DE69304796T2

DE69304796T2 - Hohlfasermembran mit hohem spezifischen Durchsatz

Info

Publication number: DE69304796T2
Application number: DE69304796T
Authority: DE
Inventors: Chaokang Chu Chaokang Chu; Bernard S Liang Bernard Liang; Ann L Ly Ann L Ly
Original assignee: WR Grace and Co
Current assignee: WR Grace and Co
Priority date: 1992-05-29
Filing date: 1993-05-28
Publication date: 1997-05-15
Anticipated expiration: 2013-05-29
Also published as: EP0572274B1; CA2096895A1; ES2092228T3; NZ247670A; AU652912B2; EP0572274A3; JPH06205954A; US5232601A; DE69304796D1; ATE142901T1; EP0572274A2; AU3877893A

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft im allgemeinen Hohlfasermembranen und insbesondere Polysulfon-Ultrafiltrationshohlfasermembranen, die für eine Hämodialyse brauchbar sind.
Die Membrantechnik kann in Mikrofutration, Ultrafiltration und Dialyse aufgeteilt werden. Jede dieser Kategorien umfaßt spezifische Kriterien und damit Techniken, wie es durch die folgende grundlegende Unterscheidung belegt wird. Eine Mikrofiltration kann als Trennung von Teilchen definiert werden; eine Ultrafiltration kann als Trennung von Molekülen und hauptsächlich Makromolekülen definiert werden; eine Dialyse kann als Trennung von Molekülen im Ionenbereich definiert werden. Es ist daher eine allgemeine Aufgabe der vorliegenden Erfindung, die spezifischen Probleme zu überwinden, die mit der Dialysemembrantechnik verbunden sind, wie sie im folgenden aufgezählt sind.
Eine Dialyse umfaßt primär die Migration von Molekülen durch die Membran mittels eines Diffusionsvorgangs, der durch einen Konzentrationsgradienten gesteuert wird. Bei der Hämodialyse ist die Diffusion passiv und Moleküle werden von einer Region mit hoher Konzentration zu einer Region mit niedrigerer Konzentration überführt. Die Rate der Bewegung jeder molekularen Spezies wird als Clearance bezeichnet. Die Clearance ist direkt proportional zum Konzentrationsgradienten, zur Diffusionskonstante des Moleküls, zur Temperatur, zur Dicke der Membran und zur Fläche der Membran, die dem Fluid ausgesetzt ist. Einfach ausgedrückt, bewegen sich die Moleküle um so schneller, d.h. um so höher ist die Clearance, je größer der Konzentrationsgradient ist, je kleiner und kugelförmiger das Molekül ist, je höher die Temperatur ist, je dünner die Membran ist und je größer die dem Fluid ausgestzte Membranfläche ist. Daher besteht eine Hauptaufgabe der Erfindung darin, eine Membran mit hohem Fluß herzustellen, wobei die zuvor genannten Kriterien berücksichtigt werden.
Der hydrodynamische Fluß, die Massenbewegung des Fluids durch ein poröses Medium, ist ein weiterer Faktor, der bei einer Membranfiltration berücksichtigt werden muß. Einfach ausgedrückt, ist die Rate des Flußes des Fluids durch eine poröse Membran direkt proportional zu der Permeabilität oder Porosität des Mediums, der Druckdifferenz über die Membran und umgekehrt proportional zur Viskosität des Fluids. Je größer die Porosität, je größer der Druckunterschied und je weniger viskos das Fluid ist, desto größer ist der Fluß. Die vorliegende Erfindung setzt sich wiederum erfolgreich mit diesen Kriterien auf eine neue und elegante Weise auseinander.
Ein weiteres in der Technik bekanntes und zu überwindendes Problem besteht im Fouling. Fouling ist der Aufbau von Material auf der Oberfläche der Membran, was zum Verstopfen der Poren und damit zu einer verminderten Permeabilität führt.
Ein weiterer zu überwindender Nachteil ist die Konzentrationspolarisation, die Konzentration eines gelösten Stoffes in der Nähe der Membranoberfläche. Eine erhöhte Konzentration an Gelöstem erniedrigt die Flußrate.
Zusätzlich zu den zuvor genannten Problemen sind zahlreiche weitere Probleme auf dem Nierendialysegebiet bekannt. Die synthetische Membran versucht die natürliche Nierenultrafiltration des Blutes durch die glomerularen Kapillaren zu erreichen, um Abfallprodukte zu entfernen. Der Fluß durch die Dialyseeinheit muß schnell erfolgen, um eine Konzentrationspolymerisation zu minimieren, aber nicht so schnell, daß eine Denaturierung oder Lyse der Blutkomponenten verursacht wird.
Im Stand der Technik ist versucht worden, die zuvor genannten inhärenten Probleme auf verschiedene neue Wege mit variierendem Ausmaß an Erfolg zu lösen. Beispielsweise sind die Flußraten durch die Verwendung von anisotropen Membranen erhöht worden, die im Gegensatz zu früheren isotropen Membranen ungleiche Porenöffnungen auf beiden Seiten oder beiden Oberflächen der Membran aufwiesen. Die Raten wurden weiter erhöht, indem Hohlfasermembranen verwendet wurden, die eine große Filtrationsfläche pro Einheitsvolumen und einen effizienten laminaren Fluß liefern, um die Konzentrationspolarisationseffekte zu verringern.
Um Biokompatibilität (Bioverträglichkeit) sicherzustellen, werden die meisten Hämodialysemembranen aus Cellulose hergestellt, wobei jedoch synthetische Membranen erhältlich sind. Polysulfonmembranen sind äußerst biokompatibel und sind als solche in der Filtrationsindustrie verwendet worden, primär jedoch nur in der Mikrofiltrations industrie, die wie zuvor mit einem viel verschiedeneren Satz von Problemen kämpft als die Ultrafiltrationsindustrie und spezieller die Hämodialyseindustrie. Die folgenden Patente sind, obwohl sie kein umfassender überblick über die Technik sind, trotzdem als veranschaulichend für die Polysulfonmembrantechnik berücksichtigt worden.
In dem amerikanischen Patent US-A-4 906 375 von Fresenius ist "eine asymmetrische, mikroporöse, benetzbare Hohlfasermembran beschrieben, die im wesentlichen aus einer inneren Sperrschicht und einer äußeren schaumartigen Trägerstruktur besteht, wobei die Fasern ein hydrophobes erstes organisches Polymer in einer Menge von 90 bis 99 Gew.-% und 10 bis 1 Gew.-% Polyvinylpyrrolidon umfaßt, und die hergestellt wird, indem
a) eine Polymerlösung, die aus einem Lösungsmittel, 12 bis 20 Gew.-% des ersten Polymers und 2 bis 10 Gew.-% des Polyvinylpyrrolidons besteht, wobei die Lösung eine Viskosität von 500 bis 3000 cps aufweist, durch einen Ringkanal einer Spinndüse mit einem externen Ringkanal und einem internen Hohlkern naßgesponnen wird,
b) gleichzeitig durch den hohlen Innenkern eine Fällungslösung geführt wird, die ein aprotisches Lösungsmittels in Verbindung mit mindestens 25 Gew.-% eines Nicht-Lösungsmittels umfaßt, die in einer Auswärtsrichtung auf die Polymerlösung einwirkt, nachdem sie aus der Spinndüse austritt,
c) in ein wäßriges Waschbad gegossen wird, wobei die Spinndüse und die obere Oberfläche des Waschbades durch einen Luftspalt voneinander getrennt sind und der Luftspalt so angeordnet ist, daß eine volle Ausfällung der Komponenten aufgetreten ist, bevor die ausgefällte Polymerlösung in das Waschbad eintritt,
d) ein erheblicher Teil des Polyvinylpyrrolidons und des Lösungsmittels herausgelöst und weggewaschen wird, um eine Faser mit einer hohen Clearancerate gemäß DIN 58352 von 200 bis 290 muminute für Harnstoff und 200 bis 250 ml/Minute für Creatinin und Phosphat bei einer Blutfließrate von 300 ml/Minute für Fasern mit 1,25 m² aktiver Oberfläche zu bilden."
Während diese Membran ein hohes Maß an hydraulischer Permeabilität aufweist und keine Sauerstoffabnahme ergibt, wird Polyvinylpyrrolidon (PVP) herauslecken, was sie weniger biokompatibel macht. Morphologisch gesprochen, weist die Membran eine gleichförmige mikroporöse Sperrschicht auf, die einen Porendurchmesser von 0,1 bis 2 µm hat.
HEMOFLOW von Fresenius AG ist eine schwammartige Membran mit Mikroporen von etwa 6000 Å Durchmesser an ihrer äußeren Oberfläche und 500 Å Durchmesserporen an ihrer inneren Oberfläche.
In dem amerikanischen Patent US-A-4 874 522 von Okamoto ist "eine Hohlfasermembran beschrieben, die eine Polysulfonhohlfaser, die auf ihrer inneren Oberfläche eine dichte Hautschicht ohne beobachtbare Poren, nicht einmal mit einem Rasterelektronenmikroskop (SEM) bei einer Vergrößerung von 10 000, auf ihrer äußeren Oberfläche Mikroporen mit einem durchschnittlichen Porendurchmesser von 500 bis 5000 Å bei einer fraktionellen Oberflächenporosität von 5 bis 50 % und eine mikroporöse Struktur im Inneren dieser Membran umfaßt, wobei die Membran Eigenschaften zeigt, die sie für die Filtrierung von Körperflüssigkeiten geeignet macht, und Permeabilitäten von Serum und Albumin und Inulin von nicht mehr als 10 % bzw. nicht weniger als 50 % sowie eine Wasserpermeabilität von nicht weniger als 60 ml/mm Hg.m².h aufweist."
Es ist anzumerken, daß die Hohlfaserstruktur gemäß dieser Erfindung eine schwammartige Struktur ist, die im wesentlichen keine großen Hohlräume aufweist.
Angesichts der zuvor genannten Kriterien und Nachteile im Stand der Technik kann die Aufgabe der vorliegenden Erfindung einfach darin gesehen werden, eine neue Ultrafiltrationshohlfasermembran bereitzustellen, die an die tatsächliche Nierenfiltration heranreicht, indem alle zuvor genannten Kriterien berücksichtigt werden, wodurch insbesondere eine mechanische Festigkeit, Biokompabilität, d.h. kein Herauslecken, ein hoher Fluß, eine hohe Clearance von Gelöstem, eine verringerte Leukopenie, Apoxia und Cellyse und ein verminderter Pyrogenzugang ermöglicht wird.
Erfindungsgemäß wird eine morphologisch heterogene, hydrophobe Polysulfon-Hohlfasermembran bereitgestellt, die eine schwammartig dichte, innere Oberfläche, die für Moleküle kleiner als oder gleich 30 000 Dalton durchlassig ist, wobei die innere Oberfläche eine fraktionelle Oberflächenporosität von etwa 70 bis etwa 80 % aufweist, und eine äußere Oberfläche umfaßt, die große Poren von 6 bis 16 µm im Durchmesser und kleine Poren kleiner als 50 nm im Durchmesser sowie eine fraktionelle Oberflächenporosität von 20 bis 30 % aufweist. In einer Ausführungsform weist die Membran eine Ultrafiltrationskonstante von 0,22 bis 0,41 ml/h/Pa (30 bis 55 ml/h/mm Hg) auf.
Die Erfindung liefert auch ein Verfahren zur Herstellung einer Polysulfon-Hohlfasermembran gemäß der Erfindung, bei dem
(a) eine Gießlösung gebildet wird, die
(i) 15 bis 30 Gew.-% Polysulfon,
(ii) 30 bis 65 Gew.-% Lösungsmittel und
(iii) 20 bis 50 Gew.-% verträgliches Polymer umfaßt,
(b) diese Gießlösung und eine Koaguliermittellösung durch separate Bohrungen einer Spinndüse gepumpt werden, um Fasern zu bilden,
(c) diese Fasern trocken-düsen-naß gesponnen werden,
(d) diese Fasern in einem Koagulationsbad, in einem Waschbad und in einem Glycerinierungsbad untergetaucht werden,
(e) diese Fasern getrocknet werden, um überschüssige Flüssigkeit zu entfernen, und
(f) die Fasern gesammelt werden, um eine Membran zu bilden.
Die Erfindung liefert ferner ein Verfahren zur Entgiftung von menschlichem Blut, bei dem das Blut durch eine Dialysevorrichtung filtriert wird, die eine Polysulfon-Hohlfasermembran gemäß der vorliegenden Erfindung umfaßt.
Die Erfindung liefert ferner eine Dialysevorrichtung, die Mittel zur Filtration von Körperflüssigkeit umfaßt, die eine Polysulfon-Hohlfasermembran oder mehrere Polysulfon-Hohlfasermembranen gemäß der Erfindung umfassen, wobei die Membranen in einem Gehäuse fixiert sind, das einen Einlaß und einen Auslaß für die Durchführung von Blut durch die Fasern und die Dialyselösung um die Außenseite der Fasern herum umfaßt.
Figur 1 ist eine elektronenmikroskopische Querschnittsphotographie (Vergrößerung 111 300fach) die die morphologische Heterogenität der inneren und äußeren Oberflächen der erfindungsgemäßen Hohlfasermembran zeigt.
Figur 2 ist eine elektronenmikroskopische Querschnittsphotographie mit 20 000facher Vergrößerung, die die Poren der äußeren Oberfläche im Bereich von 6 bis 16 µm zeigt.
Figur 3 ist eine elektronenmikroskopische Querschnittsphotographie mit 20 000facher Vergrößerung, die die schwammartige Struktur der inneren Oberfläche zeigt.
Figur 4 ist eine planare elektronenmikroskopische Photographie mit 14 700facher Vergrößerung der äußeren Membranoberfläche.
Figur 5 ist eine planare mikroskopische Photographie mit 111 300facher Vergrößerung, die die weniger als 50 nm kleinen Außenmembranporen zeigt.
Figur 6 ist eine schematische Darstellung des Hohlfaserherstellungsverfahrens.
Zusätzlich zu den zuvor genannten allgemeinen Kriterien hatte die Association for the Advancement of Medical Instrumentation den amerikanischen Standard für First Use Hemodialyzers bei der Reinigung des Blutes durch Diffusion und Konvektion zwischen dem Blut und einer Lösung von Chemikalien durch eine semipermeable Membran entwickelt. Es wurden Kennzeichnungs- und Dokumentationserfordernisse, Leistungserfordernisse, mechanische/strukturelle Integritätserfordernisse, Vorrichtungsreinheitserfordernisse und Erfordernisse für die Materialien festgesetzt.
Leistungserfordernisse umfassen die Ultrafiltrationsrate, die Clearance des Gelösten, den Druckabfall über den Hämodialysator, das Blutkompartimentvolumen und die Compliance, sowie das restliche Blutvolumen. Die Ultrafiltrationsrate kann um nicht mehr als ± 20 % des angegebenen Wertes variieren. Die Clearance des Gelösten kann um nicht mehr als ± 10 % variieren.
Der Druckabfall über den Hämodialysewert und das Blutkompartimentvolumen müssen am Anfang bestimmt werden und erneut nach 2 Stunden Perfusion, wenn der Abfall oder das Volumen um mehr als ± 10 % während des Intervalls variiert. Das restliche Blutvolumen wird bestimmt, nachdem der Hämodialysator gespült worden ist und nachdem das Blutkompartiment mit Blut bei einem Hämatokrit von 25 % perfusiert worden ist. Das restliche Volumen ist am Anfang und nach 4 Stunden Perfusion zu bestimmen, wenn der Druckabfall über den Hämodialysator um mehr als ± 10 % während dieses Intervalls variiert.
Hämodialysatoren, die statistisch aus Produktionsmodellen ausgewählt worden sind, die alle Sicherheits- und Qualitätskontrolltests durchlaufen haben, müssen mechanisch und/oder strukturell dem 1,5fachen des maximal empfohlenen positiven Betriebsdruck und einem negativen Druck, der das 1,5fache des empfohlenen negativen Druckes ist, oder 9,3 kPa (700 mm Hg) was auch immer niedriger ist, widerstehen. Die Membran muß ferner auf Blutlecks sowie versendungs- und lagerungsinduzierte strukturelle Defekte untersucht werden.
Der Hämodialysatorblutweg muß steril und nicht-pyrogen sein. Wenn Ethylenoxid das Sterilisierungsmittel ist, dürften Ethylenoxidrückstände in dem Blutweg nicht die gesetzlichen Grenzen überschreiten. Das Dialysatormaterial, das mit dem Blut oder dem Dialysat in Kontakt gelangt, darf nicht physikalisch oder chemisch so wechselwirken, daß die Sicherheit oder Integrität des Blutes oder des Dialysates signifikant verändert werden.
Die vorliegende Erfindung erfüllt einfach ausgedrückt die zuvor genannten allgemeinen Membranleistungsparameter und spezifischen Hämodialyseerfordernisse, um eine neue und brauchbare Hämodialysehochfluß-Ultrafiltrationsmembran zu liefern. Die neuen Hohlfasermembranen der vorliegenden Erfindung sollen in Dialysevorrichtungen verwendet werden. Während Dialysevorrichtungen im allgemeinen in der Technik sehr gut bekannt sind, umf aßt eine Standard-Dialysevorrichtung einfach ausgedrückt ein Gehäuse mit vier Teilen. Zwei Teile kommunizieren mit dem Blutkompartiment und zwei mit dem Dialysatorkompartiment. Die Hohlfasermembran trennt die beiden Kompartimente. Speziell fließt Blut in eine Kammer an einem Ende des Gehäuses und tritt dann in tausende von Hohlfasermembranen ein, die fest zu einem Bündel vergebunden sind. Während Blut durch die Fasern fließt, fließt die Dialyselösung außen um die Fasern herum. Wenn das Blut erst einmal durch die Fasern fließt, sammelt sich das Blut in einer Kammer am entgegengesetzten Ende des zylindrischen Gehäuses, wo es dem Patienten zurückgegeben wird. Die vorliegende Erfindung bietet einen zeiteffizienten Weg zur Entgiftung von Patientenblut unter Anwendung der Sicherheits-, Leistungs- und Strukturerfordernisse, die durch die Association for the Advancement of Medical Instrumentation festgesetzt worden sind.
Die Aufgabe wird gelöst, indem eine morphologisch heterogene, hydrophobe Polysulfon-Hohlfasermembran bereitgestellt wird, die eine schwammartige dichte innere Oberfläche, die für Moleküle kleiner als oder gleich 30 000 Dalton durchlässig ist, wobei die innere Oberfläche eine fraktionelle Oberflächenporosität von etwa 70 bis 80 % aufweist, und eine äußere Oberfläche umfaßt, die große Poren von etwa 6 bis 16 µm im Durchmesser und kleine Poren kleiner als 500 Å im Durchmesser sowie eine fraktionelle Oberflächenporosität von etwa 20 bis etwa 30 % aufweist.
Die Figuren 1 bis 5 zeigen deutlich die neue Membranmorphologie. Figur 1 ist ein Elektronenmikrobild, 2000fache Vergrößerung, das eine Querschnittsansicht der äußeren und inneren Oberflächen der Membran zeigt. Die Flächen A und B sind in den Figuren 2 und 3 bei einer größeren Vergrößerung, nämlich 20 000- facher, abgebildet. Figur 2 zeigt eine ersichtlich gleichförmig Verteilung Poren mit großer Größe. Figur 3 bietet eine Ansicht einer dichten schwammartigen Porenstruktur, die an der inneren Oberfläche der Membran vorhanden ist. Die spezifische Porengröße ist durch zur Zeit erhältliche Elektronenmikroskopvergrößerungen nicht erkennbar. Die Permeabilität wurde jedoch mittels Molekulargewichtsfiltration gemessen, die ergab, daß die dichte schwammartige Struktur eine Molekulargewichtsdurchlässigkeit von bis zu und einschließlich 30 000 Dalton hat.
Zusätzlich zu den verschiedenen Poren zeigt Figur 1 fingerartige Vorsprünge, die auch als große Kavitäten oder Makrohohlräume bezeichnet werden, die zwischen zwei Membranoberflächen angeordnet sind, aber sich nicht durch diese hindurch erstrekken.
Figur 4 bietet eine planare Ansicht der äußeren Membranoberfläche bei einer Vergrößerung von 14 700. Während die großen Poren leicht erkennbar sind, sind kleinere Poren, d.h. diejenigen kleiner als 500 Å, jedoch ebenfalls vorhanden. Sie sind deutlicher in Figur 5 erkennbar, die eine 111 300fache Vergrößerung bietet.
Da eine Hämodialyse von einer selektiven Permeabilität abhängt, ist es äußerst vorteilhaft, eine multiple Porengröße zu haben, die den Transport von besonderen Molekulargewichtsblutkomponenten erlaubt. Außerdem ist es genauso vorteilhaft, wenn man in der Lage ist, gleichförmige Verteilungen von variierenden Porengrößen zu erzeugen. Es wird daher angenommen, daß die zuvor genannte neue Morphologie für den hohen Fluß und die hohe Clearance von kleinem Gelöstem verantwortlich ist, sowie für die Entfernung von Toxinen in einem weiten Bereich von Molekulargewichten
Die vorliegende Membran wird durch ein Trocken-Jet(Düsen)Naß-Spinnverfahren unter Verwendung von Phasenumkehr hergestellt. Speziell umfaßt das Membranverfahren die folgenden Schritte, wie sie in Figur 6 abgebildet sind:
1. Herstellung einer Gießlösung
2. Faserspinnen
3. Koagulierung
4. Waschen
5. Glycerinisierung
6. Trocknung
7. Texturierung (optional)
8. Sammeln der Fasern
Die Herstellung der Gießlösung umfaßt das Lösen von Polysulfon in einem geeigneten Lösungsmittel mit einem kompatiblen Polymer, um eine Spinnlösung und/oder Gießlösung zu bilden. Beispielsweise, aber ohne Einschränkung darauf, sind geeignete Lösungsmittel Dimethylformamid, Dimethylacetamid, 4-Butryrolacton und N-Methylpyrrolidon. N-Methylpyrrolidon ist besonders bevorzugt.
Wiederum beispielhaft ohne Einschränkung darauf können Polypropylenoxid, Polyvinylpyrrolidon und Polyethylenglykol mit einem Molekulargewicht im Bereich von etwa 200 bis etwa 30 000 genannt werden; Polyethylenglykol mit einem Molekulargewicht von 600 ist für das kompatible Polymer besonders bevorzugt.
Die Gieß- und/oder spinnlösung wird hergestellt, indem 15 bis 30 Gew.-% Polysulfon, 30 bis 6.5 Gew.-% Lösungsmittel und 20 bis 50 Gew.-% kompatibles (verträgliches) Polymer gemischt werden.
Die folgenden Beispiele einer Gießlösung zeigen beispielhaft ohne Einschränkung darauf die Anwendung dieser Erfindung. BEISPIEL 1
Die so geformte Gießlösung und eine Koaguliermittellösung, die 70 bis 100 % Wasser und 0 bis 30 % N-Methylpyrrolidon, vorzugsweise 100 % Wasser umfaßte, wurden in einen Einführungsbehälter (1), der in Figur 6 abgebildet ist, gegeben und mittels einer Pumpe (2) zu einer Spinndüse (3) gepumpt, die eine Doppelbohrungsdüse aufwies. Die Gießlösung wurde dann zu der äußeren Bohrung gepumpt, und die Koaguliermittellösung wurde zu der inneren Bohrung gepumpt.
Als nächstes wurden die Fasern (4) gesponnen. Die Hauptvariablen, die kontrolliert werden müssen, um eine konstante Faser zu erhalten, sind:
1. Spinnlösungszusammensetzung
2. Spinnlösungsviskosität
3. Spinntemperatur
4. Spinnlösungspumprate
5. Zusammensetzung der Koaguliermittel
6. Spinndüsenabstand von dem Koaguliermittelbad
7. Fließrate des inneren Mediums
8. Koaguliertemperatur
9. Faserzugrate
Es werden vorzugsweise die folgenden Faserspinnbedingungen angewendet, um die neuen Merkmale der vorliegenden Erfindung zu erzielen:
1. Gießlösungsviskosität bei 45 ºC 7-11 Pas (7000-11000 cPs)
2. Spinntemperatur 30-80 ºC
3. Spinnlösungspumprate pro Faser 0,5-1,25 ml/min
4. Spinndüsenabstand vom Koagulierbad 0,25-1,7 m (10-70 Inch)
5. Fließrate des inneren Mediums (Wasser) pro Faser 0,5-1,25 ml/min
6. Koaguliertemperatur 15-50 ºC
7. Faserzugrate 6-90 m/Minute (20-300 ft/min)
Unter diesen Spinnbedingungen ersetzt das Nicht-Lösungsmittel das Lösungsmittel mit einer solchen Rate, daß die heterogene Oberflächenmorphologie zurückbleibt, die in Figur 1 gezeigt ist.
Nachdem die Fasern gemäß den zuvor genannten Parametern gesponnen worden waren, wurden die Fasern in Bündeln gesammelt und in ein Abschreckbad oder Koagulationsbad (5) aus Wasser im Bereich von etwa 25 bis etwa 40 ºC eingetaucht. Nach dem Abschreckbad wurden die Faserbündel etwa 10 bis 20 Minuten lang in ein Waschbad (6) mit etwa 20 bis 80 ºC eingetaucht, um überschüssiges Lösungsmittel usw. zu entfernen. Danach wurden die Faserbündel in ein Glycerinisierungsbad (7) eingetaucht, um die Poren der Fasermembranwand mit einer hydrophilen Lösungsflüssigkeit zu füllen, um so die Porenbenetzung zu erhöhen. Überschüssiges Fluid wurde dann mittels Trocknung durch Öfen (8) entfernt. Wenn die Fasern texturiert werden sollten, was bevorzugt ist, wurden sie in eine Texturiervorrichtung (9) gegeben, die auf den Fasern ein wellenartiges Muster bildete. Schließlich wurden die texturierten Fasern auf einen Abnahmerad (10) gesammelt.
Die mittels des zuvor beschriebenen Verfahrens gebildeten Fasern ergeben Faserdimensionen von 180 bis 220 µm I.D. (innerer Durchmesser) und eine Wanddicke von 30 bis 60 µm. Die so erhaltenen Fasern können so charakterisiert werden, als daß sie eine hohe Clearance für kleines gelöstes, einen hohen Fluß und eine erhöhte Biokompatibilität aufweisen. Letztere wurde durch den Mangel an akuter systemischer Leukopenia und die Änderung in C3a im austretenden Blut bei 10 Minuten Dialysezeit bestimmt, wenn in einer Dialysevorrichtung bewertet wurde, die die neuen Hohlfasermembranen mit 1,3 m³ Oberfläche umfaßten.
Ferner wurde die klinische Sicherheit getestet, indem abnorm hohe Mengen, d.h. 12 500 EU/ml Pyrogene, Endotoxine, in die Dialysatlösung eingeführt wurden und deren Konzentration in dem Blut und dem Dialysat nach 0, 1,5, 3 und 4 Stunden gemessen wurde. Tabelle 1 zeigt, daß eine unbeträchtliche Menge Endotoxine in 3 Stunden in das Blut gelangten. Es kann daher angenommen werden, daß kein Pyrogen während des 3 Stundenzeitraums eintrat, eine Zeitdauer, die ungefähr mit einer üblichen Hämodialysesitzung äquivalent ist. TABELLE I
* Erhöhte Ablesung aufgrund der Nachweismethode.
Es wird angenommen, daß der Pyrogeneintritt durch die Hydrophobizität der Membran vermindert ist, die Pyrogene adsorbiert. Diese Adsorption wiederum verhindert eine Immunreaktion, was die Membran biokompatibler macht.
Die hydrophobe Natur gemäß der vorliegenden Erfindung hat einen weiteren Vorteil in der Hinsicht, daß sie Blutproteine dazu bringt, die Membranoberfläche zu beschichten, wodurch die Wahrscheinlichkeit einer Autoimmunreaktion auf das synthetische Membranmaterial vermindert wird, indem einfach ausgedrückt ein synthetischer Fremdkörper in ein Körperteil umgewandelt wird. Im Stand der Technik wird auf die Haftung von Proteinen als Fouling Bezug genommen, d.h. eine Beschichtung der Membranoberfläche und ein Verstopfen der Membranporen. Im, Stand der Technik wird dies, wie es zuvor erwähnt ist, als ein zu überwindender Nachteil angesehen, da eine Proteinhaf tung die Diffusion vermindert.
Die vorliegende Erfindung fördert im Gegensatz dazu die Beschichtung auf der Membranoberfläche, während gleichzeitig ein Verstopfen der Poren und dadurch eine verminderte Diffusion verhindert wird. Die Poren werden aufgrund der begrenzten Permeabilität der Membran, nämlich weniger als oder gleich 30 000 Dalton, nicht verstopft.
Im Gegensatz zum Stand der Technik liefert die vorliegende Erfindung daher vorteilhafterweise eine Proteinbeschichtung und damit Biokompatibilität ohne die diffusiven Eigenschaften der Membran signifikant zu beeinträchtigen.
Es wurden sechs Prototypdialysevorrichtungen, die mit Ethylenoxid sterilisiert wurden, bei sechs stabilen und zustimmenden chronischen Dialysepatienten untersucht, während eine Hämodialyse erfolgte. Die Dialysevorrichtung ergab einen hohen Fluß mit einem Qu=0,21 ml/h/Pa (27,6 ml/h/mmHg) Transmembrandruck 6,4 kPa (34,3 mm Hg), r=0,833. Die Beziehung von UF, QB, RB, Qu und Hämatokrit (Hct) waren so, daß bei QB=300 ml/min das benötigte Minimum Qu zur Verhinderung von Rückfiltration an jeder Stelle in der Dialysevorrichtung 358 ml/h bei Hct 25 % und 1089 ml/h bei Hct 35 % betrug. Es ist anzumerken, daß die Qu-Werte die minimal benötigten sind, um eine Rückfiltration zu verhindern.
Wenn bei T=1,5 h, Qu=15 ml/min, QD=500 ml/min und Hct 30 % standardisiert war, waren die durchschnittlichen Clearancewerte von kleinem Gelösten für das ganze Blut, die sich von Ro/A (Membranwiderstand/Gesamtoberfläche) in ml/min ableiteten: TABELLE II
* Die Bereichswerte sind klinische Rohdaten und reflektieren keine Standardisierung.
Nach 10 Minuten Einwirkung von Blut auf die Membran fiel der systemische durchschnittliche weiße Blutzellzähler auf 13,7 ± 4,0 % und der durchschnittliche Plasma C3a-Gehalt änderte sich von 447 ± 205 auf 397 ± 387 ng/ml, durchschnittliche Prozentveränderung -21,1 ± 56,7 %. C3a stieg nur bei einem Patienten zwischen systemischem Prädialyseblut und austretendem Blut bei 10 Minuten an und sank bei 5 Patienten.
In vitro gemessene Clearancewerte, wobei eine wäßrige Lösung bei QB=300 ml/min, CD=500 ml/min, QF=10 ml/min verwendet wurden und bei einer Temperatur von 37 ºC gemessen wurde, sind in Tabelle III angegeben. TABELLE III
Die Ultrafiltrationsrate, die in vitro unter Verwendung von komplettem Rinderblut bei QB=300 ml/min, Hct 32 % gemessen wurde, und die mechanischen Membraneigenschaften sind in Tabelle IV angegeben. TABELLE IV
Aus der vorangegangenen Beschreibung einschließlich den Testdaten ist klar, daß die vorliegende Erfindung brauchbare Hohlfasermembranen mit hohem Fluß, hoher Biokompatibilität, hoher hydraulischer Permeabilität und hoher Clearance für kleines Gelöstes liefert.
Da bestimmte Veränderungen vorgenommen werden können, ohne den Umfang der Erfindung, wie sie hierin beschrieben ist, zu verlassen, ist es beabsichtigt, daß alles was in der vorangegangenen Beschreibung beschrieben ist, einschließlich der Beispiele, als veranschaulichend angesehen werden soll, aber nicht in einem einschränkenden Sinn.

Claims

1. Morphologisch heterogene, hydrophobe Polysulfon-Hohlfasermembran, die eine schwammartig dichte, innere Oberfläche, die für Moleküle kleiner als oder gleich 30 000 Dalton durchlässig ist, wobei die. innere Oberfläche eine fraktionelle Oberflächenpörosität von 70 bis 80% aufweist, und eine äußere Oberfläche umfaßt, die große Poren von 6 bis 16 µm im Durchmesser und kleine Poren kleiner als 50 nm im Durchmesser sowie eine fraktionelle Oberflächenporosität von 20 bis 30% aufweist.

2. Membran nach Anspruch 1, die ferner fingerartige Vorsprünge zwischen den inneren und äußeren Oberflächen umfaßt.

3. Membran nach Anspruch 1 oder 2 mit einer Ultrafiltrationskonstante von 0,22 bis 0,41 ml/h/Pa (30 bis 55 ml/h/mmHg).

4. Membran nach Anspruch 2 oder 3 mit einer BUN-Clearance von 160 bis 295 ml/Min. bei einer Blutfließrate von 200 bis 500 ml/Min.

5. Membran nach einem der vorhergehenden Ansprüche mit einer Kreatinin-Clearance von 150 bis 260 ml/Min. bei einer Blutfließrate von 200 bis 500 ml/Min.

6. Membran nach einem der vorhergehenden Ansprüche mit einer Phosphat-Clearance von 135 bis 230 ml/Min. bei einer Blutfließrate von 200 bis 500 ml/Min.

7. Verfahren zur Herstellung einer Polysulphon-Hohlfasermembran gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, bei dem

(a) eine Gießlösung gebildet wird, die:

(i) 15-30 Gew.% Polysulphon,

(ii) 30-65 Gew.% Lösungsmittel und

(iii) 20-50 Gew.% verträgliches Polymer umfaßt,

(b) diese Gießlösung und eine Koaguliermittellösung durch separate Bohrungen einer Spinndüse gepumpt werden, um Fasern zu bilden,

(c) die Fasern trocken-düsen-naß gesponnen werden,

(d) die Fasern in einem Koagulationsbad, in einem Waschbad und einem Glyzerinierungsbad untergetaucht werden,

(e) die Fasern getrocknet werden, um überschüssige Flüssigkeit zu entfernen, und

(f) die Fasern gesammelt werden, um eine Membran zu bilden.

8. Verfahren nach Anspruch 7, bei dem die Gießlösung eine Viskosität von 7 bis 11 Pa.s (7 000 bis 11 000 cps) bei 45ºC aufweist.

9. Verfahren nach Anspruch 7 oder 8, bei dem die Koaguliermittellösung 70-100% Wasser und 0-30% Lösungsmittel umfaßt.

10. Verfahren nach Anspruch 7, 8 oder 9, bei dem die Fasern bei 30-80ºC gesponnen werden.

11. Verfahren nach einem der Ansprüche 7 bis 10, bei dem die Fasern mit einer Ziehgeschwindingkeit von 6 bis 90 m/Min (20 bis 300 Fuß/Min.) gesponnen werden.

12. Verfahren nach einem der Ansprüche 7-11, bei dem das Koagulierungsbad bei einer Temperatur von 15 bis 50ºC vorliegt.

13. Verfahren nach einem der Ansprüche 7 bis 12, bei dem das Waschbad bei einer Temperatur von 20 bis 80ºC vorliegt.

14. Verfahren nach einem der Ansprüche 7 bis 13, bei dem die Spinndüse 0,25 bis 1,7 m (10 bis 70 inch) von dem Koagulierungsbad entfernt angeordnet ist.

15. Verfahren nach einem der Ansprüche 7 bis 14, bei dem die Gießlösung als Lösungsmittel Dimethylformamid, Dimethylacetamid, 4-Butyrolacton oder N-Methylpyrrolidon umfaßt

16. Verfahren nach Anspruch 15, bei dem das Lösungsmittel N- Methylpyrrolidon ist.

17. Verfahren nach einem der Ansprüche 7 bis 16, bei dem die Gießlösung als verträgliches Polymer Polypropylenoxid, Polyvinylpyrrolidon oder Polyethylenglycol umfaßt, das ein Molekulargewicht von 200 bis 30 000 aufweist.

18. Verfahren nach Anspruch 17, bei dem das verträgliche Polymer ein Polyethylenglycol mit einem Molekulargewicht von etwa 600 ist.

19. Verfahren zur Entgiftung von menschlichem Blut, bei dem das Blut-durch eine Dialysevorrichtung filtriert wird, die eine Polysulfon-Hohlfasermembran gemäß einem der Ansprüche 1-6 umfaßt.

20. Verfahren nach Anspruch 19, bei dem die innere Membranoberfläche mit einer dünnen Schicht von Blutproteinen beschichtet ist.

21. Dialysevorrichtung, die Mittel zur Filtration von Körperflüssigkeit umfaßt, die eine oder mehrere Polysulfon-Hohlfasermembranen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6 umfassen, wobei die Membranen in einem Gehäuse fixiert sind, das einen Einlaß und einen Auslaß für die Durchführung von Blut durch die Fasern und die Dialyselösung um die Außenseite der Fasern herum umfaßt.