JPS63122460A

JPS63122460A - 抗血栓性に優れた高分子材料

Info

Publication number: JPS63122460A
Application number: JP61270364A
Authority: JP
Inventors: 暹吉川; 公二稲井; 福村　裕史; 和子林
Original assignee: Agency of Industrial Science and Technology; Kuraray Co Ltd
Current assignee: Kuraray Co Ltd; National Institute of Advanced Industrial Science and Technology AIST
Priority date: 1986-11-12
Filing date: 1986-11-12
Publication date: 1988-05-26
Also published as: JPH0149504B2

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】〔産業上の利用分野〕本発明は抗血栓性に優れた高分子材料に関する。

さらに詳しくは、分子内に水酸基もしくはアミノ基を有
する高分子物質に、親水性スペーサーを介して有機酸お
よび／またはアルコールが結合されてなる抗血栓性に優
れた高分子材料に関する。

〔従来の技術〕

従来、良好な抗血栓性を得るための１つの方法として、
血小板に対して不活性なアルブミンを高分子物質表面に
導入する方法が知られている。その方法には大別して次
の２つがある。

（１）高分子物質表面にアルブミンを化学的に結合させ
る方法。

（２）高分子物質表面にアルブミンを選択的に吸着させ
る方法。

（１）の化学的に結合させる方法の例としては、ポリメ
タクリル酸−２−ヒドロキシエチルを臭化シアンと反応
させた後、アルブミンを共有結合させる方法（Ｔｒａｎ
ｓ、　Ａｍ、　Ｓｏａ、　Ａｒｔｉｆ、　Ｉｎｔｅｒｎ
、　Ｏｒｇａｎｓ。

Ｘ■、１Ｏ−１８（１９７２））が、また（２）の選択
的に吸着させる方法の例としては、親水・疎水性のミク
ロ相分離構造をポリウレタンで実現させる方法（Ｔｒａ
ｎｓ、　Ａｍ、　Ｓｏｃ、　Ａｒｔｆｆ、Ｉｎｔｅｒｎ
、Ｏｒｇａｎｓ、　ＸＸ［、４９−５４（１９７５））
、ポリウレタンに長鎖アルキル基を導入する方法（ＡＳ
ＡＩＯＪｏｕｒｎａｌ　、６　、６５−７５（１９８３
））がよく知られている。

〔発明が解決しようとする問題点〕

高分子物質表面にアルブミンを化学的に結合させる方法
は、アルブミンとベースになる高分子物質は共有結合し
ているため確実に結合できる利点はある。しかしながら
、アルブミン自体はあまシ安定な物質ではなく長期間の
保存中に変性のおそれがあシ、また血液中の物質により
分解・や変性を受は易い。そして、アルブミンが共有結
合しているがために１分解や変性をしたアルブミンは血
中の新しいものと置き換わることがなく、長期間の使用
に耐えられない問題点がある。

一方、高分子物質表面にアルブミンを選択的に吸着させ
る方法は、不安定な生体物質を用いることなく実現でき
る方法であシ、材料表面に吸着したアルブミンも新しい
ものと入れ換わることが可能であるため上記の問題点は
ほぼ解決できる。しかしながら、ばクロ相分離構造を有
するポリウレタン中長鎖アルキル基を導入する方法では
アルブミンの吸着量が少なく、十分な抗血栓性を発揮し
ていないのが現状である。さらに、ミクロ相分離構造を
有する材料はポリウレタンなど一部の材質でしか実現が
できず、抗血栓性を付与するために本来の機能を損なう
ことなく既存の高分子材料をこれらの材料におき換える
ことは困難な場合が多い。また、長鎖アルキル基を導入
する方法は、ベースになる高分子物質に水酸基やアミン
基が含まれていれば既存の高分子材料にも比較的容易に
できる利点はあるが、表面に長鎖アルキル基が導入され
るため材料自体かなシ疎水化することは避けられない。

通常、生体材料は人工透析膜などに見られるように表面
が親水化していることが必要な場合が多く、このよう彦
処理によって疎水化するため本来の機能を発揮できなく
なる場合が多い。

以上のよりに、従来の抗血栓性材料には種々の問題が必
シ、アルブミンを十分吸着することができ、既存の高分
子材料にも比較的容易に実施でき、かつ長期間安定な抗
血栓に優れた４１４高分子材料の出現が望まれてい念。

〔問題点を解決するための手段〕

本発明者らは、長期間の使用に耐える抗血栓性材料を得
るためには、高分子物質表面にアルブミンを選択的に吸
着させる方法が有利であることに鑑み、該高分子物質表
面をアルブミンと親和性の高い物質（リガンド）で被え
ばよいことに着眼し、鋭意研究を重ねた結果、本発明に
到達した。すなわち本発明は、分子内に水酸基もしくは
アミノ基を有する高分子物質に、親水性スペーサーを介
して有機酸および／またはアルコールが結合されてなる
抗血栓性に優れた高分子材料である。

本発明に使用される分子内に水酸基を有する高分子物質
としては、例えばポリビニルアルコール、ポリ酢酸ビニ
ルの部分ケン化物、エチレンビニルアルコール系共重合
体、エチレン−酢酸ビニル系共重合体の部分ケン化物、
ポリウレタンセルロース訃よびその誘導体、ヒドロキシ
アルキルメタクリレートまたはアクリレート類の重合体
、グラフト改質されたポリマーの幹または枝に上記ポリ
マー構造を含む各種の変性ポリマー訃よび上記のポリマ
ー構造を含む共重合体等があげられるが、とくにエチレ
ンビニルアルコール系共重合体が好ましい。該共重合体
はエチレンとビニルアルコール以外に抗血液凝固性を阻
害しない程度、例えば２０モルチを越えない範囲で、酢
酸ビニルなどのエステル単位、イタコン酸、アクリル酸
などのイオン性単位、ビニルピロリドンなどの親水性単
位などを含有していてもよい。なかでも、エチレンビニ
ルアルコール系共重合体が好ましく、このような共重合
体は最も一般的にはエチレンと酢酸ビニルを共重合し、
得られたエチレン−酢酸ビニル共重合体をけん化して製
造される。エチレン／ビニルアルコールの共重合比は通
常９０／１０〜１０／９０（モル比）の範囲が好ましく
、５０１５０〜２０／８０の範囲内であると抗血液凝固
性にさらに優れるので、さらに好ましい。

又、本発明に用いられる分子内にアミノ基を有する高分
子物質としては、例えばポリウレアウレタン、ポリアク
リルアミド、キトサン等があげられる。

本発明に使用されるリガンドである有機酸としては、例
えば酢酸、プロピオン酸、酪酸、カプロン酸、カプリル
酸、オレイン酸、ステアリン酸、パルミチン酸等が、又
アルコールとしては例えばメタノール、エタノール、プ
ロパツール、ブタノール、オクタツール、ノナノール、
デカノール、ヘキサデカノール、オクタデカノール、オ
レイルアルコール、・・・　があげられるが、なかでも
とくにアルブミンと親和性の高いアルキル基をもつ脂肪
酸あるいはこれらのカルボキシル基を水酸基に置き換え
た脂肪族アルコールが好ましい。アルキル基をもつ脂肪
酸あるいは脂肪族アルコールのなかでも、炭素数が２〜
２８（さらに好ましくは１６〜１３）のものが好ましい
。該脂肪酸はオレイン酸、ステアリン酸、バルミチン酸
等、該脂肪族ア本発明において脂肪酸あるいは脂肪族ア
ルコールは各々単独で使用してもよく、混合物として使
用してもよい。

本発明においては、アルブミン吸着量を増加させるため
Ｋこれらのリガンドは親水性のスペーサーを介して高分
子物質に結合される。該親水性スペーサーは、２つ以上
の結合部位（水酸基）を有していることが望ましく、該
結合部位の少くとも１つがベースとなる高分子物質と、
残シはリガンドと結合することによシ強固に結合される
。このように、リガンドはベースとなる高分子物質と共
有結合されるが、該リガンドは該高分子物質の表面積１
−当ｆ）　１０１０個以上あればよく、リガンドが結合
していないスペーサーが存在していてもよい。

親水性スペーサーとしては、ショ糖、セルロース、マル
トース、ラフィノース、キチン、キトサン、ペクチン、
グリコーゲン、デンプン等の多糖類およびこれらの誘導
体、グリセリン、エチレングリコール等の多価アルコー
ルおよびこれらの誘導体、種々の重合度を有するポリエ
チレングリコール、ポリプロピレングリコール等のポリ
エーテルおよびその誘導体があげられる。これらのスペ
ーサーは２ａ１以上を混合して使用してもよい。なかで
も、分子式ＨＯ（ＣＨ２ＣＨ２０）ｎＨで表わされるｎ
が平均１０以上の値を有するポリエチレングリコールは
、本発明の効果がよく発現されるので好ましいスペーサ
ーである。スペーサーとリガンドとは通常、エステル結
合あるいはエーテル結合で結合される。

本発明の高分子材料を製造するには、まず抗血栓性を付
与するベースとなる高分子物質に、例えばプラズマ処理
で官能基やγ線照射してラジカルを発生させスペーサー
を結合させる。欠に未反応のスペーサーを洗浄した後、
リガンドである有機酸および／またはアルコールを加え
、酸性下で反応させ、スペーサーとエステル結合あるい
はエーテル結合させる。通常はスペーサーとリガンドを
予め結合させてリガンドスペーサー結合物を作製し、そ
の後該結合物を高分子物質に結合させる方法が好ましい
。又、高分子物質とスペーサーあるいはりガントスペー
サー結合物を結合させるのに、結合試薬を用いて結合す
ると結合が強固になり好ましい。このような結合試薬と
しては、２個以上のイソシアン酸を有する試薬（例えば
、ジイソシアン酸へキサメチレン、ジイソシアン酸トリ
レン、ジイノシアン酸４，４′−ジフェニルメタン）や
塩化シアヌルをあげることができる。具体的には抗血栓
性を付与するベースとなる高分子物質を、その高分子表
面に存在する水酸基またはアミン基の数以上の分子数の
結合試薬と反応させ、次に未反応の結合試薬を洗浄した
後、予めリガンドとスペーサーを結合したりガントスペ
ーサー結合物を、高分子物質に結合している結合試薬の
分子数以上のる溶媒としては、アミノ基や水酸基を有さ
ない有機溶媒（例えば、アセトン、トルエン、メチルエ
（好ましくは１〜１０重量％）の濃度で使用される。反
応温度、反応時間はとくに規定されるものではないが、
通常は２０〜６０℃、１〜４８時間で実施するのが実用
的でアシ、好ましい。

本発明の高分子材料は、水酸基もしくはアミノ基を有す
る高分子物質に、親水性スペーサーを介して有機酸およ
び／またはアルコールが結合されているが、リガンドス
ペーサー結合物はスペーサーが必らず該高分子物質側に
結合するので、該高分子物質およびリガンド、スペーサ
ーを有さない高分子物質を赤外等で測定することによシ
本発明の高分子材料が、上述のように結合していること
を確認することができる。

〔実施例〕

以下、実施例によって本発明を具体的に説明するが、本
発明はこれらの実施例によシ限定されるものではない。

比較例１〜５、実施例１〜２０エチレン含量がそれぞれ１１．２０．３２．４４モルチ
のエチレンビニルアルコール共重合体（以シュのガラス
ピーズにコーティングした。ここで用いたエチレン含量
が３２．４４モルチのＥＶＡＬおよびＰＶＡは市販のも
ので、エチレン含量が１１．２０モルチのＥＶＡＬは市
販のエチレン酢酸ビニル共重合体を鹸化したものである
。反応試薬はジインシアン酸へキサメチレン（以下ＨＭ
ＤＩと略す）を用い、メチルエチルケトンを溶媒とし１
０重量％の濃度にし、上記のビーズと室温で４８時間反
応させ反応性ビーズを作製した。未反応のＨＭＤＩを洗
浄し喪後、それぞれの反応性ビーズにモノステアリン、
ポリエチレングリコールモノオレイルエーテルなど第１
表に示す予め作製されたりガントスペーサー結合物を加
えツヤ８時量チの濃度にして反応させた。その後、未反
応のりガントスペーサー結合物をアセトンおよび純水で
洗浄し、修飾ビーズとした。

放射性同位元素１２１′■でラベルしたアルブミンをリ
ン酸緩衝液（ＰＨ７，４）で５０倍希釈したヒト血清に
加え、それぞれアルブミンラベル血清とした。

上で作製した修飾ビーズ０．９Ｆにアルブミンラベル血
清２ｄを加え、３時間、３７℃で吸着させた。

その後、リン酸緩衝液で洗浄し、γ線量測定により第１
表に示すアルブミンの吸着量を求めた。表から明らかな
ようにリガンドスペーサー結合物を結合させたビーズは
未処理のビーズよシアルジイン吸着量が増加した。また
、スペーサーの種類によシアルジイン吸着量が変化して
いることがわかる。

以下余白実施例２１．２２エチレン含量が３２モルチのＥＶＡＬで内径３Ｕ長さ１
７ｍのチューブを作製し、実施例１と同様の方法でリガ
ンドスペーサー結合物をこのチューブに結合した。用い
たりガントスペーサー結合物は第２表に示す。次に、こ
れらのチューブをイヌの静脈中に埋入し、チューブの内
壁に血栓ができ、血流が止まるまでの時間（開存時間）
を測定し、未処理のＥＶＡＬチューブを１．０とした相
対開存時間で第２表に示し六。その結果、未処理のチュ
ーブより明らかに開存時間が長くなっていることから、
これらの処理が抗血栓を付与する上で有効なことは明ら
かであゐ。

以下余白第　　　２　　　表〔発明の効果〕本発明によれば、抗血栓性を有するアルブミン吸着高分
子材料を得ることができる。本発明の高分子材料は既存
の高分子物質に使用することができ、体外血液循環用チ
ューブ類、輸血用チューブ類、血液保存バッグ、人工血
管、血液透析または酸素透過用の膜ないし中空繊維等の
各種医療材料あるいは人工臓器の素材として広範な用途
と有しておシ、産業上の有用性が極めて大きい。

【図面の簡単な説明】

第１図は実施ｇＡＪ１５で得られた本発明の高分子材料
を赤外で測定したチャート図、第２図はスペーサー、リ
ガンドを有さない比較例５の高分子材料を赤外で測定し
たチャート図である。指定代理人　大阪工業技術試験所長ＡＢＳＯＲＢＡＮＣＥし８（）■ 手続補正書１、特許出願の表示特願昭６１−２７０３６４号２、発明の名称抗血栓性に優れた高分子材料３、補正をする者事件との関係　　　特許出願人東京都千代田区霞が関１丁目３番１号（１１４）工業技術院長　飯塚幸三（ほか１名）４、指定代理人大阪府池田市録丘１丁目８番３１号（００３２）工業技術院大阪工業技術試験所長速水諒三５、代理人（１）工業技術院長の復代理人倉敷市酒津青江山２０４５の１株式会社　クラレ内株式会社クラレ特許部電話東京０３（２７７）３１８２（２）株式会社クラレの代理人倉敷市酒津青江山２０４５の１株式会社　クラレ内株式会社クラレ特許部電話東京０３（２７７）３１８２６、補正の対象明細書の特許請求の範囲の欄７、補正の内容明細書の特許請求の範囲を別紙のとおり補正する。別　　　　紙「２、特許請求の範囲（１）分子内に水酸基もしくはアミン基を有する高分子
物質に、親水性スペーサーを介して有機酸および／また
はアルコールが結合されてなる抗血栓性に優れた高分子
材料。（２）核高分子物質がエチレン−ビニルアルコール系共
重合体である特許請求の範囲第（１）項記載の高分子材
料。（３）該有機酸が炭素数２〜２８の脂肪酸である特許請
求の範囲第（１）項又は第（２）項記載の高分子材料。（４）該有機酸が炭素数１６〜１８の脂肪酸である特許
請求の範囲第（１）項又は第（２）項記載の高分子材料
。（５）　　該アルコールが脂肪族アルコールである特許
請求の範囲第（１）項、第（２）項、第（８１項又は第
（４）項記載の高分子材料。（６）該親水性スペーサーが多糖類、多価アルコール、
ポリエーテル、これらの誘導体又はこれらの混合物であ
る特許請求の範囲第（１）項、第（２）項、第（３）項
、第（４）項又は第（５）項記載の高分子材料。（γ）　該親水性スペーサーが平均重合度１０以上のポ
リエチレングリコールである特許請求の範囲第（１）項
、第（２）項、第（３）項、第（４）項、第（５）項又
は第（６）項記載の高分子材料０」

Claims

【特許請求の範囲】

（１）分子内に水酸基もしくはアミノ基を有する高分子
物質に、親水性スペーサーを介して有機酸、および／ま
たはアルコールが結合されてなる抗血栓性に優れた高分
子材料。
（２）該高分子物質がエチレン−ビニルアルコール系共
重合体である特許請求の範囲第（１）項記載の高分子材
料。
（３）該有機酸が炭素数２〜２８の脂肪酸である特許請
求の範囲第（１）項又は第（２）項記載の高分子材料。
（４）該有機酸が炭素数１６〜１８の脂肪酸である特許
請求の範囲第（１）項又は第（２）項記載の高分子材料
。
（５）該アルコールが脂肪族アルコールである特許請求
の範囲第（１）項、第（２）項、第（３）項又は第（４
）項記載の高分子材料。
（６）該親水性スペーサーが多糖類、多価アルコール、
ポリエーテル、これらの誘導体又はこれらの混合物であ
る特許請求の範囲第（１）項、第（２）項、第（３）項
、第（４）項又は第（５）項記載の高分子材料。
（７）該親水性スペーサーが平均重合度１０以上のポリ
エチレングリコールである特許請求の範囲第（１）項、
第（２）項、第（３）項、第（４）項、第（５）項、又
は第（６）項記載の高分子材料。