DE69305567T2

DE69305567T2 - Hohlfasermembran auf Polysulfonbasis und Verfahren zu ihrer Herstellung

Info

Publication number: DE69305567T2
Application number: DE69305567T
Authority: DE
Inventors: Hiroyuki Akasu; Ichiro Kawata; Kensaku Komatsu; Takehiko Okamoto
Original assignee: Kuraray Co Ltd
Current assignee: Kuraray Co Ltd
Priority date: 1992-04-29
Filing date: 1993-04-28
Publication date: 1997-04-17
Anticipated expiration: 2013-04-29
Also published as: DE69305567D1; EP0568045B1; US5340480A; CN1032043C; EP0568045A1; CA2094749C; CN1087841A; GR3021445T3; CA2094749A1; RU2113273C1; ES2093310T3; TW272212B

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft Hohlfasermembranen auf Polysulfonbasis und Verfahren zu ihrer Herstellung, insbesondere Hohlfasermembrane auf Polysulfonbasis, welche Hautschichten auf ihren inneren Oberflächen aufweisen, die überwiegend ein Polymeres auf Vinylpyrrolidonbasis enthalten, die zur Blutbehandlung angepaßt sind, sowie Verfahren zu ihrer Herstellung.
Kürzlich wurden Trenntechniken unter Verwendung von Trennmembranen mit selektiven Permeabilitäten, wie Ultrafiltration, Umkehrosmose, Gastrennung oder dergleichen, zur praktischen Anwendung gebracht, und Trennmembrane, die aus einem Material hergestellt sind, das für mannigfache Anwendungen angepaßt ist, wurden auf den Markt gebracht.
Als Materialien für selektiv durchlässige Membrane wurden Polymere verwendet, wie auf Cellulosebasis, auf Celluloseacetatbasis, Polyamidbasis, Polyacrylnitrilbasis, Polyvinylalkoholbasis, Polymethylmethacrylatbasis, Polysulfonbasis, Polyolefinbasis oder dergleichen. Da die Polymeren auf Polysulfonbasis u.a. ausgezeichnete physikalische und chemische Eigenschaften haben, wie Beständigkeit gegen Wärme, Beständigkeit gegen Säure, Beständigkeit gegen Alkali, Beständigkeit gegen Oxidation und dergleichen, haben sie kürzlich Aufmerksamkeit als Materialien für Trennmembrane in medizinischen oder industriellen Anwendungen erhalten.
Da jedoch die Polymeren auf Polysulfonbasis hydrophob sind, haben selektiv durchlässige Trennmembranen, die daraus gemacht sind, schlechte Wasserbenetzbarkeit und geringes Verhalten im Trockenen, verglichen mit selektiv durchlässigen Trennmembranen, die mit einem hydrophilen Polymeren gemacht sind.
Daher wurden Versuche unternommen, um die Wasserbenetzbarkeit der selektiv durchlässigen Trennmembrane zu verbessern, die mit einem Polymeren auf Polysulfonbasis gemacht sind, indem man ihnen Hydrophilität verleiht. Als einer dieser Versuche wurden selektiv durchlässige Trennmembrane vorgeschlagen, die ein hydrophobes Polymeres enthalten, wie Polymere auf Polysulfonbasis oder dergleichen, und ein hydrophiles Polymeres, wie Polyvinylpyrrolidone oder dergleichen, und Herstellungsverfahren dafür.
Z.B. zeigt die japanische Patentanmeldung Nr. 018,695/1990 Trennmembrane auf Polysulfonbasis, die ein Polyvinylpyrrolidon mit einem Molekulargewicht von wenigstens 100.000 in einer Menge von 5-70 Gew.-%, bezogen auf die Membran, enthalten und eine Wasserabsorbierbarkeit von wenigstens 11% haben, die hergestellt werden durch Spinnen einer Spinnlösung enthaltend ein Polysulfon, ein Polyvinylpyrrolidon mit einem Molekulargewicht von wenigstens 100.000 und ein Lösungsmittel, das diesen Polymeren gemeinsam ist.
Die japanische Offenlegungsschrift Nr. 61-093,801 zeigt Hohlfasermembrane, die zur Blutbehandlung angepaßt sind und ein hydrophiles Polymeres in einer Menge von 1-10 Gew.-% enthalten und eine Wasserabsorbierbarkeit von 3-10% haben und die hergestellt werden durch Spinnen einer Spinnlösung niedriger Viskosität, enthaltend ein hydrophobes Polymeres, ein hydrophiles Polymeres und ein Lösungsmittel, das diesen Polymeren gemeinsam ist.
Die japanischen Offenlegungsschriften Nr. 61-238,306 und 63-097,66 zeigen Verfahren zur Herstellung von Trennmembranen auf Polysulfonbasis mit einem Spinnlösungssystem, enthaltend ein Polymeres auf Polysulfonbasis, ein hydrophiles Polymeres und einen Zusatz, der ein Nicht-Lösungsmittel oder Quellmittel für die Polymeren auf Polysulfonbasis ist.
Alternativ zeigen die japanischen Offenlegungsschriften Nr. 63-097,205 und 63-097,634 Verfahren, wobei die Trennmembrane auf Polysulfonbasis, die gemäß den obenbeschriebenen Verfahren hergestellt sind, Bestrahlung und/oder Wärmebehandlung unterzogen werden, um das hydrophile Polymere in Wasser unlöslich zu machen.
Weiter zeigt die japanische Offenlegungsschrift Nr. 63-099,325 Hohlfasermembrane auf Polysulfonbasis, bei denen ihre innere Oberfläche geglättet ist durch Injektion einer Koagulierungsflüssigkeit für die Innenseite, welche wenigstens 5 Gew.-% eines wasserlöslichen Polymeren enthält, wenn das vorstehende Spinnlösungssystem aus ringförmigen Öffnungen versponnen wird.
Die japanischen Offenlegungsschriften Nr. 61-238,834 und 63-099,325 zeigen poröse Membrane auf Polysulfonbasis, enthaltend 3-30 Gew.-% eines hydrophilen Polymeren, die Mikroporen mit einem durchschnittlichen Porendurchmesser von wenigstens 500 Ångström und eine Wasserdurchlässigkeit von wenigstens 1.000 ml/m² h mmHg zeigen, die gemäß den obenbeschriebenen Herstellungsverfahren erhalten sind.
Die japanischen Offenlegungsschriften Nr. 61-000,402 und 62-038,205 zeigen Trennmembrane, die überwiegend ein hydrophobes Polymeres enthalten, asymmetrisch strukturiert sind, um eine dichte Hautschicht auf einer Oberflächenseite zu haben, enthaltend ein Gemisch des hydrophoben Polymeren und eines hydrophilen Polymeren.
Die obigen Trennmembrane auf Polysulfonbasis, die ein hydrophiles Polymeres enthalten, sind mit ausgezeichneten Eigenschaften versehen, wie Wasserbenetzbarkeit, einer verbesserten Wasserdurchlässigkeit, der Fähigkeit zu verhindern, daß die Membrane Fleckenbildung erfahren aufgrund ihrer Adsorption von Proteinen, oder dergleichen. Da jedoch ihre Bioverträglichkeit noch nicht gründlich studiert wurde, sind diese Membranen nicht immer zufriedenstellend bezüglich einer antithrombogenen Fähigkeit.
Z.B. zeigt die japanische Offenlegungsschrift Nr. 61-093,801 Hohlfasermembrane auf Polysulfonbasis, die sich zur Blutbehandlung eignen. In dieser Anmeldung ist beschrieben, daß diese Hohlfasermembranen eine ergänzende Aktivierung auf einem niederen Grad festhalten können. Jedoch die Fähigkeit des Festhaltens einer ergänzenden Aktivierung auf geringem Niveau ist nur in dem Fall ausbildbar, wo die Hohlfasermembranen hydrophob sind. Es wurde nämlich vorgeschlagen, daß in den Hohlfasermembranen, die in der japanischen Offenlegungsschrift Nr. 61-093,801 gezeigt sind, ihre Innenoberflächen, welche mit Blut in Kontakt kommen, nicht hinreichend hydrophil gemacht sind und noch hydrophob bleiben. Die auf den Oberflächen verbleibende Hydrophobität, welche Blut kontaktiert, bewirkt, daß Plättchen sich leicht auf den Oberflächen abscheiden. Wenn sich die Plättchen einmal auf den Innenoberflächen von Hohlfasermembranen abscheiden, wird eine Substanz zur Aktivierung eines Blutkoagulationssystems freigesetzt durch Aggregation und Zerstörung der Plättchen, wodurch Blutkoagulation herbeigeführt wird.
Alternativ können die Trennmembranen auf Polysulfonbasis, die in der japanischen bekanntgemachten Patentanmeldung Nr. 018,695/1990 gezeigt sind, Feuchtigkeit in Luft während der Lagerung nach der Herstellung absorbieren, da sie eine Wasserabsorbierbarkeit von wenigstens 11% haben. Daher ist eine besondere Einrichtung erforderlich zur Aufbewahrung dieser Trennmembrane. Zusätzlich wird eine hohe Wasserabsorbierbarkeit einem hohen Gehalt an einem Polyvinylpyrrolidon in der Membran zugeschrieben, so daß sie bewirkt, daß die mechanischen Eigenschaften und die Wasserdurchlässigkeit der Trennmembran schlechter werden.
Weiter können bezüglich der Herstellungsverfahren der Trennmembrane auf Polysulfonbasis, die in den japanischen Offenlegungsschriften Nr. 61-238,306 und 63-099,325 beschrieben sind, oder die Trennmembrane auf Polysulfonbasis, die in der japanischen Offenlegungsschrift Nr. 61-238,834 beschrieben sind, da die Spinnlösung zur Bildung von Membranen mit einem hydrophilen Polymeren versehen ist, die Innenoberflächen der Hohlfasertrennmembrane nicht ausreichend hydrophil gemacht werden entsprechend den Hohlfasermembranen auf Polysulfonbasis, die in der japanischen Offenlegungsschrift Nr. 61-093-801 gezeigt sind. Zusätzlich eignen sich diese Verfahren zur Herstellung von Trennmembranen mit Poren so groß wie wenigstens 500 Ångström, sind jedoch nicht geeignet zur Herstellung von Trennmembranen, wie sie für die Haemodialyse benutzt werden. Bei den Herstellungsverfahren von Trennmembranen auf Polysulfonbasis, die in der japanischen Offenlegungsschrift Nr. 63-099,325 gezeigt sind, enthält die Koagulationsflüssigkeit für die Innenseite ein wasserlösliches Polymeres, das jedoch nur der Innenoberfläche der Hohlfasermembranen Glätte gibt und nicht auf den Innenoberflächen verbleibt.
Die Trennmembranen auf Polysulfonbasis mit asymmetrischer Struktur, die in den japanischen Offenlegungsschriften Nr. 61-000,402 und 62-038,205 gezeigt sind, haben nur ihre dichten Hautschichten hydrophil gemacht, so daß die Wasserdurchlässigkeit der Trennmembrane im Trockenen außerordentlich verschlechtert ist. Außerdem absorbieren hydrophobe Anteile der Membranen Proteine.
Ein Ziel der vorliegenden Erfindung ist daher die Lösung der obigen Probleme, welche die bisher vorgeschlagenen Trennmembrane auf Polysulfonbasis zeigen, und Hohlfasermembrane auf Polysulfonbasis bereitzustellen, die eine ausgezeichnete Bioverträglichkeit haben, und zwar mit einer Wasserdurchlässigkeit, die sich nach dem Trocknen nicht verschlechtert und die besonders geeignet zur Blutbehandlung sind.
Ein weiteres Ziel der vorliegenden Erfindung ist die Bereitstellung von Verfahren zur Herstellung der obigen Hohlfasermembrane auf Polysulfonbasis.
Das Dokument Patent Abstracts of Japan, Band 12, Nr. 338 (C-527) beschreibt eine Membran und ein Verfahren gemäß dem Oberbegriff der unabhängigen Ansprüche 1 und 6.
Die vorliegenden Erfinder haben Untersuchungen über bisher vorgeschlagene Hohlfasermembrane auf Polysulfonbasis und Herstellungsverfahren dafür gemacht im Hinblick darauf, die obigen Ziele zu erreichen, und haben unerwarteterweise gefunden, daß Hohlfasermembrane mit ausgezeichneten physiochemischen Eigenschaften von Polymeren auf Polysulfonbasis zusammen mit einer ausgezeichneten Hydrophilität von Polymeren auf Pyrrohdonbasis, insbesondere von ausgezeichneter antithrombogener Fähigkeit, bereitgestellt werden können, wenn die Hohlfasermembranen ein Polygylcol und ein Polymeres auf Pyrrolidonbasis enthalten, und weiter ist eine große Menge eines Polymeren auf Vinylpyrrolidonbasis in der Hautschicht auf der Innenoberfläche der Hohlfasermembrane vorhanden. Als Ergebnis weiterer Untersuchungen wurde die vorliegende Erfindung erreicht.
Die Hohlfasermembran auf Polysulfonbasis gemäß der vorliegenden Erfindung hat nämlich eine asymmetrische Struktur mit einer dichten Hautschicht auf ihrer Innenoberfläche und eine mikroporöse äußere Oberflächenschicht und umfaßt mindestens 1 Gew.-% eines Polyglycols und 1-8 Gew.-% eines Polymeren auf Vinylpyrrolidonbasis, wobei die Hautschicht auf der Innenoberfläche ein Polymeres auf Polysulfonbasis und ein Polymeres auf Vinylpyrrolidonbasis in einem Gewichtsgehaltsverhältnis des ersteren zum letzteren zwischen 90/10 und 60/40 umfaßt, und das Gewichtsprozentverhältnis des Polymeren auf Vinylpyrrolidonbasis in dieser Hautschicht zu den Gewichtsprozent des Polymeren auf Vinylpyrrolidonbasis in der äußeren Oberflächenschicht wenigstens 1,1 beträgt.
Das Verfahren zur Herstellung der Hohlfasermembranen auf Polysulfonbasis gemäß der Erfindung ist gekennzeichnet durch die Stufen:
Extrudieren von einer ringförmigen Öffnung einer Spinnlösung, umfassend ein Polymeres auf Polysulfonbasis, ein Polyglycol mit einem Gewichtsdurchschnitts-Molekulargewicht von 200-6.000 und ein Polymeres auf Vinylpyrrolidonbasis mit einem Gewichtsdurchschnitts-Molekulargewicht von wenigstens 10.000, welche gemischt und in einem Lösungsmittel gelöst sind;
Zuführen einer Flüssigkeit, die 0,1-4 Gew.-% eines Polymeren auf Vinylpyrrolidonbasis enthält, in eine röhrenförmige Strömung der von der ringförmigen Öffnung extrudierten Spinnlösung, um eine Hohlfasermembran auf Polysulfonbasis zu bilden; und
Behandeln der erhaltenen Hohlfasermembran auf Polysulfonbasis mit einer Lösung, welche als schlechtes Lösungsmittel für das Polymere auf Polysulfonbasis wirkt in solcher Weise, daß das Verhältnis der Gewichtsprozent des Polymeren auf Vinylpyrrolidonbasis in einer Hautschicht auf der Innenoberfläche zu den Gewichtsprozent des Polymeren auf Vinylpyrrolidonbasis in einer äußeren Oberflächenschicht dieser Hohlfasermembran auf wenigstens 1,1 eingestellt wird.
Die obigen und andere Ziele, Merkmale und Vorteile der vorliegenden Erfindung werden mehr ersichtlich beim Lesen der folgenden Beschreibung von bevorzugten Ausführungsformen in Verbindung mit den beigefügten Zeichnungen. Es bedeuten:
Fig. 1 ist eine SEM (rasterelektronenmikroskopische)-Photographie mit 10.000x Vergrößerung und zeigt ein strukturelles Merkmal der äußeren Oberflächenschicht der Hohlfasermembran auf Polysulfonbasis, die in Beispiel 2 erhalten ist;
Fig. 2 ist eine SEM-Photographie von 10.000x Vergrößerung und zeigt ein strukturelles Merkmal einer Hautschicht auf der Innenoberfläche der obigen Hohlfasermembran auf Polysulfonbasis;
Fig. 3 ist eine SEM-Photographie von 1.500x Vergrößerung und zeigt ein abschnittsweises Strukturmerkmal der obigen Hohlfasermembran auf Polysulfonbasis;
Fig. 4 ist eine SEM-Photographie von 10.000x Vergrößerung und zeigt ein abschnittsweises Strukturmerkmal der äußeren Oberflächenseite der obigen Hohlfasermembran auf Polysulfonbasis;
Fig. 5 ist eine SEM-Photographie von 10.000x Vergrößerung und zeigt ein abschnittsweises Strukturmerkmal des Mittelteils der obigen Hohlfasermembran auf Polysulfonbasis; und
Fig. 6 ist eine SEM-Photographie von 10.000x Vergrößerung und zeigt ein abschnittsweises Strukturmerkmal der inneren Oberflächenseite der obigen Hohlfasermembran auf Polysulfonbasis.
Die zur Herstellung der Hohlfasermembranen auf Polysulfonbasis gemäß der vorliegenden Erfindung benutzte Spinnlösung ist im wesentlichen ein Vierkomponentensystem, umfassend ein Polymeres auf Polysulfonbasis, ein Polyglycol mit einem Gewichtsdurchschnitts-Molekulargewicht von 200-6.000, ein Polymeres auf Vinylpyrrolidonbasis mit einem Gewichtsdurchschnitts-Molekulargewicht von mindestens 10.000 und ein Lösungsmittel, das ihnen gemeinsam ist.
Das Polymere auf Polysulfonbasis hat im allgemeinen eine sich wiederholende Einheit, die durch die folgende Formel (1) oder (2) dargestellt ist.
Dieses Polymere kann eine zusätzliche funktionale Gruppe, wie eine Alkyl-, Sulfonsäure oder dergleichen Gruppe enthalten.
Die Konzentration des Polymeren auf Polysulfonbasis in der Spinnlösung kann in einem solchen Bereich sein, daß sie die Herstellung von Hohlfasermembranen erlaubt, welche Merkmale haben, die für ihren praktischen Zweck angepaßt sind, d.h. im allgemeinen im Bereich zwischen 10 Gew.-% und 25 Gew.-%, vorzugsweise zwischen 15 Gew.-% und 20 Gew.-%. Wenn sie geringer ist als 10 Gew.-%, wird die Festigkeit der erhaltenen Hohlfasermembranen so niedrig sein, daß keine praktisch brauchbaren Hohlfasermembrane erhalten werden können. Wenn sie alternativ 25 Gew.-% übersteigt, haben die erhaltenen Membrane verminderte Durchtrittskavitäten, was die Verschlechterung der Durchlässigkeit oder Dialysierbarkeit bewirkt, was nicht praktisch ist.
Als Polyglycol kann man Polyethylenglycole, Polypropylenglycole, Copolymere davon, und Ester, Amine, Ether und Acetalderivate davon verwenden, die ein Gewichtsdurchschnitts-Molekulargewicht von 200-6.000 haben. Da die Spinnlösung mit einem Polyglycol versetzt ist, hat die vorliegende Erfindung die folgenden Vorteile:
Zuerst ist das Polyglycol, da es als schlechtes Lösungsmittel für Polysulfone wirkt, wirksam als Mikroporen bildendes Mittel, so daß seine Zugabe den Effekt der Mikrophasentrennung verbessert, um leicht mikroporöse Membrane mit hoher Porosität oder einem hohen Gehalt an offenen Lücken auf ihren Oberflächenschichten bereitzustellen, wodurch Trennmembrane mit ausgezeichneter Durchlässigkeit und Dialysierbarkeit hergestellt werden können.
Zweitens, da die Polyglycole eine die Viskosität erhöhende Wirkung auf Spinnlösungen haben, verglichen mit gewöhnlichen Mikroporen bildenden Mitteln, wie Wasser, Alkoholen, Glycerin, anorganischen Salzen oder dergleichen, sie jedoch die Viskositäten der Spinnlösungen nicht plötzlich ändern, wenn man die Menge der Polyglycole ändert, können leicht Spinnlösungen mit einer Viskosität, die sich zur Herstellung von Hohlfasermembranen eignet, hergestellt werden.
Drittens, wenn ein Polyglycol mit Spinnlösungen vermischt wird, welche ein Polymeres auf Vinylpyrrolidonbasis enthalten, wie noch beschrieben, ist es anerkannt, daß die Konzentration des Polymeren auf Vinylpyrrolidonbasis, das in die erhaltenen Membranen einbezogen wird, dazu neigt, zuzunehmen, so daß selbst mit Spinnlösungen, die eine geringe Konzentration des Polymeren auf Vinylpyrrolidonbasis haben, Hohlfasermembrane mit einer höheren Konzentration des Polymeren auf Vinylpyrrolidonbasis erhalten werden können. Obwohl der Grund nicht klar ist, warum das Polygylcol, das mit einer Spinnlösung vermischt ist, die Wirksamkeit der Übertragung des Polymeren auf Vinylpyrrolidonbasis von der Spinnlösung in die Membranen erhöht, wird angenommen, daß das Polyglycol verschieden im Koagulationsverhältnis von anderen Mikroporen bildenden Mitteln ist oder daß das Polyglycol eine Rolle als Dispergiermittel spielt. In jedem Fall ist die Tatsache, daß ein Polymeres auf Vinylpyrrolidonbasis, das selbst in einer kleinen Menge vorliegt, wirksam in Hohlfasermembranen überführt werden kann, ein vorteilhaftes Merkmal hinsichtlich der Produktionskosten oder der Einstellung der Konzentration des Polymeren auf Vinylpyrrolidonbasis in den Membranen. Zusätzlich ist es, da Zusätze von Polymeren auf Vinylpyrrolidonbasis erniedrigt werden können, leicht, die Viskositäten der Spinnlösungen so einzustellen, daß sie in einem Bereich liegen, in dem ein Spinnarbeitsgang stabilisiert werden kann.
Viertens wird das Polyglycol, das mit den Spinnlösungen vermischt ist, nicht vollständig entfernt, sondern eine gewisse Menge bleibt in den Membranen. Es wurde erkannt, daß die Membranen, welche das Polyglycol zusammen mit einem Polymeren auf Vinylpyrrolidonbasis enthalten, dazu neigen, eine erhöhte Fähigkeit zur Verhinderung von Thrombogenese zu haben.
Somit werden die Polyglycole mit vielen Vorteilen benutzt. Um die obenbeschriebenen Vorteile in der vorliegenden Erfindung zu bewirken, ist die Menge des der Spinnlösung zuzusetzenden Polyglycols, obwohl sie von dem Gewichtsdurchschnitts-Molekulargewicht des Polyglycols, der Konzentration des Polymeren auf Polysulfonbasis und der Art des Lösungsmittels abhängt, vorzugsweise 50-300 Gew.-%, noch bevorzugter 100-200 Gew.-%, bezogen auf das Polymere auf Polysulfonbasis.
Das Polymere auf Vinylpyrrolidonbasis bleibt in den Hohlfasermembranen auf Polysulfonbasis hauptsächlich, um ihnen Hydrophilität zu verleihen. Als Polymeres auf Vinylpyrrolidonbasis kann man Polymere verwenden, die ein Gewichtsdurchchnitts-Molekulargewicht haben, das größer ist als das des verwendeten Polyglycols, gewöhnlich Polymere, mit einem Gewichtsdurchschnitts-Molekulargewicht von mindestens 10.000. Als solches Polymeres auf Vinlypyrrolidonbasis kann man Polyvinylpyrrolidone, Vinylpyrrolidon/Vinylacetat-Copolymere, Vinylpyrrolidon/Vinylalkohol-Copolymere, Vinylpyrrolidon/Styrol-Copolymere, Vinypyrrolidon/Dimethylaminoethylmethcrylat-Copolymere, modifizierte Polymere davon oder dergleichen erwähnen.
Die Membrane müssen das Polymere auf Vinylpyrrolidonbasis in ausreichender Mege enthalten, um Hydrophilität zu liefern. Wenn jedoch die Spinnlösung mit dem Polymeren auf Vinylpyrrolidonbasis in einer überschüssigen Menge vermischt wird, nimmt ihre Viskosität so plötzlich zu, daß es schwierig werden kann, Hohlfasermembrane herzustellen, oder es braucht eine sehr lange Zeit, um durch Waschen einen Überschuß an Polymerem auf Vinylpyrrolidonbasis zu extrahieren, so daß die Extraktion durch Waschen leicht unzureichend werden kann. Weiter wandert während des Trocknens der Hohlfasermembranen das Polymere auf Vinylpyrrolidonbasis merklich gegen die äußeren Oberflächen der Membrane und bewirkt Kleben der Membrane aneinander und behindert die Handhabung oder Herstellung von Modulen der Hohlfasermembrane. Wenn die Meqen an zugesetzten Polymeren auf Vinylpyrrolidonbasis weiter erhöht wird, wird sein Gehalt in den erhaltenen Hohlfasermembranen so sehr zunehmen, daß ihre mechanischen Festigkeiten und physikalischen und chemischen Eigenschaften verschlechtert werden, wie die Beständigkeit gegen Wärme, Beständigkeit gegen Chemikalien und dergleichen, die sie sonst wegen der Polymeren auf Polysulfonbasis zeigen, und außerdem wird die Wasserdurchlässigkeit oder das Dialyseverhalten verschlechtert, begleitet von Quellen des Polymeren auf Vinylpyrrolidonbasis.
Daher ist die Zugabe einer großen Menge des Polymeren auf Vinylpyrrolidonbasis zu Spinnlösungen nicht immer bevorzugt. Die Spinnlösungen werden vorzugsweise mit dem Polymeren auf Vinylpyrrolidonbasis in einer minimalen Menge vermischt, um den erhaltenen Hohlfasermembranen auf Polysulfonbasis Hydrophilität zu verleihen. Die Menge des zugesetzten Polymeren auf Vinylpyrrolidonbasis ist 2-30 Gew.-%, gewöhnlich 5-15 Gew.-%, bezogen auf das Polymere auf Polysulfonbasis.
Als Lösungsmittel kann man verschiedene Lösungsmittel verwenden, wie Dimethylformamid, Dimethylacetamid, N-Methyl-2-pyrrolidon, Dimethylsulfoxid, Sulfolan, Dioxan oder dergleichen, oder Gemische davon, die alle die Polymeren auf Polysulfonbasis, Polyglycole und Polymere auf Vinylpyrrolidonbasis lösen können. Besonders Dimethylformamid und Dimethylacetamid sind bevorzugt.
Verschiedene Kombinationen der obigen Verbindungen können mannigfache Spinnlösungen mit verschiedenen Eigenschaften liefern. Z.B. durch Verwendung eines Lösungsmittels von niedriger Lösungsfähigkeit gemischt mit einer verhältnismäßig großen Menge an einem Polyglycol können Spinnlösungen erhalten werden, die phasentrennbar wenigstens bei einer bestimmten spezifizierten Temperatur oder selbst darunter sind. Wenn das Spinnen mit solchen Spinnlösungen bei etwa der Phasentrennungstemperatur durchgeführt wird, können verhältnismäßig poröse Hohlfasermembrane hergestellt werden, die sich zur Mikrofiltration oder dergleichen eignen. Im Gegensatz dazu, wenn ein Lösungsmittel von hoher Lösungsfähigkeit mit einer relativ kleinen Menge eines Polyglycols verwendet wird, besitzen die erhaltenen Spinnlösungen verhältnismäßig stabilisierte Eigenschaften, die dichte Membrane liefern können, die sich zur Ultrafiltration, Dialyse oder dergleichen eignen.
Unter Verwendung der Spinnlösungen des obigen Systems werden Hohlfasermembrane auf Polysulfonbasis erhalten. Bei den membran-bildenden Arbeitsgängen sind herkömmliche Trocken-Strahl(Anblas-)Naßspinnverfahren benutzt worden, wobei eine Spinnlösung wie oben und eine Koagulierungsflüssigkeit für die Innenseite, die beide bei einer konstanten Temperatur gehalten sind, gleichzeitig von einer ringförmigen Öffnung extrudiert werden, die eine doppelte Struktur einer Spinndüse hat, und zwar in eine gasförmige Atmosphäre, und dann in das Koagulationsbad eingeführt wird. Gemäß den Trocken-Strahl-Naßspinnverf ahren gehen Extrudate durch eine gasförmige Atmosphäre, im allgemeinen Luft, während sie vom Auslaß der Öffnung bis zum Koagulationsbad laufen. Der Lauf abstand an Luft zwischen der Vorderseite der Spinndüse und der Oberfläche des Koagulationsbades (im folgenden als "trockene Zone" bezeichnet), ist vorzugsweise im allgemeinen 0,1-100 cm, insbesondere 1-50 cm. Wenn sie weniger ist als 0,1 cm, wird schon ein kleines Kräusein der Oberfläche des Koagulationsbades die Spinndüse benetzen, und dadurch das Trocken-Strahl-Naßspinnen praktisch unmöglich durchzuführen machen. Alternativ, wenn sie 100 cm übersteigt, werden im Fall des Spinnens unter Verwendung von Spinndüsen mit vielen Öffnungen die gesponnenen Hohlfasern in der Trockenzone aneinanderkleben aufgrund des Hin- und Herschwingens der Fasern. Wenn die trockene Zone befeuchtet wird, kann die Feuchtigkeit in der Luft Mikrophasentrennung oder milde Koagulation begünstigen, wodurch Hohlfasermembrane mit vielen Mikroporen von verhältnismäßig großen Porendurchmessern in ihrer äußeren Oberflächenschicht leicht erhalten werden können. Diese Wirkung der Feuchtigkeit wurde erkannt, selbst wenn die Trockenzone so kurz wie 0,1 cm ist. So können Hohlfasermembrane erhalten werden, die ein Strukturmerkmal der äußeren Oberflächenschicht haben, das total verschieden ist von dem von Hohlfasermembranen, die durch Naßverfahren erzeugt werden, bei denen die gesponnenen Fasern direkt in ein Koagulationsbad getaucht werden.
Weiter kann die Form der Mikroporen in der äußeren Oberflächenschicht der Membrane variiert werden, indem man den Düsenabzug zwischen dem Auslaß für die Spinnlösung und der ersten Rolle verändert, d.h. das Verhältnis der Oberflächengeschwindigkeit der rotierenden ersten Rolle zur linearen Geschwindigkeit der Spinnlösung am Auslaß der Öffnung. Wenn der Düsenabzug erhöht wird, neigt dies dazu, daß Mikroschlitze gebildet werden. Wenn dagegen der Düsenabzug herabgesetzt wird, neigt dies dazu, daß verhältnismäßig kreisförmige Mikroporen gebildet werden. Da jedoch eine extreme Zunahme oder Abnahme des Düsenabzugs den Spinnbetrieb instabil macht, wird der Düsenabzug gewöhnlich in den Bereich zwischen 2 und 5 eingestellt.
In der vorliegenden Erfindung wird, um den Gehalt des Polymeren auf Vinylpyrrolidonbasis in der Hautschicht der Innenoberfläche der Hohlfasermembranen zu erhöhen, eine Innenseitenkoagulationsflüssigkeit verwendet, die ein Polymeres auf Vinylpyrrolidonbasis enthält. Das in der Innenseitenkoagulationsflüssigkeit verwendete Polymere auf Vinylpyrrolidonbasis ist nicht notwendigerweise das gleiche, das mit den Spinnlösungen vermischt ist, und kann in der Art oder im Molekulargewicht verschieden sein. Wenn jedoch ein Polymeres auf Vinylpyrrolidonbasis mit einem niederen Gewichtsdurchschnitts-Molekulargewicht verwendet wird, diffundiert es leicht in die Innenseite der Membranen, so daß ein Fall auftreten kann, wo der Gehalt des Polymeren auf Vinylpyrrolidonbasis in der Hautschicht auf der Innenoberfläche nicht so erhöht wird, wie erwartet. Obwohl das Polymere auf Vinylpyrrolidonbasis mit einem niederen Gewichtsdurchschnitts-Molekulargewicht in dichten Membranen verwendet werden kann, wie einer Dialyse-Membran oder dergleichen, ist es im allgemeinen bevorzugt, hochmolekulare Polymere mit einem Gewichtsdurchschnitts-Molekulargewicht von mindestens 1.000.000 zu verwenden, die selbst mit einer kleinen Menge den Gehalt des Polymeren nur in der Hautschicht auf der Innenoberfläche wirksam vergrößern können.
Als Innenseitenkoagulationsflüssigkeit kann man Systeme verwenden, welche ein Nicht-Lösungsmittel oder ein schlechtes Lösungsmittel für Polymere auf Polysulfonbasis sind, wie Wasser, Alkohole, Glycole oder dergleichen, allein oder in Kombination, und ein Polymeres auf Vinylpyrrolidonbasis damit gemischt. Weiter ist es bevorzugt, ein Lösungsmittel mit den obigen Systemen zu vermischen, um die Koagulationsgeschwindigkeiten zu verändern, da die erhaltene Innenseitenkoagulationsflüssigkeit dazu dienen kann, die Porendurchmesser zu steuern. Das Lösungsmittel wird in einer Konzentration von vorzugsweise 10-90 Gew.-%, noch bevorzugter 30-80 Gew.-%, zugesetzt. Wenn die Konzentration geringer ist als 10 Gew.-%, wird das Lösungsmittel im wesentlichen nicht wirksam arbeiten. Wenn sie alternativ höher ist als 90 Gew.-%, wird die Koagulationsgeschwindigkeit zu langsam, um den Spinnbetrieb zu stabilisieren. Zusätzlich kann es bevorzugte Gelegenheiten geben, so daß eine Zugabe eines anorganischen Salzes, wie Lithiumchlorid, Zinkchlorid, Natriumnitrat oder dergleichen zur Innenseitenkoagulationsflüssigkeit wirksam ist, um den Gehalt offener Poren in den Membranen zu erhöhen. Es ist bevorzugt, ein Polymeres auf Vinylpyrrolidonbasis mit der Innenseitenkoagulationsflüssigkeit im allgemeinen in einer Menge von 0,1-4 Gew.-% zu vermischen. Wenn sie kleiner ist als 0,1 Gew.-%, wird der Gehalt des Polymeren auf Vinylpyrrolidonbasis in der Hautschicht auf der Innenoberfläche nicht wirksam erhöht. Wenn sie 4 Gew.-% übersteigt, braucht es eine unwirtschaftlich lange Zeit, überschüssiges Polymeres auf Vinylpyrrolidonbasis abzuwaschen, und außerdem besteht die Gefahr, daß Probleme entstehen, wie daß die Durchlässigkeit und das Dialyseverhalten der Membrane verschlechtert werden aufgrund eines übermäßigen Gehaltes an Polymerem auf Vinylpyrrolidonbasis in der Hautschicht auf der Innenoberfläche. Demgemäß sollten die Beladungen an Polymerem auf Vinylpyrrolidonbasis in den Innenseitenkoagulationsflüssigkeiten bestimmt werden, indem man Art und Gewichtsdurchschnitts-Molekulargewicht des Polymeren auf Vinylpyrrolidonbasis in Betracht zieht, den Gehalt an Polymerem auf Vinylpyrrolidonbasis in den Spinnlösungen und dergleichen. Jedoch muß das Polymere auf Vinylpyrrolidonbasis, das in den Innenseitenkoagulationsflüssigkeiten enthalten ist, vollständig darin gelöst sein, bevor die Flüssigkeiten verwendet werden, so daß die Rezeptierung der Flüssigkeiten und die Konzentration des Polymeren so bestimmt werden sollten, daß man den obigen Anforderungen entspricht.
Als Koagulationsbad kann man Nicht-Lösungsmittel oder schlechte Lösungsmittel für Polymere auf Polysulfonbasis verwenden, wie Wasser, Alkohole, Glycole oder dergleichen, allein oder in Kombination, und Mischungen davon mit Lösungsmitteln. Soweit sie jedoch mit polaren Lösungsmitteln, Polyglycolen und Polymeren auf Vinylpyrrolidonbasis mischbar sind, können alle Lösungen ohne spezifische Begrenzungen verwendet werden, die als schlechte Lösungsmittel oder Nicht-Lösungsmittel für Polymere auf Polysulfonbasis wirken.
Die durch Koagulieren im Koagulationsbad erzeugten Hohlfasermembranen werden mit Wasser oder heißem Wasser bei 40-70ºC oder weniger gewaschen, um Lösungsmittel, Polyglycol und Polymere auf Vinylpyrrolidonbasis zu extrahieren und zu entfernen. Im Verlauf des Waschens werden, obwohl das meiste Polyglycol und überschüssiges Polymeres auf Vinylpyrrolidonbasis extrahiert werden, beide nicht vollständig extrahiert und bleiben in den Membranen. Der Grund, warum das Polyglycol und das Polymere auf Vinylpyrrolidonbasis in den Hohlfasermembranen nach dem Waschen verbleiben, dürfte darauf zurückzuführen sein, daß diese Polymeren, die in die Membrane eingebracht sind, darauf während des Koagulierens der Membrane fixiert werden.
Als nächstes wird eine Heißwasserbehandlung bei wenigstens 80ºC durchgeführt, je nach dem Fall. Eine vorbereitende Heißwasserbehandlung verbessert wirksam die Effizienz des Abwaschens der Lösungsmittel, Polyglycole und Polymeren auf Vinylpyrrolidonbasis und verbessert die Wärmestabilität der Membran, wodurch Schrumpfen oder dergleichen der Hohlfasermembranen verhindert wird, wenn die Membrane durch Autoklavieren, z.B. bei wenigstens 100 ºC, sterilisiert werden.
In der vorliegenden Erfindung werden nach den obigen Stufen die Hohlfasermembrane weiter mit einer Flüssigkeit behandelt, die als schlechtes Lösungsmittel für Polymere auf Polysulfonbasis wirkt, um einen Überschuß an Polymerem auf Vinylpyrrolidonbasis zu extrahieren und entfernen, der über die gesamten Membrane existiert, insbesondere in der äußeren Oberflächenschicht der Membrane.
Die Flüssigkeit, die als schlechtes Lösungsmittel wirkt, bedeutet eine Flüssigkeit, welche Polymere auf Polysulfonbasis nicht löst, jedoch quillt oder ähnlich wirkt und Polymere auf Vinylpyrrolidonbasis löst. Zu typischen Beispielen solcher Flüssigkeiten gehören Alkohole, Ethylenglycol, Propylenglycol, Glycerin und Polyethylenglycole mit einem Gewichtsdurchschnitts-Molekulargewicht von höchstens 600, entweder allein oder in Kombination, oder wenigstens 1 gew.-%ige wäßrige Lösungen davon. Alternativ umfasen die obenbeschriebenen Behandlungsprozesse einen Behandlungsprozeß, wobei die Hohlfasermembrane, die durch Koagulation und Waschen erzeugt wurden, anschließend der Extraktionsbehandlung unterworfen werden, und einem Behandlungsprozeß, wobei die Membrane getrocknet und modularisiert werden, und dann werden die Membrane jedes Moduls der Extraktionsbehandlung unterworfen. Es kann ein Behandlungsverfahren gewählt werden, das die Herstellungsbedingungen, die Leichtigkeit der Verarbeitung, die Produktionswirksamkeit, Produktionskosten oder dergleichen in Betracht zieht, z.B. in dem Fall, wo die Modularisierung durch Kleben der Hohlfasermembrane aneinander, was während des Trocknens erfolgt, behindert sein kann, kann der erstere Behandlungsprozeß mit Vorteil angewandt werden, während in dem Fall, wo sich das Problem des Aneinanderklebens nicht stellt und die Extraktionsbehandlung wirksamer nach der Modularisierung durchgeführt werden kann, kann günstig das letztere gewählt werden. Weiterhin kann eine Behandlung durch eine Kombination von beiden Prozessen durchgeführt werden. Die obenbeschriebenen Behandlungsprozesse sollen die Produktionsstabilitäten verbessern und weiter den Gehalt und die Verteilung der Polymeren auf Vinylpyrrolidonbasis kontrollieren, um die Membrane für die Blutbehandlung anzupassen, so daß Rezepturen der Behandlungslösung sowie die Behandlungszeit sorgfältig festgelegt werden sollten, indem man obiges in Betracht zieht.
Der Überschuß an Polyglycolen oder Polymeren auf Vinylpyrrolidonbasis wird durch die Behandlung mit Wasser, heißem Wasser oder einem schlechten Lösungsmittel extrahiert und entfernt, und nur diejenigen, die in die Hohlfasermembranen eingebracht und darauffixiert sind, verbleiben, so daß die verbleibenden Polymeren im wesentlichen währen der Verwendung nicht eluiert wären.
Nach einer Abschätzung der Eluate gemäß der Methoden, die in dem Test von Eluat von Dialysemembranen in "Qualität und Testmethoden von Dialysatoren" beschrieben sind, die in den Genehmigungsstandards für künstliche Nieren vom Dialysetyp gezeigt sind (als "Genehmigungsstandards für Künstliche-Nieren-Vorrichtungen" im folgenden bezeichnet), können die Hohlfasermembrane der vorliegenden Erfindung die Genehmigungsstandards für Künstliche-Nieren-Vorrichtungen bestehen, da sie eine Absorbierbarkeit von höchstens 0,1 bezüglich einem Ultraviolett- Absorptionsspektrum im Wellenlängenbereich von 220-350 nm mit einer 10 mm-Schichtlänge zeigen. Somit können die Hohlfasermembrane gemäß der vorliegenden Erfindung in Blutbehandlungsvorrichtungen verwendet werden, insbesondere künstlichen Nieren vom Dialysetyp, selbst ohne sie einer besonderen Behandlung zur Modifizierung des Polymeren auf Vinylpyrrolidonbasis in eine wasserunlösliche vernetzte Struktur mittels eines bisher bekannten Verfahrens, wie Wärmebehandlung, Heiße-Alkali- Behandlung, Persulfatbehandlung, γ-Strahlen-Bestrahlung oder dergleichen zu unterziehen.
Die Hohlfasermembrane, die durch die obige Behandlung gegangen sind, werden aufgewickelt, z.B. zu einem Strang, und getrocknet. Die getrockneten Hohlfasermembrane werden dann gebündelt und modularisiert, indem beide Enden des Bündels mit einem hitzehärtenden Harz, mit Polyurethanharzen oder dergleichen auf ein Gehäuse fixiert werden. Nach dem Sterilisieren durch eine herkömmliche Methode, wie EOG-Sterilisierung, Autoklav- Sterilisierung oder dergleichen, werden die Module in der Haemodialyse, Haemofiltration, Haemokonzentration oder dergleichen als Behandlungsvorrichtung für eine Körperflüssigkeit benutzt.
Die obigen Herstellungsverfahren können Hohlfasermembrane auf Polysulfonbasis liefern, die besonders für die Blutbehandlung geeignet sind und wenigstens 1 Gew.-% eines Polyglycols und 1-8 Gew.-% eines Polymeren auf Vinylpyrrolidonbasis aufweisen, eine Hautschicht auf ihrer Innenoberfläche umfaßt ein Polymeres auf Polysulfonbasis und das Polymere auf Vinylpyrrolidonbasis in einem Gewichtsverhältnis des ersteren zum letzteren zwischen 90/10 und 60/40, und ein Verhältnis der Gewichtsprozent des Polymeren auf Vinylpyrrolidonbasis in der Hautschicht auf der Innenoberfläche zu den Gewichtsprozent des Polymeren auf Vinylpyrrolidonbasis in der äußeren Oberflächenschicht der Membran ist wenigstens 1,1.
Die jeweiligen obigen Gewichtsprozente an einem Polyglycol und einem Polymeren auf Vinylpyrrolidonbasis in den Hohlfasermembranen werden gemäß der NMR-Analyse bestimmt. Die Gewichtsprozente des Polymeren auf Vinylpyrrolidonbasis in der Hautschicht auf der Innenoberfläche bzw in der äußeren Oberflächenschicht der Hohlfasermembran werden gemäß der Elektronenspektroskopie für die chemische Analyse (ESCA bzw. Röntgen- Photoelektronenspektroskopie) bestimmt.
Alternativ gibt es als einfache Bewertungsmethode, um die antithrombogene Fähigkeit der Hohlfasermembranen zu bewerten, zwei Methoden: eine, wobei Module, nachdem Blut durch sie gelassen wurde, auseinandergebaut werden und die Anzahl von Hohlfasermembranen, die durch Thrombi verstopft sind, gezählt wird; und eine andere, wobei eine Konzentrationszunahme von entweder β-Thromboglobulin, das ist ein Faktor, der durch beschädigte Plättchen freigesetzt wird, oder Fibrino-Peptid A, das bei der Endstufe der Erzeugung von Fibrin aus Fibrinogen mittels einer Aktivität eines Blutkoagulationssystems freigegeben wird, bestimmt wird.
Die Hohlfasermembranen gemäß der vorliegenden Erfindung umfassen notwendigerweise beides ein Polyglycol und ein Polymeres auf Vinylpyrrolidonbasis aus den folgenden Gründen:
Unter Verwendung einer Hohlfasermembran (A) auf Polysulfonbasis, die so gesponnen ist, daß sie ein Polymeres auf Vinylpyrrolidonbasis in der Hautschicht auf der Innenoberfläche der Membran in einem Gewichtsgehaltsverhältnis von Polymerem auf Vinylpyrrolidonbasis zu Polymerem auf Polysulfonbasis von 15/85 und ein Polyglycol in einer Menge von 2 Gew.-% enthält, und einer Hohlfasermembran (B), die das Polymere auf Vinylpyrrolidonbasis im gleichen Gehaltsverhältnis in der Hautschicht auf der Innenseite wie die der Membran (A) enthält, jedoch keine Polyglycole enthält, wurden Module für künstliche Nieren, die jeweils eine Membranfläche von 1,7 m² hatten, hergestellt und dann bei der medizinischen Behandlung eines Patienten mit chronischem Nierenversagen angewandt. Nach der medizinischen Behandlung wurden die Module auseinandergebaut und die Anzahl der Hohlfasern, die durch Blutkoagulation verstopft waren, wurde gemessen, um die Verstopfungsverhältnisse zu vergleichen. Dann zeigte die künstliche Niere (A) unter Verwendung der Hohlfasermembrane, welche ein Polyglycol enthielten, ein Verstopfungsverhältnis von nicht mehr als 5%, während die künstliche Niere (B) unter Verwendung der Hohlfasermembranen, welche keine Polyglycole enthielt, ein Verstopfungsverhältnis von 65% zeigte. Somit war gezeigt, daß die Hohlfasermembranen auf Polysulfonbasis, welche sowohl ein Polymeres auf Vinylpyrrolidonbasis als auch ein Polyglycol enthalten, sehr wirksam hinsichtlich der antithrombogenen Fähigkeit sind.
Weiter muß ein Polyglycol in einer Menge von wenigstens 1 Gew.-% in den Hohlfasermembranen vorliegen. Wenn es weniger als 1 Gew.-% ist, können Fragen bezüglich der antithrombogenen Fähigkeit auftreten, so daß die Membranen nicht zur Blutbehandlung verwendet werden können.
Als nächstes sollte gemäß der vorliegenden Erfindung der Gewichtsverhältnisgehalt des Polymeren auf Polysulfonbasis zum Polymeren auf Vinylpyrrolidonbasis in einer Hautschicht auf der Innenoberfläche der Hohlfasermembrane auf Polysulfonbasis zwischen 90/10 und 60/40 sein. Bei verschiedenen Hohlfasermembranen auf Polysulfonbasis, die hergestellt werden durch Veränderung des obigen Gehaltes, wurden Minimodule mit einer Membranfläche von 500 cm² hergestellt, und dann wurde frisches Blut durchgeleitet. Die Konzentrationen von β-Thromboglobulin und Fibrino-Peptid A im Blut, das durch die Minimodule geht, wurden mit Konzentrationen im Blut verglichen, das nur durch eine blutzirkulierende Leitung ging (Blindprobe). Bezüglich der Hohlfasermembrane, die wenigstens 1 Gew.-% eines Polyglycols enthalten, waren, wenn das Gehaltsverhältnis des Polymeren auf Vinylpyrrolidonbasis zum Polymeren auf Polysulfonbasis in der Hautschicht auf der Innenoberfläche wenigstens 10/90 war, die Konzentrationen an β-Thromboglobulin und Fibrino-Peptid A als Anzeigesubstanzen höchstens 110% bzw. höchstens 120%, bezogen auf die Konzentrationen der Blindprobe, während, wenn das obige Verhältnis kleiner war als 10/90, die Konzentration dieser Anzeigesubstanzen so hoch wie 350% bzw. 400% waren, bezogen auf die Konzentrationen in der Blindprobe, was zeigte, daß letztere Membrane schlechter in der antithrombogenen Fähigkeit gegenüber den ersteren sind. Nach dem Durchleiten von Blut wurden die Minimodule auseinandergebaut, und die Anzahl der Hohlfasermembrane, die mit Thrombi verstopft waren, wurde gezählt. Dabei wurde gefunden, daß dann, wenn das Gewichtsgehaltsverhältnis des Polymeren auf Vinylpyrrolidonbasis zum Polymeren auf Polysulfonbasis wenigstens 10/90 war, nur etwa mehrere Prozent Hohlfasermembrane verstopft waren, während dann, wenn das obige Gehaltsverhältnis geringer als 10/90 war, wenigstens 50% Hohlfasermembrane verstopft waren. Andererseits, wenn das Gehaltsverhältnis des Polymeren auf Vinylpyrrolidonbasis zum Polymeren auf Polysulfonbasis mehr als 40/60 war, waren die Konzentrationen an β-Thromboglobulin und Fibrino-Peptid A 105%-110% der Blindprobe, was beweist, daß die antithrombogene Fähigkeit aufrechterhalten bleibt, während die Wasserdurchlässigkeit vermindert wird. Im Hinblick auf diese Ergebnisse und um eine ausgezeichnete antithrombogene Fähigkeit zu erhalten, erfodern die Hohlfasermembrane, die wenigstens 1 Gew.-% eines Polyglycols enthalten, daß die Hautschicht auf der Innenoberfläche derselben, mit welcher Blut in Kontakt kommt, ein Polymeres auf Vinylpyrrolidonbasis und ein Polymeres auf Polysulfonbasis in einem Gewichtsgehaltsverhältnis von Polymerem auf Vinylpyrrolidonbasis zum Polymeren auf Polysulfonbasis von wenigstens 10/90 enthalten, und um gute Wasserdurchlässigkeit und gutes Durchlässigkeitsverhalten für Substanz von mittlerem Molekulargewicht aufrechtzuerhalten, sollte das Gewichtsgehaltsverhältnis des Polymeren auf Polyvinylpyrrolidonbasis zum Polymeren auf Polysulfonbasis in der Hautschicht auf der Innenoberfläche höchstens 40/60 sein.
Alternativ bezüglich des Polymeren auf Vinylpyrrolidonbasis in den Hohlfasermembranen gemäß der vorliegenden Erfindung sollten seine Gewichtsprozent in der Hautschicht auf der Innenoberfläche wenigstens 1,1 mal so viel sein wie seine Gewichtsprozent auf der äußeren Oberflächenschicht der Membranen. Somit haben die Hohlfasermembranen, welche das Polymere auf Vinylpyrrolidonbasis in größerer Menge in der Hautschicht auf der Innenoberfläche enthalten als in der Hautschicht auf der äußeren Oberfläche, bemerkenswert verbessertes Durchlässigkeitsverhalten, verglichen mit herkömmlichen Hohlfasermembranen, welche die gleiche Menge des Polymeren auf Vinylpyrrolidonbasis in den inneren und äußeren Oberflächenschichten enthalten, d.h. die Membrane der vorliegenden Erfindung haben eine Wasserdurchlässigkeit von wenigstens 3 mal und eine Inulindurchlässigkeitsgeschwindigkeit von wenigstens 2 mal den von herkömmlichen Membranen. Außerdem haben die Membrane der Erfindung eine scharfe Fraktionierfähigkeit sowie hochgradiges Dialysierfähigkeitsverhalten nicht nur für Substanzen von niederem Molekulargewicht, wie Harnstoff oder dergleichen, sondem auch niedrigmolekulare Proteine, wie β&sub2;-Mikroglobulin oder dergleichen. Der Grund, warum die Durchlässigkeit oder das Dialysierfähigkeitsverhalten verbessert ist, ist, daß wenn die Hautschicht auf der Innenoberfläche ein Polymeres auf Vinylpyrrolidonbasis in größerer Menge enthält als die äußere Oberflächenschicht, der Gehalt des Polymeren auf Vinylpyrrolidonbasis in der ganzen Membran viel weniger sein kann als wenn das Polymere auf Vinylpyrrolidonbasis verhältnismäßig gleichförmig über die ganze Membran verteilt ist, wodurch der Widerstand gegen die Durchlässigkeit aufgrund des Quellens des Polymeren auf Vinylpyrrolidonbasis ebenfalls herabgesetzt werden kann.
Weiter sollte im Hinblick auf den Effekt auf die antithrombogene Fähigkeit von Hohlfasermembranen das Verhältnis der Gewichtsprozent Polymeres auf Vinylpyrrolidonbasis in der Hautschicht auf der Innenoberfläche zu den Gewichtsprozent Polymeres auf Vinylpyrrolidonbasis in der äußeren Oberflächenschicht vorzugsweise wenigstens 1,5, noch bevorzugter wenigstens 2, sein.
Alternativ, um Hydrophilität, ausgezeichnete Wasserdurchlässigkeit oder Durchlässigkeit für andere Substanzen zu haben, ist es bevorzugt, daß das Polymere auf Vinylpyrrolidonbasis in einer Menge von 1-8 Gew.-%, gewöhnlich 2-5 Gew.-%, vorliegt. Wenn der obige Gehalt geringer ist als 1 Gew.-%, werden die Membrane unzureichende Hydrophilität haben, während, wenn er 8 Gew.-% übersteigt, Verschlechterungen der Durchlässigkeit und des Dialysierfähigkeitsverhaltens, begleitet von Quellung des Polymeren auf Vinylpyrrolidonbasis, herbeigeführt werden und überdies die physikalischen oder chemischen Merkmale, wie die mechanische Festigkeit, Beständigkeit gegen Wärme, Beständigkeit gegen Chemikalien oder dergleichen, verloren gehen, die sonst durch die Polymeren auf Polysulfonbasis geliefert werden.
Die Hohlfasermembrane der vorliegenden Erfindung haben einen Innendurchmesser von 50-500 µm und eine Membrandicke von 5-250 µm. Wenn der Innendurchmesser kleiner ist als 50 µm, erleiden die Hohlfasermembrane einen großen Druckverlust, während, wenn er 500 µm übersteigt, die Module natürlich groß in den Abmessungen hergestellt werden müssen, so daß ihre Handhabung unbequem wird. Alternativ, wenn die Membran weniger als 5 µm dick ist, wird der Spinnbetrieb schwierig durchzuführen, und es neigen Leckagen der Membranen aufzutreten, während dann, wenn die Dicke 250 µm übersteigt, die Wasserdurchlässigkeit und die Dialysefähigkeit bemerkenswert herabgesetzt werden und außerdem die Module unwirtschaftlich in den Abmessungen vergrößert werden müssen.
Die Hohlfasermembranen der vorliegenden Erfindung haben viele Mikroporen mit einem Porendurchmesser von 0,05-1 µm in der äußeren Oberflächenschicht, und viele Mikroschlitze mit einer Schlitzbreite von 0,001-0,05 µm in der Hautschicht auf der Innenoberfläche. Außerdem haben die Membrane eine asymmetrische Querschnittsstruktur, bestehend aus: einer dichten Hautschicht von 0,1-3 µm Dicke auf der Innenoberfläche zur Trennung von im wesentlichen Substanzen von Filtraten, und enthaltend Mikroporen mit einem Porendurchmesser, der allmählich gegen eine Kernschicht zunimmt, welche die Hautschicht abstützt; einer abstützenden Kernschicht einer vernetzten Textur mit Mikroporen von 1-5 µm durchschnittlichem Porendurchmesser und einer Schicht einer vernetzten Textur mit Mikroporen mit 0,1-0,5 µm mittlerem Porendurchmesser auf der äußeren Oberfläche.
Hohlfasermembrane mit einer dichten Hautschicht mit kaum sichtbaren Mikroporen auf der äußeren Oberfläche haben eine geringe Filtergeschwindigkeit, und besonders wenn sie bei der Blutbehandlung benutzt werden, haben solche Membrane eine außerordentlich niedere Filtergeschwindigkeit, und überdies wird ihr Durchlässigkeitsverhalten zum Abfiltern von Substanzen, wie Proteine mit niederem Molekulargewicht oder Substanzen mit mittlerem Molekulargewicht mit einem Molekulargewicht von mehreren Tausend bis etwa Zehntausenden, verschlechtert sowie im Dialysierfähigkeitsverhalten für niedermolekulare Substanzen, wie Harnstoff oder dergleichen. Im Gegensatz sind die Hohlfasermembrane auf Polysulfonbasis gemäß der vorliegenden Erfindung, da sie eine dichte Hautschicht auf der Innenoberfläche und eine vernetzte oder mikroporöse Schicht auf der äußeren Oberfläche haben, die dichter ist als die abstützende Kernschicht, so ausgezeichnet in der mechanischen Festigkeit, daß sie kaum lecken und eine ausgezeichnete Durchlässigkeit für gelöstes Material aufrechterhalten.
Im folgenden wird die vorliegende Erfindung unter Bezugnahme auf Beispiele erläutert, die jedoch in keiner Weise die Erfindung beschränken sollen.
Die Wasserdurchlässigkeit in der vorliegenden Erfindung wurde bestimmt gemäß der folgenden Methode: ein Labormodul vom Typ, der innenseitig unter Druck gesetzt wird mit einer wirksamen Länge von 15 cm, wurde hergestellt und die Menge an Wasser, welche die Hohlfasermembrane für eine konstante Zeit unter den Bedingungen eines Wasserflußdruckes von 0,5 kg/cm² bei 25ºC durchfließt, wurde gemessen.
Alternativ wurden die Gewichtsprozent jeweils des Polyglycols und des Polymeren auf Vinylpyrrolidonbasis in den Hohlfasermembranen gemessen, und zwar gemäß kernmagnetischer Resonanzanalyse (NMR). Die Gewichtsprozent Polymeres auf Vinylpyrrolidonbasis in der Hautschicht auf der Innenoberfläche oder äußeren Oberflächenschicht wurden gemäß Röntgen-Photoelektronenspektroskopie (ESCA) wie folgt bestimmt: Die Gewichtsprozent an Schwefel (S) in dem Polymeren auf Polysulfonbasis und Stickstoff (N) im Polymeren auf Vinylpyrrolidonbasis wurden festgestellt, und diese Gewichtsprozente an S und N wurden in die Gewichte (Wps und Wvp) des Polymeren auf Polysulfonbasis bzw. des Polymeren auf Vinylpyrrolidonbasis umgerechnet. Die Gewichtsprozent (R%) des Polymeren auf Vinylpyrrolidonbasis in der Hautschicht auf der Innenoberfläche oder in der äußeren Oberflächenschicht der Hohlfasermembran wurde durch folgende Gleichung gefunden:
R(%) Wvp/(Wps + Wvp) x 100
Weiter wurde das Verhältnis (P) der Gewichtsprozent Polymeres auf Vinylpyrrolidonbasis in der Hautschicht auf der Innenoberfläche (Rin) zu den in der äußeren Oberflächenschicht (Rout) durch folgende Gleichung gefunden:
P = Rin/Rout

Beispiel 1

Eine homogene transparente Spinnlösung wurde hergestellt durch Mischen von 17 Gew.-% eines Polysulfons (UDEL P1700, hergestellt von Amoco, im folgenden mit "PS" bezeichnet), 12,75 Gew.-% eines Polyethylenglycols (PEG 600, Gewichtsdurchschnitts-Molekulargewicht: 600, hergestellt von Sanyo Chemical Industries, im folgenden mit "PEG" bezeichnet), 2,55 Gew.-% eines Polyvinylpyrrolidons (K-90, Gewichtsdurchschnitts-Molekulargewicht: 1.200.000, hergestellt von GAF, im folgenden mit "PVP" bezeichnet) und 67,7 Gew.-% Dimethylacetamid (im folgenden als "DMA" bezeichnet), und danach Rühren der Mischung unter Erhitzen.
Nachdem sie bei 45 ºC 16 Stunden stehen gelassen wurde, um die Entlüftung zu bewirken, wurde die Spinnlösung bei 50ºC aus ringformigen Öffnungen, die Außen- und Innendurchmesser von 0,5 mm bzw. 0,25 mm hatten, zusammen mit einer Innenseitenkoagulierflüssigkeit bestehend aus 40 Gew.-% DMA, 0,5 Gew.-% PVP und 59,5 Gew.-% Wasser, in die Atmosphäre extrudiert, welche auf eine relative Feuchtigkeit von 80% und eine Temperatur von 50ºC konditioniert war. Nach Durchlaufen einer Lufttrockenzone von 10 cm Länge wurde das Extrudat mit einer Geschwindigkeit von 12 m/min in Wasser bei 50ºC eingeführt und zu Hohlfasern koaguliert. Die Verstreckung von der Spinndüse war 3,2.
Dann wurden nach Waschen mit heißem Wasser bei 60ºC, Behandlung mit heißem Wasser bei 90ºC und dann Einweichen in eine 6%ige wäßrige Glycerinlösung bei 90ºC für 5 Minuten die erhaltenen Fasern auf einen Rahmen aufgewickelt und getrocknet, um Hohlfasermembrane zu liefern, die Außen- und Innendurchmesser von 280 µm bzw. 200 µm hatten.
Die erhaltenen Hohlfasermembrane zeigten eine Wasserdurchlässigkeit von 200 l/m² h (kg/cm²), enthielten 5,5 Gew.-% PVP und 2,0 Gew.-% PEG in den Membranen und hatten ein Gewichtsgehaltsverhältnis von PVP zu PS von 23/77 in der Hautschicht auf der Innenoberfläche und ein Verhältnis der Gewichtsprozent PVP in der Hautschicht auf der Innenoberfläche zu den Gewichtsprozent PVP in der äußeren Oberflächenschicht von 2,0. Nach Bewertung der Eluate gemäß den zugelassenen Standards für Künstliche-Nieren-Vorrichtungen bestanden die erhaltenen Hohlfasermembrane diese Standards, da sie eine Absorptionsfähigkeit von 0,051 bezüglich einem Ultraviolett-Absorptionsspektrum bei einer Wellenlänge von 220 nm bei einer 10 mm-Schichtlänge hatten.
Mit einem Bündel von 9.700 Enden dieser Hohlfasermembran wurden Module für künstliche Nieren mit einer wirksamen Membranfläche von 1,7 m² hergestellt. Diese Module wurden mittels Ethylenoxidgas, Autoklaven bzw. γ-Strahlen sterilisiert. Jedes dieser sterilisierten Module wurde bei der medizinischen Behandlung eines gleichen Patienten mit chronischem Nierenversagen eingesetzt, und der Zustand des verbleibenden Bluts (durch Verstopfen in der Hohlfaser) wurde verglichen. Bezüglich der Module, die mit Ethylenoxidgas bzw. im Autoklaven sterilisiert waren, wurde praktisch kein verbleibendes Blut beobachtet, während in dem Modul, der mit γ-Strahlen sterilisiert war, beträchtliche Mengen verbleibendes Blut (durch Verstopfen in der Hohlfaser) festgestellt wurden.
Zusätzlich, wenn die obenerhaltenen Hohlfasermembrane in Chloroform gelöst wurden, wurde nur für die Membrane unlösliches Material beobachtet, welche der γ-Strahlen-Sterilisierung unterzogen waren. Es wird angenommen, daß das unlösliche Material vernetztes PVP ist, das bewirkt, daß verbleibendes Blut zunimmt und die antithrombogene Fähigkeit abnimmt.

Beispiel 2

Eine homogene transparente Spinnlösung wurde hergestellt durch Mischen von 17 Gew.-% PS, 20,4 Gew.-% PEG, 1,7 Gew.-% PVP und 60,9 Gew.-% DMA, und danach Rühren der Mischung unter Erhitzen.
Nachdem sie bei 45 ºC 16 Stunden stehen gelassen wurde, um die Entlüftung zu bewirken, wurde die Spinnlösung bei 50ºC aus Ringdüsen mit Außen- und Innendurchmessern von 0,5 mm bzw. 0,25 mm zusammen,mit einer Innenseitenkoagulationsflüssigkeit extrudiert, die aus 40 Gew.-% DMA, 0,3 Gew.-% PVP und 59,7 Gew.-% Wasser bestand, und zwar in die Atmosphäre, die auf eine relative Feuchtigkeit von 80% und eine Temperatur von 50ºC konditioniert war. Nach Durchlaufen einer Luftrockenzone von 10 cm Länge, wurde das Extrudat mit einer Geschwindigkeit von 12 m/min in Wasser bei 50ºC eingeführt und zu Hohlfasern koaguliert. Die Verstreckung von der Düse war 3,2. Dann wurden nach Waschen mit heißem Wasser bei 60ºC, Behandeln mit heißem Wasser bei 90ºC und dann Einweichen in eine 6 gew.-%ige wäßrige Glycerinlösung bei 90ºC für 5 Minuten die erhaltenen Fasern auf einen Rahmen gewickelt und getrocknet, um Hohlfasermembrane zu ergeben, die Außen- und Innendurchmesser von 280 µm bzw. 200 µm hatten. Außerdem zeigten die Hohlfasermembrane keine Klebrigkeit nach dem Trocknen und konnten mit Stabilität verarbeitet werden.
In der SEM-Photographie mit 10.000x Vergrößerung, die in Fig. 1 gezeigt ist, ist zu beobachten, daß die Hohlfasermembrane viele Mikroporen von 0,05-1 µm Durchmesser in der äußeren Oberflächenschicht haben. Alternativ ist in der SEM-Photographie von 10.000x Vergrößerung, die in Fig. 2 gezeigt ist, zu beobachten, daß viele schlitzähnliche Mikrolücken von 0,001-0,03 µm Breite in der Hautschicht auf der Innenoberfläche vorhanden sind. Die SEM-Photographie von 1.500x Vergrößerung, die in Fig. 3 gezeigt ist, zeigt ein Querschnittsstrukturmerkmal der Hohlfasermembrane, und die SEM-Photographien mit 10.000x Vergrößerung, die in Fig. 4, 5 bzw. 6 gezeigt sind, zeigen Querschnittsstrukturmerkmale der äußeren Oberflächenschicht, der Kernschicht und der Hautschicht auf der Innenoberfläche. Aus Fig. 3-6 ist zu ersehen, daß diese Membrane eine asymmetrische Querschnittsstruktur haben, die besteht aus: einer dichten Hautschicht von 0,2-1 µm Dicke, die auf der Innenoberfläche gebildet ist und Mikroporen mit einem Porendurchmesser hat, der allmählich gegen die Kernschicht in der Membran ansteigt; einer Kernschicht mit Netzstruktur, die Mikroporen von 1-3 µm durchschnittlichem Porendurchmesser hat; und einer Schicht einer vernetzten Textur mit Mikroporen von 0,1-0,3 µm Porendurchmesser, die auf der äußeren Oberfläche gebildet ist.
Die erhaltenen Hohlfasermembrane zeigten eine Wasserdurchlässigkeit von 300 l/m² h (kg/cm²), enthielten 3,5 Gew.-% PVP und 2,2 Gew.-% PEG in den Membranen und hatten ein Gewichtsgehaltsverhältnis von PVP zu PS von 23/77 in der Hautschicht auf der Innenoberfläche und ein Verhältnis der Gewichtsprozent PVP in der Hautschicht auf der Innenoberfläche zu den Gewichtsprozent PVP in der äußeren Oberflächenschicht von 2,1.

Beispiel 3

Eine homogene transparente Spinnlösung wurde hergestellt durch Mischen von 17 Gew.-% PS, 34,0 Gew.-% PEG, 0,4 Gew.-% PVP und 48,6 Gew.-% DMA, und danach Rühren der Mischung unter Erhitzen.
Nachdem sie bei 45 C 16 Stunden stehen gelassen wurde, um Entlüftung zu bewirken, wurde die Spinnlösung bei 50ºC aus Ringdüsen mit Außen- und Innendurchmessern von 0,5 mm bzw. 0,25 mm zusammen mit einer Innenseitenkoagulierflüssigkeit, die aus 40 Gew.-% DMA, 1,5 Gew.-% eines Polyvinylpyrrolidons (K-120, Gewichtsdurchschnitts-Molekulargewicht: 2.500.000, hergestellt von GAF) und 58,5 Gew.-% Wasser bestand, in die Atmosphäre, die auf eine relative Feuchtigkeit von 80% und eine Temperatur von 50ºC konditioniert war, extrudiert. Nach Durchlaufen einer Luftrockenzone von 10 cm Länge wurde das Extrudat mit einer Geschwindigkeit von 12 m/min in Wasser bei 50ºC eingeführt und zu Hohlfasern koaguliert. Die Verstreckung von der Düse war 3,2.
Dann wurden nach Waschen mit heißem Wasser bei 60ºC, Behandeln mit heißem Wasser bei 90 ºC und dann Einweichen in eine 5 gew.-%ige wäßrige Glycerinlösung bei 90ºC für 5 Minuten die erhaltenen Fasern auf einen Rahmen gewickelt und getrocknet, um Hohlfasermembrane zu liefern, die Außen- und Innendurchmesser von 280 µm bzw. 200 µm hatten.
Die erhaltenen Hohlfasermembrane zeigten eine Wasserdurchlässigkeit von 400 1/m² h (kg/cm²), enthielten 2,8 Gew.-% PVP und 2,2 Gew.-% PEG in den Membranen und hatten ein Gewichtsgehaltsverhältnis von PVP zu PS von 32/68 in der Hautschicht auf der Innenoberfläche und ein Verhältnis der Gewichtsprozent PVP in der Hautschicht auf der Innenoberfläche zu den Gewichtsprozent PVP in der äußeren Oberflächenschicht von 16,5.
Zusätzlich zeigten die Hohlfasermembrane keine Klebrigkeit nach dem Trocknen und konnten stabil verarbeitet werden.

Beispiel 4

Eine homogene transparente Spinnlösung wurde hergestellt durch Mischen von 17 Gew.-% PS, 20,4 Gew.-% PEG, 1,7 Gew.-% eines Vinylpyrrolidon/Vinylacetat-Copolymeren (S630, hergestellt von GAF, im folgenden als "PVP/VA" bezeichnet) und 60,9 Gew.-% DMA, und danach Rühren der Mischung unter Erhitzen. Nachdem sie bei 45ºC 16 Stunden stehen gelassen wurde, um Entlüftung zu bewirken, wurde die Spinnlösung bei 50ºC aus Ringdüsen mit Außen- und Innendurchmesser von 0,5 mm bzw. 0,25 mm zusammen mit einer Innenseitenkoagulierflüssigkeit, bestehend aus 40 Gew.-% DMA, 0,5 Gew.-% PVP/VA und 59,5 Gew.-% Wasser, in die Atmosphäre extrudiert, die auf eine relative Feuchtigkeit von 80% und eine Temperatur von 50ºC konditioniert war. Nach Durchlaufen einer Lufttrockenzone von 10 cm Länge wurde das Extrudat mit einer Geschwindigkeit von 12 m/min in Wasser bei 50ºC eingeführt und zu Hohlfasern koaguliert. Die Verstreckung von der Düse war 3,2. Dann wurden nach Waschen mit heißem Wasser bei 60ºC, Behandeln mit heißem Waser bei 90ºC und dann Einweichen in eine 10 gew.-%ige wäßrige Ethanollösung bei 30ºC für 5 Minuten die erhaltenen Fasern auf einen Rahmen gewickelt und getrocknet, um Hohlfasermembrane zu liefern, die Außenund Innendurchmesser von 280 µm bzw. 200 µm hatten.
Die erhaltenen Hohlfasermembrane zeigten eine Wasserdurchlässigkeit von 480 l/m² h (kg/cm²), enthielten 3,2 Gew.-% PVP/VA und 2,1 Gew.-% PEG in den Membranen und hatten ein Gewichtsgehaltsverhltnis von PVP/VA zu PS von 21/79 in der Hautschicht auf der Innenoberfläche und ein Verhältnis der Gewichtsprozent PVP/VA in der Hautschicht auf der Innenoberfläche zu den Gewichtsprozent PVP/VA in der äußeren Oberflächenschicht von 1,7.
Zusätzlich zeigten die Hohlfasermembrane keine Klebrigkeit nach dem Trocknen und konnten stabil verarbeitet werden.

Beispiel 5

Eine homogene transparente Spinnlösung wurde hergestellt durch Mischen von 17 Gew.-% PS, 10,2 Gew.-% PEG, 1,7 Gew.-% PVP und 71,1 Gew.-% DMA, und danach Rühren des Gemisches unter Erhitzen. Nachdem sie bei 45ºC 16 Stunden stehen gelassen wurde, um die Entlüftung zu bewirken, wurde die Spinnlösung bei 50ºC aus Ringdüsen mit Außen- und Innendurchmessern von 0,5 mm bzw. 0,25 mm zusammen mit einer Innenseitenkoagulierflüssigkeit, bestehend aus 40 Gew.-% DMA, 0,5 Gew.-% PVP und 59,5 Gew.-% Wasser, in die Atmosphäre extrudiert, die auf eine relative Feuchtigkeit von 80% und eine Temperatur von 50ºC konditioniert war. Nach Durchlaufen einer Lufttrockenzone von 10 cm Länge wurde das Extrudat mit einer Geschwindigkeit von 12 m/min in Wasser bei 50ºC eingeführt und zu Hohlfasern koaguliert. Die Verstreckung von der Düse war 3,2. Dann wurden nach Waschen mit heißem Wasser bei 60ºC, Behandeln mit heißem Waser bei 90ºC und dann Einweichen in eine 8 gew.-%ige wäßrige Glycerinlösung bei 80ºC für 10 Minuten die erhaltenen Fasern auf einen Rahmen gewickelt und getrocknet, um Hohlfasermembrane zu liefern, die Außen- und Innendurchmesser von 280 µm bzw. 200 µm hatten.
Die erhaltenen Hohlfasermembrane zeigten eine Wasserdurchlässigkeit von 260 1/m² h (kg/cm²), enthielten 2,8 Gew.-% PVP und 1,9 Gew.-% PEG in den Membranen und hatten ein Gewichtsgehaltsverhältnis von PVP zu PS von 15/85 in der Hautschicht auf der Innenoberfläche und ein Verhältnis der Gewichtsprozent PVP in der Hautschicht auf der Innenoberfläche zu den Gewichtsprozent PVP in der äußeren Oberflächenschicht von 1,9.
Außerdem zeigten diese Hohlfasermembrane keine Klebrigkeit nach dem Trocknen und konnten stabil verarbeitet werden.

Vergleichsbeispiel 1

Eine homogene transparente Spinnlösung wurde hergestellt durch Mischen von 17 Gew.-% PS, 34,0 Gew.-% PEG und 49,0 Gew.-% DMA, und danach Rühren der Mischung unter Erhitzen. Nachdem sie bei 45ºC 16 Stunden stehen gelassen wurde, um Entlüftung zu bewirken, wurde die Spinnlösung bei 50ºC aus Ringdüsen mit Außenund Innendurchmessern von 0,5 mm bzw. 0,25 mm zusammen mit einer Innenseitenkoagulierflüssigkeit, bestehend aus 40 Gew.-% DMA und 60 Gew.-% Wasser, in die Atmosphäre extrudiert, die auf eine relative Feuchtigkeit von 80% und eine Temperatur von 50ºC konditioniert war. Nach Durchlaufen einer Lufttrockenzone von 10 cm Länge wurde das Extrudat mit einer Geschwindigkeit von 12 m/min in Wasser bei 50ºC eingeführt und zu Hohlfasern koaguliert. Die Verstreckung von der Düse war 3,2. Dann wurden nach Waschen mit heißem Wasser bei 60ºC, Behandeln mit heißem Wasser bei 90ºC und dann Einweichen in eine 10 gew.-%ige wäßrige Glycerinlösung bei 90ºC für 15 Minuten die erhaltenen Fasern auf einen Rahmen gewickelt und getrocknet, um Hohlfasermembrane mit Außen- und Innendurchmessern von 280 µm bzw. 200 µm zu ergeben.
Die erhaltenen Hohlfasermembrane zeigten eine Wasserdurchlässigkeit von 800 l/m² h (kg/cm²).

Vergleichsbeispiel 2

Eine homogene transparente Spinnlösung wurde hergestellt durch Mischen von 17 Gew.-% PS, 1,0 Gew.-% Wasser, 6,0 gew.-% PVP und 76,0 Gew.-% DMA, und danach Rühren der Mischung unter Erhitzen. Nachdem sie bei 45ºC 16 Stunden stehen gelassen wurde, um Entlüftung zu bewirken, wurde die Spinnlösung bei 50ºC aus Ringdüsen mit Außen- und Innendurchmessern von 0,5 mm bzw. 0,25 mm zusammen mit einer Innenseitenkoagulierflüssigkeit, bestehend aus 40 Gew.-% DMA und 60 Gew.-% Wasser, in die Atmosphäre extrudiert, die auf eine relative Feuchtigkeit von 80% und eine Temperatur von 50ºC konditioniert war. Nach Durchlaufen einer Lufttrockenzone von 10 cm Länge wurde das Extrudat mit einer Geschwindigkeit von 12 m/min in Wasser bei 50ºC eingeführt und zu Hohlfasern koaguliert. Die Verstreckung von der Düse war 3,2. Dann wurden nach Waschen mit heißem Wasser bei 60ºC, Behandeln mit heißem Waser bei 90ºC und dann Einweichen in eine 8 gew.-%ige wäßrige Glycerinlösung bei 90ºC für 10 Minuten die erhaltenen Fasern auf einen Rahmen gewickelt und getrocknet, um Hohlfasermembrane mit Außen- und Innendurchmessern von 280 µm bzw. 200 µm zu ergeben.
Die erhaltenen Hohlfasermembrane zeigten eine Wasserdurchlässigkeit von 80 l/m² h (kg/cm²), enthielten 5 Gew.-% PVP und hatten ein Gewichtsgehaltsverhältnis von PVP zu PS von 16/84 in der Hautschicht auf der Innenoberfläche und ein Verhältnis der Gewichtsprozent PVP in der Hautschicht auf der Innenoberfläche zu den Gewichtsprozent PVP in der ußeren Oberflächenschicht von 0,7.
Außerdem zeigten diese Hohlfasermembrane viel Klebrigkeit nach dem Trocknen, und es war nicht möglich, sie stabil zu verarbeiten.

Vergleichsbeispiel 3

Die gleiche Spinnlösung wie die von Beispiel 2 wurde bei 50ºC zusammen mit einem Innenseitenkoaguliermedium, bestehend aus 40 Gew.-% DMA und 60 Gew.-% Wasser, in die Atmosphäre extrudiert, die auf eine relative Feuchtigkeit von 80% und eine Temperatur von 50ºC konditioniert war. Nach Durchlaufen einer Lufttrockenzone von 10 cm Länge wurde das Extrudat mit einer Geschwindigkeit von 12 m/min in Wasser bei 50ºC eingeführt und zu Hohlfasern koaguliert. Die Verstreckung von der Düse war 3,2. Dann wurden nach Waschen mit heißem Wasser bei 60ºC, Behandlung mit heißem Waser bei 90ºC und dann Einweichen in eine 6 gew.-%ige wäßrige Glycerinlösung bei 90ºC für 5 Minuten die erhaltenen Fasern auf einen Rahmen gewickelt und getrocknet, um Hohlfasermembrane mit Außen- und Innendurchmessern von 280 µm bzw. 200 µm zu ergeben.
Die erhaltenen Hohlfasermembrane zeigten eine Wasserdurchlässigkeit von 600 l/m² h (kg/cm²), enthielten 3,0 Gew.-% PVP und 2,1 Gew.-% PEG in den Membranen und hatten ein Gewichtsgehaltsverhältnis von PVP zu PS von 8/92 in der Hautschicht auf der Innenoberfläche und ein Verhältnis der Gewichtsprozent PVP in der Hautschicht auf der Innenoberfläche zu den Gewichtsprozent PVP in der äußeren Oberflächenschicht von 0,8.

Vergleichsbeispiel 4

Die Hohlfasermembrane, die in der gleichen Weise wie in Beispiel 2 gesponnen waren, wurden mit heißem Wasser bei 60ºC gewaschen, mit heißem Wasser bei 90ºC behandelt und dann ohne Einweichen in wäßriger Glycerinlösung auf einen Rahmen gewikkelt und getrocknet, um Hohlfasermembrane zu ergeben, die jeweils Außen- und Innendurchmesser von 280 µm bzw. 200 µm hatten. Die erhaltenen Hohlfasermembrane klebten großenteils aneinander nach dem Trocknen, so daß sie nicht stabil verarbeitet werden konnten. Außerdem zeigten die Hohlfasermembrane eine so außerordentlich geringe Wasserdurchlässigkeit wie 125 l/m² h (kg/cm²), daß ihre praktische Verwendung fraglich ist.

Beispiel 6

Eine homogene transparente Spinnlösung wurde hergestellt durch Mischen von 17 Gew.-% PS, 22,0 Gew.-% PEG, 1,7 Gew.-% PVP und 59,3 Gew.-% Dimethylformamid, und danach Rühren der Mischung unter Erhitzen.
Nachdem sie bei 45ºC 16 Stunden stehen gelassen wurde, um die Entlüftung zu bewirken, wurde die Spinnlösung bei 30ºC aus Ringdüsen mit Außen- und Innendurchmessern von 0,7 mm bzw. 0,3 mm zusammen mit einem Innenseitenkoaguliermedium, bestehend aus 59,5 Gew.-% Dimethylformamid, 0,5 Gew.-% PVP und 39,5 Gew.-% Wasser, in die Atmosphäre extrudiert, die auf eine relative Feuchtigkeit von 80% und eine Temperatur von 50ºC konditioniert war. Nach Durchlaufen einer Lufttrockenzone von 10 cm Länge wurde das Extrudat mit einer Geschwindigkeit von 10,5 m/min in Wasser bei 50ºC eingeführt und zu Hohlfasern koaguliert. Die Verstreckung von der Düse war 3,8. Dann wurden nach Waschen mit heißem Wasser bei 60ºC, Behandlung mit heißem Waser bei 90ºC und dann Einweichen in eine 7,5 gew.-%ige wäßrige Glycerinlösung bei 75ºC für 10 Minuten die erhaltenen Fasern auf einen Rahmen gewickelt und getrocknet, um Hohlfasermembrane mit Außen- und Innendurchmessern von 360 µm bzw. 230 µm zu ergeben.
Die erhaltenen Hohlfasermembrane zeigten eine Wasserdurchlässigkeit von 850 l/m² h (kg/cm²), enthielten 2,7 Gew.-% PVP und 1,8 Gew.-% PEG in den Membranen und hatten ein Gewichtsgehaltsverhältnis von PVP zu PS von 20/80 in der Hautschicht auf der Innenoberfläche und ein Verhältnis der Gewichtsprozent PVP in der Hautschicht auf der Innenoberfläche zu den Gewichtsprozent PVP in der äußeren Oberflächenschicht von 3,0.
Zusätzlich zeigten diese Hohlfasermembrane keine Klebrigkeit nach dem Trocknen und konnten stabil verarbeitet werden.

Beispiel 7

Module für künstliche Nieren mit einer wirksamen Membranfläche von 1,7 m² wurden mit Bündeln von 9.700 Enden der in den Beispielen 2, 3 und 5 bzw. den Vergleichsbeispielen 1-3 erhaltenen Hohlfasermembrane hergestellt. Diese Module wurden mittels Autoklaven-Sterilisierung naßsterilisiert. Unter Anwendung dieser Module wurden UFR (Ultrafiltrationsgeschwindigkeit) und die Dialyseverhalten gemäß dem Verhaltensbewertungsstandard der Japanischen Gesellschaft für Künstliche Organe bewertet. Alternativ wurde die Bewertung des Siebkoeffizienten von Albumin und Inulin durchgeführt gemäß der Methode, die gezeigt ist in "JIN TO TOHSEKI (Niere und Dialyse)"), separater Band 27, Nr. 167 (1989), publiziert von der Japanischen Gesellschaft für Medizinische Behandlung mit Hochleistungsmembranen. Die Ergebnisse der Bestimmungen sind in Tabelle 1 gezeigt. Tabelle 1
[Fußnoten]
C Harnstoff: Durchlassen von Harnstoff,
C inu : Durchlassen von Inulin,
Sc alb : Siebkoeffizient für Albumin,
Sc inu : Siebkoeffizient für Inulin,
UFR : Ultrafiltrationsgeschwindigkeit, ml/(min m² mmHg)
Blutverbleibbedingung:
: Spuren,
O: etwas,
Δ: ziemlich viel,
x: viel
Aus Tabelle 1 ist zu verstehen, daß die Module der Beispiele 2, 3 und 5 ausgezeichnet in allen Dialyseverhalten und dergleichen sind, wenig Blutverbleib zeigen (durch Verstopfen in der Hohlfaser) und eine ausgezeichnete antithrombogene Fähigkeit haben. Andererseits ist der Modul des Vergleichsbeispiels 1 ebenfalls ausgezeichnet im Dialyseverhalten, jedoch ist die antithrombogene Fähigkeit fraglich. Weiter haben die Module der Vergleichsbeispiele 2 und 3 schlechtes Dialyseverhalten, und es besteht ebenfalls ein Problem in der antithrombogenen Fähigkeit.
Wie in den Beispielen und den Vergleichsbeispielen gezeigt ist, umfassen die Hohlfasermembrane auf Polysulfonbasis der vorliegenden Erfindung solche hydrophile Polymere, von denen Arten, Gehalte und Konfigurationen Membrane mit ausgezeichneter Bioverträglichkeit, insbesondere antithrombogener Fähigkeit, liefern können, und die außerdem eine scharfe Fraktionierfähigkeit haben. Somit bleibt bei der Körperflüssigkeitsbehandlung, z.B. Haemodialyse, mit den Hohlfasermembranen der vorliegenden Erfindung kein oder praktisch kein verbleibendes Blut (durch Verstopfen in der Hohlfaser) zu beobachten durch die ausgezeichnete antithrombogene Fähigkeit, so daß die Haemodialysetherapie sicher durchgeführt werden kann. Alternativ können bei der medizinischen Behandlung, wie der kontinuierlichen Haemofiltration (CAVH), wobei die Futration kontinuierlich für lange Zeit durchgeführt wird, die Hohlfasermembrane der Erfindung ohne Verstopfen durch Thrombi benutzt werden, selbst mit einer kleinen Dosis von Heparin. Da weiter Substanzen mit mittlerem Molekulargewicht durchgelassen werden, jedoch nützliche Proteine, wie Albumin, nicht entfernt werden, können die Membrane der vorliegenden Erfindung einen osmotischen Druck der Kolloide aufrechterhalten.
Zusätzlich kleben die Hohlfasermembrane während der Herstellung nicht aneinander, so daß sie im Herstellungsverfahren der Hohlfasermembrane auf Polysulfonbasis gemäß der vorliegenden Erfindung stabil produziert werden können, da die Viskosität der Spinnlösungen leicht gesteuert werden kann und zusätzlich der Gehalt an Polymeren auf Vinylpyrrolidonbasis in der Hautschicht auf der Innenoberfläche der Hohlfasermembrane niedrig ist.

Claims

1. Hohlfasermembran auf Polysulfonbasis&sub1; welche eine asymmetrische Struktur mit einer Hautschicht auf ihrer inneren Oberfläche aufweist, umfassend ein Polymer auf Polysulfonbasis, ein Polyglykol und ein Polymer auf Vinylpyrrolidonbasis, dadurch gekennzeichnet, daß die Membran vorwiegend ein Polymer auf Polysulfonbasis, mindestens 1 Gew.% des Polyglykols und und 1-8 Gew.% des Polymers auf Vinylpyrrolidonbasis umfaßt, wobei die Hautschicht das Polymer auf Polysulfonbasis und das Polymer auf Vinylpyrrolidonbasis in einem Gewichtsgehaltsverhältnis des ersteren zu dem letzeren von zwischen 90/10 und 60/40 umfaßt, und das Gewichtsprozentverhältnis des Polymers auf Vinylpyrrolidonbasis in der Hautschicht zu dem Gewichtsprozentverhältnis des Polymers auf Vinylpyrrolidonbasis in einer äußeren Oberflächenschicht der Membran mindestens 1,1 beträgt.

2. Hohlfasermembran nach Anspruch 1, wobei das Polyglykol ein Polyethylenglykol ist.

3. Hohlfasermembran nach Anspruch 1, wobei das Polymer auf Vinylpyrrolidonbasis ausgewählt ist aus der Gruppe von Polyvinylpyrrolidonen, Vinylpyrrolidonlvinylacetat-Copolymeren, Vinylpyrrolidon/Vinylalkohol-Copolymeren, Vinylpyrrolidon/Styrol-Copolymeren, Vinylpyrrolidon/Dimethylaminoethylmethacrylat-Copolymeren und modifizierten Polymeren davon.

4. Hohlfasermembran nach Anspruch 1, wobei das Gewichtsprozentverhältnis des Polymers auf Vinylpyrrolidonbasis in der Hautschicht zu dem Gewichtsprozentverhältnis des Polymers auf Vinylpyrolidonbasis in einer äußeren Oberflächenschicht der Membran mindestens 1,5 beträgt.

5. Hohlfasermembran nach Anspruch 1, wobei das Gewichtsprozentverhältnis des Polymers auf Vinylpyrrolidonbasis in der Hautschicht zu dem Gewichtsprozentverhältnis des Polymers auf Vinylpyrrolidonbasis in einer äußeren Oberflächenschicht der Membran mindestens 2,0 beträgt.

6. Verfahren zur Herstellung von Hohlfasermembranen auf Polysulfonbasis, umfassend: Extrudieren von einer ringförmigen Öffnung einer Lösung, umfassend ein Polymer auf Polysulfonbasis, ein Polyglykol und ein Polymer auf Vinylpyrrolidonbasis, welche gemischt und in einem Lösungsmittel gelöst sind; innenseitiges Zuführen einer Koagulationsflüssigkeit, welche ein Polymer auf Vinylpyrrolidonbasis enthält, in eine röhrenförmige Strömung der von der ringförmigen Öffnung extrudierten Lösung, um eine Hohlfasermembran auf Polysulfonbasis zu bilden; und Behandeln der erhaltenen Hohlfaser auf Polysulfonbasis mit einer Lösung, welche als schlechtes Lösungsmittel für das Polymer auf Polysulfonbasis agiert; wobei das Verfahren dadurch gekennzeichnet ist, daß das Polyglykol und das Polymer auf Vinylpyrrolidonbasis, welche in der Lösung enthalten sind, mittlere Molekulargewichte von 200 - 6.000 bzw. mindestens 10.000 aufweisen; die innenseitige Koagulationsflüssigkeit das Polymer auf Vinylpyrrolidonbasis in einer Menge von 0,1 - 4 Gew.% enthält; und daß die Lösung mit der die erhaltene Hohlfasermembran auf Polysulfonbasis behandelt wird, eine Lösung ist, die als gutes Lösungsmittel für das Polymer auf Vinylpyrrolidonbasis agiert, um das Polymer auf Vinylpyrrolidonbasis in einer solchen Weise zu extrahieren, daß das Gewichtsprozentverhältnis des Polymers auf Vinylpyrrolidonbasis in der Hautschicht auf der inneren Oberfläche zu dem Gewichtsprozentverhältnis des Polymers auf Vinylpyrrolidonbasis in einer äußeren Oberflächenschicht der Hohlfasermembran auf mindestens 1,1 eingestellt wird.

7. Verfahren nach Anspruch 6, wobei das Polyglykol ein Polyethylenglykol ist.

8. Verfahren nach Anspruch 6, wobei das Polymer auf Vinylpyrrolidonbasis ausgewählt ist aus der Gruppe von Polyvinylpyrrolidonen, Vinylpyrrolidon/Vinylacetat-Copolymeren, Vinylpyrrolidon/Vinylalkohol-Copolymeren,Vinylpyrrolidon/Styrol-Copolymeren,Vinylpyrrolidon/Dimethylaminoethylmethacrylat-Copolymeren und modifizierten Polymeren davon.

9. Verfahren nach Anspruch 6, wobei die Lösung, die als schlechtes Lösungsmittel für das Polymer auf Polysulfonbasis agiert, mindestens eine Flüssigkeit ist, ausgewählt aus der Gruppe von Wasser, Alkoholen, Ethylenglykol, Propylenglykol, Glycerin und Polyethylenglykolen mit einem Gewichtsmittel des Molekulargewichts von höchstens 600.

10. Verfahren nach Anspruch 6, wobei der Schritt der Behandlung der Hohlfasermembran auf Polysulfonbasis mit der Lösung, welche als schlechtes Lösungsmittel agiert, in einer solchen Weise durchgeführt wird, daß das Gewichtsprozentverhältnis des Polymers auf Vinylpyrrolidonbasis in einer Hautschicht auf der inneren Oberfläche zu dem Gewichtsprozentverhältnis des Polymers auf Vinylpyrrolidonbasis in einer äußeren Oberflächenschicht der Hohlfasermembran auf mindestens 1,5 eingestellt wird.

11. Verfahren nach Anspruch 6, wobei der Schritt der Behandlung der Hohlfasermembran auf Polysulfonbasis mit der Lösung, welche als schlechtes Lösungsmittel agiert, in einer solchen Weise durchgeführt wird, daß das Gewichtsprozentverhältnis des Polymers auf Vinylpyrrolidonbasis in einer Hautschicht auf einer inneren Oberfläche zu dem Gewichtsprozentverhältnis des Polymers auf Vinylpyrrolidonbasis in einer äußeren Oberflächenschicht der Hohlfasermembran auf mindestens 2,0 eingestellt wird.