DE2510337A1

DE2510337A1 - Polycarbonatmembran und verfahren zu ihrer herstellung

Info

Publication number: DE2510337A1
Application number: DE19752510337
Authority: DE
Inventors: Paul Arthur Cantor; Bruce Sigmund Fisher; Willard Sheldon Higley
Original assignee: US Department of Health and Human Services
Current assignee: US Department of Health and Human Services
Priority date: 1974-03-26
Filing date: 1975-03-10
Publication date: 1975-10-09
Also published as: DE2510337C2; FR2265454A2; FR2265454B2

Description

Polycarbonatmembran und Verfahren zu ihrer Herstellung

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung einer Polycarbonatmembran, insbesondere für die Hämodialyse, sowie die nach diesem Verfahren hergestellte Polycarbonat— membran selbst.

Hämodialysemembrane für den Einsatz in künstlichen Nieren werden zur Zeit im allgemeinen aus Cellophanen hergestellt. Das beste derzeit erhältliche Material für diesen Zweck ist eine Cellulose, die aus einer ammoniakaIisehen Kupfer(I)· Lösung regeneriert und mit Glycerin plastifiziert wird. ("Cuprophan"). Eine aus diesem Material bestehende Membran ermöglicht Ultrafiltrationsgeschwindigkeiten und ein Abtrennen niedermolekularer gelöster Stoffe innerhalb der für eine Hämodialyse erforderlichen Bereiche. Sie weisen dennoch zahlreiche Unzulänglichkeiten auf, so dass sie noch nicht als ideale Membran für die Hämodialyse bezeichnet werden können. Bestimmte Giftstoffe, die durch eine Hämodialyse ebenfalls aus dem Blut entfernt werden sollen, liegen im mittleren Molekulargewichtsbereich, also

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im Bereich von etwa 300 bis 5000. Solche Moleküle im mittleren Molekulargewichtsbereich treten mit einer entsprechend den Erfordernissen wesentlich zu geringen Geschwindigkeit durch die Cuprophanmembran hindurch. Ausserdem lassen die Berst- und Zugfestigkeit der Cuprophanmembran für Hämodialysezwecke zu wünschen übrig. Auch ist ihre Lagerfähigkeit nur begrenzt, was offensichtlich auf ein Auswandern des Weichmachers zurückzuführen ist. Die Durchlässigkeit der Cuprophanmembran ist ausserdem nur schlecht reproduzierbar einzustellen und schwankt von Lieferung zu Lieferung und nimmt beim Altern ab. Ausserdem weist die Cuprophanmembran eine nur geringe Adhäsion zu anderen Materialien und gegenüber anderen gleichartigen Cuprophanmembranen auf. Einer Verbesserung der Konstruktion der Hämodialysegeräte sind daher von der Membran her Grenzen gesetzt. Insbesondere lassen sich mehrkammrige Strukturen mit hermetisch und lecksicher gegeneinander abgegrenzten Kammern, bei denen die Membran das Blut von der Dialyselösung und diese beiden von der Atmosphäre absperrt, kaum verwirklichen.

Die Membran der Erfindung, die weiter unten näher beschrieben ist, ist dem Material nach dem Stand der Technik, beispielsweise dem Cuprophan, in folgender Hinsicht überlegen:

(1) Polycarbonatmembrane ermöglichen ein Abtrennen der Moleküle mit einem Molekulargewicht im kritischen mittleren Bereich mit einem um den Faktor 3 höheren Wirkungsgrad gegenüber dem Cuprophan.

(2) Die Berstfestigkeit der Polycarbonatmembran beträgt das 1,5- bis 2-Fache der Cuprophanmembran.

(3) Das Exgenschaftsspektrum der Polycarbonatmembran weist eine beachtliche Breite auf und lässt eine bedarfsspezifische

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Einst ellung zu.

(4) Benetzte und nasse Polycarbonatmembrane sind deutlich steifer als entsprechende Cuprophanmerribrane. Diese Eigenschaft führt zur Einstellung dünnerer Blutschichten in den Dialysegeräten und damit zu einem höheren Wirkungsgrad der Dialyse und zu einem geringeren Vorgabeblutvolumen.

(5) Polycarbonate sind sowohl nass als auch trocken verschweissbar und eröffnen dadurch dem Aufbau von Dialysegeräten neue Konstruktionsmöglichkeiten.

(6) Aufgrund des grösseren Dialysewirkungsgrades der Polycarbonatmembran kann die erforderliche Dialysedauer im Vergleich zum Einsatz von Cuprophan wesentlich verkürzt werden. Die Vorarbeiten für den praktischen Einsatz lassen eine Verkürzung der Dialysedauer auf einen Wert von 9 h/7 d erwarten.

Zur Verbesserung der mechanischen Eigenschaften und der Transporteigenschaften der Cuprophan-Hämodialysemembran ist bereits vorgeschlagen worden, Polyäther-Polycarbonat-Blockcopolymere einzusetzen. Im Copolymer sind die Festigkeit und Zähigkeit verleihenden hydrophoben aromatischen Polycarbonatblöcke gegenüber den hydrophilen Polyätherblöcken, die die Wasserdurchlässigkeit und die Durchlässigkeit für gelöste Stoffe gewährleisten, abgewogen eingesetzt. Das Polycarbonatsystem wird dabei aufgrund der hervorragenden mechanischen Eigenschaften der im Handel erhältlichen Polycarbonate für die Weiterentwicklung der Dialysemembran ausgewählt. Das Polycarbonatsystem weist insbesondere bei entsprechend heparinierten Oberflächen eine sehr niedrige Gerinnungsinduktion auf. Das Material des Polycarbonatsystems lässt sich weiterhin besonders einfach ausformen, beispielsweise zu dünnen Folien oder Fasern und bietet einen breiten Spielraum zur chemischen Modifi-

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zierung des aromatischen Polycarbonatgrundgerustes der Struktur, wobei durch solche Modifikationen vor allem die jeweils für den Spezialfall erforderlichen Transporteigenschaften der Membran einstellbar sind.

Aus "Proceedings of the 5th Annual Contractors' Conference of the Artificial Kidney Program of the National Institiie of Arthritis and Metabolic Diseases", U.S. Department of Health, Education and Welfare (1972), Seiten 32-33, sind gelierte Membrane bekannt, die durch Phaseninversion aus Polyäther-Polycarbonat-Blockcopolymerisaten herstellbar sind. Dazu wird die Copolymerlösung in einem geeigneten Lösungsmittel auf einer Substratoberfläche zu einer Schicht ausgegossen, partiell getrocknet und in ein flüssiges Geliermedium getaucht, in dem das Copolymer unlöslich, mit dem das Lösungsmittel jedoch mischbar ist. Als Lösungsmittel zum Vergiessen des Copolymers wird Chloroform eingesetzt. Methanol dient zum Gelieren. Die auf diese Weise hergestellten gelierten Membrane sind zwar den Cuprophanmembranen im Hinblick auf die Durchlässigkeit für Moleküle mit Molekulargewichten im mittleren Molekulargewichtsbereich überlegen, jedoch weisen sie einige Nachteile auf, die sich bei ihrer praktischen Verwendung als Hämodialysemembrane bemerkbar machen. So sind die Ultrafiltrationsgeschwindigkeiten etwa um den Faktor 2 bis 5 ungünstiger als bei der Cuprophanmembran. Diese Werte sind für die derzeit eingesetzten Hämodialyseverfahren klinisch nicht vertretbar, da für den Patienten während der Behandlung die Gefahr der Dehydratation besteht. Weiterhin weist die gelierte Polycarbonatmembran eine Berstfestigkeit auf, die in günstigen Fällen derjenigen der Cuprophanmembran entspricht, in vielen Fällen jedoch diese nicht einmal erreicht. Schliesslich kann eine solche Membran nicht im Produktionsmaßstab durch kontinuierliches Vergiessen in Breiten hergestellt werden, wie sie für die handelsüblichen Hämodialysegeräte erforderlich

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sind. Diese Komplikationen beim kontinuierlichen Vergiessen führen dazu, dass die anschliessende Gelierung mit Methanol für die kommerzielle Herstellung von HämodiaIysemembranen unpraktisch und nicht einsetzbar ist.

Das schwerstwiegende bei der bekannten gelierten Membran auftretende Problem ist das häufige Auftreten einer nicht zu vernachlässigenden Undichtigkeit gegenüber Albumin, die sich bei Ultrafiltrationsversuchen zeigte. Untersuchungen zeigen, dass diese Durchlässigkeit für Albumin auf Poren und andere Strukturfehler in der ultradünnen Oberfläche der Membran zurückzuführen ist. Diese ultradünne Oberfläche bildet jedoch die eigentliche Schwelle zwischen dem Blut und der Dialyselösung.

Alle bekannten Membrantypen sind durch eine solche ultradünne Oberflächenhaut gekennzeichnet und werden auch als "anisotrop" bezeichnet. Mit dieser Bezeichnung soll insbesondere zum Ausdruck gebracht werden, dass die beiden Seiten der Membran merklich voneinander verschiedene Eigenschaften aufweisen. Während die eine Seite relativ glatt und dicht ist, ist die gegenüberliegende Seite relatiy rauh und porös. Die glatte Seite ist die Schranke, die während der Hämodialyse dem Blut zugekehrt ist. Diese die Schranke bildende Oberflächenhaut der Membran ist mit einer Stärke von grossenordnungsmassig 0,05 bis 0,2 /um ausserordentlich dünn. Die übrigen Teile der Membran wirken im wesentlichen lediglich als Stützstruktur für die eigentliche Austauschschicht. Die Dicke der Stützstruktur beträgt etwa 25 bis 30 /um. Für die Funktionsfähigkeit der Membran bei der Dialyse ist die Unverletztheit dieser die Schranke bildenden Austauschschicht entscheidend. Jede Perforation, Punktur oder andere Verletzung dieser Austauschschicht lässt die Membran unbrauchbar werden, da mit einer solcherart verletzten Membran in Berührung

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kommendes Material nicht ausgetauscht wird, sondern lediglich durch das entstehende Leck hindurchtritt.

Elektronenmikroskopische Untersuchungen an den mit Methanol gelierten Polycarbonatmembranen haben gezeigt, dass diese als Austausch- und Sperrschicht wirkende dünne Oberflächenhaut auf der Seite der Membran ausgebildet wird, die beim Giessen auf der Substratoberfläche liegt, und nicht auf der beim Trocknungsprozess der Luft ausgesetzten Seite. Das heisst aber, dass bei einer kontinuierlichen Herstellung solcher Membrane mit kontinuierlichem Vergiessen auch ein kontinuierliches Abschälen dieser ausserordentlich empfindlichen Austauschschicht während des laufenden Produktionsprozesses von der Giessoberfläche erforderlich ist. Unter solchen kontinuierlichen Produktionsbedingungen ist es praktisch unmöglich, vollständig unverletzte Austauschschichten . auf der Membran herzustellen. Die solcherart hergestellten Membrane sind also für die Zwecke der Hämodialyse ungeeignet.

Weiterhin hat sich gezeigt, dass durch eine längere Verweilzeit der Membran beim Gelieren in Methanol deren Eigenschaften ungünstig beeinflusst werden. Um Produkte mit einer angemessenen Lagerfähigkeit zu erhalten, muss die Membran nach dem Gelieren in Methanol rasch und intensiv mit Wasser abgespült und gründlich gewaschen werden, um anhaftendes restliches Methanol aus der Membran zu entfernen und durch Wasser zu ersetzen.

Ein weiteres Problem bei der Herstellung der bekannten gelierten Polycarbonatmembran ist schliesslich der erforderliche Einsatz relativ grosser Volumina Methanol als Geliermittel. Dieses Material ist nicht nur relativ teuer, sondern auch giftig und leicht entflammbar.

Ein Ziel der Erfindung ist angesichts dieses Standes der Technik

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eine Hämodialysemembran zu schaffen, die eine verbesserte Durchlässigkeit gegenüber gelösten Stoffen mit Molekulargewichten im mittleren Molekulargewichtsbereich gegenüber den derzeit verfügbaren Hämodialysemembranen aufweist und dabei gleichzeitig die klinisch erforderlichen Ultrafiltrationsgeschwindigkeiten und die Abtrennfähigkeit für die niedermolekularen gelösten Stoffe beibehalten werden.

Ein weiteres Ziel der Erfindung ist die Schaffung einer Hämodialysemembran mit im Vergleich zu den derzeit zur Verfügung stehenden Hämodialysemembranen verbesserter Berst- und Zugfestigkeit.

Ein weiteres Ziel der Erfindung ist die Schaffung einer Hämodialysemembran mit gegenüber den derzeit zur Verfügung stehenden Hämodialysemembranen verbesserter Lagerfähigkeit. Ausserdem ist es ein Ziel der Erfindung, eine Hämodialysemembran zu schaffen,die im Vergleich zu den bekannten Hämodialysemembranen eine verbesserte Schweissbarkeit aufweist, so dass vollkommen leckfreie Hämodialysekammern durch einfaches Verschweissen der Membrane herstellbar sind.

Aufgabe der Erfindung ist schliesslich die Schaffung eines Verfahrens zur Herstellung einer gelierten PoIycarbonatmembran, die insbesondere für den Einsatz in . HämodiaIysegeräten,geeignet ist und die zuvor beschriebenen Sollmerkmale aufweist, wobei das zu schaffende Verfahren vor allem einfach und wirtschaftlich auf Produktionsanlagen mit grosser Kapazität übertragbar ist, ohne dass bei der Produktion mit grossem und kontinuierlichem Durchsatz die Gefahr einer Verletzung der Austauschschicht der Membran besteht.

Diese und andere Ziele der Erfindung, die gemeinsam die der Erfindung zugrunde liegende Aufgabe bilden, werden

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erfindungsgemäss durch die Herstellung einer gelierten Polycarbonatmembran aus einem Polyäther-Polycarbonat-Blockcopolymer nach dem Phaseninversionsverfahren gelöst, wobei man ein wässriges Gelierungssystem mit Wasser als Geliermittel und ein mit Wasser mischbares organisches Lösungsmittel als Lösungsmittel zum Herstellen der Vergussmasse verwendet. Im einzelnen besteht das Verfahren darin, dass man eine Schicht der Vergusslösung auf einer hochglatten Substratoberfläche ausgiesst. Die Vergusslösung enthält ein Polyäther-Polycarbonat-Blockcopolymer mit etwa 5 bis etwa 35 Gew.-% Polyätherkomponente im Copolymer. Die flüssige Phase der Vergusslösung enthält ein mit Wasser mischbares organisches Lösungsmittel zusammen mit einem Hilfslösungsmittel, das als Quellmittel für das Copolymer wirkt. Nach dem Ausgiessen der Schicht der Vergusslösung auf die Substratoberfläche wird die Schicht durch teilweises Verdampfen der Lösungsmittel getrocknet. Die dabei erhaltene teilweise getrocknete Schicht wird dann zur Bildung der gelierten Membran in Wasser getaucht. Anschliessend wird die dabei erhaltene gelierte Membran von der Substratoberfläche abgezogen.

TJntersuchungen haben völlig überraschenderweise gezeigt, dass die auf diese Weise hergestellte Polycarbonatmembran bei der Verwendung von Wasser als Geliermedium die als Austauschschicht wirkende dünne Oberflächenhaut auf der beim Trocknen der Luft zugekehrten Seite der Membran ausbildet, und nicht auf der der Substratoberfläche zugekehrten Seite der Verguss schicht wie im Fall der mit Methanol gelierten Polycarbonatmembran. Durch diese Seitenverkehrung der Ausbildung der Austauschschicht kann die erfindungsgemäss hergestellte gelierte Membran ohne besondere Vorsichtsmassnahmen und ohne dass Komplikationen auftreten, von der Substratoberfläche abgezogen werden. Dabei kann keine Verletzung der hochempfindlichen Austauschschicht auftreten.

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Eine solche Membran kann daher ohne Schwierigkeiten in grossem Maßstab auf Produktionsanlagen mit hoher Kapazität hergestellt werden. Durch den Einsatz von Wasser als Geliermedium anstelle von Methanol wird eine Produktion im grossen Maßstab auch dadurch erleichtert, dass Wasser im Gegensatz zu Methanol wesentlich billiger, nicht toxisch und nicht brennbar ist. Auch bra'ucht die beim Gelieren mit Methanol erforderliche Stufe des intensiven und langen Spülens und Wasehens mit Wasser zur Entfernung des Geliermediums nicht mehr vorgesehen zu sein. Ausserdem weisen die mit Wasser gelierten PoIycarbonatmembrane überraschenderweise eine spürbar höhere Festigkeit als sowohl die mit Methanol gelierten PoIycarbonatmembrane als auch die Cuprophanmembrane auf. Gegenüber der Cuprophanmembran weist die Polycarbonatmembran der Erfindung eine wesentlich höhere Durchlässigkeit für gelöste Stoffe mit Molekulargewichten im kritischen mittleren Molekulargewichtsbereich auf, und zwar unter Beibehaltung der Ultrafiltrationsgeschwindigkeiten und der Reinigungsfähigkeit für die gelösten niedermolekularen Substanzen, wobei diese Eigenschaften den entsprechenden Werten für die Cuprophanmembran zumindest vergleichbar sind.

Weiterhin sind die Ultrafiltrationsgeschwindigkeiten der Membran der Erfindung auf Werte einstellbar, die denjenigen der Cuprophanmembran entsprechen. Dieses Einstellen der Ultrafiltrationsgeschwindigkeit erfolgt durch eine entsprechende Auswahl und Einstellung des' Molekulargewichtes des für die Herstellung der Membran eingesetzten Polyäther-Polycarbonat-Blockcopolymers.

Die verbesserte Hämodialysemembran der Erfindung wird aus einem Polyäther-Polycarbonat-Blockcopolymer hergestellt, das vorzugsweise etwa 5 bis etwa 35 Gew.-% der Polyätherkomponente enthält. Dieser Anteil Polyätherblöcke reicht aus, um das normalerweise hydrophobe Polycarbonat ausreichend

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hydrophil werden zu lassen, so dass das Material für die Herstellung einer Hämodialysemembran geeignet ist.

Die Herstellung solcher Blockcopolymere ist an sich bekannt (Journal of Polymer Science, Teil C, Nr. 4 (1963), S. 707-730) Ein Gemisch von Comonomeren aus etwa 95 bis etwa 65 Gew. -%> 2,2-(4_t4*-Dihydroxydiphenyl)-propan (Bisphenol A) und entsprechend etwa 5 bis etwa 35 Gew.-% Polyätherglykol, vorzugsweise PoIyäthylenglykol, wird mit einem Carbonsäurederivat, vorzugsweise Phosgen umgesetzt. Insbesondere wird ein Polyäthylenglykol mit einem mittleren Molekulargewicht von 6700 (Carbowax 6000) bevorzugt. Durch dieses Material, das zu optimalen Ergebnissen führt, wird jedoch das Spektrum der verwendbaren Polyäthylenglykole nicht eingeschränkt. Auch Polyäthylenglykole mit einem mittleren Molekulargewicht von 600, 1000 und 4000 (Carbowax 600, Carbowax 1000 bzw. Carbowax 4000) führen zu einer Membran mit ausgezeichneten Eigenschaften. Auch können je nach den Erfordernissen des Spezialfalls Polyäthylerglykole erfolgreich eingesetzt werden, die keine Polyäthylenglykole sind, insbesondere Polypropylenoxid-Polyäthylenoxid-Blockcopolymere, wie sie etwa in der Form der Pluronic diol-Serie im Handel sind, insbesondere das Pluronic F68.

Polyäther-Polycarbonat-Blockcopolymere mit Molekulargewichten im Bereich von etwa 50 000 bis etwa 750 000 können nach dem vorstehend beschriebenen Verfahren hergestellt werden. Vorzugsweise werden Blockcopolymere mit einem Molekulargewicht im Bereich von etwa 200 000 bis etwa 500 000 eingesetzt. Wird die Membran nach dem Verfahren der Erfindung mit einem Blockcopolymer in diesem bevorzugten Molekulargewichtsbereich hergestellt, so zeigt die Membran Ultrafiltrationsgeschwindigkeiten, die den entsprechenden Geschwindigkeiten der Cuprophanmembran entsprechen, also im Bereich der klinisch für die Hämodialyse erforderlichen Werte liegen.

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Die für das Verfahren der Erfindung erforderlichen Vergusslösungen werden in der Weise hergestellt, dass man das Polyäther-Polycarhonat-Blockcopolymer in einem organischen Lösungsmittel, das das Copolymer löst und das mit Wasser mischbar ist, auflöst. Der Siedepunkt des Lösungsmittels liegt vorzugsweise im Bereich von 50-85 C. Mit einem solchen Lösungsmittel werden optimale Lösungen für ein Vergiessen bei Raumtemperatur erhalten. Als Lösungsmittel wird vorzugsweise 1,3-Dioxolan eingesetzt, das alle Anforderungen erfülj-t, in dem also das Copolymer sehr gut löslich ist und das mit Wasser mischbar ist, wobei es einen Siedepunkt von 75 - 76 ⁰C aufweist. Andere, ebenfalls gut verwendbare Lösungsmittel sind T,3-Dioxan, 1,4-Dioxan,, Tetrahydrofuran, Butyrolacton, Acetonitril, Cellosolveacetat, Dimethylformamid, Pyridin und Gemische dieser Lösungsmittel. Chloroform, das als Lösungsmittel zur Herstellung der Vergusslösung verwendet wird, wenn die Po Iy ca rbona tmembran in Methanol geliert wird, ist für das Verfahren der Erfindung ungeeignet, da es mit Wasser nicht mischbar ist.

Die Vergusslösungen werden vorzugsweise auf einen Gesamtfest st off gehalt von etwa 1 bis etwa 20 Gew.-% eingestellt. Die dabei erhaltenen Gussmassen haben eine Viskosität im Bereich von etwa 5000 bis etwa 30 000 cP.. Typischerweise liegen die ^eststoffkonzentratxonen im Bereich von etwa 10 bis etwa 20 Gew.-?6, wobei dieser bevorzugte Konzentrationsbereich zu Vergusslösungen im bevorzugten Viskositätsbereich von etwa 7000 bis etwa 25 000 cP führt. Ein Quellmittel, wie beispielsweise Dimethylsulfoxid, wird der Vergusslösung vorzugsweise in einer Menge von etwa 10 bis etwa 75 Gew.-%, bezogen auf das Gewicht des Copolymers, zugesetzt. Dabei wird insbesondere ein Bereich von etwa 15 bis etwa 25 Gew.-%, bezogen auf das Copolymer, bevorzugt. Der Zusatz des Quellmittels verbessert die Permeabilität der erhaltenen Membran. Weitere gute Quellmittel, die für das Verfahren der Erfindung eingesetzt werden können,

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sind Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Acetamid, Formamid und Pyridin.

Die Polycarbonatmembran kann kontinuierlich in der Weise hergestellt werden, dass man vor einem die Schichtdicke definierenden Spatel die Vergusslösung auf einen bewegten Träger mit glatter Oberfläche giesst. Vorzugsweise wird als solches Substratmaterial ein haftabweisend beschichtetes Papierband verwendet. Die sorgfältig filtrierte (10 /um) Vergusslösung wird vorzugsweise in eine Aufgabevorrichtung gegeben, die vor dem Spatel einen breiten Auslaufschlitz aufweist. Die Aufgabe in die Aufgabevorrichtung erfolgt vorzugsweise über eine Verdrängermesspumpe. Zur Einstellung der Breite der Membranbahn ist die im wesentlichen trichterförmige Aufgabevorrichtung'mit verstellbaren seitlichen Leitblechen versehen. Die Dicke der Membran wird durch eine Justierung des Spaltes zwischen der Unterkante des Spatels oder Dammbleches und der Oberfläche des unter dem Spatel hindurchgeführten Substratbandes eingestellt. Die Einstellung des Spaltes wird so gewählt, dass die Dicke der fertigen Membran vorzugsweise im Bereich von etwa 25 bis 38 /um liegt.

Der frisch gegossene und noch nasse Film wird etwa 1-5 min lang bei etwa 20-30 C an der Luft getrocknet. Unter diesen Bedingungen tritt ein teilweises Verdampfen der Lösungsmittel ein. Die Trocknungsdauer ist dabei eine Funktion der Bandgeschwindigkeit und des Abstandes oder Weges, auf dem die Trocknung erfolgt. Zur Herstellung der fertigen Membran wird der partiell getrocknete Film durch Tauchen in ein Wasserbad geliert, ohne dass er vom laufenden Substratband, auf dem er haftet, abgenommen wird. Die Temperatur des Gelierungsbades kann im Bereich von etwa 0 C bis etwa 40 C liegen und beträgt vorzugsweise 20 bis 30 °C. Nach dem Gelieren wird die Membran vom laufenden Band abgeschält und

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getrennt vom Band aufgewickelt. Zum Aufwickeln dient ein zylindrischer Kern. Zur Entfernung auch letzter Spuren des Lösungsmittels und des Quellmittels wird die Membran schliesslich gründlich mit deionisiertem Wasser gewaschen. Die fertige Membran wird in einem verschweissten Kunststoffbeutel oder einem anderen Behälter aufbewahrt, der Wasser und ein Sterilisierungsmittel, wie beispielsweise Formaldehyd, enthält.

Je nach Einstellung des Spaltes unter dem Dammblech, der Viskosität der Vergusslösung und der Geschwindigkeit des Substratbandes werden für die fertige Membran Stärken im Bereich von etwa 25-38 /um erhalten.

Die Erfindung ist im folgenden anhand von Beispielen näher beschrieben.

Beispiel 1

Durch Umsetzen von Phosgen mit einem Gemisch aus 75 Gew.-% Bisphenol A und 25 Gew.-% eines Polyäthylenglykols mit einem mittleren Molekulargewicht von 6700 (Carbowax 6000) wird ein Polyether-Polycarbonat-Blockcopolymer hergestellt, das bei 25 ⁰C in Chloroform eine Grenzviskosität von 1,7 entsprechend einem Molekulargewicht von 377 000 aufweist. 491 g dieses Polyäther-Polycarbonat-Blockcopolymers werden mit 3146 g 1,3-Dioxolan und 98,2 g Dimethylsulfoxid gemischt und unter langsamem Rühren im Verlauf von etwa 8 h gelöst. Diese Rohlösung wird auf einer Filterpresse mit einem Druck von etwa 3,1 bis 4,5 at filtriert, um auch letzte Reste von nicht gelöster Substanz zu entfernen. Die Filtration erfolgt durch einen Polypropylenfilz oder durch ein poröses 25 ,um Asbestflächenmaterial. Die erhaltene Vergusslösung hat bei 25 ⁰C eine Viskosität von 16 ooo cP.

Etwa 5,7 1 der zuvor beschriebenen 10 /Um-filtrierten Verguss-

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lösung wird hinter einem Spatel oder Dammblech auf die Oberfläche eines laufenden etwa 41 cm breiten Bandes gegossen. Die Laufgeschwindigkeit des Bandes wird auf 1 m/min eingestellt. Die seitlichen Leitbleche der Aufgabevorrichtung sind so eingestellt, dass der durch Vergiessen erhaltene Film eine Breite von 39,4 cm hat. Der Spalt zwischen der Unterlcante des Spatels und der Oberfläche des unter der Kante hinweglaufenden Substratbandes wird auf 0,18 mm eingestellt. Mit diesen Bemessungen werden Prüflinge erhalten, die in einem KIIL-Dialysegerät eingesetzt werden können. Vor dem Gelieren in Wasser steht dem vergossenen Film zum Trocknen eine Verweilzeit von 2,54 min zur Verfügung. Die Umgebungstemperatur für die Trocknung wird auf 24,7 + 0,4 °C eingestellt. Die Temperatur des zum Gelieren eingesetzten Wasserbades beträgt 25 + 0,5 C. Nach dem Gelieren wird die erhaltene Membran vom laufenden Substratband abgenommen und vom Band getrennt auf einen zylindrischen Kern aufgenommen. Auf diese Weise werden im Verlauf von 75 min insgesamt 54 m der Membran hergestellt. Die Membran wird unter laufendem däonisiertem Wasser gewaschen und anschliessend in einem fest verschlossenen Polyäthylenbeutel verwahrt, der eine 2 %ige wässrige Formaldehydlösung enthält.

Die physikalischen Daten und die Permeabilitätsdaten der auf diese Weise hergestellten Polycarbonatmembran sind in der Tabelle I zusammengestellt. Zum Vergleich sind die entsprechenden Werte einer typischen Probe einer Cuprophanmembran (Cuprophan PT 150) wiedergegeben. Die Permeabilitätseigenschaf ten der Membranen werden in einer Dialyseprüfzelle untersucht, die der vom US-amerikanischen National Bureau of Standards festgelegten Zelle entspricht.

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Tabelle I

Polycarbonatmembran nach Beispiel 1

Cuprophan PT 150-Mernbran

Dicke (nass) ( /Um) 33

Relative Berstfestigkeit

(cmHg) 30

Ultrafiltrationsgeschwindiakeit bei
37 °C_?und 200 mmHg^P (ml/nT-h-mmHg) 3,6

Diffusionspermeabilität

bei 37 °C (cm/min (x10 ))

NaCl (5b,4) 709

Vitamin B _?(1355) 101

Albumin (60 000) 0

2 3

20

3,9

707 46

in dar vorstehenden Tabelle I sind die in der ersten Spalte in den letzten drei Zeilen in Klammern angegebenen Zahlen die Molekulargewichte der entsprechenden Substanz. Diese Schreibweise ist auch in den anderen Tabellen verwendet. Das für die Prüfung verwendete Albumin stammt aus menschlichem Serum.

Die in der Tabelle I zusammengestellten Daten zeigen, dass die Membran der Erfindung bei einer etwa 40 % grosseren Dicke als die Cuprophanmembran praktisch die gleiche TJltrafxltrationsgeschwxndigkeit und die gleiche Durchlässigkeit gegenüber Natriumchlorid aufweist. Natriumchlorid kann als tynischer Vertreter für die im Blut gelösten niedermolekularen Substanzen angesehen werden. Gegenüber der Membran nach dexn Stand der Technik weist die Membran der Erfindung da?oei eine um 50 % höhere Berstfestigkeit und eine um 120 %

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höhere Durchlässigkeit gegenüber Vitamin B₁₂ auf. Vitamin B₂ ist dabei als Modellsubstanz für im Blut gelöste Substanzen mit Molekulargewichten im eingangs definierten mittleren Molekulargewichtsbereich ausgewählt. Trotz der erhöhten Permeabilität für diese Substanzen ist jedoch die Membran der Erfindung ebenso wie die Cuprophanmembran gegenüber Albumin vollständig undurchlässig. Albumin ist dabei eine jener typischen Blutkomponenten mit hohem Mo~lekulargewicht, dessen Entfernung aus dem Blut während der Hämodialyse unerwünscht ist.

Weiterhin ist die Polycarbonatmembran, die in der zuvor beschriebenen Weise gemäss der Erfindung hergestellt ist, im nassen Zustand wesentlich steifer als eine vergleichbare Cuprophanmembran. Diese Eigenschaft ist für die Durchführung einer Hämodialyse insbesondere deshalb von Bedeutung, weil sie die Voraussetzung für die Einstellung sehr dünner Blutfilme und damit die Einstellung grösserer Austauschoberflächen für das Blut während der Dialyse ermöglicht. Ausserdem werden nur sehr geringe Blutvorlagevolumina benötigt. Ausserdem ist die Polycarbonatmembran der Erfindung verschweissbar, so dass der Konstruktion von Hämodialysegeräten ein breiterer Spielraum eröffnet wird. Schliesslich hat sich anhand zahlreicher in vitro-Prüfungen und Tierversuche gezeigt, dass die Polycarbonatmembran der Erfindung vollständig nichttoxisch ist. Sie ist blutverträglich und weist in vitro praktisch die gleiche Neigung zur Auslösung der Blutgerinnung auf wie eine Cuprophanmembran.

Mit einem Rasterelektronenmikroskop aufgenommene Mikrophotographien der nach Beispiel 1 hergestellten Polycarbonatmembran zeigen deutlich, dass die während des Trocknens der Luft ausgesetzte Seite der Membran glatter und regelmässiger als die gegenüberliegende Seite der Membran ist, die auf der den Guss aufnehmenden Substratoberfläche auflag. Dieser Befund wird dahingehend gedeutet, dass die aktive Sperrschicht

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oder Austauschschicht auf der beim Trocknen der Luft ausgesetzten Seite der Membran gebildet wird und nicht auf der Seite, die der Substratoberfläche aufliegt, wie das für Polycarbonatmembrane der Fall ist, die mit Methanol geliert werden. Das kontinuierliche Abnehmen und Aufnehmen der Membran von der Oberfläche des laufenden Substratbandes wirkt sich daher nicht nachteilig auf die empfindliche Sperrschicht der Membran aus. Das Verfahren der Erfindung eröffnet daher die Möglichkeit der Herstellung von Hämodialysemembranen im grossen Produktionsmaßstab auf grossen und leistungsfähigen Anlagen.

Weiterhin weist die mit Wasser gelierte Polycarbonatmembran der Erfindung, wie sie nach Beispiel 1 hergestellt wird, eine deutlich feinere und einheitlichere Ultragelstruktur als eine entsprechende Membran auf, die in Methanol geliert ist. Diese Eigenschaft äussert sich in einer deutlich höheren Festigkeit der mit Wasser gelierten Polycarbonatmembran, die eine um 50 - 70 % höhere Berstfestigkeit als eine entsprechende in Methanol gelierte Polycarbonatmembran aufweist.

Es ist also das Verfahren der Erfindung, das die Herstellung von zur Hämodialyse geeigneten Polycarbonatmembranen erstmals im grossen Produktionsmaßstab auf grossen und leistungsfähigen Anlagen ermöglicht. Die auf diese Weise herstellbaren Polycarbonatmembranen weisen eine verbesserte Festigkeit und eine verbesserte Durchlässigkeit für gelöste Stoffe mit Molekulargewichten im mittleren Bereich auf, wenn man diese Werte mit anerkannt gut wirksamen Hämodialysemembranen nach dem Stand der Technik vergleicht. Dabei werden die Ultrafiltrationsgeschwindigkeiten im klinisch erforderlichen Bereich gehalten, so dass eine Dehydratation vermieden werden kann. Auch wird der Entzug von gelösten Substanzen mit niedrigem Molekulargewicht durch die Verkürzung der Dialysezeit in klinisch vertretbaren Bereichen gehalten, so dass das Auftreten der durch ein

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zu starkes Absinken der erforderlichen Spiegelwerte für die niedermolekularen Substanzen bekannten Syndroms nicht befürchtet zu werden braucht.

Beispiel 2

Dieses Beispiel dient der Demonstration der Funktion und des Wirkungsgrades des Quellmittels, das der Vergusslösung zugesetzt wird. Das Quellmittel verbessert vor allem die Permeabilität der Polycarbonatmembran für Wasser und gelöste Stoffe.

Zur Herstellung eines Polyäther-Polycarbonat-Blockcopolymers wird Phosgen mit einem comonomeren Gemisch aus 75 Gew.-/6 Bisphenol A und 25 Gew.-/o Polyäthylenglykol mit einem mittleren Molekulargewicht von 6700 (Carbowax 6000) umgesetzt. Das erhaltene Blockcopolymer hat bei 25 C in Chloroform eine Grenzviskosität von 1,2, was einem Molekulargewicht von 190 000 entspricht. Aus diesem Blockcopolymer v/erden Vergusslösungen hergestellt, die sich lediglich durch verschiedene Mengen an Quellmittel unterscheiden, sonst aber identisch sind. Als Quellmittel wird Dimethylsulfoxid (im folgenden DMSO) verwendet. Aus den so hergestellten Vergusslösungen werden unter identischen Bedingungen gelierte Membrane hergestellt. Die Eigenschaften der so erhaltenen Polycarbonatmembranen sind als Funktion der DMSO-Konzentration als-Quellmittel in der Gussmasse in Tabelle II zusammengestellt. Zum Vergleich sind die Werte einer typischen Probe von Cuprophan PT-150 mit in der Tabelle II aufgenommen, wobei die Vergleichsmembran ein anerkannt gut wirksames Handelsprodukt i st.

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Tabelle II

Membran Polycarbonatraembran Cuprophan PT

nach Beispiel 2 Membran

g DMSO je 15 g Polymer

in der Vergusslösung 0 2 4

Dicke im nassen Zustand ( /um) 25,4 30,5 43,2 22,9

Wassergehalt, bezogen auf

Trockengewicht (Gew.-%) 40 72 113 103

Ultrafiltrationsgeschwindigkeit
_o bei 25 C und 600 rrctiHga P,

to (ml/m -h-mrnHg) 1,60 4,73 10,4 1,99-3,9

ca ,

*■*· Diffusionspermeabilität bei

— 25°C (cm/min (x10⁴)

® NaCl (58,4) 370 507 541 460

^ω Harnstoff (60,1) 413 519 531 438

Kreatinin (113,1) 223 299 316 232

Harnsäure (163,1) 192 249 254 162

Phosphate 97 159 194 126

Raffinose (504,4) 71 102 126 62

Inulin (5200) ' 5 13 22 4

Serum Albumin (60 000) 0 0 0 0

Die Daten der Tabelle II zeigen deutlich den ausgeprägten Einfluss des DMSO-Zusatzes zur Vergusslösung auf den Quellungsgrad der Membran, wobei der Quellungsgrad den Parametern der Dicke der nassen Membran und des Wassergehaltes entnehm bar ist. Mit dem Quellungsgrad nimmt auch die Permeabilität der Membran für Wasser und eine Reihe gelöster Substanzen zu. Die ohne Zusatz eines Quellmittels hergestellte Polycarbonatmembran zeigt eine Permeabilität, die derjenigen der typischen Cuprophan PT 150-Membran vergleichbar ist. Durch den Zusatz des ersten Inkrementes an DMSO-Quellmittel (2 g je 15 g Polymer) wird der Wassergehalt der Membran fast verdoppelt und wird die hydraulische Permeabilität der Membran (gemessen als Ultrafiltrationsgeschwindigkeit) fast verdreifacht. Weiterhin wird die Permeabilität für alle gelösten Stoffe der Prüfung erfüllt. Die Verbesserung des Durchlässigkeitsgrades nimmt mit dem Molekulargewicht des gelösten Stoffes zu. Für gelöste Stoffe mit kleinerem Molekulargewicht, beispielsweise für Harnstoff und Kreatinin, werden um 24 bis 37 /o höhere Werte beobachtet. Für Insulin wird eine überraschend stark ausgeprägte Erhöhung von 160 % gefunden. Insulin ist jedoch eine typische Modellsubstanz für die im Blut gelösten Stoffe im mittleren Molekulargewichtsbereich. Eine weitere Erhöhung der Konzentration des der Vergusslösung zugesetzten Quellmittels auf 4 g pro 15g Polymer führt zu einer weiteren Erhöhung des Wassergehaltes und der Wasserdurchlässigkeit der Polycarbonatmembran. Die gelösten Stoffe mit geringem Molekulargewicht (Natriumchlorid, Harnstoff, Kreatinin und Harnsäure) werden nur geringfügig, nämlich um 2 bis 7 Yo, besser durch die Membran ausgetauscht. Für den Austausch der Substanzen im mittleren Molekulargewichtsbereich wird dagegen noch einmal eine wesentliche Erhöhung der Permeabilität erzielt, und zwar um 22 % für die Phosphate, um 24 % für Raffinose und um 69 % für Insulin. Diese Verbesserung der Permeabilität der Polycarbonatmembran ist insbesondere im Hinblick darauf beachtlich, weil sie ihre vollständige Un-

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durchlässigkeit für Albumin selbst beim Zusatz grösserer
Mengen Quellmittel zur Vergusslösung beibehält.

Beispiel 3

Dieses Beispiel dient der Beschreibung der Effektivität
verschiedener Hilfslösungsmittel, die als Quellmittel die
Permeabilität der Polycarbonatmembran bei einem Zusatz
zur Vergusslösung verbessern.

Phosgen wird mit einem Comonomergemisch aus 75 Gew.-% Bisphenol A und 25 Gew.-% Polyäthylenglykol mit einem mittleren Molekulargewicht von 6700 (Carbowax 6000) zu einem PoIyäther-Polycarbonat-Blockcopolymer umgesetzt, dessen Grenzviskosität bei 25 ⁰C in Chloroform 1,52 beträgt, was einem Molekulargewicht von 301 000 entspricht. Die verschiedenen Vergusslösungen haben folgende Zusammensetzung:

Komponente	Menge (g)
Polyäther-PoIy carbonat- Blockcopolymer	40,0
1,3-Dioxolan	256,2
Quellmittel	8,0

Die Lösungen werden einzeln und von Hand unter identischen Bedingungen bei Raumtemperatur auf Glasscheiben vergossen. Nach unterschiedlichen Trocknungsverweilzeiten wird in
Wasser von 25 C geliert. Die physikalischen Eigenschaften und die Permeabilität der auf diese Weise hergestellten
Membranen sind in Tabelle III zusammengestellt.

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Tabelle III Quellmittel

Viskosität bei 25 ⁰C (cP)

Trocknuncrsdauer (min) 1 ,75

2,00 2,25

Pyridin	3,51	Dimethylformamid	4,14	Dimethylsulfoxid	Prüf
3570	538	8090	648	8500	ling zu
					kurz ge
39,1		Membraneicrenschaften		40,6	trocknet
40,3	2,65	37,6	3,55	41,5	3,79
	597	42,4	548		597
	3,14		2,87		3,35
35,1	601		613	37,6	516
44,4	37,1	39,1
34,5	44,4	35,1
41,7	34,3	42,0
	41,1

Für jeden Prüfling und jede Trocknungsdauer sind in der Tabelle III für die Membraneigenschaften vier Werte angegeben. Von diesen vier Werten bezeichnet der Wert links oben die Dicke der Membran in Mikrometer, der Wert links unten die Berstfestigkeit in crnHg, der Wert rechts oben die Ultrafiltrationsgeschwindigkeit bei 37 C und einer Filtrationsdruckdifferenz von 200 mmHg in ml/(m -h^mraHg) und der Wert rechts unten die Durchlässigkeit für NaCl bei 37 ⁰C in cm/min (x10 ).

Die in der Tabelle III dargestellten Ergebnisse zeigen, dass nach einer entsprechenden Einstellung der Trocknungsverweilzeit vor dem Gelierprozess Polycarbonatmembranen erhalten werden, die praktisch gleiche Festigkeitseigenschaften und gleiche Permeabilitätseigenschaften aufweisen, unabhängig davon, ob das Quellmittel Pyridin, Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid ist.

Zusammenfas sung:

Aus Polyäther-Polycarbonat-Blockcopolymeren werden für die Hämodialyse geeignete Polycarbonatmembrane hergestellt, wobei in Wasser geliert wird. Das Verfahren sieht vor, dass man auf die Oberfläche eines Substrates eine aus mehreren Komponenten bestehende Vergusslösung zu einer Schicht ausbreitet. Die Vergusslösung enthält das Copolymer gelöst in einem Lösungsmittel und einem Hilfslösungsmittel. Das Lösungsmittel ist ein organisches mit Wasser mischbares Lösungsmittel. Das Hilfslösungsmittel wirkt auf das Copolymer quellend. Die vergossene Schicht der Lösung wird unter teilweiser Verdampfung der Lösungsmittel aus der Schicht getrocknet. Diese so partiell getrocknete Schicht wird dann in Wasser untergetaucht, wobei sich eine gelierte Membran ausbildet. Die so erhaltene gelierte Membran wird dann von der Substratoberfläche abgenommen. Die fertige Membran weist eine verbesserte Festigkeit und eine verbesserte Permeabilität

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Claims

Patentansprüche

1. Verfahren zur Herstellung einer Polycarbonatmembran, insbesondere für die Hämodialyse, dadurch gekennzeichnet, dass man auf eine glatte Substratoberfläche eine Schicht einer Lösung giesst, die aus einem Polyäther-Polycarbonat-Blockcopolymer, das 5 bis 35 Gew.-% PoIyätherkomponente enthält, und einem mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel in Gegenwart eines Hilfslösungsmittels, das als Quellmittel für das Copolymer wirkt, besteht, dass man die Schicht durch teilweises Verdampfen der Lösungsmittel partiell trocknet, dass man die teilgetrocknete Schicht zur Bildung einer gelierten Membran in Wasser taucht und dass man dann die gelierte Membran von der Substratoberfläche abstreift.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Polyäther-Polycarbonat-Blockcopolymer ein Molekulargewicht im Bereich von etwa 50 000 bis etwa 750 000 hat.

3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Polyäther-Polycarbonat-Blockcopolymer ein Molekulargewicht im Bereich von etwa 200 000 bis etwa 500 000 hat.

4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass man das Polyäther-Polycarbonat-Blockcopolymer durch Polykondensation von Phosgen mit einem Gemisch aus etwa 95 bis etwa 65 Gew. -% Bisphenol A und entsprechend von etwa 5 bis etwa 35 Gew.-% eines PoIyäthylenglykols mit einem Molekulargewicht im Bereich von 600 bis etwa 6000 umsetzt.

5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Lösungsmittel mit einem

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-26- 251033?

Siedepunkt im Bereich von etwa 50 bis etwa 85 °C einsetzt.

6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass das Lösungsmittel 1,3-Dioxolan enthält oder aus diesem besteht.

7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass die Vergusslösung insgesamt von etwa 1 bis etwa 20 Gew.-?^ Feststoffe enthält und eine Viskosität im Bereich von etwa 5000 bis etwa 30 000 cP

hat.

8. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass die Vergusslösung insgesamt von etwa 10 bis etwa 20 Gew.-% Feststoffe enthält und eine Viskosität im Bereich von etwa 7000 bis etwa 25 000 cP hat.

9. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass das als Quellmittel wirkende Hilfslösungsmittel in Mengen von etwa 10 bis etwa 75 Gew.-%, bezogen auf das Gewicht des Copolymers, in der Vergusslösung vorliegt.

10. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass das als Quellmittel wirkende Hilfslösungsmittel in der Vergusslösung in einer Menge von etwa 15 bis etwa 25 Gew.-%, bezogen auf das Gewicht des Copolymers, vorliegt.

11. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, dass das als Quellmittel wirkende Hilfslösungsmittel Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid oder Pyridin ist.

12. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass

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man als quellend wirkendes Hilfslösungsmittel Dimethyl— sulfoxid oder ein Dimethylsulfoxid enthaltendes Hilfslösungsmittelgemisch einsetzt.

13. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 12, dadurch gekennzeichnet, dass die vergossene Schicht der Copolymerlösung bei einer Temperatur im Bereich von etwa 20 bis etwa 30 C für eine Dauer von etwa 1,0 bis etwa 5,0 min an der Luft getrocknet wird, bevor man sie dann anschliessend in Wasser eintaucht.

14. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 13, dadurch gekennzeichnet, dass man das Wasser auf einer Temperatur im Bereich von etwa 20 bis etwa 30 C hält.

15. Polycarbonatmembran, erhalten nach einem der Ansprüche 1 bis 14.

16. Polycarbonatmembran nach Anspruch 15, gekennzeichnet durch ein Polyäther-Polycarbonat-Blockcopolymer mit einem Molekulargewicht im Bereich von etwa 200 000 bis etwa 500 000.

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