DE2510337C2

DE2510337C2 - Verfahren zur Herstellung einer Hämodialyse-Polycarbonatmembran

Info

Publication number: DE2510337C2
Application number: DE2510337A
Authority: DE
Inventors: Paul Arthur Los Angeles Calif. Cantor; Bruce Sigmund Covina Calif. Fisher; Willard Shelden Glendora Calif. Higley
Original assignee: Government Of United States Washington Dc Us
Current assignee: Government Of United States Washington Dc Us
Priority date: 1974-03-26
Filing date: 1975-03-10
Publication date: 1983-11-10
Also published as: DE2510337A1; FR2265454A2; FR2265454B2

Description

(5) Polycarbonate sind sowohl naß als auch trocken verschweißbar und eröffnen dadurch dem Aufbau von Dialysegeräten neue Konstruktionsmöglichkeiten.

(6) Aufgrund des größeren Dialysewirkungsgrades der Polycarbonatmembran kann die erforderliche Dialysedauer im Vergleich zum Einsatz von Cuprophan wesentlich verkürzt werden. Die Vorarbeiten für den praktischen Einsatz lassen eine Verkürzung der Dialysedauer auf einen Wert von 9 h/7 d erwarten.

Zur Verbesserung der mechanischen Eigenschaften λ und der Transporteigenschaften der Cuprophan-Hämo_r dialysemembran ist bereits vorgeschlagen worden, PoIyäther-Polycarbonat-BIockcopoIymere einzusetzen. Im Copolymer sind die Festigkeit und Zähigkeit verleihenden hydrophoben aromatischen Polycarbonatblöcke >5 gegenüber den hydrophilen Polyätherblöcken, die die Wasserdurchlässigkeit und die Durchlässigkeit für gelöste Stoffe gewährleisten, abgewogen eingesetzt. Das PoIycarbonatsystem wird dabei aufgrund der hervorragenden mechanischen Eigenschaften der im Handel erhältlichen Polycarbonate für cäe Weiterentwicklung der Dialysemembran ausgewählt. Das Poiycarbonatsystem weist insbesondere bei entsprechend heparinierten Oberflächen eine sehr niedrige Gerinnungsinduktion auf. Das Material des Polycarbonatsystems läßt sich weiterhin besonders einfach ausformen, beispielsweise zu dünnen Folien oder Fasern und bietet einen breiten Spielraum zur chemischen Modifizierung des aromatischen Polycarbonatgrundgerüstes der Struktur, wobei durch solche Modifikationen vor allem die jeweils für den Spezialfall erfor- 3" derlichen Transporteigenschaften der Membran einstellbar sind.

Aus »Proceedings of the 5th Annue* Contractors' Conference of the Artificial Kidney Program of the National Institute of Arthritis and Metabolic diseases«, U.S. Department of Health, Education and Welfare (1972), Seiten 32 bis 33, sind gelierte Membrane bekannt, die durch Phaseninversion aus Polyäther-Polycarbonat-Blockcopolymerisaten herstellbar sind. Dazu wird die Copolymerlösung in einem geeigneten Lösungsmittel auf einer Substratoberfläche zu einer Schicht ausgegossen, partiell getrocknet und in ein flüssiges Geliermedium getaucht, in dem das Copolymer unlöslich, mit dem das Lösungsmittel jedoch mischbar ist. Als Lösungsmittel zum Vergießen des Copolymers wird Chloroform eingesetzt. Methanol dient zum Gelieren. Die auf diese Weise hergestellten gelierten Membranen sind zwar den Cuprophanmembranen im Hinblick auf die Durchlässigkeit für Moleküle mit Molekulargewichten im mittleren Molekulargewichtsbereich überlegen, jedoch weisen sie einige Nachteile auf, die sich bei ihrer praktischen Verwendung als Hämodialysemembranen bemerkbar machen. So sind die Ullraflltrationsgeschwindlgkelten etwa um den Faktor 2 bis 5 ungünstiger als bei der Cuprophanmembran. Diese Werte sind für die derzeit eingesetzten Hämodialyseverfahren klinisch nicht vertretbar, da für den Patienten während der Behandlung die Gefahr der Dehydratation besteht. Weiterhin weist die gelierte Polycarbonatmembran eine Berstfestigkeit auf, die in günstigen Fällen derjenigen der Cuprphanmembran entspricht, In vielen Fällen jedoch diese nicht einmal erreicht. Schließlich kann eine solche Membran nicht Im Produktionsmaßstab durch kontinuierliches Vergießen In Breiten hergestellt werden, wie sie für die handelsüblichen Hämodlalysegeräte erforderlieh sind. Diese Komplikationen beim kontinuierlichen Vergießen führen dazu, daß die anschließende Gelierung mit Methanol für die kommerzielle Herstellung von Hämodialysemembranen unpraktisch und nicht einselzbar ist.

Die vorstehend erwähnte Veröffentlichung beschreibt anfängliche Bemühungen innerhalb des der vorliegenden Erfindung zugrunde liegenden Forschungsprogramms, bei dem Methanol-gelierte Membranen aus Polyäther-Polycarbonat-Blockcopolymerisaten nach der Phaseninversionstechnik hergestellt wurden. Bei dieser Technik wird eine Lösung des Copolymerisats in einem geeigneten Lösungsmittel auf eine Substratoberfläche zu -einer Schicht gegossen, die nur teilweise trocknen darf und dann in ein flüssiges Geliermedium getaucht wird, in dem das Copolymerisat unlöslich ist, das aber mit dem Lösungsmittel mischbar ist. Methanol wurde ursprünglich als Geliermedium gewählt, weil es mit Chloroform, dem am häufigsten verwendeten Lösungsmittel zu jener Zeit für die Polyäther-Polycarbonat-Blockcopolymerisate, mischbar ist. Eine solche Methanol-Geliertechnik führte zu Membranen, die im Labormaßstab hergeste'lt in gewisser Hinsicht Cuprophan-Membranen Oberlegen waren, die aber, wie sich zeigte, in der Praxis nicht in kommerziellem Maßstab maschine!! herstellbar waren, in erster Linie aufgrund der speziellen Vorsichtsmaßnahmen, die beim Entfernen der gelierten Membran von der Gießoberfläche ergriffen werden mußten, um die Unversehrtheit der Sperrschicht der Membran zu schützen, so daß während der Hämodialyse kein Albumin würde hindurchtreten können. V/eitere Forschungsarbeiten, die nach der in der HEW-Veröffentlichun.g beschriebenen Arbeit durchgeführt wurden, führten zur vorliegenden Erfindung gemäß den vorgeschlagenen neuen Patentansprüchen 1 bis 10, bei denen zwar wieder die Phaseninversionstechnik angewandt wurde, die aber Wasser anstelle von Methanol als Geliermedium verwenden und folglich das mit Wasser mischbare organische Lösungsmittel anstelle von Chloroform als Lösungsmittel für das Vergießen.

Das schwerstwiegende bei der bekannten gelierten Membran auftretende Problem ist das häufige Auftreten einer nicht zu vernachlässigenden Unc-'chtigkeit gegenüber Albumin, die sich bei Ultrafiltrationsversuchen zeigte. Untersuchungen zeigen, daß diese Durchlässigkeit für Albumin auf Poren und andere Strukturfehler In der ultradünnen Oberfläche der Membran zurückzuführen ist. Diese ultradünne Oberfläche bildet jedoch die eigentliche Schwelle zwischen dem Blut und der Dialyselösung.

Alle bekannten Membrantypen sind durch eine solche ultradünne Oberflächenhaut gekennzeichnet und werden auch als »anisotrop« bezeichnet. Mit dieser Bezeichnung soll insbesondere zum Ausdruck gebracht werden, daß die beiden Selten der Membran merklich voneinander verschiedene Eigenschaften aufweisen. Während die eine Seite relativ glatt und dicht Ist, Ist die gegenüberliegende Seite relativ rauh und porös. Die glatte Seite ist die Schranke, die während der Hämodialyse dem Blut zugekehrt ist. Diese die Schranke bildende Oberflächenhaut der Membran ist mit einer Stärke von größenordnungsmäßig 0,05 bis 0,2 um außerordentlich dünn. Die übrigen Teile der Membran wirken im wesentlichen lediglich als Stützstruktur für die eigentliche Austauschschicht. Die Dicke der Stützstruktur beträgt etwa 25 bis 30 um. Für die Funktionsfähigkeit der Membran bei der Dialyse Ist die Unverletztheit dieser die Schranke bildenden Austauschschicht entscheidend. Jede Perforation, Punktur oder andere Verletzung dieser Austauschschicht läßt die Membran unbrauchbar werden, da mit einer solcherart verletzten Membran In Berührung kommendes Material

nicht ausgetauscht wird, sondern lediglich durch das entstehende Leck hindurchtritt.

Elektronenmikroskopische Untersuchungen an den mit Methanol gelierten Polycarbonatmembranen haben gezeigt, daß diese als Austausch- und Sperrschicht wirkende dünne Oberflächenhaut auf der Seite der Membran ausgebildet wird, die beim Gießen auf der Substratoberfläche liegt, und nicht auf der beim Trocknungsprozeß der Luft ausgesetzten Seite. Das heißl aber, daß bei einer kontinuierlichen Herstellung solcher Membrane mit kontinuierlichem Vergießen auch ein kontinuierliches Abschälen dieser außerordentlich empfindlichen Austauschschicht während des laufenden Produktionsprozesses von der üießoberfläche erforderlich ist. Unter solchen kontinuierlichen Produktionsbedingungen ist es praktisch unmöglich, vollständig unverletzte Austauschschichten auf der Membran herzustellen. Die solcherart hergestellten Membrane sind also für die Zwecke der Hämodialyse ungeeignet.

Weiterhin hat sich gezeigt, daß durch eine längere Verweilzeit der Membran beim Gelieren in Methanol

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Produkte mit einer angemessenen Lagerfähigkeit zu erhalten, muß die Membran nach dena Gelieren in Methanol rasch und intensiv mit Wasser abgespült und gründlich gewaschen werden, um anhaftendes restliches Methanol aus der Membran zu entfernen und durch Wasser zu ersetzen.

Ein weiteres Problem bei der Herstellung der bekannten gelierten Polycarbonatmembran ist schließlich der erforderliche Einsatz relativ großer Volumina Methanol als Geliermittel. Dieses Material ist nicht nur relativ teuer, sondern auch giftig und leicht entflammbar.

Die DE-OS 17 94 191 bezieht sich auf die Herstellung von Ultrafiltration- und »reverse Osmose«-Membranen, die sich stark von den Hämodialyse-Membranen unterscheiden, wie sie erfindungsgemäß hergestellt werden. Beispielsweise müssen sie, was für solche Ultrafiltrations-Membranen notwendig ist, hohe Permeabilitäten für das Lösungsmittel haben, wie auf Seite 2, Ziffer 1 ausgeführt. Solch hohe Permeabilitäten für Flüssigkeiten sind im Zusammenhang mit der Hämodialyse ungeeignet und sollten vermieden werden. So wären die in der DE-OS 17 94 191 offenbarten Membranen keineswegs als Hämodialyse-Membranen brauchbar, und umgekehrt könnten die erfindungsgemäß hergestellten Hämodialyse-Membranen nicht als Membranen für die Ultrafiltration oder die reverse Osmose verwendet werden.

Ein Ziel der Erfindung ist angesichts dieses Standes der Technik eine Hämodialysemembran herstellen zu können, die eine verbesserte Durchlässigkeit gegenüber gelösten Stoffen mit Molekulargewichten im mittleren Molekulargewichtsberelch gegenüber den derzeit verfügbaren Hämodialysemembranen aufweist, wobei gleichzeitig die klinisch erforderlichen Ultrafiltrationsgeschwindigkeiten und die Abtrennfähigkeit für die niedermolekularen gelösten Stoffe beibehalten werden.

Weiter soll eine solche Hämodialysemembran im Vergleich zu den derzeit zur Verfügung siehenden Hämodialysemembranen verbesserte Berst- und Zugfestigkeit, Lagerfahigkeit und verbesserte Schwsißarbelt aufweisen, so daß vollkommen leckfreie Hämodialysekammern durch einfaches Verschweißen der Membranen herstellbar sind. Schließlich soll eine solche Polycarbonatmembran insbesondere iürden Einsatz in Hämodlalysegeräten geeignet unci d?s Verfahren zu ihrer Herstellung vor allem einfach und wirtschaftlich auf Produktionsanlagen mit großer Kapazltä· übertragbar sein, ohne daß bei der Produktion mit großem und kontinuierlichem Durchsatz die Gefahr einer Verletzung der Austauschschicht der Membran besteht.

Diese Aufgabe wird erfindungsgemäß durch das Verfahren gemäß Anspruch I gelöst.

Unerwarteierweise wurde gefunden, daß die Wasser-Geliertechnik gemäß der Erfindung eine erhebliche Verbesserung gegenüber der früheren Methanol-Gelierterhnik gemäß obiger HEW-Veröffentlichung darstellt, was ίο eine kommerzielle Maschinenproduktion von Hämodialyse-Membranen in großem Maßstab ermöglicht, die in ihren Eigenschaften nicht nur im Hinblick auf die Cuprophan-Membranen. sondern auch im Hinblick auf die in der HEW-Veröffentlichung beschriebenen Methanolgelierten Membranen überlegen sind. Der Ersatz der Phaseninversions-Methanol-Geliertechnik. wie sie in der HEW-Veröffentlichung beschrieben ist, durch die erfindungsgemäße Phasenivers.ons-Wasser-Geliertechnik führt zu überlegener Berstfestigkeit, überlegener Permeabilitfu gegenüber gelösten, toxischen Plasmastoffen und markierten gelösten Stoffen. Verlegener Nicht-Permeabüitäi gegenüber Albumin und Obliegenheit in der Mikrostruktur der so erhaltenen Hämodialyse-Membranen. Diese Eigenschaften waren weder offensichtlich noch nach der HEW-Veröffentlichung zu erwarten.

Untersuchungen haben völlig überraschenderweise gezeigt, daß die auf diese Weise hergestellte Polycarbonatmembran bei der Verwendung von Wasser als Geliermedium die als Austauschschicht wirkende dünne Oberflächenhaut auf der beim Trocknen der Luft zugekehrten Seite der Membran ausbildet, und nicht auf der der Substratoberfläche zugekehrten Seite der Vergußschicht wie im Fall der mit Methanol gelierten Polycarbonatmembran. Durch diese Seitenverkehrung der Ausbildung der Austauschschicht kann die erfindungsgemäß hergestellte gelierte Membran ohne besondere Vorsichtsmaßnahmen und ohne daß Komplikationen aultreten, von der Substratoberfläche abgezogen werden. Dabei kann keine Verletzung der hochempfindlichen Austajschs:hicht auftreten.

Eine solche Membran kann daher ohne Schwierigkeiten in großem Maßstab auf Produktionsanlagen mit hoher Kapazität hergestellt werden. Durch den Einsatz von Wasser als Geliermedium anstelle von Methanol wird eine Produktion im großen Maßstab auch dadurch erleichtert, daß Wasser im Gegensatz zu Methanol wesentlich billiger, nicht toxisch und nicht brennbar ist. Auch braucht die beim Gelieren mit Methanol erforderliche Stufe des intensiven und langen Spülens und Waschens mit Wasser zur Entfernung des Geliermediums nicht mehr vorgesehen zu sein. Außerdem weisen die mit Wasser gelierten Polycarbonatmembrane überraschenderweise eine spürbar höhere Festigkeit als sowohl ^r,.z mit Methanol gelierten Polycarbonatmembrane als auch die Cuprophanmembrane auf. Gegenüber der Cuprophanmemb'an weist die Polycarbonatmembran der Erfindung eine wesentlich höhere Durchlässigkeit für gelöste Stoffe mit Molekulargewichten im kritischen mittleren Molekulargewichtsberelch auf, und zwar unter Beibehaltung der Ultrafiltrationsgeschwindigkeiten und der Reinigungsfühigkeil für die gelösten niedermolekularen Substanzen, wobei diese Eigenschaftes-, den entsprechenden Werten für die Cuprophanriiembran zumindest vergleichbar sind.

Weiterhin sind die Ultral'iltraiionsgeschwlndigkelten der Membran der Erlindung auf Werte einstellbar, die denjenigen der Cuprophanmembran entsprechen. Dieses Einstellen der Ultraflliratlonsgeschwindigkelt erfolgt

durch eine entsprechende Auswahl und Einstellung des Molekulargewichtes des für die Herstellung der Membran eingesetzten Polyäther-Polycarbonal-Blockcopolyniers.

Die verbesserte Hämodialysemembran der Erlindung wird aus einem I'olyäther-Polycarbonat-Biockcopolynier hergestell. das 5 bis 35 Gew.-·,, der Polyälherkomponente enthalt. Dieser Anteil Polyälherblöcke reicht aus. um das normalerweise hydrophobe Polycarbonat ausreichend hydrophil werden zu lassen, so daß das Material für die Herstellung einer Hämodialysemembran geeignet Ist.

Die Herstellung solcher Blockcopolymcrc Ist an sich bekannt !Journal öl Polymer Science. I eil C. Nr 4 (I4d.1i. S. ⁷O" bis 73O|. Ein Gemisch von (Omonomeren aus ^l)5 bis 65 Gew.-¹.. 2.2-(4.4'-IJihydro\\diphen\ll-prop.in (Bisphenol A) und entsprechend 5 bis 35 Gew.-" PolwiitiefKivköl, νivr/vigswcise ι oivaiuyicriKiy^ii, άϊγο mit einem Carbonsäurederivat, vorzugsweise Phosgen umgesetzt Insbesondere wird ein Polyüthylenglyknl mit einem minieren \ioiekuiargewii.i;i von ίι7ί;ί< iicnnruui. Durch dieses Material, das zu optimalen Ergebnissen lührt. wird jedoch das Spektrum der verwendbaren PoIv-.ilh> lengl> kole nicht eingeschränkt. Auch l'olyälhylenkilvkole mit einem mittleren Molekulargewicht von (>00. 1000 und 4000 führen zu einer Membran mit ausgezeichneten Eigenschaften. Auch können je nach den Erfordernissen des Spez.ialfalls Polyälhv lenglykole erfolgreich eingesetzt werden, die keine PolyäthylengUkole sind, insbesondere PolvpropvlenoMd-Polyälhylenoxid-Dlockcopok mere, wie sie im Handel erhältlich sind.

Po I viii her-Polycarbonat-Blockcopolv niere mit Molekulargewichten im Bereich von 50 000 bis 750 000 können nach dem vorstehend beschriebenen Verfahren hergestellt werden. Sorzugsweise werden Blockcopolv niere mit einem Molekulargewicht im Bereich von 200 000 bis 500 (XKl eingesetzt. Wird die Membran nach dem Verfahren der Erfindung mit einem Blockcopolymer in diesem be^v. ori* linien Molekularem ichisbereich. hergestellt s'> zeigt die Membran L itraliltrationsgeschwindigkeiten. die den entsprechenden Geschwindigkeiten der Cuprophanmenibran entsprechen, also im Bereich der klinisch für die Hämodialyse erforderlichen Werte liegen.

Die fjr das Verfahren der Erlindung erforderlichen Verguliltisungen werden in der Weise hergestellt, daß man das Poiyj'ther-Polycarbonat-Blockcopolymer in einem organischen Lösungsmittel, das das Copolymer löst und das mit Wasser mischbar ist. auflöst Der Siedepunkt des Lösungsmittels liegt vorzugsweise im Bereich von 50 bis 85 C. Mit einem solchen Lösungsmittel werden optimale Lösungen für ein Vergießen bei Raumtemperatur erhalten Als Lösungsmittel wird vorzugsweise 1.3-Dioxolan eingesetzt, das alle Anforderungen erfüllt, in dem also das Copolymer sehr gut löslich ist und das mit Wasser mischbar ist. wobei es einen Siedenunkt von 75 bis 76"' C aufweist. Andere, ebenfalls gut verwendbare Lösungsmittel sind 1.3-Dioxan. 1,4-Dioxan. Tetrahydrofuran, Butyrolaclon. Acetonitril, Cellosoiveacetai. Dimethylformamid. Pyridin und Gemische dieser Lösungsmittel. Chloroform, das als Lösungsmittel zur Herstellung der Vergußlösung verwendet wird, wenn die Polycarbonatmembran in Methanol geliert wird, ist für das V erfahren der Erfindung ungeeignet, da es mit Wasser nicht mischbar ist.

Die Vergußiösungen werden vorzugsweise auf einen Gesamtfeststoffgehalt von 1 bis 20 Gew.-% eingestellt. Die dabei erhaltenen GuBrnasser¹. habsn eine Viskosität im Bereich von etwa 5 bis etwa 30 Pa · s. Typischerweise liegen die Feststoffkonzentrationen im Bereich von 10 bis 20 Gew.-%. wobei dieser bevorzugte Konzentrationsbereich zu Vergußlösungen im bevorzugten Viskosltiitsbereich von etwa 7 bis 25 Pa · s führt. Ein Quellmittel, wie beispielsweise Diniethylsulfoxid. wird der Vergußlösung vorzugsweise in einer Menge von 10 bis 75 Gew.-'\, ί bezogen auf das Gewicht des Copolymers, zugesetzt. Dabei wird insbesondere ein Bereich von 15 bis 25 Gew.-",,, bezogen auf das Copolymer, bevorzugt. Der Zusatz des Quellmittel verbessert die Permeabilität der erhaltenen Membran. Weitere gute Quellmittel, die für

in das Verfahren der Erlindung eingesetzt werden können, sind Dimethylformamid. Dimethylacelanikl. Acetamid. I ornianiid und Pyridin.

Die Polycarbonatmenibran kann kontinuierlich in der Weise hergestellt werden, daß man vor einem die

Ii Schichtdicke definierenden Spatel die \ ergußlösung aul einen bewegten !rager mit glatler Oberfläche gießt. Vorzugsweise wird als solches .Substratmaterial ein haltabweisend beschichtetes Papierband verwendet. Die soruiämi: iiiiitcfic ίπίμΓΓιϊ » crgüuii/SÜMp WiTu Vi)rzü5^v«c;sc

-"ι in eine Aufgabevorrichtung gegeben, die vor dem Spatel einen breiten Auslaufschlilz aufweist Die Aulgabe in die Aufgabevorrichtung erfolgt vorzugsweise über eine Verdrängermeßpumpe Zur Linstellung der Breite der Membranbahn ist die im wesentlichen trichterförmige Aufga-

Ji bevorrichtung mit verstellbaren seitlichen Leitblechen versehen. Die Dicke der Membran wird durch eine Justierung des Spaltes zwischen der Unterkante des Spatels oder .'-Ximmbleches und der Oberfläche des unter dem Spatel hindurehgelührlen Substratbandes eingestellt

i" Die Linslellung des Spaltes wird so gewählt, daß die Dicke der fertigen .Vembran vorzugsweise im Bereich von etwa 25 bis 38 um liegt.

Der frisch gegossene und noch nasse Film wird 1 bis 5 min bei 20 bis 30 C an der Luft getrocknet. Unter diesen

ii Bedingungen tritt ein leüweises Verdampfen der Lösungsmittel ein. Die Trocknungsdauer ist dabei eine Funktion dor B;!n<Jt;cschwin'l!g!ceit und des Abstandes oder Weges, auf dem die Trocknung erfolgt. Zur Herstellung der fertigen Membran wird der partiell getrocknete

■»o Film durch Tauchen in ein Wasserbad geliert, ohne daß er vom laufenden Substratband, auf dem er haftet, abgenommen wird. Die Temperatur des Gelierungsbades kann im Bereich von etwa 0^: C bis etwa 40⁵ C liegen und beträgt vorzugsweise 20 bis 30'C. Nach dem Gelleren wird die Membran vom laufenden Band abgeschält und getrennt vom Band aufgewickelt. Zum Aufwickeln dient ein zylindrischer Kern. Zur Entfernung auch letzter Spuren des Lösungsmittels und des Quellmittels wird die Membran schließlich gründlich mit deionisiertem Wasser gewaschen. Die fertige Membran wird in einem verschweißten Kunststoffbeutel oder einem anderen Benalter aufbewahrt, der Wasser und ein Sterilisierungsmittel, wie beispielsweise Formaldehyd, enthält.
Je nach Einstellung des Spaltes unter dem Damm-

" blech, der Viskosität der Vergußlösung und der Geschwindigkeit des Substratbandes werden für die fertige Membran Stärken im Bereich von etwa 25 bis 38 μΐη erhalten.

Die Erfindung ist im folgenden anhand von Beispielen näher beschrieben.

Beispiel 1

Durch Umsetzen von Phosgen mit einem Gemisch aus 75 Gew.-% Bisphenol A und 25 Gew.-% eines Polyäthy- !englykols mit einem mittleren Molekulargewicht von 6700 wird ein Polyäther-PoIyc-tonat-Blockcopolymer hergestellt, das bei 25° C in Chloroform eine Grenzviskosität von 1,7 entsprechend einem Molekulargewicht von

.177 000 aufweist. 4¹Mg dieses I'olyälher-Polycarbonal-Blockcopolymers werden mit 3146g I..1-Dio\olan und Ψ8.2 g Dinielhylsulloxid gemischt und unter langsamem Rühren Im Verlauf von etwa 8 h gelöst. Diese Rohlösung wird auf einer Filterpresse mit einem Druck von etwa 3.1 s bis 4,5 al filtriert, um auch letzte Reste von nicht gelöster Substanz zu entfernen. Die I'lliration erfolgt durch einen Polvoropylenfilz oder durch ein poröses 25 \\m Asbcsillachennialerlal. Die erhaltene Vergußlösung hai bei 25'C eine Viskosität von 16 l'a ■ s. m

Etwa 5,7 1 der zuvor beschriebenen 10 um-filtricrten \ ergulllösung wird hinter einem Spatel oder Danimblcch aul die Oberfläche eines Lullenden etwa 41 cm breiten Halides gegossen. Die Laufgeschwindigkeit des Bandes wird aul 1 m/min eingestellt. Die seitlichen leiibleche ι j der Aufgabevorrichtung sind so eingestellt, daß der durch Vergießen erhaltene IHm eine Breite von .V) ,4 cm hai. Der Spalt zwischen der Unterkante des .Spatels und der Oberfläche des unier der Kante hlnwcglaul'cnden Substralbandes wird aui O.iSnim eingcsiciii. Nut diesen >o Bemessungen werden I'rüliinge erhaiten. die In einem KIIL-Dialysegeriit eingesetzt werden können. Vor dem Gelleren in Wasser steht dem vergossenen IiIm zum Trocknen eine \ erwellzcit von 2.54 min zur Verfügung. Die Umgebungstemperatur tür die Trocknung wird aut >i 24,7 -L 0,4 C eingestellt. Die Temperatur des zum Gelieren eingesetzten Wasserbades beträgt 25 ·. 0.5 C. Nach dem Gelieren wird die erhaltene Membran vom laufenden Substratband abgenommen und vom Band getrennt auf einen zylindrischen Kern aufgenommen. Aul diese sn Weise werden Im Verlauf von 75 min insgesamt 54 m der Membran hergestellt. Die Membran wird unter laufenden deionisiertem Wasser gewaschen und anschließend in einem lest verschlossenen Polyüthylenbeulel verwahrt, der eine 2%ige wäßrige l'ormaldehydlösung enthält. 3;

Die physikalische Daten und die Permeabilitätsdaten der auf diese Weise hergestellten Polycarbonatniembran sind in der Tabelle ! zusammengestellt Zum Vergleich sind die entsprechenden Werte einer typischen Probe einer Cuprophanmembran (Cuprophan PT 150) wiedergebeben. Die Permeabilitätseigenschaften der Membranen werden In einer ülalyseprüfzelle untersucht, die der vom US-amerikanischen National Bureau of Standards festgelegten Zelle entspricht.

45 Tabelle I

Polycarbonat- Cuprophan menbran nach PT 150-Beispiel 1 Membran

Dicke (naß) (μπι)	33	23
Relative Berstfestigkeit	30	20
(cmHg)
Ultrafiltrations	3,6	3,9
geschwindigkeit bei 37° C
und 200 mmHg Δ Ρ
(ml/m² · h ■ mmHg)
Diffusionspermeabilität
bei 37° C (cm/min [XlO⁴])
NaCl (58,4)	709	707
Vitamin B_i2 (1355)	101	46
Albumin (60 000)	0	0

60

65

In der vorstehenden Tabelle I sind die In der ersten Spalte In den letzten drei Zeilen in Klammern angegebenen Zahlen die Molekulargewichte der entsprechenden Substanz. Diese Schreibweise Ist auch In den anderen Tabellen verwendet. Das für die Prüfung verwendete Albumin stammt aus menschlichem Serum.

Die in der Tabelle I zusammengestellten Daten zeigen, dall die Membran der Erfindung bei einer etwa 4O'\, größeren Dicke als die Cuprophanmembran praktisch die gleiche Ultraflltrationsgeschwindigkelt und die gleiche Durchlässigkeit gegenüber Natriumchlorid aufweist. Natriumchlorid kann als typischer Vertreter für die Im Blut gelösten nledermulekularen Substanzen angesehen werden. Cicgenübcr der Membran nach dem Stand der Technik weist die Membran der Erfindung dabei eine um 50"i, höhere Berstfestigkeit und eine um 120\, höhere Durchlässigkeit gegenüber Vitamin Bu auf. Vitamin Bu Ist dabei als Modellsubstanz tür im Blut gelöste Substanzen mit Molekulargewichten Im eingangs definierten mittleren Molekulargewichtsbereich ausgewählt. Trotz der erhöhten Permeabilität für dieses Substanzen Ist jedoch die Membran dei Eifimiüng ebenso wie die Cuprophanmembran gegenüber Albumin vollständig undurchlässig. Albumin Ist dabei eine jener typischen Blutkomponenien mit hohem Molekulargewicht, dessen Entfernung aus dem Blut während der Hämodialyse unerwünscht Ist.

Weiterhin Ist 'Ue Polycarbonatmembran, die in der zuvor beschriebenen Welse gemäß der Erfindung hergestellt Ist. Im nassen Zustand wesentlich steifer als eine vergleichbare Cuprophanmembran. Diese Eigenschaft 1st für die Durchführung einer Hämodialyse insbesondere deshalb von Bedeutung, well sie die Voraussetzung für die Einstellung sehr dünner Blutfilme und damit die Einstellung größerer Auslauschoberflächen für das Blut während der Dialyse ermöglicht. Außerdem werden nur sehr geringe Blulvorlagevolumina benötigt. Außerdem Ist die Polycarbonatmembran der Erfindung verschweißbar, so daß der Konstruktion von Hämodialysegeräten ein breiterer Spielraum eröffnet w Ird. Schließlich hat sich anhand zahlreicher in vitro-Prüfungen und Tierversuche gezeigt, daß die Polycarbonatmembran der Erfindung vollständig nichttoxisch ist. Sie 1st blutverträglich und weist in vitro praktisch die gleiche Neigung zur Auslösung der Blutgerinnung auf wie eine Cuprophanmembran.

Mit einem Rasterelektronenmikroskop aufgenommene Mikrophotographien der nach Beispiel 1 hergestellten Polycarbonatmembran zeigen deutlich, daß die während des Trocknens der Luft ausgesetzte Seite der Membran glatter und regelmäßiger als die gegenüberliegende Seite der Membran ist, die auf der den Guß aufnehmenden Substratoberfläche auflag. Dieser Befund wird dahingehend gedeutet, daß die aktive Sperrschicht oder Austauschschicht auf der beim Trocknen der Luft ausgesetzten Seite der Membran gebildet wird und nicht auf der Seite, die der Substratoberfläche aufliegt, wie das für Polycarbonatmembrane der Fall ist, die mit Methanol geliert werden. Das kontinuierliche Abnehmen und Aufnehmen der Membran von der Oberfläche des laufenden Substratbandes wirkt sich daher nicht nachteilig auf die empfindliche Sperrschicht der Membran aus. Das Verfahren der Erfindung eröffnet daher die Möglichkeit der Herstellung von Hämodialysemembranen im großen Produktionsmaßstab auf großen und leistungsfähigen Anlagen.

"Weiterhin weist die mit Wasser gelierte Polycarbonatmembran der Erfindung, wie sie nach Beispiel 1 hergestellt wird, eine deutlich feinere und einheitlichere Ultragelstruktui als eine entsprechende Membran auf, die in Methanol geliert ist. Diese Eigenschaft äußert sich in

einer deutlich höheren Festigkeit der mit Wasser gelierten Polyearbonatmembran, die eine um 50 bis 70'\, höhere Berstfestigkeit als eine entsprechende in Methanol gelierte Polycarbonatmembran aulweist.

Es Ist also das Verfahren der Erfindung, das die Herstellung von zur Hämodialyse geeigneten Polycarbonatniembrancn erstmals Im grollen Produktionsmalislab auf großen und leistungsfähigen Anlagen ermöglicht. Die auf diese Welse herstellbaren Polycarbonatmembranen weisen eine verbesserte Festigkeit und eine verbesserte Durchlässigkeit für gelöste Stoffe mit Molekulargewichten Im mittleren Herden auf, wenn man diese Werte mit anerkannt gut wirksamen Hamodlalysemcmbrancn nach dem Stand der Technik vergleicht. Dabei werden die l'hraflltratlonsgcschwindigkeltcn Im klinisch erforderlichen Hereich gehalten, so dall eine Dehydraialion vermieden werden kann Auch wird der Entzug von gelosten Substanzen mit niedrigem Molekulargewicht durch die Verkürzung der Diaiysezeil in klinisch \ciiieiiiaicii Hereichen gehallen, so dall das Aultreten der durch ein zu starkes Absinken der erforderlichen .Spiegelwerte für die niedermolekuaren Subtanzen bekannten Syndroms nicht befürchtet zu werden braucht.

B e i s ρ i e I 2

Dieses Beispiel dient der Beschreibung der Effektivität verschiedener Hllfslösungsmltiel. die als Quellmittel die

Permeabilität der Polycarbonatmembran bei einem Zusatz zur Vergulllosung verbessern.

Phosgen wird mit einem Comonomergemlsch aus 75 (iew.-'v Bisphenol A und 25 Gew\-'\, Polyüthylenglykol

-, mit einem mittleren Molekulargewicht von 6700 zu einem Polyälher-Polycarbonat-Blockcopolymer umgesetzt, dessen CirenzviskosltiU bei 25° C In Chloroform 1,52 betrügt, was einem Molekulargewicht von 301000 entspricht. Die verschiedenen Vergußlösungen haben

in folgende Zusammensetzung:

Komponente

Menno I

l'olyülher-l'olycarbonal-Hlockcopolymer
1.3-Dioxolan
Quellmittel

40.0

256.2

8.0

Die Lösungen werden einzeln und von Hand unter identischen Bedingungen bei Raumtemperatur auf Glasscheiben vergossen. Nach unterschiedlichen Trocknungsvcrweilzeiten wird in Wasser von 25 C geliert. Die physikalischen Eigenschaften und die Permeabilität der auf diese Weise hergestellten Membranen sind in Tabelle Il zusammengestellt.

Tabelle II	Pyridin	3,51	Dimethylformamid	4,14	Dimethylsulfoxid	Prüfling zu kurz
Quellmittel	8570	538	8090	648	8500	getrocknet
Viskosität bei 25° C (cP>		2,65		3,55		3,79
Trocknungsdauer (min)	39,1	597	Membraneigenschaften	548	40,6	597
1,75	40,3	3,14	37,6	2,87	41,5	3,35
	35,1	601	42,4	613	37,6	516
2,00	44,4		37,1		39,1
	34,5		44,4		35,1
2,25	41,7	34,3	42,0
		41,1

Für jeden Prüfling und jede Trocknungsdauer sind in der Tabelle II für die Membraneigenschaften vier Werte angegeben. Von diesen vier Werten bezeichnet der Wert links oben die Dicke der Membran in Mikrometer, der Wert links unten die Berstfestigkeit in cmHg. der Wert rechts oben die Ultrafiltrationsgeschwindigkeit bei 37° C und einer Filtrationsdruckziffer von 200 mmHg in ml/(m² ■ h · mmHg) und der Wert rechts unten die Durchlässigkeit für NaCl bei 37" C in cm/min (x 10⁴).

Die in der Tabelle II dargestellten Ergebnisse zeigen, daß nach einer entsprechenden Einstellung der Trocknungsverweilzeit vor dem Gelierprozeß Polycarbonatmembranen erhalten werden, die praktisch gleiche Festigkeitseigenschaften und gleiche Permeabilitätseigenschaften aufweisen, unabhängig davon, ob das Quellmittel Pyridin, Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid ist.

Claims

Patentansprüche:

1. Verfahren zur Herstellung einer Hämodialyse Polycarbonatmerr.bran nach der Phaseninversionstechnik, wobei man auf eine glatte Substratoberfläche eine Lösung eines Polyäther-Polycarbonat-Blockcopolymerisats mit 5 bis 35 Gew.-% wiederkehrenden Alkylenäthereinheiten in einem organischen Lösungsmittel zusammen mit einem als Quellmittel für das Copolymerisat wirkenden Cosolvens zu einer Schicht gießt, die man nur teilweise trocknen läßt und die dann in ein flüssiges Geliermedium getaucht wird, in dem das Copolymerisat unlöslich ist, das aber mit dem Lösungsmittel mischbar ist, und wobei die so gelierte Membran von der Substratoberfläche abgestreift wird, dadurch gekennzeichnet, daß Wasser als Geliermedium und als Lösungsmittel ein mit Wasser mischbares organisches Lösungsmittel verwendet wird.

2. Verfahren nach Anspruch I, dadurch gekennzeichnet, daß ein Polyäther-Polycarbonat-Blockcopolymerisat mit ehiem Molekulargewicht im Bereich von 50 000 bis 750 000. vorzugsweise 200 000 bis 500 000. verwendet wird.

3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß das Polyäther-Polycarbonat-Blockcopoiymerisat durch Polykondensation von Phosgen mit einem Gemisch aus 95 bis 65 Gew.-% Bisphenol A und entsprechend von 5 bis 35 Gew.-% eines Polyäthylenglykols mit einem Molekulargewicht im Bereich von 600 bis etwa 6000 hergestellt worden ,st.

4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Lösungsmittel mit einem Siedepunkt im Bereich von etwa 50 bis etwa 85° C einsetzt.

5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4. dadurch gekennzeichnet, daß ein I.3-Dioxolan enthaltendes oder aus diesem bestehendes Lösungsmittel verwendet wird.

6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß eine Gießlösung, die 1 bis 20 Gew.-%, vorzugsweise 10 bis 20 Gew.-% Gesamtfeststoffe enthält und eine Viskosität im Bereich von 5 bis 30 Pa · s, vorzugsweise 7 bis 25 Pa · s hat, verwendet wird.

7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 6. dadurch gekennzeichnet, daß eine Gießlösung mit einem Cosolvens als Quellmittel In Mengen im Bereich von 10 bis 75 Gew.-%. vorzugsweise 15 bis 25 Gew.-%, bezogen auf das Copolymerlsatgewicht. verwendet wird.

8. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 7. dadurch gekennzeichnet, daß als Cosolvens Dimethylsulfoxld. Dimethylformamid oder Pyrldin, vorzugsweise Dlmethylsulfoxld, verwendet wird.

9. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 8. dadurch gekennzeichnet, daß die vergossene Schicht der Copolymerlsatlösung bei einer Temperatur im Bereich von 20 bis 30° C für eine Dauer von 1,0 bis 5,0 min an der Luft getrocknet wird., bevor man sie dann anschließend in Wasser eintaucht.

10. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß man das Wasser auf einer Temperatur Im Bereich von 20 bis 30° C hält.

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung einer Hämodfalyse-Polycarbonatmembran nach der Phaseninversionstechnik, wobei man auf eine glatte Substratoberfläche eine Lösung eines Polyäther-Polycarbonat-Blockcopolymerisats mit 5 bis 35 Gew_-% wiederkehrenden Alkylenäthereinheiten in einem organischen Lösungsmittel zusammen mit einem als Quellmittel für das Copolymerisat wirkenden Cosolvens zu einer Schicht gießt, die man nur teilweise trocknen läßt und die dann

ίο in ein flüssiges Geliermedium getaucht wird, in dem das Copoiymerisat unlöslich ist, das aber mit dem Lösungsmittel mischbar ist, und wobei die so gelierte Membran von der Substratoberfläche abgestreift wird.
Hämodialysemembranen für den Einsatz in künstlichen Nieren wenden zur Zeit im allgemeinen aus CeIIophanen hergestellt. Das beste derzeit erhältliche Material für diesen Zweck ist eine Cellulose, die auj ~.iner ammoniakalischen KupfertD-Lösung regeneriert und mit Glycerin plastifiziert wird (»Cuprophan«). Eine aus diesem Material bestehende Membran ermöglicht Ultrafiltrationsgeschwindigkeiten und ein Abirennen nieiiermüiekularer gelöster Stoffe innerhalb der für eine Hämodialyse erforderlichen Bereiche. Sie weisen dennoch zahlreiche Unzulänglichkeiten auf, so daß sie noch nicht als ideale Membran für die Hämodialyse bezeichnet werden können. Bestimmte Giftstoffe, die durch eine Hämodialyse ebenfalls aus dem Blut entfernt werden sollen, liegen im mittleren Molekulargewichtsbereich, also im Bereich von etwa 300 bis 5000. Solche Moleküle im mittleren Molekulargewichtsbereich treten mit einer entsprechend den Erfordernissen wesentlich zu geringen Geschwindigkeit durch die Cuprophanmembran hindurch. Außerdem lassen die Berst- und Zugfestigkeit der Cuprophanmembran für Hämodialysezwecke zu wünschen übrig. Auch

Ji ist ihre Lagerfähigkeil nur begrenzt, was offensichtlich auf ein Auswandern des Weichmachers zurückzuführen ist. Die Durchlässigkeit der Cuprophanmembran ist außerdem nur schlecht reproduzierbar einzustellen und schwankt von Lieferung zu Lieferung und nimmt beim Altern ab. Außerdem weist die Cuprophanmembran eine nur geringe Adhäsion zu anderen Materialien und gegenüber anderen gleichartigen Cuprophanmenbranen auf. Einer Verbesserung der Konstruktion der Hämodialysegeräte sind daher von der Membran her Grenzen gesetzt.

Insbesondere lassen sich mehrkammrlge Strukturen mit hermetisch und lecksicher gegeneinander abgegrenzten Kammern, bei denen die Membran das Blut von der Dialyselösung und diese beiden von der Atmosphäre absperrt, kaum verwirklichen.

■>ii Die Membran der Erfindung, die weiter unten näher Uc-chrieben Is;, ist dem Material nach dem Stand der Technik, beispielsweise dem Cuprophan, in folgender Hinsicht überlegen:

(1) Polycarbonatmembranen ermöglichen ein Abtrennen ■> > der Moleküle mit einem Molekulargewicht im kritischen mittleren Bereich mit einem um den Faktor 3 höheren Wirkungsgrad gegenüber dem Cuprophan.

(2) Die Berstfestigkeit der Polycarbonatmembran beträgt das 1,5- bis 2fache der Cuprophanmembran.

wi (J) Das Eigenschaftsspektrum der Polycarbonatmembran weist eine beachtliche Breite auf und läßt eine bedarfsspezifische Einstellung zu.

(4) Benetzte und nasse Polycarbonatmembranen sind deutlich steifer als entsprechende Cuprophanmembranen.

h> Diese Eigenschaft führt zur Einstellung dünnerer Blutschichten In den Dialysegeräten und damit zu einem höheren Wirkungsgrad der Dialyse und zu einem geringeren Vorgabeblutvolumen.