JPS58342B2 - 血液透析用ポリカ−ボネ−ト薄膜 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は特に血液透析に有用な新規で改良されたポリカ
ーボネート膜に関する。

人工腎臓に使用する血液透析膜は現在のところセロファ
ン材料から製造されている。

このような目的に商業的に入手できるこれらの材料のう
ち最良のものは銅アンモニウム溶液から再生されたセル
ローズであり、グリセリンで可塑化され「クプロファン
（Ｃｕｐｒｏｐｈａｎ）」の商標で知られているもので
ある。

クプロファン膜は、適当な血液透析用の望ましい範囲内
の低分子量溶質の限外沖過速度とクリアランスを与える
が、これらの膜は血液透析膜として完全に満足できるこ
とを妨げる多数の欠点を依然として有している。

（ここにクリアランスとは清浄作用、特に膜による溶質
の除去を意味する。

クリアランスは血液の流量および装置の前後の溶質の濃
度を測定することによって計算することができる。

式中、 Ｃｉｎ ＝装置に入る前の血液中の溶質の濃度Ｃｏｕｔ
＝装置を通過した後の血液中の溶質の濃度 ＱＢ ＝血液の流量 を表わす。

） 血液透析によって血液から除去する必要があると
考えられるある種の毒素は「中分子」、すなわち３００
〜５，０００の範囲内の分子量のはつきりしない分子で
ある。

このような「中分子」は所望する速度よりもかなり遅い
速度でクプロファン膜を通過する。

バブ（Ｂａｂｂ）等はより高い分子量の代謝物（中分子
）が重要な尿毒症毒素であるという仮説を発展させた〔
“ＴｈｅＧｅｎｅｓｉｓ ｏｆ ｔｈｅ ５ｑｕａｒｅ
Ｍｅｔｅｒ−ＨｏｕｒＨｙｐｏｔｈｅｓｉｓ（平方メ
ートル一時間仮説の起源）”Ｔｒａｎｓ、ＡＳＡＩＯ，
、Ｖｏｌ、ＸＶＩＩ（１９７１）。

Ｐ、８１〜９１〕。

最近の研究では尿毒症患者の血液は十分な量のある種の
「中分子」、特に３００〜１，５００分子量の範囲の中
分子（これは非尿毒症者には検出されない）を含有する
ということが示されている〔バブ等、“Ｈｅｍｏｄｉａ
ｌｙｚｅｒＥｖａｌｕａｔｉｏｎ Ｂｙ Ｅｘａｍｉｎ
ａｔｉｏｎ ｏｆ ＳｏｌｕｔｅＭｏｌｅｃｕｌａｒ
５ｐｅｃｔｒａ（溶質スペクトルの解析による血液透析
研究）”、Ｔｒａｎｓ、ＡＳＡＩＯ，ＶｏＩ。

ＸＶＩＩＩ（１９７２）、Ｐ、９８〜１０５〕。

ポポビツヒ（Ｐｏｐｏｖｉｃｈ）等は「中分子」濃度に
対する神経障害の関係を調べた多数の臨床研究者の結果
を検討している〔“Ｔｈｅ Ｐｒｅｄｉｃｔｉｏｎ ｏ
ｆＭｅｔａｂｏｌｉｔｅ Ａｃｃｕｍｕｌａｔｉｏｎ
ＣｏｎｃｏｍｉｔａｎｔＷｉｔｈ Ｒｅｍａｌ Ｉｎ５
ｕｆｆｉｃｉｅｎｃｙ：Ｔｈｅ Ｍｉｄｄ−ｌＩｅ Ｍ
ｏ１ｅｃｕｌｅ Ａｎｏｍａｌｙ （リマール（Ｒｅｍ
ａｌ）不足による代謝物蓄積汚染物の予測：中分子異常
）Ｔｒａｎｓ、ＡＳＡＩＯ，Ｖｏｌ、ＸＸ（１９７４）
、Ｐ。

３７７〜３８７〕。

更に、クプロファン膜の破裂強度および引き裂き強度は
血液透析に使用する材料に望まれるよりも低く、そして
それらの貯蔵寿命は低い。

これは貯蔵中の可塑剤の移行に帰因することが明らかで
ある。

更に、クブロファン膜の透過性はバッチごとに変動し、
その上老化により低下する。

なお、また、クプロファンと他の材料、あるいはクプロ
ファン同志を接着させるのが非常に困難である。

これらの理由により、耐漏洩性隔室を必要とする改良さ
れた血液透析器の設計が困難である。

何故ならば耐漏洩性隔室の良否は透析溶質溶液から血液
を遮断し、また血液と透析溶質溶液とを大気から遮断す
る膜材料によって左右されるからである。

血液透析の目的に適したポリカーボネート膜はＢ、Ｓ、
フィッシャー（Ｆｉｓｈｅｒ）等により“Ｍｏ−ｄｉｆ
ｉｅｄ Ｐｏ１ｙｃａｒｂｏｎａｔｅ Ｍｅｍｂｒａｎ
ｅｓ ｆｏｒＨｅｍｏｄｉａｌｙｓｉｓ（血液透析用変
性ポリカーボネート膜）、Ｔｒａｎｓ、ＡＳＡＩＯ，Ｖ
ｏｌ、ＸＩＸ（１９７３）。

Ｐ、４２９〜４３４”中で開示されており、そしてこれ
らの膜の臨床評価は、Ｂ、Ｈ，バーボア（Ｂａ−ｒｂｏ
ｕｒ）等によって“Ｃ１１ｎｉｃａｌ Ｕｓｅ ｏｆＮ
ＩＳＲ４４０Ｐｏ１ｙｃａｒｂｏｎａｔｅ Ｍｅｍｂｒ
ａｎｅｓｆｏｒ Ｈｅｍｏｄｉａｌｙｓｉｓ（血液透析
用Ｎ１５Ｒ４４０ポリカーボネート膜の臨床使用）、Ｔ
ｒａｎｓ。

ＡＳＡＩＯ，Ｖｏｌ、ＸＸＩ（１９７５）、Ｐ、１４４
〜１５４”中で報告されている。

これらの膜に関係する別の情報は次の報告書において公
表されている。

（１） Ｍｏｄｉｆｉｅｄ Ｐｏｌｙｃａｒｂｏｎａ
ｔｅＭｅｍｂｒａｎｅｓｆｏｒ Ｈｅｍｏｄｉａｌｙｓ
ｉｓ（血液透析用変性ポリカーボネート膜） ｓ Ｎａ
ｔｉｏｎａｌ Ｉｎ５ｔｉｔｕｔｅｏｆＳｃｉｅｎｔｉ
ｆｉｃ Ｒｅ５ｅａｒｃｈ（国立科学研究協会）。

ランチョ・サンタ・フエ（Ｒａｎｃｈｏ ５ａｎｔａＦ
ｅ）。

カルホルニア＋ Ａｎｎ 、Ｒｅｐｔ 、 １Ｊｕｌｙ
７０〜３１ Ｄｅｃ、７１． ＰＢ−２１３１６０／
６；この文書は１９７３年１月にＮＴ１５（Ｎａｔｉｏ
ｎａｌＴｅｃｈｎｉｃａｌ Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ
５ｅｒｖｉｃｅ ）に受理され、そして１９７３年１月
２５日付の隔週料紙、ＧＲＡ、Ａ２で公表された。

（２） Ｍｏｄｉｆｉｅｄ Ｐｏ１ｙｃａｒｂｏｎａｔ
ｅ Ｍｅｍｂｒａｎｅｓｆｏｒ Ｈｅｍｏｄｉａｌｙｓ
ｉｓ（血液透析用変性ポリカーボネート膜）、Ｎａｔｉ
ｏｎａｌ Ｉｎ５ｔｉｔｕｔｅ ｏｆＳｃｉｅｎｔｉ
ｆｉｃ Ｒｅ５ｅａｒｃｈ、ランチョ・サンタ・フェア
カルフォルニア、Ａｎｎ、Ｒｅｐｔ、１Ｊａｎ。

−３１Ｄｅｃ、７２．ＰＢ−２２５０４３／９；この文
書は１９７４年１月にＮＴ１５に受理され、そして１９
７４年２月８日付の隔週料紙、ＧＲＡ。

／１６２中で公表された。

（３） Ｍｏｄｉｆｉｅｄ Ｐｏ１ｙｃａｒｂｏｎａｔ
ｅ Ｍｅｍｂｒａｎｅｓｆｏｒ Ｈｅｍｏｄｉａｌ ｙ
ｓｉｓ（血液透析用変性ポリカーボネート膜）、Ｎａｔ
ｉｏｎａｌ Ｉｎ５ｔｉｔｕｔｅｏｆ ５ｃｉｅｎｔｉ
ｆｉｃ Ｒｅ５ｅａｒｃｈ、ランチョ・サンタ・フェア
カルフォルニア、Ｒｅｐｔ、 １５Ｊｕｎ、−２０Ｓｅ
ｐ、６９．ＰＢ−２２５１３５／３；この文書は１９７
３年１２月にＮＴ１５に受理され、そして１９７４年１
月２５日付の隔週料紙、ＧＲＡ、Ｎｏ、２で発表された
。

（４）Ｍｏｄｉｆｉｅｄ Ｐｏ１ｙｃａｒｂｏｎａｔｅ
Ｍｅｍｂｒａｎｅｓｆｏｒ Ｈｅｍｏｄｉａｌｙｓｉ
ｓ（血液透析用変性ポリカーボネート膜） 、 Ｎａｔ
ｉｏｎａｌ Ｉｎ５ｔｉｔｕｔｅｏｆ ５ｃｉｅｎｔｉ
ｆｉｃ Ｒｅ５ｅａｒｃｈ、ランチョ・サンタ・フェア
カルフォルニア、Ａｎｎ−Ｒｅｐｔ 、１Ａｕｇ、７３
〜３１Ｍａｒ、７４．ＰＢ−２３３６６９／１；この文
書は１９７４年８月にＮＴ１５に受理され、そして１９
７４年９月６日付の隔週料紙、ＧＲＡ。

Ｎｏ、１８中で発表された。

（５） Ｍｏｄｉｆｉｅｄ Ｐｏｌｙｃａｒｂｏｎａｔ
ｅＭｅｍｂｒａｎｅｓｆｏｒ Ｈｅｍｏｄｉａｌｙｓｉ
ｓ（血液透析用変性ポリカーボネート膜）、Ｎａｔｉｏ
ｎａｌ Ｉｎ５ｔｉｔｕｔｅｏｆ ５ｃｉｅｎｔｉｆｉ
ｃ Ｒｅ５ｅａｒｃｈ、ランチョ・サンタ・フェアカル
フォルニア、 ＮａｔｉｏｎａｌＩｎｓｔｉｔｕｔｅ
ｏｆ Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ ａｎｄ Ｍａｔａ−ｂｏｌ
ｉｃ Ｄｉｓｅａｓｅｓ、ベゼスタ、メリーランド。

Ａｎｎ、Ｒｅｐｔ、 １ Ｊａｎ、 −３１Ｊｕｌｙ
７３． ＰＢ−２３５７９２／９ＳＬ； この文書は１
９７４年１０月にＮＴ１５に受理され、そして１９７４
年１１月２９日付の隔週料紙、ＧＲＡ、Ｎｏ、２４中で
発表された。

（６） Ｍｏｄｉｆｉｅｄ Ｐｏ１ｙｃａｒｂｏｎａｔ
ｅ Ｍｅｍｂｒａｎｅｓｆｏｒ Ｈｅｍｏｄｉａｌｙｓ
ｉｓ（血液透析用変性ポリカーボネート膜） 、Ｎａｔ
ｉｏｎａｌ Ｉｎ５ｔｉｔｕｔｅｏｆ ５ｃｉｅｎｔｉ
ｆｉｃ Ｒｅ５ｅａｒｃｈ、ランチョ・サンタ・フェア
カルフォルニア、１９７４年３月３１日〜１９７５年６
月３０日の最終報告；Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎ５ｔｉｔ
ｕｔｅ ｏｆ Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ。

Ｍｅｔａｂｏｌ ｉｓｍ ａｎｄ Ｄｉｇｅｓｔｉｖｅ
Ｄｉｓｅａｓｅｓ（関節炎、代謝病および消化器疾患
国立研究所）Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎ５ｔｉｔｕｔｅｓ
ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ （国立健康協会）に１９７５年
９月に提出。

バーボア等により報告されたこれらのポリカーボネート
膜は０．０２７９４〜０．０３５５６ｍｍ（１，１〜１
．４ミル）の厚さ、３３〜３７ｃｍＨｇの破裂強度、３
．４〜５．３ ｍｌ／時／Ｍ２／ｍｍＨｇの限界濾過速
度、および塩化ナトリウム、尿素およびビタミンＢ１２
に対する次の如き拡散透過性（ｃｍ／分×１０４，３７
℃）を有していた。

ＰＮａＣｌ＝６４０〜７５０．Ｐ尿素＝７１３〜８１５
゜ＰＢ１２＝９１〜１０６°バーボア等の論文はこれラ
ノ性質をクプロファン膜の場合と比較したものであり、
ポリカーボネートの限界濾過速度がクプロファン膜の場
合の限界濾過速度の１．２５〜２．０倍であり、そして
尿素とビタミンＢ１２に対する透過性の比はそれぞれ１
．０９と２．９６であることを示している。

バーボア等により試験されたもののような膜の連続製造
は実施例１の第１表中に「厚膜」として記載された平均
性質を有する膜を与えている。

０．０２２８６ｍｍ（０，９ミル）厚のクブロファン膜
の代わりに０．０３０４８ｍｍ（１，２ミル）の厚さの
ポリカーボネート膜をＤ４キイル透析器に用いると血液
室中の空間を減少させる結果となり、膜透析圧を高める
結果となった。

クブロファン膜を用いて設計された血液透析器用に一層
適合するポリカーボネート膜を作るために、０．０２０
３２ｍｍ（Ｏ，８ミル）の膜が製造できるような調節を
ポリカーボネート膜キャスティング操作で行った。

膜厚を３３％まで減少させた結果、尿素、クレアチニン
およびビタミンＢ１２に対する透過性は予想通りに高ま
り、そして強度は幾分減少した。

しかしながら、より薄い膜によって増加が期待されたに
も係らず、その限界濾過速度は３３％まで低下した。

得られた薄膜はクプロファンの場合に近い限外濾過速度
を発揮したが、中分子に対しては強度が有害に低下する
ことなく厚いポリカーボネート膜について前記したもの
よりも優れた拡散性を有していた。

本発明により調製した膜は次の面でタブロファン膜と厚
いポリカーボネート膜のような従来技術材料に比して十
分改良されている。

（１）ポリカーボネート薄膜は比較試験において、臨界
的な「中分子」ビタミンＢ１２に対し４．３倍のクリア
ランスを有し、そして厚いポリカーボネートの１．３倍
のクリアランスを有し、一方ではクブロファン膜に対し
ては１．２〜１．６倍の、そして厚いポリカーボネート
膜に対しては０．６７〜０．９倍の限外ｐ過速度を発揮
する。

（２）薄いポリカーボネート膜は湿潤状態でクプロファ
ンより強靭であり、一方ではクブロファンより薄い。

この性質は透析器中により薄い血液層、より有効な透析
そしてより小さい血液の始動容積（ｂｌｏｏｄ ｐｒｉ
ｍｉｎｇ ｖｏｌｕｍｅ ）を生じる。

（３）薄いポリカーボネート膜により中分子の透析がよ
り効率的になるので、このことは透析時間がクブロファ
ン膜で要求される場合よりも一層短縮されることを示す
。

（４）厚いポリカーボネート膜に比較すると、尿素と塩
化ナトリウムに対する本発明の薄膜は幾分透過性にすぐ
れているので腎臓機能を有していない患者の透析速度に
逆効果を生じることなしに一部腎臓機能を有する患者の
透析時間を短縮させることができる。

クプロファンの場合よりも、すぐれた機械的及び移動性
質を有する血液透析膜を開発する試みにおいて、本発明
の共同発明者二人によって、一定割合の疎水性芳香族ポ
リカーボネートブロック（これは強靭性を付与する）と
親水性ポリエーテルブロック（これは水と溶質の透過性
を付与する）を含有するポリエーテル−ポリカーボネー
トブロック共重合体から膜を構成することが以前に提案
されている。

このポリカーボネート系が透析膜開発用に選ばれたのは
工業的ポリカーボネートにより示される卓越した機械的
性質、このタイプの重合体がフィルムや繊維のような各
種の形状に形成し易いこと、および所望の膜移動性質を
達成するうえで基本的な芳香族ポリカーボネート骨格構
造を化学的に変性する可能性が多数あるためである。

’ Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ ｏｆ ｔｈｅ ５ｔｈ
Ａｎｎｕａｌ Ｃｏｎ−ｔｒａｃｔｏｒｓ’Ｃｏｎｆｅ
ｒｅｎｃｅ ｏｆ ｔｈｅＡｒｔｉｆｉｃｉ−ａｌ Ｋ
ｉｄｎｅｙ Ｐｒｏｇｒａｍ ｏｆ ｔｈｅ Ｎａｔｉ
ｏｎａｌＩｎｓｔｉｔｕｔｅ ｏｆ Ａｒｔｈｒｉｔｉ
ｓ ａｎｄ ｔｈｅ Ｍｅ−ｔａｂｏｌｉｃ Ｄｉｓｅ
ａｓｅｓ”、Ｈｅａｌ ｔｈ 、Ｅｄｕｃａｔ １ｏｎ
ａｎｄ Ｗｅ ｌ ｆ ａ ｒｅ米国部会、（１９７２
）、Ｐ、３２〜３３中に開示されているように、ゲル化
膜はポリエーテル−ポリカーボネートブロック共重合体
から転相技術（ｐｈａｓｅ １ｎｖｅｒｓｉｏｎ ｔｅ
ｃｈｎｉｑｕｅ）によってつくられた。

即ち、適当な溶剤中の上記共重合体溶液を基質表面上に
キャスティングして層を形成し、この層をほんの部分的
に乾燥し、次いで上記共重合体は不溶性であるが、溶液
の溶剤とは混合する液状ゲル化媒体中に浸漬することか
らなり、キャスティング溶剤としてはクロロホルムを、
ゲル化 体としてはメタノールを使用する方法によって
つくられた。

このような方法で得られるゲル化膜は「中分子」範囲の
溶質に対してその透過性においてクブロファン膜に比し
てはるかにすぐれているが、しかしながら血液透析膜と
して実用的に使用するには幾つかの欠点を有しているこ
とが発見された。

まず第１に、その限外沖過速度がクブロファン膜の２〜
５倍であり、これは処置中の患者に脱水現象を生じる可
能性がある故に現在認められている血液透析用としては
臨床的に許容できないのである。

第２に、その破裂強度は高くすく、そして多くの場合に
クプロファン膜以下である。

第３に、実用的な血液透析用とじて適する広さで製造タ
イプの機械上に膜を連続的にキャスティングしようとす
ると工業的な血液透析膜製造におけるメタノールゲル化
操作を非実用的にする別の問題を生じる。

遭遇する最も重大な問題は、限外ｐ過試験中に膜を通過
するアルブミンの多量の漏洩がたびたび発生することで
あり、これは血液と透析物または洗浄液の間に障壁（ｂ
ａｒｒｉｅｒ）を形成する極く薄い膜表面中の孔または
他の欠陥に原因することが判明している。

すべてのこれらの膜は「異方性」または「皮膚化」と称
され、これは膜の両面が互に全く異っており、１方の面
は比較的平滑でありそして他の面は比較的粗く多孔質で
あることを意味している。

この平滑な面は「障壁」層であり、血液透析時は血液に
面し、そして全く薄＜０．０５〜０．２ミクロン程度で
ある。

この膜の残りの部分は単なる支持体として機能し、約２
５〜３０ミクロンの厚さである。

この障壁層の完壁性はこの膜を透析に使用するうえで決
定的要素である。

障壁層の完壁性に穴、パンクあるいは他の傷があるとそ
の膜の有用性が損われ、その膜と接触するすべての材料
が単に漏れるにすぎなくなる。

メタノールゲル化ポリカーボネート膜はその障壁層を、
乾燥中空気に面する方の膜面よりもむしろキャスティン
グ表面に接触している膜面に有して形成されることが電
子顕微鏡により現在照明されている。

この事実の意義は、その製造中に製造機械上にこれらの
膜を連続的にキャスティングし、キャスティング表面か
ら微妙な障壁層を連続的に剥離すると、障壁層の完壁性
を保持し、そして血液透析用に適した膜を得ることをほ
とんど不可能にしていることである。

また、その膜をメタノールに長時間露出すると膜の性質
に悪影響があるので、膜を急速かつ強力に洗浄して膜か
らメタノールを除去し水で置換して膜に適当な貯蔵寿命
を与えることが必要であることも見出した。

提起された別の１つの問題はメタノールの価格、毒性お
よび可燃性の故にゲル化媒体として多量のメタノールを
使用することが非実用的であるということである。

ポリカーボネートタイプの膜は英国特許第１．３９５，
５３０号明細書に示唆されるように他の研死者によって
も作られているが、これらの膜は血液透析の目的には不
適当であることが判っている。

更に、ケスティング（Ｋｅｓｔｉｎｇ） 、Ｊ。Ｍａｃ
ｒｏｍｏｌ 、Ｓｃｉ 、（Ｃｈｅｍ） ｔ Ａ４（３
）、Ｐ−６５５〜６６４（１９７０）：米国特許第２，
９６４，７９４号、第３，０３１，３２８号、第３，４
５０，６５０号、第３，５２６，５８８号および第３，
６５５，５９１号明細書および英国特許第１，０５９，
９４５号明細書を参照されたい。

従って、本発明の第１の目的は、現在入手できる血液透
析膜と比較して中分子範囲の溶質に対し改良された透過
性と厚いポリカーボネート膜と比較して低い限外濾過速
度を有する血液透析膜の提供である。

本発明の第２の目的は、標準ＮＩＡＭＤＤ参照膜〔アメ
リカ合衆国保健、教育、福祉（Ｕ、Ｓ。

Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ、Ｅｄｕｃ
ａｔｉｏｎ ａｎｄＷｅｌｆａｒｅ）の分局である、関
節炎、代謝病、消化器疾患に関する国立研究所（Ｎａｔ
ｉｏｎａｌ工ｎ５−ｔｉｔｕｔｅ ｏｆ Ａｒｔｈｒｉ
ｔｉｓ、Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ ａｎｄＤｉｇｅｓｔｉ
ｖｅ Ｄｉｓｅａｓｅｓ ）で標準としている参照膜〕
より強く一方では同一の厚さを有する血液透析膜の提供
である。

本発明の第３の目的は、血液透析用として有用で前記の
目的で述べた通りの改良された性質を有するゲル化ポリ
カーボネート膜の製造方法の提供であり、この方法は膜
の障壁層の完壁性を傷つけることなく大規模機械製造に
容易に且つ経済的に適合できる方法である。

上記のおよび他の目的は、本発明に従ってゲル化媒体と
して水を、そしてキャスティング溶液として水と混和性
の有機溶剤を用いる水性ゲル化方式を用いる転相技術に
よってポリエーテル−ポリカーボネートブロック共重合
体からゲル化ポリカーボネート膜を製造することにより
達成される。

このような方法を水性ゲル化法を使用する湿潤転相技術
という。

更に詳しくは本発明方法は平滑な仕上を有する基質表面
上に、約５〜約３５重量係のポリエーテル成分を含むポ
リエーテル−ポリカーボネートブロック共重合体と、該
共重合体の膨潤剤として作用する共溶剤を含む水混和性
有機溶剤からなるキャスティング溶液の層を形成し、そ
の層から溶剤を部分的に蒸発乾燥し、この部分乾燥層を
水中に浸漬してゲル化膜を形成し、そして得られたゲル
化膜を基質表面から剥離することからなる。

上記の方法で製造したゲル化ポリカーボネート膜は、メ
タノールゲル化ポリカーボレート膜の場合の如く、キャ
スティング表面と接触する側よりもむしろ乾燥中に空気
に面する膜の側にその障壁層を有して形成され、その結
果ゲル化膜がその微砂な障壁層の完壁性を害することな
くキャスティング表面から容易に剥離することが可能に
なり、それによってこのような膜の大規模機械製造が現
実的になることを見出した。

メタノールの代わりにゲル化媒体として水を使用するこ
とにより更に大規模機械製造が容易になり、その場合は
勿論、水が安価で無毒性且つ不燃性であり、そのうえメ
タノールゲル化の場合に必要であったゲル化媒体を膜か
ら除去するための広範な揮散や洗浄の必要性が無くなる
。

更に、水ゲル化ポリカーボネート膜はメタノールゲル化
ポリカーボネート膜あるいはクブロファン膜のいずれよ
りも著しく高い強度を有していることを見出した。

本発明によるゲル化ポリカーボネート膜は、中分子範囲
の溶質に対するその透過性においてクプロファン膜に比
し著しくすぐれており、一方ではクプロファン膜の場合
に匹敵する低分子量溶質の限外濾過速度とクリアランス
を有していることも更に見出した。

更に、本発明による膜の限外濾過速度を膜の形成に使用
したポリエーテル−ポリカーボネートブロック共重合体
の分子量を適当に選択することによりクブロファン膜の
場合に匹敵する水準に調節できることを見出した。

本発明の改良された血液透析膜用のポリカーボネート材
料は、好ましくは約５〜約３５重量％のポリエーテル成
分を含むポリエーテル−ポリカーボネートブロック共重
合体である。

この割合のポリエーテルブロックが通常は疎水性のポリ
カーボネートを十分に親水性にし、その結果その膜が血
液透析膜としての使用に適するようになる。

このようなブロック共重合体は、例えばゴールドバーブ
の方法によって調整し得る（ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ
Ｐｏｌｙｍｅｒ ５ｃｉｅｎｃｅ （ジャーナル・オブ
・ポリマー・サイエンス） ：Ｐａｒｔ Ｃ（パートＣ
）、Ｎｏ、４゜Ｐ、７０７〜７３０ （１９６，３）
）。

この方法は約９５〜約６５重量係のビスフェノールＡと
して一般的に知られる２、２−（４，４’−ジヒドロキ
シジフェニル）プロパンと残りの約５〜約３５重量係の
ポリエチレングリコールのようなポリエーテルグリコー
ルとのコモノマー混合物をホスゲンのようなカルボン酸
誘導体と反応させる方法である。

特に適することが判ったポリエチレングリコールはカル
ボワックス６０００であり、これは６７００の平均分子
量を有するポリエチレングリコールである。

しかしながら、例えばカルボワックス６００、カルボワ
ックス１０００およびカルボワックス４０００のような
他の分子量のポリエチレングリコールも使用できる。

上記例示のワックスはそれぞれ６００．１０００．４０
００の分子量を有するポリエチレングリコールである。

上記のポリエーテルポリカーホネートブロック共重合体
は次式の繰返し単位からなる。

（式中、Ｘは約１２〜約１５２であり、そしてａとｂは
ビスフェノールＡカーボネート単位（１）が約９５〜６
５重量％の繰返し単位でアルキレンエーテルカーボネー
ト単位（ＩＩ）が約５〜３５重量％の繰返し単位である
ように選ばれる。

）ポリエチレングリコール以外のポリエーテルグリコー
ルも使用でき、例えばそのようなグリコールはプルロニ
ック（Ｐｌｕｒｏｎｉｃ） Ｆ ６８のようなプルロニ
ックジオール系として例示されるポリプロピレンオキサ
イド−ポリエチレンオキサイドブロック共重合体である
。

約５０，０００〜約７５０，０００の範囲の分子量を有
するポリエーテルーポリカーボネートブ七ツク共重合体
は好ましく上記の方法で調製される。

好ましい範囲の分子量は約２００，０００〜約５００．
０００であり、それはそのような好ましい範囲内に分子
量を有するポリエーテル−ポリカーボネートブロック共
重合体から本発明により形成した膜がクプロファン膜の
場合に匹敵する沖過速度を有し、そしてそれ故に血液透
析用として臨床的に許容できる範囲であることを見出し
たからである。

本発明の膜の製造用として適するキャスティング溶液は
ポリエーテル−ポリカーボネートフロック共重合体をそ
の共重合体用の水混和性有機溶剤中に溶解して調製され
る。

溶剤は好ましくは最適な室温キャスティングのために５
０〜８５℃の範囲に沸点を有するものである。

好ましい溶剤は１゜３−ジオキソランであり、この溶剤
は共重合体に対する高い溶解力、２５℃における適当な
蒸気圧、水との混和性及び７５〜７６℃の沸点というよ
うに適当な性質を兼備している。

使用できる他の適当な溶剤は１，３−ジオキサン、１，
４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、ブチロラクトン
、アセトニトリル、セロソルブアセテート、ジメチルホ
ルムアミド、ピリジンおよびそれらの混合物である。

クロロホルムはポリカーボネート膜のメタノールゲル化
におけるキャスティング溶剤としての使用が以前に示唆
されたが、このクロロホルムは水混和性でないので不適
当である。

キャスティング溶液は約１〜約２０重量係の総固形分を
有し約５，０００〜約３０，０００センチポイズの粘度
範囲の原液を生じるように調製されるのが普通である。

典型的には、固形分は約１０〜約２０重量％の範囲であ
り約７． ＯＯＯ〜約２５．０００センチポイズの好ま
しい範囲の粘度を与える。

ジメチルスルホオキサイドのような膨潤剤を共重合体の
約１０〜約７５重量％、好ましくは共重合体の約１５〜
約２５重量％の範囲の量でキャスティング溶液に加える
のが有利である。

膨潤剤を添加すると得られた膜の透過性を高めることを
見出した。

使用できる他の膨潤剤はジメチルホルムアミド、ジメチ
ルアセトアミド、アセトアミド、ホルムアミドおよびピ
リジン等である。

ポリカーボネート膜の製造は、キャスティング溶液を被
覆離型紙のように滑らかに仕上げされた移動表面上にド
クター刃でキャスティングすることにより連続的に行う
ことができる。

好ましくは充分に沖過した（１０μｍ）キャスティング
溶液をドクター刃の前に置いたホッパーに正圧計量移送
ポンプによって供給する。

このホッパーには膜の巾を制御するための末端指示器が
設けられている。

膜の厚さはナイフと移動ベルト表面の間隔を調節するこ
とによって制御される。

その間隔は通常約０．０２０３２ｍｍ（０，８ミル）の
最終膜厚が得られるように調節される。

キャスティングされたはかりの湿潤フィルムは約２０〜
約３０℃の範囲の温度で約１．０〜約５分間空気乾燥さ
れ、その膜から溶剤の一部が蒸発される。

その乾燥時間はベルト速度と乾燥距離によって決められ
る。

このある程度乾燥されたフィルムは、未だ移動ベルトに
付着したまま水浴中に浸漬されてゲル化し、最終的な膜
となる。

ゲル化浴の温度は０〜約４０℃の間で変化させることが
できるが、好ましい範囲は２０〜３０℃である。

ゲル化後、膜は移動ベルトから剥離され、そしてベルト
から分れて円筒状の芯に巻取られる。

この膜は最終的に脱イオン水で充分に洗浄され、そして
最後に残った痕跡の溶剤と膨潤剤が除かれ、そして水と
ホルムアルデヒドのような殺菌剤を入れたプラスチック
袋か他の容器に密封して貯蔵される。

膜の最終的な厚さは設定したナイフ間隔、キャスティン
グ溶液の粘度およびベルト速度に依って約０．０１５２
４〜０．０３８１０ｍｍ（０，６〜１．５ミル）に変化
した。

本発明者らはさきにクプロファン膜またはメタノールゲ
ル化ポリカーボネート膜よりも著しく高い強度を有し、
クプロファン膜よりも中分子範囲の溶質に対しすぐれた
透過性を有する０、０２４８９〜０．０３６８３ｍｍ（
０，９８〜１．４５ミル）の厚さを有する血液透析用の
水ゲル化ポリカーボネート膜（固有粘度測定法によって
測定したときに５０．０００−７５０，０００の範囲の
分子量を有する）について特許出願したが（特願昭５２
−３１００５号、特開昭５２−１１６６９２号）、引き
つづき検討の結果上記の膜の約０．０２４１３ｍｍ（０
，９５ミル）よりもうすい膜厚を有するものがより一層
拡散透過性にすぐれていることを知った。

固有粘度〔η〕は慣用の方法にしたがい、例えばオスト
ワルドの粘度計を使用して普通には数個の濃度の異なる
溶液の粘度測定から得た比粘度ηＳＰを濃度ｃで割った
還元粘度ηＳＰ／ｃＣを求め、この還元粘度ηＳＰ／ｃ
を濃度ｃに対してプロットし、ｃを０に補外して求める
ことができる。

固有粘度〔η〕と線状重合体の分子量Ｍとの相関関係は
マーク（Ｍａｒｋ）およびハウウインク（Ｈｏｕｗｉｎ
ｋ）によって提案されたつぎの実験式によって得ること
ができる。

〔η〕＝Ｋ・Ｍａ （式中におよびａは特定の高分子−溶剤系に対する恒数
である）Ｋおよびａは分子量既知の同種の高分子を用い
てｌｏｇ〔η〕をｌｏｇＭに対しプロットし、切片と勾
配から求めることができる。

次の実施例は本発明を例示するために記述するものであ
る。

実施例 １ ホスゲンと、ビスフェノールＡ（７５重量％）とカルボ
ワックス６０００（２５重量％）のコモノマー混合物と
反応させて得たポリエーテル−ポリカーボネートブロッ
ク共重合体は分子量３２０．２００に相当する固有粘度
１．５７（２５℃、クロロホルム中）を有し、この共重
合体２，８６０ｇと１，３−ジオキソラン１８，０９２
ｇおよびジメチルスルホキサイド５７２，０ｇの混合物
を溶液になるまで（約１６時間）ゆっくり攪拌した。

この粗溶液を圧力沢過中で４２．１８４．２ ｋｇ／ｍ
２ゲージ（６０ｐｓｉｇ）の圧力でステンレススチール
の公称１．５μｍフィルターケースを通して濾過し、微
細な不溶分の少量の残渣を除去した。

得られたキャスティング溶液は２５℃で９，７１３の粘
度を有していた。

上記の濾過したキャスティング溶液の約１８．９１（５
ガロン）をドクター刃を経て約１０６．７ｃｍ（３，５
フイート）７分の速度で動いている６３．５ｃｍ（２５
インチ）巾の移動ベルト表面上にキャスティングした。

そのホッパーの末端指示器は３９．４ｃｍ（１５，５イ
ンチ）のキャスティングフィルム巾を与えるように設定
し、そしてドクターナイフと移動ベルト表面の間隔を約
０．１７２８ｍｍ（７，０ミル）に設定し、それを製造
中に調節して０．０２０３２±０．００１２７ｍｍ（０
，８０±００５ミル）の最終湿潤厚さの膜を製造した。

このキャスティング溶液を、６．６５標準ｍ３／時（２
３５標準立方）−ト／時）で窒素が流れている長さ１０
６．７ｃｍ（４２インチ）×巾９６．５ｃｍ（３８イン
チ）×高さ１６．５ｃｍ（６，５インチ）のシュラウド
を通した。

これらの寸法はキイル透析器用に適する試料を与える。

水浴中でゲル化する以前にキャスティング膜を全部で約
１．７分間乾燥させた。

周囲の空気温度は２５．０±０．５℃に保持し、そして
ゲル化水浴温度を２５±０．５℃に保持した。

ゲル化後、得られた膜を移動ベルトから剥離し、そして
ベルトから離して円筒状の芯に巻取った。

この膜を脱イオン水の流れの中で洗浄し、そして２％の
水性ホルムアルデヒドを入れた密封ポリエチレン袋中に
貯蔵した。

次に８時間の間に全部で４７５．２ｍ（１５５９フイー
ト）の膜を製造した。

この膜を脱イオン水流中で洗浄し、そして２％の水性ホ
ルムアルデヒドを入れた密封ポリエチレン袋中に貯蔵し
た。

上述の如く製造したポリカーボネート膜は下記第１表に
記述した物理性および透過性を有していることが明らか
となった。

比較の目的で厚いポリカーボネート膜の典型的な試料と
クブロファンＰＴ １５０膜に対する典型的な試験デー
タの相当−する値を記載した。

このクブロファンＰＴ １５０膜にＮＩＡＭＤＤ参照膜
であり、アメリカ合衆国保健、教育、福祉局のＤＨＥＷ
公告Ｎｏ、（ＮＩＨ）７４〜６０５．６８頁の血液透析
用膜の評価において公表されている。

透過性はナショナル・ビューロー・オブ・スタンダード
（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｂｕｒｅａｕ ｏｆＳｔａｎｄａ
ｒｄｓ、ＮＢＳ ）で設計した透析試験セル中で測定し
た。

実施例 ２ 数バッチの重合体を調製し、実施例１と同一の、方法で
薄いポリカーボネート膜に干ヤスティングした。

但し、重合体の分子量、キャスティング溶液の濃度と粘
度、窒素の流速およびキャスティング中のベルト速度は
変えた。

これらの変数は得られた膜の性質とともに第２表に記載
した。

限外沖。過速度と透過性の値は各々の膜の場合の長さの
数点で行った測定の平均であり、各々の膜の平均の長さ
は４１１．５ｍ（１３５０フイート）である。

試験１１は例外であるが、限外ｐ過速度の標準偏差は０
．８８以下であった。

試験１１は限外濾過速度の１．２１の標準偏差を示した
がこわはキャスティングが進行するにつれて２６４から
６．３１にその限外濾過速度が増加することに反映して
いる。

従って、この試験の処理条件は適度に制御されず、結果
として試験１１で得られた性質は典型的なものではなく
無視すべきである。

残りの試験は３．５３ｍ１／時／Ｍ２／ｍｍＨｇの平均
限外濾過速度、ＰＢ１２／ＵＦ５２．２７およびＰＮａ
Ｃ１／ＵＦ＝２３．６５を示した。

身体のサイズに換算した患者の最小適切透析時間、Ｇ、
Ｆ、Ｒ，（糸球体濾過値）および各種の膜／透析器の組
合せを本発萌の薄い膜の性質に基づいて見積るためにバ
ブースクリブナー（Ｂａｂｂ−８ｃｒｉｂｎｅｒ）チャ
ートを用いて、腎臓機能を有しないかあるいは残留糸球
体濾過値を有しない（Ｇ。

Ｆ、Ｒ，＝０）かあるいは部分的な腎臓機能（Ｇ、Ｆ。

Ｒ，＝１）を有する平均的身体サイズの男性（表面積１
．７ Ｍ２）に対する最小適切透析時間の計画を作成し
た。

薄いポリカーボネート膜を用いた場合Ｇ。Ｆ、Ｒ，＝０
の人に対する最小必要時間は約１１．１時間であり、こ
れに対し同様な厚さのクプロファン膜の場合は１８．６
時間であった（第３表）。

（１０） （１１）

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 固有粘度測定法によって測定したときに５０．００
   ０〜７５０，０００の範囲内の分子量を有し、かつ５〜
   ３５重量係の繰返しアルキレンエーテルカーボネート単
   位と９５〜６５５〜６５重量係ビスフェノールＡカーボ
   ネート単位とを含むポリエーテル−ポリカーボネートブ
   ロック共重合体からなり、水性ゲル化法を使用する湿潤
   転相技術によってつくられた、０．０２４１３ｍｍ（０
   ，９５ミル）よりもうすい膜厚を有する膜であることを
   特徴とする、血液透析装置で使用するのに適する膜。 ２ ポリエーテル−ポリカーボネートブロック共重合体
   が固有粘度測定法によって測定したときに２００．００
   ０〜５００，０００の範囲内の分子量を有する特許請求
   の範囲第１項に記載の膜。 ３０．０１５２４〜０．０２１５９ｍｍ（０，６０〜０
   ．８５ミル）の厚さを有する特許請求の範囲第１項に記
   載の膜。