DE2711498A1 - Polycarbonat-membranen - Google Patents
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Description
Die Erfindung bezieht sich auf neue und verbesserte PoIycarbonat-Iieiabranen,
die für die Hämodialyse besonders brauchbar sind.
Hämodialyse-Membranen zur Verwendung in der künstlichen
Niere werden gegenwärtig im allgemeinen aus Cellophanmaterialien hergestellt. Als bestes der derzeit für solchen
Zweck verfügbaren Materialien hat sich eine aus einer Cuproammoniumlösung regenerierte, mit Glycerin v/eichgemachte
Cellulose erwiesen, die im Handel mit "Cuprophan" bezeichnet wird. Wenngleich Cuprophan-Membranen Ultrafiltrationsraten
und Entfernung niedermolekularer gelöster
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Stoffe innerhalb der für eine geeignete Hämodialyse wünschenswerten
Bereiche bieten, weisen sie doch zahlreiche Nachteile auf, die einer völligen Zufriedeneteilung als
Hämodialyse-Kembranen im Wege stehen. Bestimmte Toxine,
die, wie man annimmt, durch Hämodialyse aus dem Blut entfernt werden sollten, sind "mittlere Moleküle", d.h. Moleküle
mittleren Molekulargewichts im Bereich von 300 bis 5000. Solche mittleren Moleküle passieren Cuprophan-flembranen
viel langsamer als wünschenswert ist. Babb et al ("The Genesis of the Square Meter-Hour Hypothesis" Trans.
ASAIO, Bd. XVII, (1971) S. 81-91) entwickelten die Hypothese, daß Stoffwechselprodukte mit höherem Molekulargewicht
(mittlere Moleküle) wichtige Urämietoxine sind. Im Blut normaler Personen zeigen sich keine mittleren Moleküle,
während urämische Patienten eine beträchtliche Menge mittlerer Moleküle entwickeln, insbesondere im
Molekulargewichtsbereich von 300 bis 1500. Bei der Überprüfung
von Babb's Hypothese wurde gefunden, daß Stoffwechselprodukte
mit einem Molekulargewicht kleiner als 300 oder größer als 2000 wohl keine urämischen Anomalitäten
verursachen, und tatsächlich waren Stoffwechselprodukte im Molekularbereich von 300 bis 1500 die überwiegende
Ursache für urämische Toxizität und Neuropathie (Babb et al, "Hemodialyzer Evaluation By Examination of
Solute Molecular Spectra" Trans.ASAIO, Bd. XVIII (1972) S. 98-105). Popovich et al, ("The Prediction of Metabolite
Accumulation Concomitant Ί/ith Remai Insufficiency:
The Middle Molecule Anomoly" Trans.ASAIO, Bd. XX (1974)
S. 377-387) erörtern die Ergebnisse zahlreicher Klinikforscher, die die Verbindung von Neuropathie zu Konzentrationen
mittlerer Moleküle untersuchten. Außerdem sind die Bruch- und Reißfestigkeiten von Cuprophan-Membranen
niedriger als bei für die Hämodialyse verwendeten Materialien wünschenswert, und ihre Lebensdauer ist gering,
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offenbar aufgrund der Wanderung des Weichmachers v/ährend
der Lagerung. Weiter hat sich gezeigt, daß die Permeabilität
der ouprophan-Membranen von Ansatz zu Ansatz variiert
und beim Altern abnim/it. Schließlich ist es schwierig,
die Haftung zwischen Cuprophan und anderen Ilaterialien
und an sich selbst zu bewirken. Daher ist es schwie rig, verbesserte Hämodialysatorformen zu verwenden, die
auslaufsichere Kammern erfordern, die vom H'embranmaterial
zum Absperren des Blutes von der Dialysatlösung und des
Blutes und der Dialysatlösungen von der Atmosphäre abhängen
.
Erfindungsgemäß hergestellte riembranen sind gegenüber den
bekannten lvaterialien, z.B. Cuprophan, auf folgenden Gebieten
beträchtlich verbessert:
1. Polycarbonat-heuibranen erlauben das Entfernen kritischer
"mittlerer" Iloleküle bis zu viermal mehr als Cuprophan
in vergleichbaren Tests, dabei bei einer Ultrafiltrationsrate des 1,25- bis 2-fachen des Werts der
Cuprophan-riembranen.
2. Die Berstfestigkeit von j/olycarbonat-Membranen beträgt
das 1,5- bis 2-fache der des Cuprophans.
'3. Die Breite der mit Polycarbonaten erzielbaren l.embraneigenschaften
ist beträchtlich und kann entsprechend klinischen Erfordernissen gestaltet werden.
4. IJolycarbonat-!Iembranen sind steifer als Cuprophan im
nassen Zustand. Diese Eigenschaft führt zu dünneren Blutschichten in den Dialysatoren, zu wirksamerer Dialyse
und geringerem Bluteinspritzvolumen.
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5. Polycarbonate sind naß oder trocken heitfsierelbar, was
eine große Breite in der Dialysatorgestaltung zuläßt.
6. Aufgrund gro'ßerer DialyseIeistung mit ...-olycarbonatliembranen
ergibt sich eine ctarlc reduzierte Jialysezeit
(9 h/v/oche) im Vergleich zu Ouprophan.
7. Dialyseverfahren unter Anwendung von Tlolycarbonat-i enbranen
führten zu verbessertem physischem Zustand der dialysierten Patienten einschließlich verbessertem
Hämatokritwert, vermindertem Blutdruck, verbesserter
Leitungsgeschwindigkeit der motorischen lierven und verminderter
NeuropathieSymptome.
8. Polycarbonat-1 iembranen sind bis zu 36,6 j mit Blut
kompatibler als Cuprophan-IIernbranen.
Bei Versuchen zur Entwicklung von Hämodialyse-liembranen
mit gegenüber Cuprophan überlegenen mechanischen und Tranoporteigenschaften
vmrde früher (von zv/ei der hier beteiligten Hiterfinder) vorgeschlagen, membranen aus rolyäther-jolycarbonat-Blockcopolymeren
mit ausgewogenem Verhältnis an Einheiten hydrophoben aromatischen Polycarbonate, das Zähig
keit verleiht, und hydrophilen Polyäthers, das Permeabilität für ./asser und gelöste Stoffe verleiht, herzustellen.
Das Polycarbonatsystem wurde für die Entwicklung von Dialyse-Membranen
wegen der hervorragenden mechanischen Eigenschaften handelsüblichen Polycarbonats, der sehr geringen
i'hrorabogenizität der in geeigneter V/eise heparinisierten
Polycarbonatoberflachen, der Leichtigkeit, mit der diese
Polyiiierart in verschiedene Formen, wie z.B. Filme oder Folien
und Fasern, verforrat werden kann, und der zahlreichen synthetischen möglichkeiten für chemisches I Kodifizieren
der aromatischen Polycarbonatgrundstruktur zur Erzielung
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• i-
der gewünschten Ilembrantransporteigenschaften gewählt.
'./ie in den "Proceedings of the 5th Annual Contractors'
Conference of the Artificial Kidney Program of the National Institute of Arthritis and Metabolic Diseases",
U.S. .Department of Health, Education and welfare (1972), Seiten 52-35 offenbart, wurden Gelmembranen aus PoIyäther/Polycarbonat-Blockcopolymerisaten
mit Hilfe der Phaseninversionstechnik hergestellt, d.h. durch Gießen einer Lösung des Copolymerisate in einem geeigneten Lösungsmittel
auf eine Substratoberfläche zur Bildung einer Schicht, die man nur teilweise trocknen läßt und die
dann in ein flüssiges Geliermedium eingetaucht wird, in dem das Copolymerisat unlöslich ist, das aber mit den
Lösungsmittel löslich ist, wobei Chloroform als Lösungsmittel zum Gießen und Metanol das Geliermedium ist. Die
hierbei anfallenden Gelmembranen hatten jedoch, wenn sie auch Cuprophan-Membranen hinsichtlich ihrer Permeabilitäten
gegenüber gelösten Stoffen im mittleren Holekularbereich erheblich überlegen waren, wie sich zeigte verschiedene
Nachteile bei ihrer praktischen Verwendung als Hämodialyse-Membranen. Zuerst waren ihre Ultrafiltrationsraten
das 2- bis 5-fache der von Cuprophan-Membranen, was für Hämodialyse, wie sie derzeit angewandt wird, wegen
der Möglichkeit der Entwässerung des Patienten, die während der Behandlung eintreten kann, klinisch inakzeptabel
ist. Zweitens war ihre Berstfestigkeit nicht größer, sondern in vielen Fällen kleiner als die von Cuprophan-Membranen.
Drittens zeigten sich bei Versuchen zum kontinuierlichen Gießen der Membran auf einem Herstellungsgerät
für Größen, die zur Verwendung in handelsüblichen Hämodialysatoren geeignet sind, weitere Probleme, die das
Methanol-Gelierverfahren für die kommerzielle Hämodialyse-Membran-Herstellung
unpraktisch machten.
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Das ernsteste angetroffene Problem v/ar das häufige Auftreten eines großen Lecks an Albumin durch die llembranen
während des Ultrafiltrationstests, und es zeigte sich, daß dies Löchern oder anderen Unvollkommenheiten in der
ultradünnen Oberfläche der Membran zuzuschreiben war, die die Sperre zwischen dem Blut und dein Dialysat oder
der Spüllösung bildet. Alle diese Membranen werden als Anisotrop oder "gehäutet" bezeichnet, was bedeutet, daß
ihre beiden Seiten sich erheblich voneinander unterscheiden, wobei die eine Seite verhältnismäßig glatt und die
andere Seite verhältnismäßig rauh und porös ist. Die glatte Seite ist die Sperrschicht, die während der Hämodialyse
zum Blut hin weist, und ist recht dünn, in der Größenordnung von 0,05 bis 0,2 um. Der Rest der Membran
wirkt lediglich als tragende Struktur und ist etwa 25 bis 30 um dick. Die Unversehrtheit der Sperrschicht ist
entscheidend für die Membranleistung bei der Dialyse. Jede Perforation, Punktur oder jeder andere Kompromiß
der Unversehrtheit der Sperrschicht vernichtet die Brauchbarkeit der Membran, und alle mit der Membran in Berührung
stehenden Materialien treten nur hindurch. Elektronenmikroskop! sch wurde nun belegt, daß die mit Methanol
gelierten Polycarbonat-Membranen so gebildet werden, daß ihre Sperrschicht eher auf der Seite der Membran ist, die
mit der Gußoberfläche in Berührung war, als auf der Seite der Membran, die während des Trocknens der Luft zugewandt
ist. Die Bedeutung dieser Tatsache liegt darin, daß beim kontinuierlichen Gießen dieser Membranen die heikle Sperrschicht
von der Gießoberfläche während des Verfahrens abgenommen wird, was es fast unmöglich macht, die Unversehrtheit
der Sperrschicht zu erhalten und eine für die Verwendung bei der Hämodialyse geeignete Membran zu erhalten.
Es wurde auch gefunden, daß lang dauernde Berührung der Membran mit Methanol die Membraneigenschaften
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beeinträchtigt, weshalb die Iiembran zur Entfernung des
Methanols und zu dessen Ersatz durch l/asser rasch und
ausgiebig gespült oder gewaschen werden muiS, um der
Membran eine angemessene Lebensdauer zu verleihen. Ein weiteres Problem, das auftrat, bestand darin, daß es
unpraktisch oder nicht zu verwirklichen war, große Methanolmengen als Geliermediun: einzusetzen, und zwar
aufgrund der Kosten, der Toxizität und Brennbarkeit dieses Materials.
Membranen des I'olycarbonattyps sind zwar bereits von anderer
Seite hergestellt worden, wie z.B. gemäS dem Vorschlag
der QB-PS 1 395 530, diese Membranen haben sich aber als für Ilänodialysezwecke unbrauchbar erwiesen.
Vgl. auch Kesting, J. iiacromol, Sei, (Chem), A4(3)» Seiten
655-664 (1970); US-PS«en 2 964 794, 3 031 328, 3 450 650, 3 526 588 und 3 655 591 sowie die GB-PS
1 059 945.
Aufgabe der Erfindung ist es daher, Hämodialyse-Membranen mit verbesserter Permeabilität für gelöste Stoffe im mittleren
Molekulargewichtsbereich, verglichen mit derzeit verfügbaren Hämodialyse-Hembranen, zur Verfugung zu stellen,
wobei gelöste Stoffe niederen Molekulargewichts erhalten bleiben. Ferner sollen Hänodialyse-ilembranen angegeben
v/erden, die verbesserte Berst- und Zerreißfestigkeiten im Vergleich zu derzeit verfügbaren Hämodialyseliembranen
aufweisen; die Erfindung soll weiter Hämodialyse-! ierabranen mit gegenüber derzeit verfügbaren Hämodialyse
-Membranen verbesserter Lebensdauer sov/ie verbesserter Abdichtbarkeit zur Verfügung stellen, um auslaufsichere
Hämodialysatorzellen durch einfaches Heißversiegeln der Membranen zu ermöglichen. Schließlich soll die Erfindung
ein Verfahren zur Herstellung gelierter Polycarbonat-
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Membranen angeben, die für die Hämodialyse brauchbar
sind und die zuvor angegebenen verbesserten Eigenschaften aufweisen, und dies soll leicht und wirtschaftlich
an eine Produktion in großem naß stab anpaiöbar sein, ohne
die Unversehrtheit der Sperrschicht der i.'enbran zu
beeinträchtigen.
Diese und weitere Aufgaben werden erfindungsgemäß durch
die Herstellung einer gelierten Polycarbonateiembran aus
einem Polyäther/Polycarbonat-Blockcopolyiiierisat nach der
Phaseninversionstechnik gelöst, wobei ein wässriges Geliersystem mit V/asser als Geliermittel und einem mit
Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel als Gießmittel eingesetzt \iri.rd. Im einzelnen gehört zu diesem
Verfahren das Gießen einer Schicht einer Gießlösung auf eine Substratoberfläche mit glattem Oberflächenzustand,
enthaltend ein Polyäther/Polycarbonat-Blockcopolymerisat
mit etwa 5 bis etwa 35 Gewichtsprozent der Polyätherkomponente
und ein mit V/asser mischbares organisches Lösungsmittel zusammen mit einem Cosolvens, das als Quellmittel
für das Copolymerisat wirkt, Trocknen der Schicht zum
teilweisen Verdampfen der Lösungsmittel, Eintauchen der teilweise getrockneten Schicht in Wasser zur Bildung einer
Gelmembran und Abnehmen der erhaltenen Gelmembran von der Substratoberfläche.
Es wurde gefunden, daß auf diese Weise mit V/asser als Geliermittel
hergestellte gelierte Poly carbonat-Itembranen eher so entstehen, daß ihre Sperrschicht auf der Membranseite
liegt, die beim Trocknen zur Luft hin v/eist, als auf der Seite der Membran, die mit der Gießoberfläche in Berührung
steht, wie es mit durch Methanol gelierten Polycarbonat-Ifembranen
der Fall ist, was es möglich macht, die gelierte Membran leicht von der Gießoberfläche abzunehmen, ohne
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die Unversehrtheit der heiklen Sperrschicht zu beeinträchtigen,
wodurch die maschinelle iToduktion solcher Membranen in großem Maßstab praktikabel wird. Me Verwendung
von V/asser als Geliermittel anstelle von Iiethanol erleichtert ebenfalls die maschinelle Produktion in großem
Maßstab insofern, als V/asser natürlich weniger kostspielig, ungiftig und nicht brennbar ist und auch die Notwendigkeit
ausgiebigen Spülens oder \7aschens der Membran zur J3ntfernung des Geliermittels beseitigt, wie es bei der
Gelbildung durch iiethanol erforderlich ist. Es zeigte sich auch, daß die durch Wasser gelierten Polycarbonat-Hembranen
beträchtlich höhere Festigkeit aufweisen als die durch Methanol gelierten Polycarbonat-Iiembranen oder die Cuprophan-Membranen.
Erfindungsgemäß hergestellte gelierte Polycarbonat-Hembranen haben sich weiter als den Cuprophan-Membranen
hinsichtlich ihrer Permeabilität gegenüber gelösten Stoffen im mittleren Ilolelculargewichtsbereich
beträchtlich überlegen erwiesen, wobei aber die Ultrafiltrationsraten und die Entfernung gelöster Stoffe niedrigen
Molekulargewichts mit Cuprophan-Meinbranen vergleichbar geblieben sind. Zudem wurde gefunden, daß die Ultrafiltrationsraten
der erfindungsgemäß hergestellten Membranen auf Werte steuerbar sind, die mit denen von Cuprophan-Membranen
vergleichbar sind, und zwar durch geeignete Wahl des Molekulargewichts des für die Herstellung der Membran
verwendeten Polyäther/Polycarbonat-Blockcopolymerisats.
Das Polycarbonatmaterial, aus dem die verbesserten Hämodialyse-Membranen
erfindungsgemäß hergestellt werden, ist ein Polyäther/Polycarbonat-Blockcopolymerisat, vorzugsweise
mit einem Gehalt von etwa 5 bis etwa 35 Gewichtsprozent der Polyätherkomponente. Es hat sich gezeigt, daß
dieses Verhältnis der Polyäthereinheiten das normalerweise hydrophobe Polycarbonat ausreichend hydrophil macht,
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um es für die Verwendung als Hämodialyse-liembran geeignet
zu machen. Bestimmte dieser Blockcopolymerisate können
z.B. nach dem Verfahren von Goldberg (Journal of iolymer
Science, Teil C, Nr. 4, S. 707-730 (1963) ) hergestellt v/erden, wonach ein Coraonoinergemisch aus etwa 95 bis 65 Gewichtsprozent
2,2-(4,4'-üihydroxydiphenyl) propan, im allgemeinen als Bisphenol Λ bekannt, und entsprechend etwa
5 bis etwa 35 Gewichtsprozent eines Polyätherglykols, wie z.B. Polyäthylenglykol, mit einem Kohlensäurederivat, wie
z.B. Phosgen, umgesetzt wird. Ein Folyäthylenglykol, das
sich als besonders geeignet erwiesen hat, ist Carbowachs 6000, das ein Polyäthjlenglykol mit einem durchschnittlichen
Molekulargewicht von 6700 darstellt, wenngleich Polyäthylenglykole anderer Molekulargewichte auch verwendet v/erden können,
z.B. Carbowachs 600, Carbowachs 1000 und Carbowach3 4000, die Polyäthylenglykole mit Molekulargewichten von
600, 1000 bzw. 4000 darstellen.
In Übereinstimmung mit den vorstehenden Ausführungen besteht
das Polyäther/Polycarbonat-Blockcopolymerisat aus wiederkehrenden Einheiten der Formel
Il
Il
--0-(CH2CH2G)x-C-
II
worin χ etwa 12 bis etwa 152 und a und b so gewählt sind, daß die Bisphenol-A-carbonateinheit (I) etwa 95 bis 65 Gewichtsprozent
der wiederkehrenden Einheit und die Alkylenäthercarbonateinheit (II) etwa 5 bis 35 Gewichtsprozent
der wiederkehrenden Einheit ausmacht. Auch andere PoIyätherglykole
als Polyäthylenglykole können eingesetzt wer-
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271U98
den, v/ie z.B. rolypropylenoxici/rolyäthylenoxid-ßlockcopolyr.ierisate,
v/ie sie durch Giieaer der Vluronicdiolreihe verkörpert v/erden, v/ie z.B. rduronic F6<i.
J-Olyäther/.;. olycarbonat-Blockcopolymerisate mit ι ioiekulargewichten
iüi "Bereich von etwa 50000 bis etwa 75OOOO können
in geeigneter ..eise v/ie oben angegeben hergestellt v/erden. jJin bevorzugter Bereich von iMolekulargewichten
liegt zwischen etwa 2U(juüu und. etv/a 5000UÜ, da es sich
gezeigt hat, dai.i erfindungsgeraäfj hergestellte Membranen
aus Polyäther/rolycarbonat-Blockcopolymerisaten mit I-.olekuiargewichten
innerhalb eines solchen bevorzugten Bereichs Ultrafiltrationsraten zeigen, die mit denen von
üuprophan-Merabranen vergleichbar sind und damit innerhalb
des Bereichs liegen, der für die Verwendung bei der Hämodialyse klinisch akzeptabel ist.
Geeignete Gießlösungen zur Verwendung bei der Herstellung von i-embranen gemäß der Erfindung können hergestellt werden,
inden das iOlyäther/iolycarbonat-Blockcopolyiaerisat
in einen mit 'vasser iiiischbaren organischen Lösungsmittel
für das Copolymerisat gelöst wird. Das Lösungsmittel hat bevorzugt einen Siedepunkt im Bereich von 50 bis 85°0 für
den optimalen Guß bei Raumtemperatur. Das bevorzugte Lösungsmittel
ist 1 ,ij-jjioxolan, das die geeignete Kombination
eines hohen Lösungsvermögens für das Copolymerisat, eines geeigneten Dampfdrucks bei 25°C, Ilischbarkeit mit
wasser und einen siedepunkt von 75 bis 760C hat. V/eitere
geeignete, verwendbare Lösungsmittel sind 1,3-Moxan, 1,4-Dioxan,
Tetrahydrofuran, Butyrolacton, Acetonitril, Cellosolveacetat, Dimethylformamid, Pyridin und deren Gemische.
Chloroform, das bisher zur Verwendung als Lösungsmittel für das Gießen bei der Ilethanolgelierung von iJolycarbonat-Hembranen
vorgeschlagen wurde, ist nicht geeignet, da es
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mit Wasser nicht mischbar ist.
Die Gießlösungen v/erden im allgemeinen so zusammengesetzt,
daß sie einen Gesamtfeststoffgehalt von etwa 1 bis etwa 20 Gewichtsprozent aufweisen, um Mittel zu ergeben, deren
Viskosität im Bereich von etwa 5000 bis etwa 50000 cPs liegt. Typischerweise liegen Peststoffgehalte zwischen
etwa 10 und etwa 20 Gewichtsprozent und führen zu Viskositäten zwischen etwa 7000 und etwa 25000 eis, dem bevorzugten
Bereich. iSin Quellmittel, wie z.B. Dimethylsulfoxid,
wird vorteilhafterweise der Gießlösung in !!engen im Bereich von etwa 10 bis etwa 75 Gewichtsprozent des
Copolymerisats zugesetzt, wobei der bevorzugte Bereich zwischen etwa 15 und etwa 25 Gewichtsprozent des Copolymerisats
liegt. Die Zugabe des Quellmittels verstärkte die Permeabilität der erhaltenen Membran. V/eitere Quellmittel,
die eingesetzt wurden, sind Diinethylformamid,
Dinethylacetaiaid, Acetamid, Formamid und Pyridin.
Die Produktion der Polycarbonat-Hembran kann kontinuierlich
mit Hilfe einer Rakel erfolgen, wobei die Gießlösung auf eine sich bewegende Oberfläche mit glattem Oberflächenzustand,
wie z.B. ein Abzieh- oder Trennschichtpapier, gegossen wird. Die (auf 10 Jim) gut filtrierte Gießlösung
wird bevorzugt einem Trichter, der vor der Rakel angeordnet ist, mit Hilfe einer Verdrängerpumpe zum Dosieren
zugeführt. Der Trichter ist mit Endführungen zur Steuerung der Breite der Hembranbahn ausgestattet. Die
Dicke der Membranbahn oder -folie wird durch Einstellen des Abstands zwischen dem Rakelmesser und der sich bewegenden
Oberfläche gesteuert und üblicherweise so eingestellt, daß sich eine Ilembranenddicke von 0,0254 - 0,0381
mm (1,0 - 1,5 mils) ergibt.
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üer frisch gegossene und nasse Film kann bei Temperaturen
im Bereich von etwa 20 bis etwa 5O0C für etwa 1,0
bis etwa 5,0 min zur teilweisen Verdampfung des Lösungsmittels
an der Luft trocknen, wobei sich die Trocknungszeit sowohl nach der Laufgeschwindigkeit als auch nach
dem Trocknungsabstand bestimmt.
Der teilweise getrocknete iilm v/ird noch an der sich bewegenden
Unterlage haftend durch Eintauchen in ein Wasserbad zur fertigen Tiembran geliert. Die Gelierbadtemperatur
kann zwischen etwa O und etwa 4O0C variiert werden,
wobei der bevorzugte Bereich 20 bis 300C ist. Nach der
Gelbildung v/ird die Membran vom Fließband abgehoben und vom Band getrennt auf einen zylindrischen Kern aufgerollt.
Die Membran wird schließlich gründlich mit entionisiertem V/asser gewaschen, um die letzten Spuren Lösungsmittel
und Quellmittel zu entfernen, und in einem verschlossenem Kunststoffbeutel oder einem anderen Behälter,
der Wasser und ein Sterilisierungsmittel, wie z.B. Formaldehyd, enthält, gelagert. Die Enddicke der
Membran variierte im allgemeinen zwischen etwa 0,0254 und 0,0381 nun (1,0 bis 1,5 mils), in Abhängigkeit von
der Einstellung des Rakelabstands, der Viskosität der Gießlösung und der Fließbandgeschwindigkeit.
Me folgenden Beispiele dienen der Veranschaulichung der Erfindung.
Ein Gemisch von 491 g des Polyäther/Polycarbonat-Blockcopolymerisats,
erhalten durch Umsetzen von Phosgen mit einem Comonomergemisch von Bisphenol A (75 Gewichtsprozent)
und Carbowachs 6000 (25 Gewichtsprozent), mit einer Intrinsikviskosität von 1,7 (in Chloroform bei 250C) ent-
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-«-- 271H98
■ft-
sprechend einem Molekulargewicht von 377000, 3146 g 1,3-üioxolan und 98,2 g Dimethylsulfoxid wurde langsam
bis zur Auflösung bev/egt (etwa 8 h). Me rohe Lösung wurde in einem Druckfilter bei 2,1 bis 5,5 atü (30 bis
50 psig) durch einen i'olypropylenfilz oder ein Asbestbahnmaterial mit einer 25 Jim-Porosität filtriert, um
einen kleinen Rest feinen unlöolichen Materials zu entfernen. Die erhaltene Gießlösung hat eine Viskosität
von 16000 cPs bei 25°C.
Etwa 1,9 1 (1/2 gallon) der obigen Lösung wurden dann
durch ein eingebautes 10 um-Filter filtriert und ruit
Hilfe einer Rakel auf die überfläche eines 40,6 cm (16 Zoll) breiten, mit 72 cm/min (2,36 Fuß/min) bewegten
Fließbandes aufgegossen. Die Trichterendführungen waren so eingestellt, daß sie einen gegossenen Film mit einer
Breite von 39,4 cm (15,5 Zoll) lieferten, und die lichte "weite zwischen der Rakel und der Fließband oberfläche
wurde auf 0,1778 mm (7,0 mils) eingestellt. Diese Abmessungen liefern zur Verwendung in dem Kiil-Dialysator geeignete
Proben. Insgesamt wurde 2,54 min lang getrocknet, bevor der gegossene Film in einem Wasserbad geliert wurde.
Die Raumtemperatur wurde bei 24,7 * 0,4°G und die Geliervasserbadtemperatur bei 25 _ 0,5°C gehalten. Nach
der Gelbildung wurde die erhaltene Membran von dem Fließband abgenommen und getrennt von diesem auf einen aylindrischen
Kern aufgerollt. Insgesamt wurden etwa 54 u (177 Fuß) Membran so während 75 min hergestellt. Die
Membran wurde in fließendem entionisiertern Wasser gewaschen und in einem 2 ,ί wässrigen Formaldehyd enthaltenden
verschlossenen j-'olyäthylenbeutel gelagert.
Die wie vorstehend hergestellte Polycarbonat-liembran zeigte
die in der nachfolgenden Tabelle 1 aufgeführten physikalischen und ^ermeabilitätseigenschaften. Zu Vergleichs-
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zwecken sind, entsprechende ,/erte für eine typische irobe
einer Ouprophan FJ'ISO-nembran angegeben. Die l'ermeabilitätseigenschaften
wurden in einer JJialysetestzeile der vom National Bureau of Jtanuards bezeichneten Art bestiui/it.
| Polycarbonat- kembran gemäß Beispiel 1 |
709 | üuprophan- Ilembran |
|
| Naßstärke, mm (r.iiIs) | 0,033 (1 | 101 | ,3) 0,023(0,9) |
| Relative Berstfestigkeit, | nun Hg. 3UO | 200 | |
| Ultrafiltrationsrate bei | 370C, 3 6 | 0 | |
| ρ 200 nun Hg Δ P, ml/in -h-mm |
Hg | 3,y | |
| Diffusionspermeabilität bei | |||
| 37°C, cm/min (χ 104) | |||
| (HG des gelösten Stoffs in Klammern) | 707 | ||
| Natriumchlorid (58,4) | 46 | ||
| Vatamin B12 (1355) | |||
| Humanserum | 0 | ||
| abuxiin (60000) |
Aus den Daten der Tabelle 1 ist zu ersehen, daß die erfindungsgemäß
hergestellte iolycarbonat-Membran bei etwa 40 '/>
größerer Dicke als die Üuprophan-Hembran und etv/a der gleichen Ultrafiltrationsrate und Permeabilität gegenüber Natriumchlorid,
einem repräsentativen niedermolekularen gelösten Stoff im Blut, eine etv/a 50 % höhere Berstfestigkeit
und eine 120 l' höhere Permeabilität gegenüber Vitamin B..^>
eineia typischen gelösten Stoff mit mittlerern Molekulargewicht,
aufweist, während sie gegenüber Serumalbumin, einer
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- wr-
hochmolekularen Komponente des Blutes, dessen Entfernung
aus dem Blut bei der Hämodialyse nicht wünschenswert ist,
völlig impermeabel ist.
Weiter wurde feetgecteilt, daß die erfindunf-sgemä.?. hergestellte
Polycarbonat-IIeubran im nassen Zustand beträchtlich
steifer ist als Cuprophan-Hembranen. Dies ist bei der Hämodialyse von Bedeutung für die Aufrechterhaltung
eines dünnen Blutfilas, einer größeren Blutflache für die
Dialyse und ein geringes Bluteinspritzvoiumen. Auch ist die erfindungsgemäße Polycarbonat-liembran heißsiegelbar,
was einen größeren Spielraum in der Gestaltung des Hämodialysators
ermöglicht. V/eiter hat sich die eriindungsgemäße
Polycarbonat-Membran in einer Reihe von in vitro-
und Tierversuchen als nichttoxisch erwiesen, ist mit Blut kompatibel, und ihre Thrombogenizität ist etwa die
gleiche wie bei Cuprophan-Hembranen in vitro.
Eine Prüfung der gemäß Beispiel 1 unter Verwendung von //asser als Geliermittel hergestellten Polycarbonatmembran
durch abtastende Elektronenmikrophotographie zeigte, daß die Ilembranseite die beim Trocknen der Luft zugewandt
13t, glatter und regelmäßiger ist als die J;emb ransei te,
die mit der Gießoberfläche in Berührung stand, was anzeigt, daß die Membran mit ihrer Sperrschicht oder aktiven
Schicht eher auf der beim Trocknen der Luft zugewandten Ilembranseite als auf der mit der Gießoberfläche
in Kontakt stehenden Membranseite entstand, wie es der Fall war bei den mit Methanol gelierten Polycarbonat-Membranen.
Daher hat das kontinuierliche Abnehmen der Membran von der Pließbandoberfläche keinen schädlichen Einfluß
auf die heikle Sperrschicht der Membran, was die maschinelle Produktion der Membran in großem Maßstab ermöglicht.
Die durch Wasser gelierte, gemäß Beispiel 1 herge-
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2711A98
stellte Polycarbonat-Membran schien auch eine viel feinere
und gleichförmigere Ultragelstruktur zu haben als eine
ähnliche, durch Ilethanolgelierung hergestellte Membran. Dies spiegelt sich in der beträchtlich höheren Festigkeit
der mit V/asser gelierten Polycarbonat-Hembranen wider,
die uia 50 - 70 ;ό höhere Berstfestigkeiten als die entsprechende
mit Methanol gelierte Polycarbonat-Henibran
hatten.
Dieses Beispiel zeigt die Wirksamkeit des der Rezeptur der Gießlösung zugesetzten Quelliaittels bei der Steigerung
der Permeabilität für ./asser und gelösten otoff von erfindungsgeraäß
hergestellten Polycarbonat-Membranen.
Gelmembranen wurden unter identischen Bedingungen aus Gießrezepturen gegossen, die ein Polyäther/Polycarbonat-Blockcopolyinerisat
enthielten, erhalten durch Umsetzen von Phosgen mit einem Gomonomergemisch von Bisphenol A
(75 Gewichtsprozent) und Carbowachs 6000 (25 Gewichtsprozent), mit einer Intrinsikviskosität von 1,3 (in Chloroform
bei 25°C), entsprechend einem Molekulargewicht von 190000. Die Rezepturen oder Zusammensetzungen der Gießlösung
enthielten unterschiedliche Mengen an dem Quellmittel Dimethylsulfoxid (DM30). Die Eigenschaften der erhaltenen
Polycarbonat-Hembranen als Funktion der Menge an
DIISO als Quellmittel in der Gießrezeptur sind in Tabelle 2 zusammengefaßt* Entsprechende Werte für eine typische
Cuprophan-PT-150-Probe sind zum Vergleich angegeben.
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| Membran | -' ο Iy c arb onat -1 lembr anen des Beispiels 2 |
2 | 4 | Cuprophan-PT-150- Kembran |
|
| Π JJIiSO/15 g Polymer in der Gießlösung |
0 | 0,0505 | 0,0452 | - | |
| Naßstärke in mm | 0,0254 | 72 | 115 | 0,0222 | |
| Wassergehalt als % bis zum Trockengewicht |
40 | 4,75 | 10,4 | 105 | |
| «J | Ultrafiltrationsrate bei 25°C, 600 mm HgAJt?, ml/m2 - h -mm Hg |
1,60 | 1,99-5,9 | ||
| 0983 | Diffusionspermeabilität bei 250CJ, cm/nin (x104) (IiG des gelösten Stoffs in Klammern) |
507 | 541 | ||
| OO | Natriumchlorid (58,4) | 570 | 519 | 551 | 460 |
| ""^ O |
Harnstoff (60,1) | 418 | 299 | 516 | 458 |
| (O rs» |
Kreatinin (115,1) | 225 | 249 | 254 | 252 |
| Harnsäure (168,1) | 192 | 159 | 194 | 162 | |
| .Phosphat | 97 | 102 | 126 | 126 | |
| Raffinose (504,4) | 71 | 15 | 22 | 62 | |
| Inulin (5200) | 5 | 0 | 0 | 4 | |
| menschliches Serumalbumin (60000) | 0 | 0 |
271U98
uie Daten del* Tabelle 2 zeigen klar den ausgeprägten
Einfluß der Zugabe von DI-ISO zur Gießlösung auf das Ausmaß der Membranquellung, gemessen durch Membran-Naßstärke
und y/assergehalt mit der daraus resultierenden Verbesserung
der Herabranpermeabilität gegenüber V/asser und
zahlreichen gelösten Stoffen. Die unter Verwendung einer quellmittelfreien Gießlösung hergestellte Polycarbonat-Membran
zeigte Permeabilitätseigenschaften, die mit denen einer typischen Cuprophan-j-T-150-Ilembran vergleichbar
sind. Zusatz der ersten Teilmenge DMSO als Quellmittel
(2 g/15 g Polymer) zur Gießrezeptur verdoppelt nahezu den Wassergehalt und verdreifacht die hydraulische
xermeabilität (geraessen durch die Ultrafiltrationsrate)
der Heinbran und steigert schließlich die Permeabilität
gegenüber allen untersuchten gelösten Stoffen. Das Haß der Permeabilitätssteigerung erhöhte sich mit der Iiolekülgröße
des gelösten Stoffs, v/obei bei kleineren gelösten Stoffen, wie z.B. Harnstoff und /Lreatinin, um 24 37
;'-> höhere V/erte und für Inulin, ein beispielhafter gelöster
Stoff, repräsentativ für den oberen Dereich "mittlerer
Loleküle", eine sehr ausgeprägte Steigerung um 160 .j beobachtet wurde. Mine v/eitere Erhöhung des Gehalts
an Quellmittel in der Gießrezeptur (auf 4 g/15 g Polymer) erhöhte den Wassergehalt und die Wasser-Permeabilität
der Polycarbonat-IIembran noch weiter, steigerte nur geringfügig (2 - 7 >j ) die permeabilität für kleinere
gelöste Stoffe (d.h. Natriumchlorid, Harnstoff, Kreatinin und Harnsäure), führte aber noch zu einer erheblichen
Steigerung der Permeabilität für "mittlere Moleküle" (22, 24 bzw. 69 ';;'· Steigerung für Phosphat, Raffinose
bzw. Inulin). Die lolycarbonat-Uembranen halten Albumin
vollständig zurück, selbst wenn beträchtliche Mengen Quellmittel der Gießrezeptur zugesetzt werden.
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-«β-- 271Η98
Dieses Beispiel dient der Veranschaulichung der keit mehrerer Oosolventien - Quellmittel zur Erhöhung
der Permeabilität der lolycarbonat-liembran bei Zusatz
zur Rezeptur für die iiembran-Gießlösung.
Gieülösungen wurden aus der folgenden Rezeptur unter Verwendung
eines Polyäther/Polycarbonat-Blockcopolymerisats hergestellt, erhalten durch Umsetzen von Phosgen »lit einem
Comonomergemisch von Bisphenol Δ (75 Gewichtsprozent)
und Carbowachs 6000 (25 Gewichtsprozent), mit einer Intrinsikviskosität
(in Chloroform bei 250C) von 1,52, entsprechend
einem Molekulargewicht von 301000.
Bestandteile Gewicht in
ε
Polyäther/PoIycarb onat-Blockcopolymerisat
'
1,3-Dioxolaa 256,2
Quellmittel 8,0
Aus jeder Zusammensetzung wurden durch Handguß unter identischen Bedingungen auf Glasplatten bei Raumtemperatur
und durch Gelbildung in V/asser bei 250U nach verschiedenen
Trocknungszeiten Membranen hergestellt. Die physikalischen und Permeabilitätseigenschaften dieser
Membranen sind in Tabelle 3 wiedergegeben.
Die in Tabelle 3 aufgeführten Daten zeigen an, daß nach geeigneter Einstellung der Trocknungszeit vor der Gelbildung
Polycarbonatmembranen gleichwertiger Festigkeitsund Permeabilitätseigenschaften durch Zusammenstellung
mit irgendeinem der drei Quellmittel, Pyridin, Dimethylformamid und Dimethylsulfoxid, hergestellt werden können.
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Rezeptur
Quellmittel Pyridin
Viskosität, oPs bei 250C 8570
Dimethylformamid
8090
8090
Dimethylsulfoxid
8500
Trocknungszeit,
min
1,75
2,00
2,25 Membran-Eigenschaften
+ Legende: Stärke, mils
Berstfestigkeit, cm Hg.
| 1,54 40,5 |
5,51 558 |
1,48 42,4 1,46 1,55 41,1 |
4,14 648 |
| 1,58 44,4 |
2,65 597 |
5,55 548 |
|
| 1,56 41,7 |
5,14 601 |
2,87 615 |
1,60 41,5
1,48 59,1
1,53
42,0
| Probe zu trocken |
| 5,79 597 |
| 5,55 516 |
Ultrafiltrationsrate (57 C, 200 mm), ml/m2-h - mm Hg. NaCl-Permeabilität
(57DC), cm/min (x104)
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Hehrere Ansätze rolyäther/folycarbonat-Blockcopolyrnerisate
vnirden durch Umsetzen von Phosgen mit einem Comonomergemisch
von Bisphenol A (75 Gev/ichtsprozent) und Carbowachs 6000 (25 Gev/ichtsprozent) hergestellt. i)iese Ansätze
vnirden dann in einen einzigen Voransatz eingemischt. Die erhaltene Mischung hatte eine Intrinsikviskosität von
1,7 (in Chloroform bei 25 C), entsprechend einem Molekulargewicht von 377000. Jeder Pcüymeransatz wurde zu einer
Rezeptur verarbeitet und in der gleichen './eise wie in Beispiel
1 zu einer Iiembran gegossen, wobei mehrere liembranproben
hergestellt vnirden, deren jede etwa 91,4 - 305 in (300 bis 1000 Fuß) lang war. Me Stärke oder Dicke, Festigkeits-
und Permeabilitätseigenschaften dieser Membranen sind in der folgenden Tabelle 4 aufgeführt:
Tabelle 4
Berst- Ultrafil- Permeabilitäten (cm/min x10 )
Berst- Ultrafil- Permeabilitäten (cm/min x10 )
| Probe Nr. |
Stärke (mils) |
festig keit (cm Hg) |
tr.rate (ml/h/m2/ mm Hg) |
NaCl | Harn stoff |
B12 |
|
M-14-38-1 1
M-H-38-2 1 |
.24 t 0.05
.2M 0.05 |
35.3 t2.2
34.8 11. 6 |
4.03 tO. 04
4.15 tO. 10 |
713 + 1
698 t IS |
796
713 |
98.9 1 0.3
98.4 tO.2 |
|
M- 14-46-1 1
M-14-4G-2 I |
.2Bi 0.04
.311 0.03 |
35.4 ti.7
34.8 11.4 |
4.18 tO. 54
4.47 tO.25 |
687 1 8
673 t 7 |
740 t 15
731 t 6 |
92.5 tO.P
92.7 t 0.7 |
|
M-I4-&4-1
M-H-S4-2 M-14-S4-3 |
.381 0.07
1.39 t 0.06 l.40i 0.05 |
32.1 ti. 5
32.8 ti. 6 34.0 ti. S |
5.23 tO.20
5.14 t 0.39 4.74 tO.01 |
648 t 19
856 t 27 664 t 20 |
735 t 16
724 t 5 716 t 13 |
93.4 t 2.2
93.1 ti. 9 93.2 +1.7 |
|
W-14-6S-1
M-14-6S-2 |
1.18 t 0.05
1.19 t 0.05 |
33.5 ti.7
33.2 *1.S |
4.68 tO.43
5.27 tO. 17 |
718 t 0
714 t 4 |
754 + 35
742 t 23 |
100 +1
IOC 15 |
|
M-14-73-1
M-14-73-2 |
1.35 t 0.06
1.361 0.OC |
36.5 +2.4
36.4 i2.1 |
4.54 tO. 18
4.51. tO. 19 |
637 t S
655 t 21 |
— |
91.4 10.02
91.4 tO.02 |
|
M-14-80-D
M-14-80-E |
I. 171 0.06
U 17t 0.05 |
37.0 ti.9
35.7*0.9 |
3.43
3.68 |
742
74« |
• 13
795 |
99.3
•9. S |
|
M-M-BS-B
M-I4-66-1S |
1.28 t 0.09
1.27 t 0.07 |
33.6 ti.4
S3.» 11. S |
4.22
4.M |
129
SM |
~ |
•β. ι
94.2 |
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Me toxikologische Auswertung dieser iroben zeigte, daf3
die ilembran bei allen Implantationen, Extraktionen und
tierischen Tests nicht torisch war, ebenso in Gewebekultur, in allen Bluttests, und keine Proteinabsorption
zeigten. i]ine sich anschließende Auswertung an ratienten ließ keinerlei Toxizität erkennen.
Tabelle 5 vergleicht die üerinnselbxluungszeiten der Poly
carbonat-i iembran gemäß der jJrfindung mit denen von Cupi-ophan-i
Membranen.
Gerinnselbildungszeit
irobe Nr. ',■>
der Cuprophan-Membran H-14-16 120,3
M-21-21 118,0
M-H-54 107,8
i-i-H-46 136,6
Ii-H-65 109,5
Dieser Vergleich unter Anwendung des Lindholm-Tests auf die obigen oder ähnlich hergestellte Membranen zeigte,
daß die Polycarbonat-IIembran mit Blut bis zu 36,6 (;ί kompatibler
ist als Guprophan.
Polycarbonat-IIembranen wurden in der gleichen V/eise wie
in Beispiel 4 hergestellt.
Untersuchung 1 - Die rermeabilität dieser j?olycarbonat-I'iembranen
gegenüber verschiedenen mittelgroßen Molekülen
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-34- -
■η
wurde an drei verschiedenen ' esteinrichtiingen bestimmt.
jjiese Jerte sind in Tabelle 6 mit denen i'ür eine C'uprophan-Ilembran
verglichen, erhalten nit den fleiciien Einrichtungen
unter Anwendung der gleichen Arbeiter/eisen und Ausstattung.
Me nit der Einrichtung 1 erhaltenen ])aten sind auch in
PiS. 1 aufgetragen. Me Ergebnisse dieser Vergleiche aeigen,
daß die iol3rcarbonat-Iiembranen gemäß der .irfindung
eine wesentlich bessere Permeabilität für mittlere UoIelcüle
als die Guprophan-l Membran aufweisen, während die Permeabilitäten für J-ioleküle mit niederem Molekulargewicht
mit denen von Cuprophan-I embranen vergleichbar
bleiben.
| i'erabran-jrerraeabili täten | - Testzeller | 654 | L cm/mii | 629 | ι (x 10 | 518 |
| ^,'inrich- tung I PCH+ ün++ |
370 | Einrich tung II PHM Ci-, |
351 | 319 | ||
| Harnstoff (60) | 66i5 | 184 | 667 | Einrich tung III J1CTl ClI |
167 | |
| Kreatinin (113) | 389 | 264 | 423 | 696 | 188 | |
| jL-hosphat (14ü) | 210 | 129 | 135 | 422 | 103 | |
| Harnsäure (168) | 355 | 97 | 206 | 76 | ||
| .Saccharose (342) | 201 ■ | 30 | 182 | 42 | 338 | 28 |
| liaffinose (504) | 156 | 17 | 185 | |||
| Vitamin B12 (1355) | 92 | 5 | 95 | 7 | 141 | 6,6 |
| Bacitracin (1410) | 50 | 47 | 27 c) | 108 | ||
| Inulin (5200) | 21 | 3,5 | 23 | 3,6 | 2,5 | |
| BSP (838) | 230 | (bei | 23 | |||
| UF-Rate (ml/h/m2/ mm Hg) |
4,3 | 4,4 | ||||
| + vjolycarbonat-Membran | 2,9 | |||||
| ++ Cuprophan-ITembran | ||||||
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271U98
Untersuchung 2 - Entfernen gelöster litoffe erfolgte mit
diesen Polycarbonat-Hembranen unter Verwendung eines
I)-4-Kiil-I)ialysators an vier Testeinrichtungen. Tabelle 7 führt die Ergebnisse dieser Auswertungen auf und vergleicht diese Leistungsgröße der Polycarbonat-Hembran
mit der entsprechenden der Cuprophan-iiembran, erhalten
mit den gleichen Einrichtungen unter Anwendung der gleichen Ausstattung.
I)-4-Kiil-I)ialysators an vier Testeinrichtungen. Tabelle 7 führt die Ergebnisse dieser Auswertungen auf und vergleicht diese Leistungsgröße der Polycarbonat-Hembran
mit der entsprechenden der Cuprophan-iiembran, erhalten
mit den gleichen Einrichtungen unter Anwendung der gleichen Ausstattung.
| Einrich tung 1 i'Cti' CM |
Einrich tung 2 PCM CK |
L | 122,0 | D-4, ml/min | Einrich tung 4 PCM CM |
94 | |
| 120,0 124,0 | 121,0 | 103,0 | Einrich tung 3 PCM CII |
100,00+ | 77 | ||
| Tabelle 7 | 91,9 86,0 | 102,0 | 117,8+120,8+ | 99,0+ | |||
| 96,8+106,2+ | 94,0 | 27,7 | |||||
| 67,0 60,0 | |||||||
| 43,0 | 46,1 | 20,6 | |||||
| Entfernungsleistung der Membran - | 117,0 | 21,0 | 43,2+ 44,8* | 15,6 | |||
| 43,0 22,0 | 39,0 | 41,5 | |||||
| Harnstoff (60) | 46,5 26,0 | 30,3 | |||||
| Kreatinin (113) |
7,0 4,4 | + in | |||||
| Phenobarbitol (232) |
CII s Cuprophan-Hembran | ++ bej | 10,1 | ||||
| Saccharose (342) |
PCH = Polycarbonat-Hembrar | vivo | . Q = 5 ml/min | ||||
| Raffinose (504) |
|||||||
| BSP (338) | |||||||
| Vitamin B19 (1335) Λί |
|||||||
| Bacitracin (1410) |
|||||||
| Inulin (5200) |
709838/0923
-as- 271H98
IIit Ausnahme der ungeklärten Differenz bei der -intfernungsleistung
für Raffinose mit der Einrichtung 5 zeigen die
Auswertungen, daß die Polycarbonat-Iiembran eine durchweg
überlegene Entfernungsleistung für mittlere Tioleküle zeigt,
während dieEntfernungsleistung für niedermolekulare Bestandteile,
wie z.B. Harnstoff und Kreatinin, bei etv/a den gleichen Werten wie für Cuprophan-iiembranen bleibt.
Die unerwartet hohe Entfernungsleistung sov/ie Permeabilität für Brontsulfophthalein (BSP) wird durch die rasche Absorption
von BSP durch die Polycarbonate lerabran erklärt.
Polycarbonat-Hembranen wurden in der gleichen V/eise wie
in Beispiel 4 hergestellt und ein klinisches Vestprogramm
aufgebaut.
Untersuchung 1 - Unter Verwendung eines D-4-Kiil-Dialysators
wurden an 10 Patienten 25 Hämolysebehandlungen vorgenommen,
wobei bei keinem Patienten Komplikationen auftraten, die eine besondere Behandlung oder einen Krankenhausaufenthalt
notwendig machten. Die Patienten konnten keinerlei Unterschied bei ihren Symptomen während der Therapie gegenüber
denen, die sie bei der Therapie mit anderen Dialysatoren unter Verwendung von Cuprophan-Hembran oder Hohlfaser-Cellulose-Acetat-Iiembran
machten, angeben. Der Blutfluß während der Dialyse schwankte zwischen 102 und 250 rnl/min. Die Sntfernungsleistung
für BUIi, Kreatinin, Harnsäure und Phosphor stieg mit zunehmendem Blutfluß innerhalb der bei dieser
Untersuchung beachteten Strömungegrenzen. Blutproben aus der arteriellen Vor- und Nachdialyse zeigten, daß der Hämatokritwert
durchschnittlich 1,2 >4 zunahm und die Zahl der v/eißen Blutkörperchen durchschnittlich 950 Zellen/cm
(p <0,001) abnahm. Die Blutplättchen änderten sich nicht
70983 8/0923
271H98
v/esentlich. Während der Untersuchung zeigten sich keine
fiebrigen Reaktionen, vie Ultrafiltrationsraten schwankten zwischen 1,5 und 6,7 ml/h/mm Hg Druck und lagen im
Durchschnitt bei 4,23 + 0,14 ml/h/mm Hg.
Untersuchung 2 - Sine Gruppe von 6 Patienten, die zv/ischen
S und 60 Iionaten ständig hämodialytisch behandelt worden waren, wurde ausgewählt, um eine Doppelblinderprobung der
Polycarbonat-IIembran zu erfahren. Jeder Patient war klinisch stabil und war vor Beginn der Untersuchung mit einer
Reihe von Hämodialysatoren behandelt worden. Es waren drei
erwachsene weibliche und drei erwachsene männliche Personen im Alter zwischen 22 und 52 Jahren. Jeder Patient wurde 5 h
dreimal pro V/oche mit einem D4-Kiil-Dialysator behandelt.
Den Patienten, Helferinnen und Ärzten war die Art der während der Behandlung verwendeten Membran nicht bekannt. Drei
Patienten wurden willkürlich ausgewählt, um mit der Therapie mit der Cuprophan-Hembran zu beginnen; die anderen drei
begannen mit der Polycarbonat-Hembran. Jeder Patient wurde
drei Monate entweder mit der Cuprophan- oder der Polycarbonatmembran
behandelt und dann auf die andere Membran umgeschaltet, '.fahrend der 6-monatigen Therapie v/ar der einzige
Zwischenfall, der Klinikaufenthalt erforderlich machte, eine Bronchitis, wegen der eine Patientin in der Klinik
untergebracht v/ar. Sie wurde in der Klinik mit der PoIycarbonat-Membran
behandelt. Das allgemeine Wohlbefinden der Patienten änderte sich beim Vergleich der beiden 3-Monatsperioden
nicht.
Der arterielle Blutdruck bei Rückenlage vor der Dialyse v/ar 122/78 v/ährend der Polycarbonat-Zeitspanne, aber
150/96 bei der Therapie mit Cuprophan-Membran (p< 0,001) bei einem Patienten: Die anderen zeigten erhebliche Ände-
709838/0923
271U98
rung des arteriellen Blutdrucks während der jeweiligen 3-Monatsperiode. Bei 4 Patienten war das Gewicht vor der
Dialyse während der Therapie mit Cuprophan-Membran höher, bei 2 Patienten geringer. 2 Patienten zeigten eine geringe,
aber doch deutliche Zunahme beim vordialytischen Hämatolcritwert
an der Polycarbonat-Membran, wie in Fig. 2 gezeigt. Zwei weitere hatten einen beträchtlich höheren
Blutplättchenwert während der Therapie mit Polycarbonat-Membran, während zwei andere beträchtlich geringere Blutplättchenwerte
während der Polycarbonat-'j.'herapie zeigten. 3 Patienten hatten höhere V/BC-Y/erte bei der Polycarbonat-Therapie,
während zwei geringere V.'BC-v/erte bei der PoIycarbonat-Therapie
zeigten. Vordialytisches oerumkreatinin war beträchtlich niedriger bei einem Patienten, der die
Therapie unter Verwendung einer Cuprophan-Ilembran erhielt (mittleres Kreatinin 13 PCM, 11 mg/dl Cuprophan). Serum-Harnsäure
war höher bei zwei Patienten während der PoIycarbonat-IMembrantherapie
und bei einem Patienten während der Cuprophan-iieinbrantherapie. BUN war bei einem Patienten,
demselben mit dem niedrigen Kreatinin, niedriger bei Cuprophan-Membran. Phosphat war niedriger bei der Cuprophan-Iienbran
bei drei Patienten und niedriger bei einem mit der Polycarbonat-lierabran. Die restliche Nierenfunktion
blieb bei diesen Patienten während der 6-inonatigen Beobachtungsphase
unverändert.
Der klinische Zustand und die Laboruntersuchungen zeigten keinerlei nachteilige Veränderung an, wenn die Patienten
mit Polycarbonat-Membran behandelt wurden, im Vergleich zur Cuprophan-Kernbrantherapie in dieser 6-monatigen Untersuchung.
Obgleich individuelle Veränderungen bei einem vorgegebenen Patienten zu beobachten waren, zeigte die
Gruppe der sechs Patienten durchweg keine Veränderungen
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in irgendeiner Richtung zura besseren oder schlechteren.
Der bei zwei Patienten beobachtete verbesserte Hämatokritwert sowie die bei einem Patienten beobachtete Senkung
des Blutdrucks waren höchst bedeutsam und zeigen wesentliche, durch die Verwendung der Polycarbonat-Membranen
erzielbare Vorteile.
Untersuchung 3 - Sine klinische Auswertung wurde vorgenommen
mit dem Hauptzweck, zu versuchen, die Zeit des Patienten an der Dialyse von derzeit durchschnittlich
24 h pro Woche zu reduzieren und dennoch nach derzeitigen Standards eine angemessene Dialyse für den einzelnen Patienten
zu erhalten und durch noch geeignetere Entfernung von Toxinen mittleren Molekulargewichts zu versuchen, einige
der verbleibenden Eomplikationen kronischer Dialyse zu reduzieren.
Der D1 (MI-1I)-wert oder der Dialyseindex für gelöste Stoffe
mittleren Molekulargewichts für jede Versuchsperson wurde bestimmt. Dieser Dj(MM)-Wert berücksichtigt den GFR-V/ert
oder die verbleibende Nierenfunktion des einzelnen Patienten und den Massenbereich des einzelnen Patienten auf der
Grundlage von Höhe und Gewicht im Vergleich zum minimalen V/ochenvolumen mittlerer Moleküle (wobei Vitamin B12 3^-3
Markierung dient), das aus einem Patienten durchschnittlicher Größe (1,73 m ) entfernt werden muß, um urämische
Symptome zu vermeiden.
Das minimale wöchentliche Volumen an mittleren Molekülen, das entfernt werden muß, D1(HM), wurde durch über vier
Jahre sich zurückerstreckende Untersuchung einer Reihe klinischer Fälle bestimmt, bei denen alle bekannten Yariablen
relativ zum minimalen Dj(MM)-Wert gemessen worden
709838/0923
.35.
waren, der ausreicht, die Entwicklung einer Herabsetzung der Geschwindigkeit der Leitung der motorischen Nerven
(IQIGV) für den einzelnen Patienten zu vermeiden:
-n (rπ.Λ _ berechnete wöchentliche Menge entfernter mittminimale
wöchentliche Menge zu entfernender
lerer Moleküle
mittlerer Moleküle
i]in Dj(l-'M)-V/ert von 1 ist geeignete Dialyse,
>1 ist überdialysiert und <1 ist unterdialysiert.
Eines der empfindlichsten Anzeichen unzureichender Dialyse
ist die periphere Neuropathie, da sie sich in einen scheinbar gut dialysierten Patienten entv/ickelt und fortschreitet.
Das erste Anzeichen für periphere Neuropathie ist eine Senkung der Leitungsgeschv/indigkeit der motorischen Nerven
(KHCV). Mit Cuprophan-Membran gelangten zwei Patienten in eine Kontrollphase, in der das Dialyseprogramm für den
einzelnen Patienten zu einem Dj(KM)-Wert gleich oder größer
als 1 führte. Hierauf folgte eine Induktionsphase, in der die D1(HM)-Werte beider Patienten auf unter 0,7 gesenkt
wurden, indem die Dialysezeit mit der herkömmlichen Cuprophan-Membran abgekürzt wurde. Während dieser Phase stiegen
die Konzentrationen kleiner Moleküle um etwa 20 %t während
mittlere Moleküle sogar um 100 % zunahmen. Diese Phase dauerte fort, bis die Unterdialyse durch das Auftreten
peripherer Neuropathie offenbar wurde.
Die Genesungsphase \«airde dann eingeleitet, wobei die Cuprophan-Membran
durch die Polycarbonat-Membran mit dem gleichen reduzierten Zeitprogramm ersetzt wurde. Bei beiden
Patienten trat eine Stabilisierung und dann eine Ver-
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- yr-
besserung der IiITCY nach mehrwöchiger i/olycarbonat-ilerabran
behandlung ein. Bei einem Patienten konnte direkt meßbar eine Herabsetzung des Gehalts an mittleren Molekülen bestätigt
v/erden.
Auf der Grundlage von liHüV und JJEG und unter Verwendung
der Babb-ocribner-Diagramme zum Abschätzen geeigneter
Dialyse-Iiinimalzeiten für J;atienten je nach Körpergröße,
Gi1R und verschiedenen Membran/jJialysator-Kombinationen
wurden minimale angemessene Dialysezeiten für einen Mann mit durchschnittlichem Körpergewicht (Oberfläche 1,7 m )
ohne Nierenfunktion oder ohne restliche Gefäßkneuel-Filtrationsrate
(GFR = ü) und mit teilweiser Nierenfunktion (GPR =1) übertragen. Die erforderliche Mindestzeit ist
weniger als 2/5 der Zeit, die bei Verwendung einer Cuprophan-I-lerabran
erforderlich ist (Tabelle 8).
'abelle 8
| Darstellung der minimalen angemessenen Dialysezeit (auf der Grundlage der Entfernungsleistung für Kre atinin und B1 ρ) (1'1Ur einen iatienten durchschnitt |
von bzv/. |
500 | 1,72 m und 64,8 kg (5'7" 145 lbs) ) |
Gi1R = 0 | GFR = | QV = 5 | 1 | V/o ehe |
| lichen Körpergev/ichts | 12,4 h/vfoche | 10,5 | h/ | Il | ||||
| üialysator | - 1m | 2 | 27,5 " " | 18,0 | ti | Il | ||
| D-4 liiil-Polycarbonat | um) 1m |
2 | 18,6 " " | 12,5 | Il | H | ||
| Gambro-Cuprophan (17 | 5 um) - 1m |
2 | 18,6 " " | 12,3 | Il | It | ||
| Gambro-Cuprophan (13, | 20,4 " " | 13,5 | Il | |||||
| Travenol-Cuprophan - | Dow 4 - Hohlfaser-Cellulos acetat - 1m |
r | ||||||
| QB = 200 QI) = | ||||||||
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- yt -
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Untersuchung 4 - Zwei Patienten wurden 6 Monate lang an
Kiil-Dialysatoren und Ctiprophan-Meinbran dialysiei't, und
Grunddaten für diese xJatienten, wie sie in Tabelle 9 aufgeführt
sind, wurden erhalten. Bann wurde die Behandlung mit der Polycarbonat-Iierabran als Ersatz für die Cuprouhan-Merabran
fortgesetzt. Die nach 1-monatiger Dialyse unter Verwendung der Polycarbonat-l'embran erhaltenen Ergebnisse,
in Tabelle 9 aufgeführt, zeigen eine Verbesserung der Neurofunlctionen
mit Abnahmen sowohl des Harnstoffstickstoffs als auch des Gerumkreatinins sowie einer Zunahme des Hämatokritwerts.
All diese Änderungen, Anzeichen eines verbesserten medizinischen Zustands des der Dialyse unterworfenen
Patienten, sprechen für eine angebrachtere Entfernung von Toxinen mittleren Molekulargewichts.
| Patient 1 CM+ PCI-I+"1""1" |
80 | Patient 2 CIi+ I1CH+++ |
90 | + EiCG ausgedrückt als Prozent von 3 bis 7 Hz dividiert durch 3 bis 13 Hz. ++ Cuprophan-Membran; nach 6 Monaten Behandlung +++ Polycarbonat-Membran; Ergebnis nach einmonatiger Behandlung |
|
| Harnstoffstickstoff | 85,6 | 8,7 | 95,15 | 16,5 | |
| Kreatinin, mg;» | 9,73 | 19,5 | 18,7 | 20-21 | |
| Hämatokrit, l,o | 13 | 17-18 | |||
| lleurophysiologische Bedin gungen |
26 | 12 | |||
| EEG+ ;J | 30 | 2 | 13 | 15 | |
| CIlT | 2-4 | 55 | 14,3 | 54 | |
| Ci1T (kontinuierlicher Leistungstest) |
52,5 | 0,443 | 53,3 | 0,447 | |
| CRT | 0,499 | 0,492 |
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- »- . 271U98
Die Verwendung erfindungsgemäßer Polycarbonat-Membranen
ermöglicht verbesserten Transport mittlerer Moleküle, ohne die i/erte der Ultrafiltrationsrate und des Transports
niedermolekularer Moleküle vom gewünschten Bereich zu variieren, führt zu verbessertem Hämatokritwert
und neurologischen Funktionen bei Patienten und erlaubt verringerte Dialysezeiten ohne texische Reaktionen
oder andere schädliche Einflüsse auf den Patienten. Außerdem sind diese Polycarbonat-Membranen mit
Blut kompatibler und beträchtlich fester oder stärker als Cuprophan-Membranen·
Auf die nachfolgend angeführten sechs Berichte an die National Institutes of Health wird hiermit ausdrücklich
Bezug genommen:
(1) Modified Polycarbonate Membranes for Hemodialysis. National Institute of Scientific Research, Rancho
Santa Pe, California. Ann. Rept. 1 July 70-31 Dec. PB-213 160/6. Dieses Dokument ging beim NTIS (National
Technical Information Service) im Januar 1973 ein und wurde im 14-tägigen Journal, GRA, Nummer 2, 25. Januar
1973, angekündigt.
(2) Modified Polycarbonate Membranes for Hemodialysis.
National Institute of Scientific Research, Rancho Santa Pe, California. Ann. Rept. 1 Jan-31 Dec. 72.
PB-225 043/9. Dieses Dokument ging beim NTIS im Januar 1974 ein und wurde im 14-tägigen Journal GRA, Nummer
3 vom 8. Februar 1974 angekündigt.
(3) Modified Polycarbonate Membranes for Hemodialysis. National Institute of Scientific Research, Rancho
Santa Pe, California. Rept. 15 Jun-20 Sep 69. PB-225 135/3. Dieses Dokument ging beim NTIS im
709838/0923
Dezember 1973 ein und wurde im 14-tägigen Journal
GRA, Nummer 2 vom 25. Januar 1974 angekündigt.
(4) Modified Polycarbonate Membranes for Hemodialysis. National Institute of Scientific Research, Rancho
Santa Fe, California. Ann. Rept. 1 Aug 73-31 Mar PB-233 669/1. Dieses Dokument ging beim NTSI im August
1974 ein und wurde im 14-tägigen Jornal GRA, Nummer 18 vom 6. September 1974 angekündigt.
(5) Modified Polycarbonate Membranes for Hemodialysis. National Institute of Scientific Research, Rancho
Santa Pe, California. National Institute of Arthritis and Metabolic Diseases, Bethesda, Maryland. Ann.
Rept. 1 Jan-31 JuI 73. PB-235 792/9SL. Dieses Dokument
ging beim NTIS im Oktober 1974 ein und wurde im 14-tägigen Journal GRA, Nummer 24 vom 29. November
1974 angekündigt.
(6)Modified Polycarbonate Membrane for Hemodialysis. National Institute of Scientific Research, Rancho
Santa Pe, California. Pimal Report March 31, 1974 June
30, 1975. Eingesandt an das National Institute of Arthritis, Metabolism and Digestive Diseases,
National Institutes of Health, im September 1975.
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Claims (1)
1. iieiiibran hydrophilen i'olycarbonatpolyners für einen
Hämodialysator zur bevorzugten Entfernung von I.olekülen
mittleren iiolekulargewichts aus Blut.
2. liembran nach Anspruch 1, dadurch gekennzeiclinet, daß
das I-Olycarbonatpolyiaer aus einem Polyäther/±ol;ycarbonat-Blockcopolyinerisat
mit einem Gehalt von 5 bis 35 Gewichtsprozent wiederkehrender Alkylenäthercarbonat-Einheiten
und 95 bis etv/a 65 Gewichtsprozent wiederkehrender Bisphenol A-carbonat-riinheiten besteht.
3. Iiembran nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß
das rolyiiierisat ein Holekul?*rgewicht im Bereich von
50000 bis etv/a 75OOOO, nach Intrinsikviskositätsmessungen
bestimmt, auf v/eist.
4. ilerabran nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß
das Polymerisat ein i-iolekulargewicht im Bereich von
etwa 200000 bis 500 000, nach Intrinsikviskositätsraessungen bestimmt, aufweist.
5. Membran nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet,
daß sie bei 370C eine Diffusionspermeabilität
für natriumchlorid von etwa 630 bis G25 cm/min :c 10~'Γ, eine Permeabilität für Harnstoff von
etv/a 650 bis 850 cm/min χ 10~^, für Vitarnen B12 von
>9ü cm/min χ 10~4 und eine Ultrafiltrationsrate von
ο
<5,5 ml/h/m /miu ilg aufweist.
<5,5 ml/h/m /miu ilg aufweist.
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S. nembran nach einem aer Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet,
daß sie bei '370O eine .OiffusionsperiueabilitLlt
für natriumchlorid von etv/a 630 bis 750
cra/Hin χ 1ö""'r, eine Permeabilität für Harnstoff von
ct;a 665 bis 815 cm/min ;·: 1ü~', für Vitamin B19 von
-i
19
etwa 90 bis 110 cm/i.iin :: 10 und eine Ultrafiltrationsrate
von etv/a 2,9 bis 5,5 ml/h/m /ran Hg auf v/eist,
7. Keubran nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß
sie eine Dicke von etv/a 0,0249 bis 0,0368 nun (0,00098
bis 0,00145 Zoll) hat.
3. iieiabran nach einen der Ansprüche 1 bis 7» dadurch gekennzeichnet,
daß 1 m in einem Dialysator für die
'Oialyse eines behandelten Patienten in <
12 h/.ioche f-enügt.
9. Membran nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet,
daß sie bei der Dialyse eines Patienten dessen Hamotokrit--.;ert erhöht.
10. r.embran nach einem der Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet,
daß sie bei der Dialyse eines Patienten dessen neurologisches Verhalten verbessert.
11. Ilenbran nach einem der Ansprüche 1 bis 10 im wesentlichen
bestehend aus einem Polymerisat mit wiederkehrenden Einheiten der Formel
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.3
in der Λ -CHpCHpG- oder eine kombination von
-GH9-CII-CH- und -OH-OH-, 0 0
3: etwa 1Ü bis 155 und
<?. und. b so sind, daß die Bisphenol A-carbonat-'JJinheit etwa 95 bis 65 ; des Gewichts
dieser wiederkehrenden Einheit und die Alkylenäthercarbonat-.Cinheit
etwa 5 bis j>5 - des Gewichte
dieser wiederkehrenden Einheit ausmacht.
12. iieabran nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dal?.
A -CH2-CH2-U- ist.
13. iienbran nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß
das Polymerisat ein Molekulargewicht von 50000 bis 75ΟΟΟΟ, durch Intrinsikviskositätsraessung bestiramt,
auf v/eist·
14. Membran nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß das Polymerisat ein Holekulargewicht von 200000 bis
500000, durch Intrinsikviskositätsiriessunf- bestimmt,
aufweist.
15. liembran nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dai3
χ etwa 152, b 1 und a etwa 30 ist.
709838/0923
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-
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