊ園 武 ４４．３　　３９．７　　１６．１　　　　　１７４実
施例１４ 銅アンモニア再生セルロース中空糸をガラス管に入れ、
一端をアスピレータ−に接続し、他端をＮａ０１−１　
０．５ｗ／ｖ％水溶液中に浸漬した。更に７スピレータ
ーの吸引力を利用し中空糸内にＮａＯＨ水溶液を充填し
た。充填後室温で３０分間放置した。ついで前記中空糸
中のＮａＯＨ水溶液を排出したのち、実施例１で得られ
たリノール酸マクロマー〇、５Ｗ／Ｖ％のジオキサン溶
液を同様の手法でダイアライザー中に充填し室温下で２
４時間放置した。その後リノール酸マクロマー溶液を排
出したのちジオキサンで洗浄し、更に蒸溜水で」−分に
洗浄し、２５℃の温度で送風乾燥した。

ざらに乾燥の完全を期すために６０℃のオーブン内に一
夜放首した。

内径的２００ｔｉｎ、外径的２２４μｍ、有効長１４ｃ
ｍの銅アンモニア再生セルロース中空糸３４１本を用い
て中空糸束５を形成し、第１図に示すように、筒状本体
４内に挿入し両端をポリウレタン系ポツティング剤６，
７で固定し、さらに両端にヘッダー１０．１１を取付は
キャップ１２．１３により固着してダイアライチー（人
工腎臓）１を作成した。このものの膜内面積は３００ｃ
ｒｉであった。なお第１図に示されるダイアライナーに
おいて筒状本体４の両端部付近には、透析液用の入口管
２および出口管３が設けられている。その後蓋溜水を充
填し、この状態のダイアライナーをオートクレーブに入
れて１１５℃の温度で３０分間滅菌処理を施した。

評価試験２　体外循環試験 ウナギを、北島式固定台に背位固定した。ついで、電動
バリカンで術野の毛を刈り酒精綿で清拭した。ハサミで
顎下から鎖骨に入るまで正中線に沿って切開し、ざらに
筋膜を開き、神経、分校血管および周囲の組織を損傷し
ないように注意しながら右（左）総頚動脈を剥離した。

ついで左（右）顔面静脈を同様に注意しながら深く剥離
し、１■Ｕ／ｄのヘパリン加生食水を満たした混注用ゴ
ムキャップを付けたテルモ株式会社製サーフ０−（チル
七株式会社の登録商標）留置カテーテルを挿入し、結紮
固定した。同様に、ｒＪす記動脈にもカテーテルを挿入
し、結紮固定した。

このようにして準備したウナギ２０について実施例１４
で得られたダイアライデーおよび比較対照として同様の
膜面積を有する未処理の銅アンモニア再生セルロース中
空糸膜ダイアライナーを用いて実験回路を準備した。す
なわち第２図に示すように、ウナギ２０の動脈に連結さ
れたカテーテル２１をポンプ２２に連結し、ざらにチャ
ンバー２３とウナギ２０の静脈とをカテーテル２５で連
結した。ポンプ２２とダイアライＦｆ−１とはチューブ
２６で連結し、該チューブ２６はマノメータのイン２７
側に連通している。さらに、ダイアライＩ；１″−１と
マノメータのアウト２４側に連通したチャンバー２３と
はチューブ２８で連結した。一方、ダイアライザー１の
透析液出入口はチューブ２９で連結し、該チューブ２９
にはポンプ３０を設置するとともに３７℃の水浴３１中
に浸漬した。

このようにして構成された回路は１１Ｕ／ｄのヘパリン
加生食水（１００ｄ）でプライミング洗浄を行なった。

体外循環は血流間を１０ｄ／分に設定して行なわれた。

実験条件としては、抗凝固剤としてヘパリン３００Ｉｔ
Ｊ／ｋｇを投与し、１０分後に循環開始とした。ざらに
循環開始６０分後に’１００ＩＵ／ｋｇのヘパリンを追
加投与して２時間循環を続けた。循環開始直後、５分、
１０分、１５分、２０分、３０分、４５分、６０分、１
２０分後に１−採血し、採血した血液を１．５％ＥＤＴ
Ａ−２Ｎａ生理食塩水にて抗凝固処理した後、ＥＬＴ−
８（０ｒｔｈ　Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ社製）ニテ血球数
を算定シタ。

その結果得られた白血球数（ＷＢＣ）、血小板数（ＰＬ
Ｔ）およびヘマトクリット値（ＨＣＴ）を第２表〜第４
表に示す。第２表は、実施例１４で得られたマクロマー
処理銅アンモニア再生セルロース中空糸膜ダイアライザ
ーを用いた実験回路からのデータ、第３表は、比較対照
としての未処理銅アンモニア再生セルロース中空糸膜ダ
イアライザーを用いた実験回路からのデータであり、ま
た第４表は、ダイアライザーのない同様の実験回路を用
いた体外循環によるデータである。なお白血球数、血小
板数は次式を用いてＨｔ値補正を行ない、循環開始直前
のＨｔ値での値として表わした。

ＣＸ　：補正値 ＣＯ：実測算定値 Ｈｔｘ　：補正基準Ｈｔ値＝最初のＨｔ値ＨｔＯ：Ｃｏ
値を得たときのＨｔ値 また、これらのデータに基づく白血球数の変動をグラフ
により第３図に示す。

（以下余白） の■〜寸マヘＯの ａ）ＬＯ寸の寸トΩト Ｎ■ＣＯ〒寸■■ （発明の効果） 以上述べたように本発明は、官能基を持つ繰返し単位を
有するポリマーから構成される基材の表面に、脂溶性ビ
タミン、飽和脂肪酸あるいは不飽和脂肪酸残基を片末端
に有するマクロマーが上記基材表面上に存在するポリマ
ーの両端以外の上記官能基に該マクロマーの他方の反応
性末端において結合したことにより形成されるグラフト
層を有することを特徴とする医療用材料であるから、基
材の有する優れた内部性質を損なうことなく、長期間安
定して高い生体適合性を示す表面性状を付与された優れ
た医療用材料であり、人工臓器、人工血管などの用途に
おいて好適に使用され得るものである。またグラフト鎖
が均一でかつ明確であるため、鎖長の長さ、運動性の制
御が容易であり、先端部に連結された脂溶性ビタミン、
不飽和脂肪酸あるいは飽和脂肪酸による生体適合性効果
をより一層高めることができるものである。

本発明の医療用材料において、官能基が水酸基、アミノ
基およびカルボキシル基からなる群から選ばれたもの、
より望ましくは水酸基であり、さらにはポリマーが、再
生セルロースまたはセルロース誘導体であり、また脂溶
性ビタミンが、ビタミンＡ、ビタミンＤ、ビタミンＥ１
ビタミンにおよびユビキノンからなる群から選ばれるも
の、さらに望ましくはビタミンＥである場合、または飽
和脂肪酸が、ラウリル酸、ミリスチン酸、ペンタジシル
酸、パルミチン酸およびステアリン酸からなる群から選
ばれるもの、ざらに望ましくはミリスチン酸またはパル
ミチン酸である場合、または不飽和脂肪酸が、ステアリ
ン酸、エライジン酸、オレイン酸、リノール酸、リノレ
ン酸、アラキドン酸およびエイコナペンタエン酸からな
る群から選ばれるもの、さらに望ましくはリノール酸ま
たはリノレン酸である場合、さらに、マクロマーが片末
端に脂溶性ビタミン、飽和脂肪酸あるいは不飽和脂肪酸
残基を有する例えば１，４−ブタンジオールジグリシジ
ルエーテルのような線状ジグリシジルエーテル誘導体、
および／またはアルキレングリコール骨格、より望まし
くは重合度１〜１００のアルキレングリコール骨格、ま
た、望ましくはポリエチレングリコールまたはポリプロ
ピレンゲ”　リコール骨格を有するものであると、上記
したような本発明の医療用材料の優れた特性はより一層
良好なものとなる。

本発明はまた、（ａ）片末端に脂溶性ビタミン、飽和脂
肪酸あるいは不飽和脂肪酸残基を有するマクロマーを形
成し、 （ｂ）該マクロマーの他方の反応性末端を、官能基を持
つ繰返し単位を有するポリマーから構成される基材の表
面上の該ポリマーの両端以外の該官能基に結合させる ことを特徴とする医療用材料の製造方法であるから、上
記のごとき優れた特性を有する本発明の医療用材料を簡
単な操作により製造することができ、かつ特殊な装置を
必要としないために経済的にも有利である。さらに本発
明の製造方法は、官能基を有するポリマーに対して、生
体適合性の表面性状を付与することのできるものであり
、その適用範囲は極めて広いものである。

また本発明の製造方法において、他方の反応性末端とし
てエポキシ基を有するマクロマーを形成すると、基材表
面上の官能基との反応をより活発に行なうことができる
ので有利である。さらに、本発明の製造方法において、
（ａ＞の７クロマーの形成過程が、両末端に反応性基を
有するマクロマー舶駆体（例えばジエボキシド、より望
ましくは１，４−ブタンジオールジグリシジルエーテル
のような線状ジグリシジルエーテル、および／またはア
ルキレングリコール骨格を有するもの）の片末端の反応
性基と、脂溶性ビタミン、飽和脂肪酸あるいは不飽和脂
肪酸の水酸基またはカルボキシル基などの官能基を選択
的に反応させて行なうものであるとより簡単にかつ良好
な特性を有するマクロマーを得ることができる。また本
発明において、（ｂ）の基材表面への該マクロマーの結
合過程が、マクロマーを基材表面に液相もしくは気相に
て接触させることにより基材表面上のポリマーの両端以
外の官能基にマクロマーの他方の反応性末端を反応させ
て結合させるものである場合、ざらにはマクロマーの反
応性末端がエポキシ基でありかつ基材の官能基がＯＨ基
である態様において、マクロマーを、フリーデル−クラ
フツ型触媒あるいはアルカリ触媒の存在下、液相にて基
材の表面に接触させることにより基材表面上の官能性Ｏ
Ｈ基にマクロマーの反応性エポキシ末端を反応させて行
なわれる場合には、この過程における結合反応がより良
好に進行し、基材の表面部のみに均一にグラフト鎖を連
結することができるものであり、さらに前記態様におい
て、フリーデル−クラフツ触媒が三フッ化ホウ素である
、あるいはアルカリ触媒が水酸化ナトリウムまたは水酸
化カリウムであり、溶媒としてジオキサン。アセトン、
メチルエチルケトンのいずれかを用いるものであると、
より一層反応は迅速かつ良好に進行し、かつこれらの洗
浄除去が容易であり、安全性にも優れたものであるから
、極めて望ましい結果が得られる。

【図面の簡単な説明】

第１図は本発明の医療用材料を用いたダイアライナーの
構成を示す一部切欠部を有する斜視図、第２図はダイア
ライナーの体外循環のための実験回路を示す図であり、
また第３図は白血球数の経時変動を示すグラフである。 １・・・ダイアライ’ｆ−１４・・・筒状本体、５・・
・中空糸束、　　６，７・・・ポツティング材、１０．
１１・・・ヘッダー、１２，１３・・・キャップ。 特許出願人　　　　　　　テルモ株式会社第２図 ２Ｇ

Claims (35)

【特許請求の範囲】
1. （１）官能基を持つ繰返し単位を有するポリマーから構
   成される基材の表面に、脂溶性ビタミン、飽和脂肪酸あ
   るいは不飽和脂肪酸残基を片末端に有するマクロマーが
   上記基材表面上に存在するポリマーの両端以外の上記官
   能基に該マクロマーの他方の反応性末端において結合し
   たことにより形成されるグラフト層を有することを特徴
   とする医療用材料。
2. （２）官能基が水酸基、アミノ基およびカルボキシル基
   からなる群から選ばれたものである特許請求の範囲第１
   項に記載の医療用材料。
3. （３）官能基が水酸基である特許請求の範囲第２項に記
   載の医療用材料。
4. （４）ポリマーが、再生セルロースまたはセルロース誘
   導体である特許請求の範囲第３項に記載の医療用材料。
5. （５）脂溶性ビタミンが、ビタミンＡ、ビタミンＤ、ビ
   タミンＥ、ビタミンＫおよびユビキノンからなる群から
   選ばれるものである特許請求の範囲第１項〜第４項のい
   ずれかに記載の医療用材料。
6. （６）脂溶性ビタミンがビタミンＥである特許請求の範
   囲第５項に記載の医療用材料。
7. （７）飽和脂肪酸が、ラウリル酸、ミリスチン酸、ペン
   タジシル酸、パルミチン酸およびステアリン酸からなる
   群から選ばれるものである特許請求の範囲第１項〜第４
   項のいずれかに記載の医療用材料。
8. （８）飽和脂肪酸が、ミリスチン酸である特許請求の範
   囲第７項に記載の医療用材料。
9. （９）飽和脂肪酸が、パルミチン酸である特許請求の範
   囲第７項に記載の医療用材料。
10. （１０）不飽和脂肪酸が、ステアリン酸、エライジン酸
    、オレイン酸、リノール酸、リノレン酸、アラキドン酸
    およびエイコサペンタエン酸からなる群から選ばれるも
    のである特許請求の範囲第１項〜第４項のいずれかに記
    載の医療用材料。
11. （１１）不飽和脂肪酸が、リノール酸である特許請求の
    範囲第１０項に記載の医療用材料。
12. （１２）不飽和脂肪酸が、リノレン酸である特許請求の
    範囲第１０項に記載の医療用材料。
13. （１３）マクロマーの反応性末端が、エポキシ基である
    特許請求の範囲第１項〜第１２項のいずれかに記載の医
    療用材料。
14. （１４）マクロマーが、片末端に脂溶性ビタミン、飽和
    脂肪酸あるいは不飽和脂肪酸残基を有する線状ジグリシ
    ジルエーテル誘導体からなるものである特許請求の範囲
    第１３項に記載の医療用材料。
15. （１５）線状ジグリシジルエーテルが１，４−ブタンジ
    オールジグリシジルエーテルである特許請求の範囲第１
    ４項に記載の医療用材料。
16. （１６）マクロマーが、片末端に脂溶性ビタミン、飽和
    脂肪酸あるいは不飽和脂肪酸残基を有する少なくとも１
    つのアルキレングリコール骨格からなるものである特許
    請求の範囲第１項〜第１３項のいずれかに記載の医療用
    材料。
17. （１７）他方の反応性末端がエポキシ基である特許請求
    の範囲第１６項に記載の医療用材料。
18. （１８）他方の反応性末端が水酸基である特許請求の範
    囲第１６項に記載の医療用材料。
19. （１９）アルキレングリコールが重合度１〜１００のも
    のである特許請求の範囲第１６項〜第１８項のいずれか
    に記載の医療用材料。
20. （２０）アルキレングリコールがポリエチレングリコー
    ルである特許請求の範囲第１６項〜第１９項のいずれか
    に記載の医療用材料。
21. （２１）アルキレングリコールがポリプロピレングリコ
    ールである特許請求の範囲第１６項〜第１９項のいずれ
    かに記載の医療用材料。
22. （２２）（ａ）片末端に脂溶性ビタミン、飽和脂肪酸あ
    るいは不飽和脂肪酸残基を有するマクロマーを形成し、 （ｂ）該マクロマーの他方の反応性末端 を、官能基を持つ繰返し単位を有するポリマーから構成
    される基材の表面上に存在するポリマーの両端以外の該
    官能基に結合させる ことを特徴とする医療用材料の製造方法。
23. （２３）他方の反応性末端としてエポキシ基を有するマ
    クロマーを形成するものである特許請求の範囲第２２項
    に記載の医療用材料の製造方法。
24. （２４）両末端に反応性基を有するマクロマー前駆体の
    片末端の反応性基と、脂溶性ビタミン、飽和脂肪酸ある
    いは不飽和脂肪酸の官能基を選択的に反応させてマクロ
    マーを形成するものである特許請求の範囲第２２項また
    は第２３項に記載の医療用材料の製造方法。
25. （２５）マクロマー前駆体がジエポキシドである特許請
    求の範囲第２４項に記載の医療用材料の製造方法。
26. （２６）ジエポキシドが線状ジグリシジルエーテルであ
    る特許請求の範囲第２５項に記載の医療用材料の製造方
    法。
27. （２７）線状ジグリシジルエーテルが１，４−ブタンジ
    オールジグリシジルエーテルである特許請求の範囲第２
    ６項に記載の医療用材料の製造方法。
28. （２８）マクロマー前駆体が、少なくとも１つのアルキ
    レングリコール骨格を有するものである特許請求の範囲
    第２３項〜第２６項のいずれかに記載の医療用材料の製
    造方法。
29. （２９）脂溶性ビタミン、飽和脂肪酸あるいは不飽和脂
    肪酸の官能基が、カルボキシル基である特許請求の範囲
    第２３項〜第２８項のいずれかに記載の医療用材料の製
    造方法。
30. （３０）脂溶性ビタミンの官能基が、水酸基である特許
    請求の範囲第２３項〜第２８項のいずれかに記載の医療
    用材料の製造方法。
31. （３１）マクロマーを、基材表面に液相もしくは気相に
    て接触させることにより、基材表面上の官能基にマクロ
    マーの他方の反応性末端を反応させて結合させるもので
    ある特許請求の範囲第２２項〜第３０項のいずれかに記
    載の医療用材料の製造方法。
32. （３２）マクロマーを、フリーデル−クラフツ型触媒あ
    るいはアルカリ触媒の存在下、官能性ＯＨ基を有する基
    材の表面に液相にて接触させることにより、基材表面上
    の官能性ＯＨ基にマクロマーの反応性エポキシ基末端を
    反応させて結合させるものである特許請求の範囲第２３
    項〜第３１項のいずれかに記載の医療用材料の製造方法
    。
33. （３３）フリーデル−クラフツ型触媒が三フッ化ホウ素
    である特許請求の範囲第３２項に記載の医療用材料の製
    造方法。
34. （３４）アルカリ触媒が水酸化ナトリウムまたは水酸化
    カリウムである特許請求の範囲第３２項に記載の医療用
    材料の製造方法。
35. （３５）溶媒としてジオキサン、アセトン、メチルエチ
    ルケトンのいずれか１つを用いるものである特許請求の
    範囲第３１項〜第３４項のいずれかに記載の医療用材料
    の製造方法。