DE2713283C2

DE2713283C2 - Polycarbonatmembranen und deren Verwendung

Info

Publication number: DE2713283C2
Application number: DE2713283A
Authority: DE
Inventors: Paul Arthur Los Angeles Calif. Cantor; Bruce Sigmund Covina Calif. Fisher; Willard Sheldon Glendora Calif. Higley
Original assignee: Gambro Inc
Current assignee: Terumo BCT Inc
Priority date: 1976-03-31
Filing date: 1977-03-25
Publication date: 1985-07-18
Also published as: NL183496C; JPS52120597A; US4069151A; CH632165A5; NO143862B; CA1093240A; NO143862C; FR2346032B1; NL183496B; DK148293B; FR2346032A1; BE852763A; SE7703669L; DK148293C; NL7703513A; JPS58342B2; DK128777A; NO770947L; IT1077109B; SE416735B

Description

Die Erfindung bezieht sich auf neue und verbesserte Polycaibonatmembranen und deren Verwendung für die Hämodialyse.

Hämodialyse-Membranen zur Verwendung In der künstlichen Niere werden gegenwärtig Im allgemeinen aus Cellophanmaterialien hergestellt. Als bestes der derzeit für solchen Zweck verfügbaren Materlallen hat sich eine aus einer Cuproammoniumlösung regenerierte, mit Glycerin weichgemachte Cellulose erwiesen, die Im Handel mit »Cuprophan« bezeichnet wird. Wenngleich Cuprophan-Membranen Ultrafiltrationsraten und Entfernung niedermolekularer gelöster Stoffe innerhalb der für eine geeignete Hämodialyse wünschenswerten Bereiche

-5 bieten, weisen sie doch zahlreiche Nachteile auf, die einer völligen Zufriedenstellung als Hämodialyse-Membranen im Wege stehen. Bestimmte ΐοχίηε, die, wie man annimmt, durch Hämodialyse aus dem Blut entfernt werden müssen, sind »mittlere Moleküle«, d. h. nicht definierte Moleküle mit mittleren Molekulargewichten im Bereich von 300 bis 5000 Da) tons. Solche mittleren Moleküle passieren Cuprophan-Membranen viel langsamer als wünschenswert ist. Babb et al. [»The Genesis of the Square Meter-Hour Hypothesis« Trans. ASAIO, Bd.

XVII, (1971) S. 81-91] entwickelten die Hypothese, daß Stoffwechselprodukte mit höherem Molekulargewicht (mittlere Moleküle) wichtige Urämietoxine sind. Eine jüngere Arbelt hat gezeigt, daß das Blut urämlscher Patienten eine beträchtliche Menge bestimmter »mittlerer Moleküle« entwickelt, insbesondere Im Molekulargewichtsbereich von 300 bis 1500, die bei nlcht-urämlschen Personen nicht nachgewiesen werden. [Babb et al., /nJemodlalyzer Evaluation By Examination of Solute Molecular Spectra« Trans. ASAIO, Bd. XVIII (1972)

s. 98-1051. Popovlch et al., [»The Prediction of Metabolite Accumulation Concomitant With Renal Insufficiency: The Middle Molecule Anomaly« Trans. ASAIO, Bd. XX (1974) S. 377-387] erörtern die Ergebnisse zahlreicher Klinikforscher, die die Verbindung von Neuropathie zu Konzentrationen mittlerer Moleküle untersuchten. Außerdem sind die Bruch- und Reißfestigkeiten von Cuprophan-Membranen niedriger als bei für die Hämodialyse verwendeten Materialien wünschenswert, und ihre Lebensdauer Ist gering, offenbar aufgrund der Wanderung des Weichmachers während der Lagerung. Welter hat sich gezeigt, daß die Permeabilität der Cuprophan-Membranen von Ansatz zu Ansatz variiert und beim Altern abnimmt. Schließlich ist es schwierig, die Haftung zwischen Cuprophan und anderen Materialien und an sich selbst zu bewirken. Daher 1st es schwierig, verbesserte Hämodlalysatorformen zu verwenden, die auslaufsichere Kammern erfordern, die vom Membranmaterial zum Absperren des Blutes von der DlalysatlOsung und des Blutes und der DlalysatlOsungen von der Atmosphäre abhängen.

Für Hämodlalysezwecke geeignete Polycarbonat-Membranen wurden von B. S. Flsher et al. in »Modified Polycarbonate Membranes for Hemodlalysls«, Trans ASAIO Bd. XIX (1973) S. 429 bis 434 offenbart, und die klinische Auswertung dieser Membranen wurde von B. H. Barbour et al. in »Clinical Use of NISR 440 Polycarbonate Membranes for Hemodlalysls«, Trans ASAIO Bd. XXI (1975) S. 144 bis 154, beruhtet. Weitere

so Informationen über diese Membranen wurden in den folgenden Berichten veröffentlicht:

(1) Modified Polycarbonate Membranes for Hemodlalysls. National Institute of Scientific Research, Rancho Santa Fe, California, Ann. Rept. 1 July 70-31 Dec. 71. PB-213 160/6. Dieses Dokument ging beim NTIS (National Technical Information Service) Im Januar 1973 ein und wurde im 14-täglgen Journal, GRA, Nummer 2, 25. Januar 1973, angekündigt.

(2) Modified Polycarbonate Membranes for Hemodlalysls. National Institute of Scientific Research, Rancho Santa Fe, California. Ann. Rept. 1 Jan-31 Dec. 72. PB-225 043/9. Dieses Dokument ging beim NTIS Im Januar 1974 ein und wurde Im Htäglgen Journal, GRA, Nummer 3 vom 8. Februar 1974 angekündigt.

(3) Modified Polycarbonate Membranes for Hemodialysis. National Institute of Scientific Research, Rancho «> Santo Fe, California. Rept. 15 Jun-20 Sep. 69. PB-225 135/3. Dieses Dokument ging beim NTIS Im Dezember 1973 ein und wurde im Htäglgen Journal, GRA, Nummer 2 vom 25. Januar 1974 angekündigt.

(4) Modified Polycarbonate Membranes für Hemodlalysls. National Institute of Scientific Research, Rancho Santa Fe, California. Ann. Rept. 1 Aug 73-31 Mar 74. PB-233 669/1. Dieses Dokument ging beim NTIS im August 1974 ein und wurde Im Htäglgen Journal, GRA, Nummer 18 vom 6. September 1974 angekündigt.

(5) Modified Polycarbonate Membranes for Hemodlalysls. National Institute of Scientific Research, Rancho Santa Fe, California. National Institute of Arthritis and Metabolic Diseases, Bethesda, Maryland. Ann. Rept. 1 Jan-31 JuI 73. PB-235 792'9SL. Dieses Dokument ging beim NTIS Im Oktober 1974 ein und wurde Im Htäglgen Journal, GRA, Nummer 24 vom 29. November 1974 angekündigt.

(6) Modified Polycarbonates Membranes for Hemodlalysis. National Institute of Scientific Research, Rancho Santa Fe, California. Final Report March 31, 1974-June 30, 1975. Eingesandt an das National Institute of Arthritis, Metabolism and Digestive Diseases, National Institutes of Health, Im September 1975

Diese Polycarbonat-Membranen hatten, wie von Barbour et al. berichtet, Dicken von 0,0279 bis 0,0356 mm, Berstfestigkeiten von 33 bis 37 cm Hg, Ultrafiltrationsraten von 3,4 bis 5,3 ml/h/mVmm Hg und eine Diffusionspermeabllität (cm/mln χ ΙΟ-* bei 37° C) gegenüber Natriumchlorid, Harnstoff und Vitamin Bi₂ wie folgt

P NaCI = 640 bis 750 P Harnstoff= 713 bis 815,

P B₁₂ = 91 bis 106. ίο

Der Artikel von Barbour et al., der diese Eigenschaften mit denen der Cuprophan-Membranen vergleicht, gibt an, daß die Ultrafiltrationsrate von Polycarbonat das 1,25- bis 2,0fache der Ultrafiltrationsrate beträgt, wie sie mit Cuprophan-Membranen erhalten wird, und daß das Verhältnis der Permeabilitäten gegenüber Harnstoff und Vitamin B₁₂ 1,09 bzw. 2,96 1st.

Die weitere Herstellung von Membranen, wie sie von Barbour et al. getestet worden sind, führte zu Membranen mit den in Tabelle I des Beispiels 1 aufgeführten Durchschnittseigenschaften als »dicke Membranen«.

Die Verwendung der 0,039 mm dicken Polycarbonatmembranen In D4-Kiil-Dlalysatoren anstelle von Cuprophanmembranen, die 0,023 mm dick sind, führte zu einer Verringerung des Raumes in der Blutkammer und zu erhöhten Transmembrandbrücken. Um die Polycarbonatmembran für die Verwendung in Dialysatoren, die für ^M Cuprophanmembranen bestimmt waren, kompatibler zu machen, erfolgten Anpassungen beim Gießverfahren für die Polycarbonatmembran, so daß eine 0,020 mm Membran hergestellt werden konnte. Eine Verringerung der Membrandicke um 33% resultierte in einer erwarteten höheren Permeabilität gegenüber Harnstoff, Kreatinin und Vitamin B₁₂ und einer geringen Verminderung der Festigkeit. Die Ultrafiltrationsrate jedoch wurde anstelle einer für eine dünnere Membran zu erwartenden Erhöhung um 33% vermindert. Die erhaltene dünne Membran zeigte eine Ultrafiltrationsrate, die enger bei der der Cuprophanmembran lag, wobei sie Dlffusitäten gegenüber mittleren Molekülen aufwies, die da.jen früher mit dicken Polycarbonatmembranep ohne schädliche Festigkeitsverminderung belegten überlegen waren.

Die erfindungsgemäß hergestellten Membranen sind gegenüber den bekannten Materlallen, wie z. B. Cuprophanmembranen, und dicken Polycarbonatmembranen auf folgenden Gebieten erheblich verbessert: ^1J>

1. Dünne Polycarbonatmembranen erlauben die Entfernung des kritischen »mittleren Moleküls« Vitamin Bi₂ mit dem FaIftor 4,3 stävker ali Cuprophan und 1,3 als dickes Polycarbonat In vergleichbaren Tests, wobei sie eine Ultraflltrallunsraij des 1,2- bis l,6fachen von Cuprophanmembranen und des 0,67- bis 0,9fachen einer dicken Polycarbonatmembf α aufweisen.

2. Dünne Polycarbonatmembranen sind steifer als Cuprophan Im -nassen Zustand, wobei sie dünner als Cuprophan sind. Diese Eigenschaft führt zu dünneren Blutschichten in den Dialysatoren, zu wirksamerer Dialyse und geringerem Bluteinspritzvolumen.

3. Aufgrund der größeren Dialyseleistung mit Polycarbonatmembranen gegenüber mittleren Molekülen wird erkennbar, daß die Dialysezelt gegenüber der von Cuprophanmembranen welter verkürzt werden kann. ·*ο

4. Die geringfügig erhöhte Permeabilität der dünnen Membran gegenüber Harnstoff und Natriumchlorid im Vergleich zur dicken Polycarbonat-Membran ermöglicht die zeitlich verkürzte Dialyse von Patienten mit teilweiser Nierenfunktion, ohne die Dialyserate jene·- Patienten ohne restliche Nierenfunktionen nachteilig zu beeinflussen.

Beim Versuch, Hämodlalysemembranen mit gegenüber Cuprophan überlegenen mechanischen und Transporteigenschaften zu entwickeln, 1st bereits von zwei der hler beteiligten Miterfinder vorgeschlagen worden, Membranen aus Polyäther-Polycarbonat-BIockcopolymeren mit ausgewogenem Verhältnis an Einheiten hydrophoben aromatischen Polycarbonate, das Zähigkeit verleiht, und hydrophilen Polyäthers, das Permeabilität für Wasser und gelöste Stoffe verleiht, herzustellen. Das Potycarbonatsystem wurde für die Entwicklung von Dialyse-Membranen wegen der hervorragenden mechanischen Eigenschaften handelsüblichen Polycarbonate, der sehr geringen Thrombogenizltät der In geeigneter Welse heparlnlslerten Polycarbonatoberflächen, der Leichtigkeit, mit der diese Polymerart in verschiedenen Formen, wie z. B. Filme oder Folien und Fasern, verformt werden kann, und der zahlreichen synthetischen Möglichkeiten für chemisches Modifizieren der aromatischen ' Polycarbonatgrundstruktur zur Erzielung der gewünschten Membrantransporteigenschaften gewählt. Wie In den »Proceedings of the 5th Annual Contractors' Conference of the Artificial Kidney Program of the National Institute of Arthritis and Metabolic Diseases«, U.S. Department of Health, Education and Welfare (1972), S. 32 bis 33 offenbart, wurden Gelmembranen aus Polyäther/Polycarbonat-Blockcopolymeren mit Hilfe der Phaseninversionstechnik hergestellt, d. h. durch Gießen einer Lösung des Copolymere η in einem geeigneten Lösungsmittel auf eine Substratoberfläche zur Bildung einer Schicht, die man nur teilweise trocknen läßt und die dann In ein ^ω flüssiges Gellermedium eingetaucht wird. In dem das Copolymere unlöslich 1st, das aber mit dem Lösungsmittel mischbar Ist, wobei Chloroform als Lösungsmittel zum Gießen und Methanol das Gellermedium Ist. Die hierbei anfallenden Gelmembranen hatten jedoch, wenn sie auch Cuprophanmembranen hinsichtlich Ihrer Permeabilitäten gegenüber gelösten Stoffen im mittleren Molekularberelch erheblich Oberlegen waren, wie sich zeigte, verschiedene Nachteile bei Ihrer praktischen Verwendung als Hämodlalysemembranen. Zuerst waren Ihre L'iiraflltratlonsraten das 2- bis Sfache der von Cuprophanmembranen, was für Hämodialyse, wie sie derzeit angewandt wird, wegen der Möglichkeit der Entwässerung des Patienten, die während der Behandlung eintreten kann, klinisch Inakzeptabel Ist. Zweitens war Ihre Berstfestigkeit nicht größer, sondern In vielen Fällen kleiner

als die von Cuprophanmembranen. Drittens zeigten sich bei Versuchen zum kontinuierlichen Gießen der Membran auf einem Herstellungsgerät für Größen, die zur Verwendung in handelsüblichen Hämodialysatoren geeignet sind, weitere Probleme, die das Methanol-Gellerverfahren für die kommerzielle Hämodislyse-Membran-Herstellung unpraktisch machten.

Seit langem schon sind bei der Hämodialyse niedrige Ukraflltrationsraten angestrebt worden, insbesondere im Inblick auf die Vorteile, die dadurch für einen Patienten erzielt werden, der sich der Hämodialyse unterziehen muß. Aus der DE-OS 25 10 337 sind Polycarbonatmembrannen bekannt, deren Ultrafiltrationsraten bis zu 3,6 ml/cm² χ h χ mm Hg reichen können, die jedoch noch verhältnismäßig dick (z. B. 38 μπι) sind. Wünschenswert wäre es aber, wenn erhöhte Diffusionspermeabilitäten nicht unter Erhöhung der Ultrafiltrationsrate erkauft

ίο werden mU3ten; zu erwarten Ist jedoch, daß dünnere Membranen höhere Ultrafiltrationsraten liefern als dicke Membranen.

Das ernsteste angetroffene Problem war das häufige Auftreten starken Auslaufens von Albumin durch die Membranen während des Ultrafiltrationstests, und es zeigte sich, daß dies Löchern oder anderen Unvollkommenheiten in der ultradünnen Oberfläche der Membran zuzuschreiben war, die die Sperre zwischen dem Blut

■ 5 und dem Dialysat oder der Spüllösung bildet. Alle diese Membranen werden als anisotrop oder »gehäutet« bezeichnet, was bedeutet, daß ihre beiden Selten sich erheblich voneinander unterscheiden, wobei die eine Seite verhältnismäßig glatt und die andere Seite verhältnismäßig rauh und porös ist. Die glatte Seite ist die Sperrschicht, die während der Hämodialyse zum Blut hin weist, und ist recht dünn, in der Größenordnung von 0,05 bis 0,2 μπι. Der Rest der Membran wirkt lediglich als tragende Struktur und ist etwa 25 bis 30 μπι dick. Die Unversehrtheit der Sperrschicht ist entscheidend für die Membnmleistung bei der Dialyse. Jede Perforation, Punktur oder jeder andere Kompromiß der Unversehrtheit der Sperrschicht vernichtet d'; Brauchbarkeit der Membran, und alle mit der Membran in Berührung stehenden Materialien treten nur hiruläf'~:h. Eiekirunenmikroskopisch wurde nun belegt, daß die mit Methanol gelierten Polycarbonatmembranen so gebildet werden, daß ihre Sperrschicht eher auf der Seite der Membran ist, die mit der Gußoberfläche In Berührung war, als auf der Seite der Membran, die während des Trocknens der Luft zugewandt ist. Die Bedeutung dieser Tatsache liegt darin, daß beim kontinuierlichen Gießen dieser Membranen die heikle Sperrschicht von der Gießoberfläche während des Verfahrens abgenommen wird, was es fast unmöglich macht, die Unversehrtheit der Sperrschicht zu erhalten und eine für die Verwendung bei der Hämodialyse geeignete Membran zu erhalten. Es wurde auch gefunden, daß lang dauernde Berührung der Membran mit Methanol die Membraneigenschaften beeinträchtigt,'

1" weshalb die Membran zur Entfernung des Methanols und zu dessen Ersatz durch Wasser rasjh und ausgiebig gespült oder gewaschen werden muß, um der Membran eine angemessene Lebensdauer zu verleihen. Ein weiteres Problem, das auftrat, bestand darin, daß es unpraktisch oder nicht zu verwirklichen war, große Methanolmengen als Geliermedium einzusetzen, und zwar aufgrund der Kosten, der Toxizität und Brennbarkelt dieses Materials.

Membranen des Polycarbonattyps sind zwar bereits von anderer Seite hergestellt worden, wie z. B. gemäß der GB-PS 13 95 530; diese Membranen haben sich aber als für Hämodialysezwecke ungeeignet erwiesen. Vgl. auch Kestlng, J. Macromol. Sei. (Chem), A4(3), S. 655 bis 664 (1970); US-PS 34 50 650, 35 26 588 und 36 55 591 sowie

die GB-PS 10 59 945.

Aufgabe der Erfindung 1st es daher, Hämodialysemembranen mit verbesserter Permeabilität für gelöste Stoffe

*> im mittleren Molekulargewichtsbereich, verglichen mit derzeit verfügbaren Hämodialysemembranen, und mit verringerter Ultrafiltrationsrate, verglichen mit dicken Polycarbonatmembranen, zur Verfügung zu stellen; sie sollen bei gleicher Dicke fester sein als die NIAMDD-Stantfard-Bezugsmembran. Ferner wird ein Verfahren zur Herstellung geliert er Polycarbonatmembranen angegeben, die für die Hämodialyse brauchbar sind und die zuvor angegebenen verbesserten Eigenschaften aufweisen, und dies soll leicht und wirtschaftlich an eine maschinelle

•'S Produktion In großem Maßstab anpaßbar sein, ohne die Unversehrtheit der Sperrschicht der Membran zu beeinträchtigen.

Diese und weitere Aufgaben werden erfindungsgemäß durch eine Polycarbonatmembran aus einem PoIyäther/Polycarboant-Blockcopolymeren gemäß Hauptanspruch gelöst. Zu ihrer Herstellung wird ein wäßriges Gellersystem mit Wasser als Geliermittel und einem mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel als Gießmittel eingesetzt.. Im einzelnen gehört zu diesem Verfahren das Gießen einer Schicht einer Gießlösung auf eine- Substratoberfläche mit glattem Oberflächenzustand, enthaltend ein Polväther/Polycarbonat-Blockcopolymeres mit etwa 5 bis etva 35 Gewichtsprozent der Polyätherkomponente und ein mit Wasser mischbares organisches Lösungsmittel zusammen mit einem Cosolvens, das als Quellmittel für das Copolymere wirkt, Trocknen der Schicht zum tellwelsen Verdampfen der Lösungsmittel, Eintauchen der teilweise getrockneten Schicht In

Wasser zur Bildung einer Gelmembran und Abnehmen der erhaltenen Gelmembran von der Substratoberfläche. Es wurde gefunden, daß auf diese Welse mit Wasser als Geliermittel hergestellte gelierte Polycadionatmem-

bransn eher so entstehen, daß Ihre Sperrschicht auf der Membranseite Hegt, die beim Trocknen zur Luft hin weist, als auf der Seite der Membran, die mit der Gießoberfläche In Berührung steht, wie es mit durch Methanol gelierten Polycarbonatmembranen der Fall 1st, was es möglich macht, die filierte Membran leicht von der Gleß- Oberfläche abzunehmen, ohne die Unversehrtheit der heiklen Sperrschicht zu beeinträchtigen, wodurch die maschinelle Produktion solcher Membran In großem Maßstab praktikabel wird. Die Verwendung von Wasser als Gellermittel anstelle von Methanol erleichtert ebenfalls die maschinelle Produktion in großem Maßstab insofern, als Wasser natürlich weniger kostspielig, ungiftig und nicht brennbar 1st und auch die Notwendigkeit ausgiebigen Spülens oder Waschens der Membran zur Entfernung des Gellermittels beseitigt, wie es bei der GeIbIl- dung durch Methanol erforderlich 1st. Es zeigte sich auch, daß die durch Wasser gelierten Polycarbonatmembranen beträchtlich höhere Festigkeit aufweisen als die durch Methanol gelierten Polycarbonatmembranen oder die Cuprophanmerrbranen. Erfindungsgemäße Polycarbonatmembranen haben sich welter als den Cuprophanmembranen hinsichtlich Ihrer Permeabilität gegenüber gelösten Stoffen Im mittleren Molekulargewlchtsberelch

beträchtlich überlegen erwiesen, wobei aber die Ultraflliratlonsraten und die Entfernung gelöster Stoffe niedrigen Molekulargewichts mit Cuprophanmembranen vergleichbar geblieben sind. Zudem wurde gefunden, daß die Ultraflltratlonsraten der erfindungsgemäß hergestellten Membranen auf Werte steuerbar sind, die mit denen von Cuprophanmembranen vergleichbar sind, und zwar durch geeignete Wahl des Molekulargewichts des für die Herstellung der Membran verwendeten Polyäther/Polycarbonat-Blockcopolymeren.

Das Polycarbonatmaterlal, aus dem die erfindungsgemäßen verbesserten Hamodlalysemembrunen hergestellt werden, Ist ein Polyäther/Polycarbonat-Blockcopolymeres, vorzugsweise mit einem Gehalt von etwa 5 bis etwa 35 Gewichtsprozent der Polyälherkomponente. Es hat sich gezeigt, daß dieses Verhältnis der Polyätherelnhelten das normalerweise hydrophobe Polycarbonat ausreichend hydrophil macht, um es für die Verwendung als Hämodlalysemembran geeignet zu machen. Bestimmte dieser Blockcopolymeren können z. B. nach dem Verfahren von Goldberg [Journal of Polymer Science, Tell C, Nr. 4, S. 707 bis 730 (1963)] hergestellt werden, wonach ein Comonomergemisch aus etwa 95 bis etwa 65 Gewichtsprozent 2.2-(4,4'Dlhydroxydiphenyl)propan, Im allgemeinen als Bisphenol A bekannt, und entsprechend etwa 5 bis etwa 35 Gewichtsprozent eines Polyätherglykols, wie z. B. Polyäthylenglykol, mit einem Kohlensäurederivat, wie z. B. Phosgen, umgesetzt wird. Ein. Polyäthylenglykol, das sich als besonders geeignet erwiesen hat. Ist ein Polyäthylenglykol mit einem durchschnittlichen Molekulargewicht von 6700, wenngleich Polyäthylenglykole anderer Molekulargewichte auch verwendet werden können, z. B. die Polyäthylenglykole mit Molekulargewichten von 600, 1000 bzw. 4000.

In Übereinstimmung mit den vorstehenden Ausführungen besteht das Polyäther/Polycarbonat-Blockcopolymere aus wiederkehrenden Einheiten der Formel

CH₃

O O

O —C-- --O—<CHjCH₂O)^ —C--

worin χ etwa 12 bis etwa 152 und a und b so gewählt sind, daß die ßlsphenol-A-carbonatelnhelt (I) etwa 95 bis 65 Gewichtsprozent der wiederkehrenden Einheit und die Alkylenäthercarbonatelnhelt (II) etwa 5 bis 35 Gewichtsprozent der wiederkehrenden Einheit ausmacht. Auch andere Polyätherglykole als Polyäthylenglykole können elngssetzt werden, wie z. B. Polypropylenoxtd/Polyäthylenoxld-BIockcopolymere.

Polyäther/Polycarbonat-Blockcopolymere mit Molekulargewichten Im Bereich von etwa 50 000 bis etwa 750 000 können In geeigneter Welse, wie oben angegeben, hergestellt werden. Ein bevorzugter Bereich von Molekulargewichten liegt zwischen etwa 200000 und etwa 500 000, da es sich gezeigt hat, daß erfindungsgemäße Membranen aus Polyäther/Polycarbonat-Blockcopolymeren mit Molekulargewichten Innerhalb eines solchen bevorzugten Bereichs Ultrafiltrationsraten zeigen, die mit denen von Cuprophanmembranen vergleichbar sind und damit innerhalb des Bereiches liegen, der für die Verwendung bei der Hämodialyse klinisch akzeptabel ist.

Geeignete Gießlösungen zur Verwendung bei der Herstellung von Membranen gemäß der Erfindung können hergestellt werden, Indem das Polyäther-Polycarbonat-Blockcopolymere In einem mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel für das Copolymerisat gelöst wird. Das Lösungsmittel hat bevorzugt einen Siedepunkt Im Bereich von 50 bis 85° C für den optimalen Guß bei Raumtemperatur. Das bevorzugte Losungsmittel Ist 1,3-Dloxolan, das die geeignete Kombination eines hohen Losungsvermögens für das Copolymerisat, eines geeigneten Dampfdrucks bei 25° C, Mischbarkelt mit Wasser und einen Siedepunkt von 75 bis 76° C hat. Weitere geeignete, verwendbare Lösungsmittel sind 1,3-Dioxan, 1,4-Dloxan, Tetrahydrofuran, Butyrolacton, Acetonitril, Cellosolveacetat, Dimethylformamid, Pyrldln und deren Gemische. Chloroform, das bisher zur Verwendung als Lösungsmittel für das Gießen bei der Methanolgel lerung von Polycarbonatmembranen vorgeschlagen wurde, Ist nicht geeignet, da es mit Wasser nicht mischbar Ist.

Die Gießlösungen werden Im allgemeinen so zusammengesetzt, daß sie einen Gesamtfeststoffgehalt von etwa 1 bis etwa 20 Gewichtsprozent aufweisen, um Mittel zu ergeben, deren Viskosität Im Bereich von etwa 5 ols etwa 30 Pa ■ s Hegt. Typischerwelse liegen Feststoffgehalte zwischen etwa 10 und etwa 20 Gewichtsprozent und führen zu Viskositäten zwischen etwa 7 und etwa 25 Pa · s, dem bevorzugten Bereich. Ein Quellmittel, wie z. B. Dimethylsulfoxld, wird vortellhafterwelse der Gießlösung in Mengen Im Bereich von etwa 10 bis etwa 75 Gewichtsprozent des Copolymeren zugesetzt, wobei der bevorzugte Bereich zwischen etwa 15 und etwa 25 Gewichtsprozent des Copolymeren Hegt. Die Zugabe des Quellmittels verstärkte, wie gefunden wurde, die Permeabilität der erhaltenen Membran. Weitere Quellmittel, die eingesetzt wurden, sind Dimethylformamid, Dimethylacetamld, Acetamid, Formamid und Pyridin.

Die Produktion der Polycarbonatmembran kann kontinuierlich mit Hilfe einer Rakel erfolgen, wobei die Gießlösung auf eine sich bewegende Oberfläche mit glattem Oberflächenzustand, wie z. B. ein Abzieh- oder Trennschlchtpaper, gegossen wird. Die (auf 10 μΐη) gut filtrierte Gießlösung wird bevorzugt einem Trichter, der vor der Rakel angeordnet 1st, mit Hilfe einer Verdrängerpumpe zum Dosleren zugeführt. Der Trichter Ist mit Endführungen zur Steuerung der Breite der Membranbahn ausgestattet. Die Dicke der Membranbann oder -folie wird durch Einstellen des Abstands zwischen dem Rakelmesser und der sich bewegenden Oberfläche gesteuert und üblicherweise so eingestellt, daß sich eine Membranenddicke von etwa 0,020 mm ergibt. · -

Der frisch gegossene und nasse Film kann bei Temperaturen Im Bereich von etwa 20 bis etwa 30° C für etwa 1,0 bis etwa 5,0 min zur teilweisen Verdampfung des Lösungsmittels an der Luft trocknen, wobei sich die Trocknungszeit sowohl nach der Laufgeschwindigkeit als auch nach dem Trocknungsabstand bestimmt Der

teilweise getrocknete Film wird noch an der sich bewegenden Unterlage haftend durch Eintauchen In ein Wasserbad zur fertigen Membran geliert. Die Gellerbadtemperatur kann zwischen etwa 0 und etwa 40° C variiert werden, wobei der bevorzugte Bereich 20 bis 30" C Ist. Nach der Gelblldung wird die Membran vom Fließband abgehoben und vom Band getrennt auf einen zylindrischen Kern aufgerollt. Die Membran wird schließlich gründlich mit entionisiertem Wasser gewaschen, um die letzten Spuren Lösungsmittel und Quellmittel zu entfernen, und In einem verschlossenen Kunststoffbeutel oder einem anderen Behälter, der Wasser und ein Sterilisierungsmittel, wie z. B. Formaldehyd, enthält, gelagert. Die Enddicke der Membran variierte Im allgemeinen 'wischen etwa 0,0152 und 0,0381 mm, In Abhängigkeit von der Einstellung des Rakelabstands, der Viskosität uer Gießlösung und der Fließbandgeschwindigkeit. Die folgenden Beispiele dienen der Veranschaullchung der Erfindung.

Beispiel 1

Ein Gemisch von 286Og des Polyäther/Polycarbonat-Blockcopolymeren, erhalten durch Umsetzen von Phosgen mit einem Comonomergemlsch von Bisphenol A (75 Gewichtsprozent) und Polyäthylenglykol (MG 6700) (25 Gewichtsprozent), mit einer Intrlnslkviskosität von 1,57 (In Chloroform bei 25° C) entsprechend einem Molekulargewicht von 320 200, 18 092 g 1,3-Dloxolan und 572,0 g Dlmethylsulfoxld wurde langsam bis zur Auflösung bewegt (etwa 16 h). Die rohe Lösung wurde In einem Druckfilter bei 4,2 bar Überdruck durch eine Filterpatrone von nominell 1,5 um aus rostfreiem Stahl filtriert, um einen kleinen Rest feinen unlöslichen Materials zu entfernen. Die erhaltene Gießlösung hat eine Viskosität von 9,713 Pa · s b:l 25° C.

Etwa 191 der obigen filtrierten Gießlösung wurden mit Hilfe einer Rakel auf die Oberfläche eines 63,5 cm breiten, mit 107 cm/mln bewegten Fließbandes aufgegossen. Die Trichterendführungen waren so eingestellt, daß sie einen gegossenen Film mit einer Breite von 39,37 cm lieferten, und die lichte Weite zwischen der Rakel und der Flleßbandoberfiäche wurde auf etwa 0,1778 mm eingestellt und während der Herstellung elnregullert, um eine Membran mit einer Enddicke Im nassen Zustand von 0,0203 ± O,OO127mm zu ergeben. Die Gießlösung wird durch eine Abschirmung von 107 cm Länge χ 96,5 cm Breite χ 16,5 cm Höhe geleitet, durch sie Stickstoff mit 6,65 mVh geleitet. Diese Abmessungen liefern zur Verwendung in dem Kill-Dialysator geeignete Proben. Insgesamt wurde der gegossene Film etwa 1,7 min lang getrocknet, bevor In einem Wasserbad geliert wurde. Die Raumtemperatur wurde bei 25,0 ± 0.5° C und die Gellerwasserbadtemperatur bei 25 ± 0,5° C gehalten. Nach der Gelbildung wurde die erhaltene Membran von dem Fließband abgenommen und getrennt von diesem auf einen zylindrischen Kern aufgerollt. Insgesamt wurden 475,18 m Membran so In 8 h hergestellt. Die Membran wurde In fließendem entionisiertem Wasser gewaschen und In einem 2 % wäßrigen Formaldehyd enthaltenden verschlossenen Polyäthylenbeutel gelagert.

Die wie vorstehend hergestellte Polycarbonatmembran zeigte die In der nachfolgenden Tabelle I aufgeführten physikalischen und Permeabllltätselgenschaften. Zu Vergleichszwecken sind entsprechende Werte für eine typische Probe einer dicken Polycarbonatmembran und für eine Cuprophan PT 150-Membran angegeben, die die NIAMDD-Bezugsmembran danstellt, veröffentlicht In Evaluation of Membranes for Hemodlalyzers, U.S. Department of Health, Education and Welfare, DHEW Publication No. (NlH) 74-605, S. 68. Die Permeabliltätseigenschaften wurden In einer Dialysetestzelle der vom National Bureau of Standards bezeichneten Art bestimmt.

Tabelle I Vergleich von Membraneigenschaften*)

	Polycarbonat-Membranen	dünn	Cuprophan-Membranen
Eigenschaften***)	dick	21,6 μπι	*(PT150)·)**
Trockenstärke	30 μπι	21,6 μπι	13,5 μπι
Naßstärke	30 μπι	3,51 ±0,08	22,9 μπι
Ultrafiltrationsrate (ml/h/m²/mm Kg)	4,5 ±0,5	27,6 ± 1,4 cm Hg	2,45
Bersttest	30 cm Hg		19 cm Hg
Diffusionspermeabilität bei 37° C
(cm/min x 1(H)		818 ±94
NaCl	705 ±45	118 ±13	518****)
Vitamin B12	98,3	28,0

*) NBS-Zellenpermeabilitäten

**) Standard-NIAMDD-oBezugsmembran«

***) Die obigen Werte unterliegen einer Schwankung von ± 10%

****) Harnstoff-Werte fur Natriumchlorid nicht verfügbar.

Beispiel 2

Mehrere Polymeransätze wurden hergestellt und zu dünnen Polycarbonatmembranen wie gemäß Beispiel 1 gegossen, mit der Ausnahme, daß das Molekulargewicht des Polymeren, Konzentration und Viskosität der Gießlösung, Stickstoffströmungsgeschwindigkeit und Bandgeschwindigkeit während des Gießens geändert wurden. Diese veränderlichen Größen sind zusammen mit den Eigenschaften der erhaltenen Membranen in

Tabelle Il aufgeführt. Die Werte für die Ultrafiltrationsrate und die Permeabilitäten sind Durchschnittswerte von Bestimmungen, die an mehreren Punkten auf der Länge eines jeden Membranansatzes gemacht wurden, wobei die Durchschnittslänge aus jedem Ansatz etwa 411,4 m betrug.

Die Ansätze zeigten eine durchschnittliche Ultraflltratlonsrate von 3,53 Til/h/mVmm Hg, eine Standardabweichung für die Ultraflltratlonsrate < 0,88, einen PBu/UF-Wert von 32,27 und einen PNaCI/UF-Wert von 236,5.

Unter Verwendung der Babb-Scrlbner-Dlagramme zum Abschätzen geeigneter Dlalyse-Minlmalzelten für Patienten je n?ch Körpergröße. GFR und verschiedenen Membran/Dlalysalor-Kombinatlonen auf der Grundlage der Eigenschaften der dünnen Membranen wurden minimale angemessene Dialysezelten für einen Mann mit durchschnittlichem Körpergewicht (Oberfläche 1,7 m²) ohne Nierenfunktion oder ohne restliche Gefäßknäuelflltratlonsrate (GFR = O) und mit teilweiser Nierenfunktion (GFR=I) übertragen. Die für GFR = O erforderliche Mindestzelt unter Verwendung dünner Polycarbonatmembran Ist etwa 11,1 h, gegenüber 18,6 h für eine Cuprophanmembran ähnlicher Dicke (Tabelle III).

Tabelle II

Ansatz	I	2	806	823	3	4	5	6	7	S	9
MG des Polymeren	319 000	314 550	111	113	351500	327 150	327 150	365 350	313 650	361 800	328 100
Gießlösung			34,9	36,0
% Feststoffe	13,72	13,88	253	262	12,95	13,60	13,54	12,79	13,93	12,84	13,51
Viskosität, Pa · s	10,160	9,950	9,360	9,220	9,120	10,020	8,530	9,280	10,760
Stickstoffstrom in nv'/h	6,23	6,65	6,65	6,65	6,65	6,65	6.65	6,65	6,65
Bandgeschwindig
keit, sec/m	57,41	56,76	60,70	57,74	57,74	61,68	56.43	61,35	58,07
Membraneigenschaften
Dicke, μπι	18,54	20,83	18,54	20,57	20,83	21,59	21,59	20,32	20,83
Berstfestigkeit	26,6	25,2	25,3	26,0	27,8	27,2	27,7	26.4	28,1
Ultrafiltrations-	3,18	3,14	3,18	3,53	3,78	3,83	3,81	3,90	3,51
rate ml/h/m²/mm Hg
Diffusions-Permcabilität in cm/min x 10	-^J bei 37°	C
PNaCl	831	878	863	895	833	848	794
PBn	108	126	118	119	122	-	-
PBu/UF	34,0	32.9	31,2	31,1	32,0	-	-
PNaCI/UF	261	249	228	234	219	_	_

Tabelle III

Darstellung der minimalen angemessenen Dialysezeit (auf der Grundlage der Entfernungsleistung für Kreatinin und B12) (Für einen Patienten durchschnittlichen Körpergewichts von 1,72 m und 64,8 kg)

Dialysator

D-4 Kiil-Polycarbonat
Gambro-Cuprophan (17 μπι) -

Gambro-Cuprophar. (13,5 μπι) Travenol-Cuprophan -

Dow 4 - Hohlfaser-Celluloseacetat -

QB =200 QD = 500 QV = 5

GFR = 0 h/Woche	GFR = 1 h/Woche
11,1	9,6
27,3	18,0
18,6	12,3
18.6	12,3
20,4	13,5

Claims

Patentansprüche:

1. Polycarbonatmembran aus einem Polyäther/Polycarbonat-Blockcopolymeren mit S bis 35 Gew.-% wiederkehrender Alkylenäthercarbonatelnhelten und 95 bis 65 Gew.-% wiederkehrender Bisphenol A-carbonateinhelten und einem Molekulargewicht im Bereich von 50 000 bis 750 000, bestimmt durch Messung der Intrlnslkvlskosltät, die eine Ultraflltratlonsrate von < 4,0 ml/fe/mVmm Hg aufweise, gekennzeichnet durch eine Dicke < 24,1 μίτι und eine Diffusionspermeabilität, gemessen bei 37° C, gegenüber Natriumchlorid von 800 bis 860 cm/min χ 10"⁴ und gegenüber Vitamin Bu von > 105 cm/min χ 10"*.

2. Polycarbonatmembran nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Polyäther/Polycarbonat-Blockcopolymere ein Molekulargewicht im Bereich von etwa 200000 bis 500000, bestimmt durch Messung der Intrinsikvlskosltät, aufweist.

3. Membran nach Anspruch 1 oder 2, gekennzeichnet durch eine Dicke von 15,2 bis 21,6 μπι.

4. Verwendung der Polycarbonatmembran nach Anspruch 1 für die Hämodialyse.