JPS618105A - 透析膜およびその製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野： 本発明は再生セルロースからなる平シート、ホースシー
トまたは中空糸の形の血液透析用透析膜に関する。

従来の技術： 平シート、ホースシートまたは中空糸の形の血液透析用
の再生セルロースからなる透析膜はすでに古くから公知
であり、多くの障害の原因となる性質がなお除去できな
いにもかかわらず、依然としてとくに人工腎臓に使用さ
れる。

西独特許第２７０５７’３５号明細書から化°学的に結
合したアンチトロンゼゲン化合物を有するセルロースか
らなるトロンＩダン効果を減少した血液透析用の透析膜
が公知であり、この透析膜は銅アンモニアセルロース溶
液かう再生した２つまたは多数の層のセルロースからな
り、これらの層はそれぞれ別個に供給する紡出ノズルの
スリットから得られ、血液側に配置したセルｏ　−スｆ
ｆｊＪは全部または一部アンチトロンゼゲン有効物質を
化学的に結合して含む変性セルロースである。

しかし西独公開特許公報第１７２００８７号には膜のポ
リマー材料をハロゲン化アルキルと反応させ、次に得ら
れた材料をカチオン性の基（たとえばへ・ξリンまたは
へ・ξリンイド化合物）を有するアンチトロンどゲン化
合物のアルカリ塩と反応させ、血液凝固の危険を低下す
ることがすでに提案されている。この場合可能なハロゲ
ン化アルキルとしてハロゲンアルギルノアルキ／ｌｚ７
ミンも考慮される。セルロースモ主トしてセルロースア
セテートが可能なポリマーに挙げられる。

合成または天然ポリマーの透析膜を込工腎臓に使用する
際血液凝固が非常に発生しやすく、かつこれは適当な薬
剤的処置または前記特殊な透析膜によってほぼ避けられ
るという状況のは゛かに１再生セルロースの透析膜の場
合現在までまだ満足に解決し得ないも５１つの問題が発
生し、すなわち腎臓患者をセルロース膜により透析処置
する際、透析処置の初期に一時的に白血球数が減少する
ことが明らかになった。この効果は白血球減少症と称さ
れる。

白血球減少症は血液循環中の白血球数の減少である。ヒ
トの白血球数は約４０００〜１２０００細胞／　ｍａで
ある。

透析の際の白血球減少症は開始後１５〜２０分がもつと
も顕著であり、その際好中性白血球（中性または同時に
酸性および塩基性染料で染色しうる白血球である。）は
ほぼ完全に消滅する。その後白血球数は約１時間内に再
びほぼ初期値へ回復し、またはこれを超える。

白血球の回復後、新たな透析を続けると、再び白血球数
減少症は同程度に発生する。

セルロース膜は顕著な白血球減少症の原因である。白血
球減少症の臨床的意義は科学的に明らかではないけれど
、白血球減少症の効果な示さず、それによって再生セル
ロースからなる透析膜の他の非常に望ま・しい性質が損
なわれない血液透析用の透析膜が望まれる。

再生セルロース膜による血液透析の場合、白血球減少症
のほかに明らかに補体活性化も確認された。血清中の補
体系は多数の成分からなる複合血漿酵素系であり、種々
の方法で侵入する異細胞（バクテリヤ等）の防御に役立
つ。侵入する生体に対する抗体が存在する場合、補体は
抗体と異細胞の抗原構造との複合体によって活性化され
る。しかし選択的方法で異細胞の特殊な表面特徴によっ
て補体系を活性化することもできる。補体系は多数の血
漿タン白質を主体とする。活性化後とのタン白質は特異
的に一定順序で互いに反応し、最後に異細胞を破壊する
細胞損傷複合体が形成される。

補体系の個々の成分からペゾチドが遊離し、これは炎症
現象をひき起こし、しばしば生体に対する不所望な病理
的結果を有することもある。

再生セルロースからなる血液透析膜の場合の活性化が他
の経路を介して行われることが考えられる。この補体活
性化は客観的にとくにフラグメン）Ｃ３ａおよびＣ５ａ
の測定によって確認することができる。

これに関連して次の研究論文が指摘される：Ｄ、Ｅ、　
Ｃｈｅｎｏｗｅｔｈ　ｅｔ　ａｌ、　Ｋｉｄｎｅｙ　Ｉ
ｎｔｅｒｎａｔｉｏ−ｎａｌ　Ｖｏｌ　２４．１９８３
　＋　７６４ページ以下およびり、Ｅ、　Ｃｈｅｎｏｗ
ｅｔｈ、　Ａｓａｉｏ、　Ｊｏｕｒｎａｌ　Ｖｏｌ　７
゜１９８４．４４ページ以下。

補体活性化の臨床的意義はまだ明らかでないけれど、血
液透析の際これをできるだけ除（ことが望まれる。

発明が解決しようとする問題点： それゆえ本発明の目的は再生セルロースからなる血液透
析膜を白血球減少症および補体活性化の前記現象がもは
や発生しないように変性することである。

問題点を解決するための手段： この目的は本発明により特許請求の範囲に記載の透析膜
によって解決される。

再生セルロースからなる平シート、ホースシートまたは
中空糸の形の本発明による透析膜は少な（とも１つの膜
面に、イソシアナト基と反応する、セルロースを溶解す
る溶剤を除く有機溶剤に可溶の平均分子ｆｆ１３００〜
５００００のイソシアネートゾレボリマーが化学的に結
合していることが特徴である。

イソシアナト基と反応しない、セルロースヲ溶解しない
溶剤の例は塩化メチレン、クロロホルム、テトラヒドロ
フラン、ジオキサン、ジメチルホルムアミＰ１　ジメチ
ルアセトアミドおよびアセトンである。溶剤は本発明の
膜を製造する際単独でまたはセルロースを溶解しない要
求を満たす限り相互の混合物として使用することができ
る。溶剤が６０’Ｃ以下とくに室温でイソシアネートゾ
レポリマーに対する良好な溶解能を有すれば有利である
。

イソシアネートゾレボリマーはＨ酸化合物のイソシアナ
ト基を多数有するイソシアネート化合物との反応によっ
て得られ、その際Ｈ酸化合物とイソシアネートのモル比
し１すべてのイ゛ノシアナト基の反応に必要であるより
４＼さく選択されるので、遊離Ｎ＝Ｃ＝Ｏ−基がゾレＨ
９１）マーのセルロースへの付加に役立ツ。

分子量は炭素同位体１２の原子質量に対する分子の質量
の比である。多くの場合ダルトンのティメンジョンで与
えられる。

イソシアネートプレポリマーに上とくにヒＰロキシーお
よび（または）ポリヒドロキシ化合物と多官能性イソシ
アネート化合物力・らの反応生成物である。

ポリヒドロキシ化合物として（まヒドロキシル基含有ポ
リエステルだとえ（了？１ノエチレング１ノコーｐ１．
１？リプロピレングリコールおよびポ１）テトラメチレ
ングリコール、ヒドロキシル基含有ポリエステルたとえ
ばポリエチレンアジベート　ポリプロピレンアジペート
、〆１ノブチレンアジペート、ヒドロキシル基含有、Ｉ
ソ１）カーゼネートたとえば２リヘキサン、フォールカ
ーゼネートが挙げられる。しかし天然のポリヒドロキシ
化合物たとえばヒマシ油もしくはヒマシ油誘導体または
天然の脂肪酸および（または）その混合物のモノグリセ
リドをノー、トリーおよび（または）多官能性イソシア
ネート化合物との反応に使用することもできる。

適当なイソシアネート化合物はたとえばジフェニルメタ
ンジイソシアネート、トルイレンジイソシアネート、ヘ
キサメチレンジイソシアネート、シシクロヘキシルメタ
ンクイソシアネート、インホロンツイソシアネート、シ
クロヘキシルジイソシアネート、トリフェニルメタント
リイソシアネートである。

本発明の１実施例によればイソシアネートプレ２リマー
はジイソシアネートと６〜３０Ｃ原子の脂肪アルコール
との反応生成物である。

本発明の他の実施例によればイソシアネートゾレ、）ｆ
　ＩＪママ−ジイソシアネートと６〜３０Ｃ原子のエト
キシ化した脂肪アルコールとの反応生成物である。

本発明のもう１つの実施例ではイソシアネートプレポリ
マーはジイソシアネートと６〜３０Ｃ原子のエトキシ化
した脂肪酸との反応生成物である。この場合とくにエト
キシ化度（１５〜４００である０ ジイソシアネートとポリ上１″ロキシ化合物の反応生成
物であるイソシアネートプレポリマーロキシ化合物とし
てとくにジオキシ−および（または）トリオキシ化合物
が使用される。

膜のもう１つの実施例の特徴はイソシアネートプレポリ
マーがヒドロキシ−および（また（ま）ポリヒドロキシ
化合物と多官能性イソシアネートとの反応をまず実施し
、次にこの中間生成物とヒドラクンおよび（または）２
〜３０Ｃ［子の鎖長の脂肪族、ジアミンとの反応を実施
しだ反応生成物であることである。

本発明に゛よりセルロースの透析膜でそのそれぞれの製
造と無関係に白血球減少症および補体活性化を著しく減
少することができる。し力）し好ましい透析性の点で銅
アンモニア溶液から再生したセルロースが有利である。

この場合平均分子量はとくに８００００−ｙｌ　５００
００であるＯ 本発明は前記透析膜の製法にも関する。この製法は中空
糸、ホースシートまたは平シートの形の再生セルロース
からなる透析膜をイソシアネートプレポリマーの溶液に
より選択したプレポリマーと反応せずかつセルロースを
溶解しない有機溶剤中で溶剤の沸点以下かつ１０℃より
高い温度で３分〜２４時間処理し、過剰のプレポリマー
を純粋溶剤で洗浄し、かつこの溶剤を除去することを特
徴とする。

処理時間はイソシアネートプレポリマー、反応溶液の濃
度および温度による。芳香族イソシアネートから誘導し
たイソシアネートプレポリマーは通常脂肪族から誘導し
たものより迅速に反応するので、脂肪族の場合処理時間
短縮のためとくに触媒が使用される。本発明の場合触媒
として鉄（ＩＩＩ）−アセチルアセトネートがとくに適
することが明らかになった。触媒により反応の遅いイソ
シアネートの場合も膜の処理時間を５分〜３時間に制限
することができる。

溶剤中のイソシアネートプレポリマーの濃度はとくに０
．１〜２０容量％である。溶剤中のイソシアネートプレ
ポリマーの濃度が１．０〜１０゜０容量％の溶液が有利
に使用される。

透析膜は血液透析に使用するので、処理の終了後、溶剤
を除去することがとくに重要である。

有利に溶剤はセルロースを溶解しない揮発性有機溶剤で
洗い、残留する溶剤残部な蒸発させることによって除去
される。

実施例： 次に本発明を例により説明する。

比較例Ａ： 銅アンモニア溶液から再生したセルロース゛の中空糸を
含む膜面積５００ｃｒｌの血液透析器によりウサギに血
液透析を実施した。一定の時間間隔で透゛析器を去る血
液から試料を採取し、この中の白血球数をカウントした
。その際得た値をウサギの白血球の本来の数に対して第
１図に例１．２．３および５と比較して示した。

比較例Ｂ： 比較例Ａに相当するけれど膜面積５０ｃｒＩｔの中空糸
を含む透析器セルによって補体活性化を直接ヒトに生体
外系で試験した。そのためフラグメン）Ｃ３ａおよびＣ
５ａの測定はＲＩＡ（放射免疫アッセイ）法を使用した
。

Ｃ３ａ−１５３００ｎ９／ｍ１ Ｃ５ａ＝　　　１２４ｎ、！９／ｍｌ か測定された。

比較例Ｃ： 比較例Ａと同様にウサギの血液透析を膜面積５００１ｉ
の血液透析器で実施した。しかしこの透析器はセルロー
スアセテートのけん化によって再生したＳＣＥＣ上形ロ
ースの中空糸を含ンでいた。得られた値を第１図のグラ
フに示す。

例１： ヒマシ油１００ｇおよび牛、４′−ジフェニルメタンー
ノイソシアネー）７１．４．９から形成したイソシアネ
ートプレポリマーの１０％塩化メチレン溶液により銅ア
ンモニア溶液から再生したセルロースの中空糸を１０分
処理した。

次に糸を純塩化メチレンで後洗浄し、残りの溶剤を吹飛
ばした。次に乾燥した中空糸をＵＦＲおよびクレアチニ
ンの透析能力の測定に使用した。得られた値を得られた
膜および未処理の膜に対し対比して次に示す。

ウサギの白血球減少症の試験により第１図に示す結果が
得られ、すなわち白血球数の減少は未処理中空糸に比し
てはるかに小さい。試験°は膜面積５００ｆｆｌの透析
器で実施した。

例２： 例１と同様に銅アンモニア溶液から再生したセルロース
の透析中空糸を平均分子量２０００の４１Ｊエチレング
リコール３８３９および４，４′−シシクロヘキシルメ
タンーノイソシアネート１００．９から形成したイソシ
アネートプレポリマーのジメチルホルムアミド中５容量
％溶液により、鉄（ＩＩＩ）−アセチルアセトネートを
プレポリマーに対し０１重量％添加して室温で１５分処
理した。溶液残部をまずジメチルホルムアミド、次に塩
化メチレンで洗浄した。塩化メチレンを吹飛ばした後に
糸を乾燥した。

ＵＦＲも透析透過性も未処理中空糸と同じ値が得られた
。すなわちＵ　Ｆ　Ｒ−＝　４．９　ｍｌ／ｉ、ｈ、ｍ
ｔＨｇＤＬクレアチニン−４５，１０ｃｒａ／ｙｎｉｎ
膜１１ｉ積５００ｆｆｌの透析器によるウサギの透析時
間に対する白血球のカウント結果は第１図に示される。

例３： 前記の例と同様に再び同じ透析中空糸を例１記載のイソ
シアネートプレポリマーの１容量％アセトン溶液で３時
間処理した。中空糸をアセトンで洗浄した後、乾燥した
。この場合も再び未処理中空糸に比して不変のＵＦＲお
よびクレアチニンの透析透過性の値が測定された。膜面
積５００ｃＩ７Ｌの透析器によるウサギ透析の際の白血
球カウント結果を同様第１図に示す。

例４： ヒマシ油１００ｇおよび４　、４’−ジシクロへキシル
メタン−ジイソシアネート７４．６．９から形成したイ
ソシアネートプレポリマーの１０容量％塩化メチレン溶
液を、イソシアネートプレポリマーに対し鉄（ＩＩＩ）
−アセチルアセトネート０．１重量％を添加して、銅ア
ンモニア溶液から再生したセルロース中空糸の処理に使
用した。

処理時間は２０分である。

膜面積５００ｃＩＩＬの透析器によるウサギ透析の際の
白血球数の測定、ＵＦＲおよびクレアチニンの透析透過
性の測定のほかに補体活性化を、比較例Ｂと同様ヒトの
生体外系で膜面積５Ｑｉのセルによって得られた血液試
料の７ラグメント成分’Ｃ３ａおよびＣ５ａの測定によ
って求めた（、Ｃ３ａには僅か３７００　ｎ！９／ｍＬ
　　Ｃ５ａには１１　ｒ’；ｌ／ｍｌの値が測定された
。

未処理セルロース中空糸に比する透析能力は不変に留ま
る。

例５： イソシアネートプレポリマーとして分子量６０００のポ
リエチレングリコール１２０ｇおよヒ牛、４′−ジフェ
ニルメタンージイソシアネート１０ｇから形成したもの
使用した。ジメチルアセトアミド中の１５容量％溶液と
して使用する。

孔径１６８μｍ１肉厚１７μｍのＳＣＥ形再半再生セル
ロース中空糸理した。セルロースはセルロースアセテー
トのけん化によって再生した。処理時間４５分の後、残
液をジメチルアセトアミドで洗浄し、次に塩化メチレン
で後洗浄した。乾燥した中空糸は膜面積５００ｃｒｌの
透析器によるウサギ透析の際の能力データおよび白血球
数について測定した。白血球数減少は他の例、比較例Ａ
およびこの例に使用したＳＣＥ形（比較例Ｃ）の未処理
中空糸との比較測定、と比較して第１図に示す。

ＵＦＲとしては ＵＦＲ＝；？、Ｑ［ｍ／！／ｈ　、ｒｒｔ、ｍｒｎＨｇ
］が求められた。未処理中空糸ではこの値は２９ｍ１／
　ｈ　、、　ｒｒｌ　、　ｍｍＨｇである。クレアチニ
ンの透析透過性としては未処理中空糸の４５．１０　６
Ｉｎ／ｍに対し３０．１０　　ｃｒｆＬ／ｍｉｎが得ら
れた。

例６： この例に使用したイソシアネートプレポリマーは２段反
応で得た反応生成物であった。第１Ｊｔテ４．４’−ジ
シクロヘキシルメタン−２イソシアネート５０．４ｇを
ヒマシｍ９５２ｇと反応させた。得られた中間生成物を
第２段でヘキサメチレンジアミン５．８ｇと反応させた
。この反応生成物を１０％ジメチルアセトアミド溶液と
して使用した。

銅アンモニア溶液から再生したセルロースの中空糸を処
理した。処理時間は１時間である。

処理は°５０℃で実施した。次に中空糸を純ジメチルア
セトアミドで洗浄し、ジメチルアセトアミドをアセトン
で除去し、中空糸を乾燥した。

白血球減、少症の試験結果は第２図に示す０例７： この例では同様２段に製造したイソシアネートプレポリ
マーを使用した。第１段で４　、４’−クフェニルメタ
ンジイソシアネート５０Ｉを平均分子量６０００号？リ
エチレングリコール６０ｇと反応させた。第２段で中間
生成物をヒドラノン１６ｇと反応させた。

このイソシアネートプレポリマーの５％ジメチルアセト
アミド溶液によって銅アンモニア溶液から再生したセル
ロースの中空糸を処理した。

処理は室温で１０分にわたり実施した。次に中空糸をま
ず純ジメチルアセトアミド゛、次にアセトンで洗い、乾
燥した。ウサギの白血球の挙動は第２図に示す。

【図面の簡単な説明】

第１図および第２図シま血液透析の間の白血球数と時間
の関係を示す図である。 代　　理　　人　　弁理士　　矢　　野　　敏　　維　
　鵠！シＬい−＋− 手続補正書（方式） 昭和６０年７月２ｔ−日

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、再生セルロースからなる平シート、ホースシートま
   たは中空糸の形の透析膜において、少なくとも１つの膜
   面に、イソシアナト基と反応する、セルロースを溶解す
   る溶剤を除く有機溶剤に可溶の３００〜５００００の平
   均分子量を有するイソシアネートプレポリマーが化学的
   に結合していることを特徴とする透析膜。 ２、イソシアネートプレポリマーがヒドロキシ化合物お
   よび（または）ポリヒドロキシ化合物と多官能性イソシ
   アネート化合物との反応生成物である特許請求の範囲第
   １項記載の透析膜。 ３、イソシアネートプレポリマーが、ジイソシアネート
   と６〜３０Ｃ原子を有する脂肪アルコールとの反応生成
   物である特許請求の範囲第１項または第２項記載の透析
   膜。 ４、イソシアネートプレポリマーがジイソシアネートと
   ６〜３０Ｃ原子を有するエトキシ化した脂肪アルコール
   との反応生成物である特許請求の範囲第１項または第２
   項記載の透析膜。 ５、イソシアネートプレポリマーがジイソシアネートと
   ６〜３０Ｃ原子を有するエトキシ化した脂肪酸との反応
   生成物である特許請求の範囲第１項または第２項記載の
   透析膜。 ６、エトキシ化度が５〜４００である特許請求の範囲第
   ４項または第５項記載の透析膜。 ７、イソシアネートプレポリマーがジイソシアネートと
   ポリヒドロキシ化合物との反応生成物である特許請求の
   範囲第１項または第２項記載の透析膜。 ８、ポリヒドロキシ化合物としてジオキシ化合物および
   （または）トリオキシ化合物を使用する特許請求の範囲
   第７項記載の透析膜。 ９、イソシアネートプレポリマーが初めにヒドロキシ化
   合物および（または）ポリヒドロキシ化合物と多官能性
   イソシアネート化合物の反応を実施し、次にこの中間生
   成物とヒドラジンおよび（または）２〜３０Ｃ原子の鎖
   長の脂肪族ジアミンとの反応を実施した反応生成物であ
   る特許請求の範囲第１項から第８項までのいずれか１項
   に記載の透析膜。 １０、セルロースが銅アンモニア溶液から再生したセル
   ロースである特許請求の範囲第１項から第９項までのい
   ずれか１項に記載の透析膜。 １１、再生セルロースの平均分子量が８００００〜１５
   ００００である特許請求の範囲第１０項記載の透析膜。 １２、再生セルロースからなる中空糸、ホースシートま
   たは平シートの形の透析膜をイソシアネートプレポリマ
   ーの、選択したプレポリマーと反応せず、かつセルロー
   スを溶解しない有機溶剤中の溶液によつて１０℃より高
   く、かつ溶剤の沸点より低い温度で３分〜２４時間処理
   し、過剰のプレポリマーを純溶剤で洗い、この溶剤を除
   去することを特徴とする透析膜の製法。 １３、イソシアネートプレポリマーの溶液がプレポリマ
   ーのセルロースへの付加反応のための触媒を含む特許請
   求の範囲第１２項記載の製法。 １４、触媒が鉄（III）−アセチルアセトネートである
   特許請求の範囲第１３項記載の製法。 １５、イソシアネートプレポリマーの溶剤中の濃度が０
   ．１〜２０容量％である特許請求の範囲第１２項から第
   １４項までのいずれか１項に記載の製法。 １６、イソシアネートプレポリマーの溶剤中の濃度が１
   ．０〜１０．０容量％である特許請求の範囲第１５項記
   載の製法。 １７、膜の処理時間が５分〜３時間である特許請求の範
   囲第１２項から第１６項までのいずれか１項に記載の製
   法。 １８、溶剤を、セルロースを溶解しない揮発性有機溶剤
   で溶剤を洗い、残留する溶剤残部を蒸発させることによ
   つて除去する特許請求の範囲第１２項から第１７項まで
   のいずれか１項に記載の製法。