WO2004024216A1 - 血漿浄化膜及び血漿浄化システム - Google Patents

血漿浄化膜及び血漿浄化システム Download PDF

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WO2004024216A1
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plasma
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plasma purification
blood
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Teruhiko Oishi
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Asahi Medical Co., Ltd.
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    • A61M2202/0413—Blood
    • A61M2202/0415—Plasma

Definitions

  • the present invention relates to a plasma purification membrane used for purification of plasma by internal pressure filtration and having excellent characteristics such as low clogging and high strength, and a method for producing the same.
  • the present invention also relates to a plasma purification system using the plasma purification membrane and a disease treatment method.
  • Hollow fiber membranes are widely used in industrial applications from microfiltration to ultrafiltration, and polyethylene, cellulose acetate, polysulfone, polyvinylidene fluoride, polycarbonate, polyacrylonitrile, etc. are used as membrane materials.
  • Conventional hollow fiber membranes made of these materials have been developed with an emphasis on improving filtration performance, so the hollow fiber membranes have low breaking strength and elongation at break, and during rapid temperature changes and backwashing It has been pointed out that hollow fiber membranes often break due to changes in pressure.
  • Japanese Patent No. 2 6 0 4 2 4 proposes a method for producing a membrane having high strength and excellent water permeability, but the membrane produced by this method has a large pore size, and the water permeability and fractionation performance are Unbalanced.
  • JP-A-2-10 2 7 2 2 discloses that the pore diameter continuously decreases from the outer surface of the membrane to the inside, and continuously increases after passing through the minimum inner pore diameter.
  • a hollow fiber microfiltration membrane that opens is disclosed. However, if a liquid or the like is filtered from the hollow portion side (inner surface side) of the membrane with this structure, it will be clogged suddenly and cannot be filtered stably for a long time.
  • Japanese Laid-Open Patent Publication No. 58-155086 discloses a hollow fiber membrane having a dense layer on at least one surface of the hollow fiber membrane and a porous layer inside the hollow fiber membrane. Yes.
  • a hollow fiber membrane made of a vinyl alcohol polymer is disclosed, but a membrane material made of a hydrophobic polymer and a hydrophilic polymer is not shown. If a hydrophilic polymer is included in the hydrophobic polymer, the entanglement of the molecular chains in the hydrophobic polymer is worsened, and high strength tends not to be expressed.
  • the disclosed hollow fiber membrane made of a butyl alcohol polymer has a structure having a dense layer on the outer surface of the membrane, when a liquid or the like is filtered from the hollow portion side (inner surface side) of the membrane, the outer surface Filtration cannot be performed stably for a long time due to clogging in the vicinity.
  • a hollow fiber membrane comprising a hydrophobic structure and a hydrophilic polymer, and having a sponge structure in which the pore diameter continuously decreases from the outer surface to the inner surface of the membrane.
  • This membrane is a hemodialysis or ultrafiltration membrane that does not substantially permeate albumin, and is unsuitable for use in purifying plasma. No.5, Patent No.
  • a hollow fiber membrane for purifying plasma has a desired strength, water permeability and fractionation performance in a well-balanced manner, and liquid is filtered from the hollow portion side (inner surface side).
  • liquid is filtered from the hollow portion side (inner surface side).
  • no product having the characteristic of no clogging was provided.
  • FIG. 1 is an electron micrograph of a cross section perpendicular to the length direction of the hollow fiber membrane of the present invention (magnification: 1,500 times).
  • FIG. 2 is an electron micrograph of the inner surface of the film of the present invention (magnification of 10 and 0,00 times).
  • FIG. 3 is an electron micrograph of the outer surface of the film of the present invention (magnification of 10 and 0,00 times).
  • FIG. 4 is a front view showing an example of the plasma purification system of the present invention.
  • An object of the present invention is to provide a plasma purification membrane that is less clogged, has high strength, and has excellent water permeability and fractionation performance in plasma purification by internal pressure filtration. Furthermore, another object of the present invention is to provide a plasma purification system using such a plasma purification membrane, and a disease treatment method.
  • a plasma purification membrane that is less clogged, has high strength, and has excellent water permeability and fractionation performance in plasma purification in internal pressure filtration.
  • a hollow fiber membrane composed of a hydrophobic polymer and a hydrophilic polymer has a sponge structure in which the pore diameter continuously decreases from the outer surface to the inner surface of the membrane, and the breaking strength of the membrane is 50 kgf / cm 2
  • a hollow fiber plasma purification membrane characterized by the above, wherein the total protein permeability when bovine plasma is filtered by internal pressure is 5,000% or more and the permeability of imnoglopurine (IgM) is 90% or less c
  • the hollow fiber plasma purification membrane according to any one of the above (1) to (8), which is used for treatment of a hyperlipidemic patient.
  • (1 1) The membrane-forming stock solution and the internal solution are discharged from the double annular nozzle, and then passed from the outer surface of the membrane toward the inner surface by a method for producing a hollow fiber membrane that passes through an air gap and solidifies in a coagulation bath. It consists of a sponge structure with a continuously decreasing pore size, membrane break strength of 50 kgf / cm 2 or more, and total protein permeability of 50% or more when bovine plasma is filtered with internal pressure.
  • a method for producing a hollow fiber plasma purification membrane comprising a hydrophobic polymer and a hydrophilic polymer, wherein the permeability of (I g M) is 90% or less,
  • the membrane forming stock solution comprises a hydrophobic polymer, a solvent for the polymer, and a hydrophilic polymer, and the ratio of the hydrophilic polymer to the hydrophobic polymer is 27 to 60% by weight,
  • the internal liquid consists of water and at least one solvent, and the water content is 40 to 55% by weight,
  • the temperature of the stock solution at the nozzle is 50 ° C or higher.
  • the coagulation bath temperature is 90 ° to 100 ° C.
  • a plasma separator containing a separation membrane for separating blood into a blood cell component and a plasma component, and a separation that separates the pathogenic substance and the plasma component from which the pathogenic substance has been removed or reduced from the separated plasma component A plasma component separator containing a membrane, and the etiology
  • the membrane contained in the plasma component separator is the membrane described in any one of (1) to (10) above system.
  • a method for treating a disease which comprises treating blood of a living body using the plasma purification system according to any one of (16) to (21).
  • plasma purification refers to separation of components in plasma.
  • albumin and ⁇ -glopurin which are useful proteins in plasma, are permeated to remove unnecessary proteins and lipids, but the components to be removed and the molecular weight cut off differ depending on the disease.
  • the plasma purification of the invention broadly includes separating components in plasma.
  • the hollow fiber membrane of the present invention has an integrally continuous structure from one surface of the membrane to the other surface, for example, from the inner surface to the outer surface. Between one surface of the membrane and the other surface, that is, the inside of the membrane has a network structure with a mesh size (pores) of 10 ⁇ m or less, and the size exceeds 1 ⁇ . It does not contain any polymer deficient sites (large vacancies or pores). This structure is referred to as a sponge structure in the present invention.
  • the pores of the network structure inside the membrane have an inclined structure in which the pore diameter continuously decreases from the outer surface of the membrane to the inner surface (or inner surface portion) in a cross section perpendicular to the length direction of the membrane. . That is, when considering several cylindrical surfaces concentric with the central axis extending in the length direction of the hollow fiber membrane, the average pore diameter of each surface is determined from the outer surface of the membrane to the inner surface (or inner surface portion). ) As it approaches, it continuously decreases. When plasma is filtered with internal pressure, this structure is indispensable in order to achieve sharp fractionation performance (excellent protein separation).
  • Fig. 1 is an electron micrograph of a cross section (part) perpendicular to the length direction of the hollow fiber membrane. Furthermore, Fig. 2 is an electron micrograph showing the state of the inner surface of the membrane, and Fig. 3 is an electron micrograph showing the appearance of the outer surface of the membrane.
  • this membrane has an inclined structure in which the average pore diameter gradually decreases as it approaches the inner surface of the membrane, that is, a network structure having anisotropy with respect to the pore size.
  • the inner surface of the film has a dense structure
  • the film of the present invention has a clear skin layer as conventionally known. Not in. Figure 2 shows the appearance of the dense inner surface. In contrast, as can be seen from Fig. 3, circular or elliptical holes are observed on the outer surface.
  • the holes that open in the inner surface of the membrane are preferably circular, elliptical, mesh-shaped or slit-shaped, and the shape of the holes on the outer surface is preferably circular or elliptical.
  • the average pore diameter of the pores opened on the outer surface of the membrane is not less than ⁇ , preferably not more than 30 ⁇ . If the hole is smaller than 1 / x m, molding defects due to adhesion between films are not preferable.
  • the hole area ratio of the holes on the outer surface is also important.
  • the hole area ratio referred to in the present invention can be determined by digitizing an electron micrograph of the outer surface of the dried film by image analysis.
  • the aperture ratio as used in the present invention is defined as a percentage of the total aperture area of the aperture portion with respect to the area of the captured image.
  • Opening ratio (%) (total hole area of the opening part z area of the captured image)
  • the porosity is greatly related to the contribution to the adhesion between the membranes, and if the porosity is small, the contact area between adjacent membranes increases and adhesion occurs, and in severe cases, the entire bundle is even fixed in a rod shape. is there. For this reason, it is necessary to ensure a hole area ratio of 10% or more. However, if the hole area ratio is increased unnecessarily, it will bend in the direction of the long axis of the membrane, that is, the strength of the waist will be lost, resulting in frequent molding failures due to the membrane flow at the adhesive part during molding. . Therefore, in order not to impair the waist strength, it is preferable that the upper limit of the hole area ratio is 60%.
  • the shape and size of the holes opened on the surface of the membrane can be observed and measured using an electron microscope.
  • the average pore diameter D of the holes opened in the inner surface and the outer surface is a value represented by the following formula (2).
  • D [ ⁇ 2 + + (D n 2 ) 2 ⁇ / ⁇ Di 2 + D n 2 ⁇ ] 172 (2)
  • the average hole diameter, D i is the measured diameter of the i-th hole
  • D n is the measured diameter of the n- th hole.
  • the measured diameters of D i and D n are expressed as the diameter when the hole is nearly circular, and when the hole is not circular, it is expressed as the diameter of a circle of the same area as the hole.
  • the membrane of the present invention is a membrane having a total protein permeability of 50% or more, preferably 80% or more when bovine plasma is subjected to internal pressure filtration. If the total protein permeability is less than 50%, albumin (A lb) and ⁇ -globulin (I g G) (molecular weight of about 160,000), which are extremely effective for the human body, will be greatly lost. It is difficult to use for the treatment of patients with reduced blood pressure.
  • the membrane of the present invention has a performance of immobilizing imunoglobulin (IgM) (molecular weight of about 950,000) of 90% or less when bovine plasma is subjected to internal pressure filtration.
  • IgM immobilizing imunoglobulin
  • albumin and ⁇ -globulin are extremely effective proteins for the human body
  • high-molecular-weight proteins such as imnogrolin or lipids need to be removed depending on the disease.
  • the transmittance exceeds 90%, it tends to be ineffective against diseases such as hyperlipidemia.
  • the membrane of the present invention has an inclined structure in which the pore diameter continuously decreases from the outer surface to the inner surface of the membrane, and also has a large pore size that allows plasma proteins to pass through the inner surface of the membrane without any problem.
  • the breaking strength of the membrane is 50 kgf / cm 2 or more, and further 6 O kgf / cm 2 or more. If the breaking strength of the membrane is less than 50 kgf / cm 2 , leaks occur frequently and it is not practical.
  • the breaking strength referred to in the present invention is determined by dividing the breaking load (kgf) per hollow fiber membrane by the cross-sectional area (cm 2 ) of the membrane before pulling.
  • the hollow fiber membrane of the present invention is composed of a hydrophobic polymer and a hydrophilic polymer.
  • hydrophobic polymer examples include polysulfone-based polymers, polyethylene-based polymers, polypropylene-based polymers, and polyvinylidene fluoride-based polymers. From the viewpoint of forming a film by wet film formation, a polysulfone-based polymer and a polyvinylidene fluoride-based polymer are preferable.
  • aromatic polysulfone has thermal stability, acid resistance and alkali resistance, It is most preferably used since the blood compatibility is improved by adding a hydrophilic polymer to the film-forming stock solution to form a film.
  • aromatic polysulfone bisphenol A type polysulfone is particularly preferably used.
  • the hydrophilic polymer is not particularly limited as long as it swells in water but does not dissolve in water.
  • Examples thereof include a polymer having a substituent such as a quaternary ammonium group, alone or in combination of plural kinds.
  • a hydrophilic polymer which is compatible with a solvent and does not dissolve a hydrophobic polymer.
  • the hydrophobic polymer constituting the hollow fiber membrane is an aromatic polysulfone
  • the hydrophilic polymer is most preferably polybutylpyrrolidone.
  • the membrane of the present invention is most preferably composed of aromatic polysulfone and polybutylpyrrolidone. Furthermore, since the plasma purification membrane of the present invention is used by internal pressure filtration, the concentration of polyvinyl pyrrolidone on the inner surface of the membrane in contact with plasma is preferably 20 to 45% by weight. Plasma proteins are prone to hydrophobic adsorption. Therefore, an important factor for suppressing clogging in internal pressure filtration is the hydrophilicity of the inner surface of the membrane in contact with plasma. In the case of a polysulfone-based membrane containing polyvinylpyrrolidone (hereinafter also simply referred to as “PVP”), the membrane The inner surface PVP concentration is important.
  • PVP polysulfone-based membrane containing polyvinylpyrrolidone
  • the concentration of PVP in the case of internal pressure filtration of plasma is in the range of 20 to 45% by weight, preferably 25 to 40% by weight.
  • Examples of the polysulfone-based polymer used in the present invention include those having a repeating unit represented by the following formula (3) or (4).
  • Ar in the formula represents a disubstituted phenyl group at the para position, and the degree of polymerization and molecular weight are not particularly limited.
  • Polyvinylpyrrolidone has a higher hydrophilic effect on the membrane with higher molecular weight.
  • polybutylpyrrolidone having a weight average molecular weight of 90,000 or more is used.
  • the PVP concentration on the inner surface of the film is determined by the X-ray photoelectron spectrum (X-ray photoelectron spectrum, hereinafter referred to as XPs).
  • XPs X-ray photoelectron spectrum
  • the polysulfone polymer has the structure of the formula (3), it can be calculated by the formula (5).
  • PVP concentration (wt%) CX 1 0 0 / (C ⁇ ⁇ ⁇ + C 2 M 2 ) (5) where: Nitrogen atom concentration (%)
  • the membrane of the present invention has PVP which is insoluble in water. If all PVP in the membrane is soluble in water, the amount of elution from the membrane is large, which is undesirable. If all PVP is insoluble in water, the swelling property of the inner membrane surface (or inner surface site) during plasma filtration Because it is bad, it does not exhibit excellent protein separation performance. Therefore, the membrane of the present invention has an excellent membrane performance because it appropriately contains PVP which is insoluble in water. ,
  • the hollow fiber membrane of the present invention is a method for producing a hollow fiber membrane in which a membrane-forming stock solution and an internal solution are discharged from a double annular nozzle and then allowed to pass through an air gap and then coagulated in a coagulation bath.
  • the membrane forming stock solution is composed of a hydrophobic polymer, a solvent for the polymer, and a hydrophilic polymer, and the ratio of the hydrophilic polymer to the hydrophobic polymer is 27 to 60% by weight,
  • the internal liquid consists of water and at least one solvent, and the water content is 40 to 55% by weight,
  • the temperature of the stock solution at the nozzle is 50 ° C or higher.
  • the coagulation bath temperature is between 90 and 100 ° C
  • the hollow fiber membrane of the present invention comprises a membrane-forming stock solution consisting essentially of a hydrophobic polymer, a solvent for the polymer, and a hydrophilic polymer, and a double layer together with an internal solution consisting of an aqueous solution having a specific concentration of a good solvent for the polymer. It is manufactured by discharging from an annular nozzle, passing through an air gap, and then solidifying in a coagulation bath.
  • the solvent for the polymer include solvents such as N-methyl-2-pyrrolidone, N, N-dimethylformamide, and N, N-dimethylacetamide.
  • NMP N-methyl-2-pyrrolidone
  • NMP is the most solvent-soluble solvent for polysulfone polymers. For example, it has about 1.5 times the dissolving power at room temperature compared with other good solvents, N, N-dimethylacetamide.
  • NMP is the best solvent for polysulfone-based polymers
  • the molecular chains of the polysulfone-based polymer in the membrane-forming stock solution are well entangled, and as a result, a high-strength membrane can be obtained.
  • the hydrophobic polymer is a polysulfone polymer
  • Film-forming solution is essentially hydrophobic polymers, particular hydrophilic such as poly Byurupirori pyrrolidone polymers, other additives c casting dope comprising a specific solvent such as N- methyl-2 _ pyrrolidone, for example conventional additives
  • a specific solvent such as N- methyl-2 _ pyrrolidone
  • the hydrophobic polymer concentration of the membrane-forming stock solution used in the present invention is not particularly limited as long as the membrane can be formed from the stock solution and the obtained membrane has a membrane performance. To 35% by weight, preferably 10 to 30% by weight. In order to achieve high water permeability or a large molecular weight cut off, the polymer concentration should be low, preferably 10 to 25% by weight.
  • the amount of the hydrophilic polymer in the membrane forming stock solution is 27 to 60% by weight, preferably 30 to 60% by weight.
  • the blending ratio of the hydrophilic polymer to the hydrophobic polymer is less than 27% by weight, the protein permeability tends to decrease when the bovine plasma is subjected to internal pressure filtration. Is high This is not preferable because the spinnability during film formation tends to be poor.
  • the temperature of the film-forming stock solution is important, and the temperature of the film-forming stock solution at the time of nozzle discharge is 50 ° C. or higher, preferably 60 to 100 ° C. If it is less than 50 ° C, the spinnability during film formation tends to be poor.
  • the internal liquid is used to form the hollow portion of the hollow fiber membrane and consists of a good solvent for water and at least one hydrophobic polymer.
  • the water content is preferably 40 to 55% by weight. If the water content is less than 40% by weight, the spinnability at the time of film formation is poor, and if it exceeds 55% by weight, the protein permeability tends to decrease when the bovine plasma is subjected to internal pressure filtration.
  • the air gap means a gap between the nozzle and the coagulation bath.
  • the ratio of the air gap (m) to the spinning speed (m / min) is extremely important. This is because the membrane structure of the present invention induces phase separation over time from the phlegm surface portion to the outer surface portion side of the membrane-forming stock solution by contact of the non-solvent in the inner solution with the membrane-forming stock solution. Further, it is because the phase separation from the inner surface portion of the membrane to the outer surface portion is not completed before the membrane-forming stock solution enters the coagulation bath.
  • the ratio of the air gap to the spinning speed is preferably 0.01 to 0.1 mZ (m / min), more preferably 0.01 to 0.05 m / (m / min). .
  • the ratio of the air gear to the spinning speed is less than 0 ⁇ 0 1 m / (m / min)
  • the spinning speed is a series of manufacturing steps of a hollow fiber membrane in which a membrane-forming solution discharged together with an internal solution from a nozzle passes through an air gap and the membrane coagulated in a coagulation bath is scraped off. This means the removal speed when there is no stretching operation. Further, when the air gap is surrounded by a cylindrical tube or the like and a gas having a constant temperature and humidity is caused to flow through the air gap at a constant flow rate, a hollow fiber membrane can be manufactured in a more stable state.
  • the coagulation bath examples include water; alcohol such as methanol and ethanol. Ethers; n (normal) Liquids that do not dissolve polymers such as aliphatic hydrocarbons such as n-hexane and n-heptane are used, but water is preferred. It is also possible to control the coagulation rate by adding a little solvent for dissolving the polymer to the coagulation bath.
  • the temperature of the coagulation bath is preferably 90 to 100 ° C. If the temperature of the coagulation bath is less than 90 ° C, the protein permeability tends to decrease when the bovine plasma is subjected to internal pressure filtration, and if it exceeds 100 ° C, membrane breakage occurs frequently during film formation.
  • the ratio of the film thickness to the inner diameter of the film after solidification is 0.15 to 0.4, preferably 0.2 to 0.3. If the ratio of the film thickness to the inner diameter of the film is less than 0.15, the absolute strength of the film tends to be weak. On the other hand, when the ratio exceeds 0.4, a film having an inclined structure in which the pore diameter decreases from the outer surface to the inner surface (or inner surface portion) of the film as in the present invention tends to be difficult to obtain. This is because the ratio of the amount of solvent in the film-forming stock solution to the amount of non-solvent in the internal solution is large. This is because phase separation to the outer surface site cannot be completed.
  • the outer diameter of the film is 4 or less, preferably 3 100 ⁇ or less.
  • the membrane area (filling amount) in the module must be reduced, and as a result, the processing capacity per unit time is inferior.
  • the module container in order to increase the outer diameter of the membrane so that the membrane area (filling amount) in the module is the same, the module container must be enlarged, resulting in an increase in cost. Since the membrane of the present invention is used for medical purposes, it is necessary to avoid making an expensive large module in order to reduce the medical cost burden on the patient. From the relationship between the processing capability and the cost described above, the outer diameter of the membrane is preferably 400 ⁇ m or less.
  • the membrane of the present invention can be dried. During drying, it may or may not be impregnated with a humectant such as glycerin.
  • ⁇ V ⁇ in the membrane can be insolubilized in water, so the amount of elution from the membrane is reduced. Is possible. Irradiation may be either before modularization or after modularization.
  • PVP that is insoluble in water is obtained by subtracting the amount of PVP that is soluble in water from the amount of PVP in the membrane.
  • the total amount of PVP in the film can be easily calculated by elemental analysis of nitrogen and blue.
  • the amount of PVP that is soluble in water can be determined by the following method.
  • the membrane is completely dissolved with N-methyl-2-pyrrolidone, and then water is added to the obtained polymer solution to completely precipitate the hydrophobic polymer. Furthermore, after allowing the polymer solution to stand, PVP that is soluble in water can be quantified by quantifying the amount of PVP in the supernatant with a liquid chromatography.
  • the plasma purification system of the present invention will be described with reference to the drawings.
  • the blood supplied from the blood inlet (1) to the blood circuit (2) is pumped to the plasma separator (4) by the blood pump (3). Before introducing blood into the system, it should be sufficiently conditioned in advance by introducing a supplement such as physiological saline into the entire system. This conditioning can remove bubbles from the system.
  • the plasma separator has a function of separating blood into a blood cell component and a plasma component.
  • Commercially available plasma flow (Asahi Medical Co., Ltd.), Plas Makiyuichi (Kuraray Co., Ltd.), Sulfurx (Kanekuma Science Co., Ltd.), Propyrex (Ube Industries, Ltd.) Examples thereof include a filtration membrane type separator or a centrifugal type separator, but the present invention is not limited thereto.
  • the plasma separated by the plasma separator is introduced into the plasma component separator (7) through the plasma circuit (5) by the plasma supply pump (6).
  • Plasma is separated in a plasma component separator (7) into drainage fluid containing the etiological agent and plasma component from which the etiological agent has been removed or reduced.
  • the drainage is discarded from the drainage outlet (10) via the drainage pump (9) in the drainage outlet pipe (8).
  • the plasma component from which the etiological agent has been removed or reduced is supplied to a first mixing means (14) that mixes the plasma component and the capture solution.
  • the replenisher is introduced from the replenisher introduction port (1 3), and is supplied to the first mixing means (14) through the replenisher introduction pipe (11) by the replenisher pump (12).
  • As the first mixing means (14) for mixing the plasma component and the replenisher a tube connector or the like is used.
  • the introduction of the replenisher into the system and the disposal of the drained liquid outside the system may be intermittent rather than continuous.
  • the replenisher fresh frozen plasma, albumin preparation, physiological saline and the like are used.
  • the plasma component supplied to the first mixing means (14) is mixed with the replenisher and then mixed with the blood cell component separated by the plasma separator (4) by the plasma recovery pump (17).
  • Examples of the second mixing means for mixing the blood cell component and the plasma component include a venus chamber (Venous Chamber) and the like. 'Plasma from which etiological agents have been removed or reduced and blood cell components are mixed by the second mixing means, and the blood in the original blood state is collected from the blood outlet (16).
  • the blood inlet (1) and the blood outlet (16) can be directly connected to the living body, enabling continuous treatment for a long time.
  • means for warming plasma include means for directly or indirectly warming with a heater and / or warm water.
  • some etiological substances separated by the plasma component separator (7) may change the removal efficiency greatly depending on the temperature, so the plasma introduced into the plasma component separator is added to the plasma component. It is also possible to maintain the target temperature by means of temperature or cooling (19). Plasma component separation due to circuit layout issues If the means for heating or cooling the plasma component cannot be arranged upstream of the vessel, the plasma component separator itself can be heated or cooled. Examples of the means for heating or cooling include means for directly or indirectly contacting cooling water and a cooler during cooling, and warm water and heater during heating. The temperature is preferably in the range of 0 to 42 ° C.
  • the amount is equal to the amount of liquid supplied.
  • the drainage pump (9) and the feed liquid pump (12) can be controlled.
  • the balance between the drainage volume and the replenisher volume may change as the pressure distribution of the entire system changes over time, it is more preferable to control the pumps and the like of the entire system by computer.
  • each pump, each mixing means, etc. can be controlled so that the supply amount and the plasma return amount returned to the second mixing means are the same.
  • blood circuit plasma circuit
  • various introduction pipes and lead-out pipes blood tubes such as polyvinyl chloride tubes may be used, and pulp or clamps may be used together.
  • the pathogenic substance in the present invention is not limited to the following because it differs depending on the disease. If the disease is Age-related Macular Degeneration, remove pathogens such as fibrinogen (F bg) and imnoglobulin (I g M) from the blood (plasma) Or it needs to be reduced.
  • F bg fibrinogen
  • I g M imnoglobulin
  • the disease is multiple myeloma, M protein
  • the disease is primary macroglobulinemia, 0 / -Glopurin (IgG) as the etiological agent
  • the disease is myasthenia gravis, anti-acetylyl receptor antibody as the etiological agent
  • the disease is malignant rheumatoid arthritis Rheumatoid factor and immune complex as the etiological agent
  • LD L cholesterol as the etiological agent when the disease is hyperlipidemia
  • Rh blood type as the etiological agent when the disease is severe blood group incompatibility pregnancy
  • Non-conforming sensitizing antibody if the disease is Giant Valley syndrome, demyelinating factor and antibody as the etiological agent, if the disease is pemphigus, anti-epidermal cell membrane antibody and IgG as the etiological agent, if the disease is pemphigus, etiology Anti-basement membrane antibody and I
  • the present invention can also be applied to viral diseases, in which case the etiological agent is a virus.
  • diseases such as hepatitis B, HIV, and viral leukemia can be exemplified, the present invention is not limited to these viral diseases.
  • the hollow fiber membranes used as measurement samples were all dry.
  • the film strength was measured using an autograph AG S-5D manufactured by Shimadzu Corporation with a sample length of 2 O mm and a pulling speed of 30 O mmZ.
  • Membrane performance was evaluated by determining the concentration of each protein in the solution and plasma prior to filtration.
  • the transmittance is a value represented by the following (6).
  • the total protein amount (concentration) in the plasma (original solution) or the filtrate from the membrane is 0.1 mL of the solution (plasma (original solution) or the filtrate from the membrane). (Made by Co., Ltd.) 5 mL was mixed and allowed to stand for 30 minutes, and then measured with a spectrophotometer at a wavelength of 5400 nm.
  • the concentration of immunoglopurin (IgM) in the plasma (original solution) or the filtrate from the membrane was measured using Beh r i n g N e p h e o l o m ter — A n aly z er B M (manufactured by Ded Behring Co., Ltd.).
  • Polysnolephone (Americo Enerineering Polymers P— 1 7 0 0) 20.0 Weight 0 / o, Polyvinylpyrrolidone (BASF, Germany K 90, Weight average molecular weight 1, 2 0 0, 0 0 0) 6.0 by weight 0/0, and a uniform solvent mixture was dissolved in N- methyl-2-pyrrolidone 7 4.0 wt%.
  • the mixing ratio of polyvinylpyrrolidone to polysulfone in the membrane forming stock solution was 30.0% by weight. Keep this film-forming stock solution at 60 ° C, N-methyl-2-pyrrolidone 4 6 wt% and water 5 4 wt.
  • the area from the spinning nozzle to the coagulation bath was surrounded by a cylindrical tube and sealed to prevent outside air from entering.
  • the spinning speed was fixed at 80 m / min.
  • the ratio of the air gap to the spinning speed was 0 ⁇ 0 1 2 m / (mZ min).
  • the residual solvent in the film was removed by washing with hot water shower at 80 ° C. for 2 hours from above the cut surface of the bundle.
  • the membrane was further dried with hot air at 87 ° C for 7 hours to obtain a dry membrane with a water content of less than 1%.
  • a portion of PVP in the film was insolubilized by irradiating the obtained dry film with 2.5 M ra d ⁇ rays.
  • N-Methyl-2-pyrrolidone 5 The same procedure as in Example 1 was used, except that an internal solution consisting of a mixed solution of 4% by weight and 46% by weight of water (water content of 46% by weight) was used. I did it. Observation of the obtained film with an electron microscope revealed a sponge structure in which the pore diameter continuously decreased from the outer surface to the inner surface of the film. Table 1 shows other membrane structures and membrane performance. Breaking strength of the film showed a 5 0 kgf / c m 2 or more and high strength, the transmittance of the total protein when the bovine plasma was pressure filtration was 50% or more. In addition, bovine plasma Even in internal pressure filtration, there was no sudden clogging and a stable filtration rate was maintained for a long time.
  • N-Methyl-2-pyrrolidone 5 The same procedure as in Example 1 except that an internal solution consisting of a mixed solution of 8% by weight and 42% by weight of water (water content of 42% by weight / 0 ) was used. Was done. Observation of the obtained film with an electron microscope revealed a sponge structure in which the pore diameter continuously decreased from the outer surface of the film to the surface of the ridge. Table 1 shows other membrane structures and membrane performance. The breaking strength of the membrane was as high as 50 kgf Z cm 2 or higher, and the total protein permeability was 50% or higher when bovine plasma was subjected to internal pressure filtration. In addition, the internal pressure filtration of bovine plasma maintained a stable filtration volume for a long time without sudden clogging.
  • Example 1 The same operation as in Example 1 was carried out except that polybulurpyrrolidone in the film-forming stock solution was 10.0 wt% and N-methyl-2-monopyrrolidone was 70 wt%. At this time, the mixing ratio of polybutylpyrrolidone to polysulfone in the membrane forming stock solution was 50.0% by weight. When the obtained film was observed with an electron microscope, it was found that the film had a sponge structure in which the pore diameter continuously decreased from the outer surface to the inner surface. Table 1 shows other membrane structures and membrane performance. The breaking strength of the membrane was as high as 50 kgf / cm 2 or higher, and the total protein permeability when bovine plasma was filtered with internal pressure was 50% or higher. In addition, the internal pressure filtration of bovine plasma maintained a stable filtration amount for a long time without sudden clogging.
  • Example 2 The same procedure as in Example 1 was carried out except that the polypyrrole pyrrolidone in the film-forming stock solution was 8.0% by weight and N-methyl-2-pyrrolidone was 70% by weight. The mixing ratio of polyvinylpyrrolidone to polysulfone in the mixture was 40.0% by weight. When the obtained film was observed with an electron microscope, the pore diameter decreased continuously from the outer surface to the inner surface of the film. 2003/011715
  • Table 1 shows other membrane structures and membrane performance.
  • the breaking strength of the membrane was as high as 50 kgf / cm 2 or more, and the total protein permeability when bovine plasma was filtered by internal pressure was 50% or more. Furthermore, in the internal pressure filtration of bovine plasma, there was no sudden clogging and a stable filtration volume was maintained for a long time.
  • Example 2 The same procedure as in Example 1 was performed, except that an internal solution consisting of a mixed solution of N-methyl-2-pyrrolidone 4 and 3% by weight of water and 57% by weight of water (with a water content of 57% by weight) was used. It was. Observation of the obtained film with an electron microscope revealed a sponge structure in which the pore diameter continuously decreased from the outer surface to the inner surface of the film. Table 2 shows other membrane structures and membrane performance. When the bovine plasma was filtered with internal pressure, the total protein permeability was less than 50%.
  • Example 2 The same operation as in Example 1 was performed except that polybulurpyrrolidone in the film-forming stock solution was changed to 5.0 wt% and N-methyl-2-pyrrolidone 75.0 wt%. At this time, the blending ratio of polybulurpyrrolidone to polysulfone in the membrane forming stock solution was 25.0 wt. /. Met. Observation of the obtained film with an electron microscope revealed that the film had a sponge structure in which the pore diameter continuously decreased from the outer surface to the inner surface. Table 2 shows other membrane structures and membrane performance. When the bovine plasma was filtered with internal pressure, the total protein permeability was less than 50%.
  • Example 2 The same operation as in Example 2 was performed except that the temperature of the film forming stock solution was 45 ° C and the nozzle temperature was 45 ° C (the temperature of the film forming stock solution at the nozzle portion was 45 ° C). The film was cut frequently and could not be spun.
  • Example 2 The same operation as in Example 1 was performed, except that the solvent was changed from N-methyl-2-pyrrolidone to N, N-dimethylacetamide. Observation of the obtained film with an electron microscope revealed a sponge structure in which the pore diameter continuously decreased from the outer surface to the inner surface of the film. Table 2 shows other membrane structures and membrane performance. When the bovine plasma was filtered with internal pressure, the total protein permeability was less than 50%.
  • Example 1 a hollow fiber membrane having an inner diameter of 200 ⁇ ⁇ and a film thickness of 46 m obtained by the method disclosed in Example 1 of Japanese Patent Laid-Open No. Sho 5 8-15 5 8 6 5 was used. The same bovine plasma evaluation as in 1 was performed. Evaluation was interrupted because a pressure increase (clogging) occurred 120 minutes after the internal pressure filtration of the bovine plasma. [Table 1] Examples Examples Examples Examples Examples Examples Examples Examples Examples Examples Examples Examples Examples Examples Examples Examples Examples Examples Examples Examples Examples Examples Examples Examples Examples Examples Examples Examples Examples Examples Examples Examples Examples Examples Examples Examples Examples Examples Examples Examples Examples Examples Examples Examples Examples Examples Examples Examples Examples Examples Examples Examples Examples Examples Examples Examples Examples Examples Examples Examples Examples Examples Examples Examples Examples Examples Examples Examples Examples Examples Examples Examples Examples Examples Examples Examples Examples Examples Examples Examples Examples Examples Examples Examples Examples Examples Examples Examples Examples Examples Examples Examples Examples Examples Examples Examples Examples Examples Examples Examples Examples Examples Examples Examples Examples Examples Examples Examples Examples Examples Examples Examples Examples Examples Examples Examples Examples Examples Examples Examples Examples Examples Examples Examples Examples Examples Examples Examples Examples Examples Examples Examples Examples Examples Examples Examples Examples Examples Examples Examples Examples Examples Examples Examples Examples Examples Examples Examples Examples Examples Examples Examples Examples Examples Examples Examples
  • a module with an effective membrane area of 2 m 2 was fabricated by bundling 1 1, 400 membranes of Example 1 and fixing both ends to a cylindrical housing with polyurethane resin. This module was used in a plasma component separator. Furthermore, using a plasma flow (membrane area 0.8 m 2 manufactured by Asahi Medical Co., Ltd.) as a plasma separator, human blood treatment is performed for 3 hours using an apparatus such as the system shown in FIG. It was.
  • a plasma flow membrane area 0.8 m 2 manufactured by Asahi Medical Co., Ltd.
  • the processing conditions are as follows.
  • Blood supply to plasma separator 70 mL / min, plasma component to plasma component supply from plasma separator: 20 mL / min, drainage: 5 mLZ, capture T / JP2003 / 011715
  • Liquid supply volume 5 mLZ min, temperature of plasma heating means (18): 37 ° C, temperature of plasma heating or cooling means (19): 25 ° C, replenishment As the liquid, an albumin preparation was used.
  • the target blood was blood from an age-related macular degeneration patient, and the system was directly connected to the human body.
  • the visual loss that changed over time stopped at the second time, and visual improvement was observed at the fourth time.
  • the blood fibrinogen and imnoglopurine levels in the blood before treatment were 320 mg / dL (decylitol) and 120 mg / dL, respectively. As a result, it was apparent that the concentration was reduced to 40 mg / dL.
  • the processing conditions are as follows.
  • Blood supply to the plasma separator 100 mL / min
  • plasma component supply from the plasma separator to the plasma component separator 40 mL / min
  • drainage 5 mL / min
  • Supply fluid supply volume 5 mL / min
  • temperature of heating or cooling plasma (19): 20 ° C As a replenisher, an albumin preparation was used. Treatment was performed twice a week. As a result, the total cholesterol level in the blood before treatment was 560 mg Z d L (decilitre), but after treatment it was clearly reduced to 190 mg / d L. It became.
  • the present invention an excellent plasma purification membrane and an excellent blood purification system that are less clogged and have high strength for plasma purification by internal pressure filtration have been obtained. Therefore, the present invention can be used for medical use, medical use, and general industrial use.

Description

明 細 書 血漿浄化膜及び血漿浄化システム
[技術分野]
本発明は、 内圧濾過による血漿浄化のために用いる、 目詰まりが少なく、 且つ、 高強度であるという優れた特性を有する血漿浄化膜、 及びその製造 方法に関する。 本発明は、 また、 該血漿浄化膜を用いた血漿浄化システム 及び疾患の治療方法にも関する。
[背景技術]
中空糸状膜は、 精密濾過から限外濾過までの工業的用途に広く使われて おり、 膜の素材としてポリエチレン、 酢酸セルロース、 ポリスルホン、 ポ リフッ化ビニリデン、 ポリカーボネート、 ポリアクリ ロニトリル等が用い られている。 これらの素材からなる従来の中空糸状膜は、 濾過性能の向上 に注力して開発されたものであるため、 中空糸状膜の破断強度や破断時の 伸びが小さく、 急激な温度変化や逆洗時の圧力変化により、 しばしば中空 糸状膜が破断することが指摘されている。
この点を解決するため種々の試みがなされてき こが、 一般的には特開昭
5 9— 2 2 8 0 1 6号公報に記載された発明に示唆されているように、 製 膜原液中のポリマー濃度を高く して、 中空糸状膜全体のポリマー密度を上 げる方法が考えられる。 しかしながら、 この方法では膜の強度が向上する 反面、 膜の孔径が小さくなるとともに膜の透水量が大幅に低下するため、 強度と透水性能のバランスに優れた中空糸状膜は得られていない。
一方、 膜の透水性能を向上させるためには、 膜の孔径を大きくする方法 が一般的に行なわれるが、 孔径の増大は一般に膜の分画性能と膜強度の低 下を招く。
以上のように、 従来技術では、 強度、 透水性能及び分画性能のパランス がとれた高性能の中空糸状膜は得られていなかった。 例えば、特開平 4一 2 6 0 4 2 4号公報には、 高強度でかつ透水性能に優れた膜の製法が提案 されているが、 この製法によって作られた膜は孔径が大きく、 透水性能と 分画性能とのバランスがとれていない。
特開平 2— 1 0 2 7 2 2号公報には、 膜の外表面から内部に向かって孔 径が連続的に小さくなり内部の最小孔径を経て再び連続的に孔径が大き くなり内表面に開孔する中空糸状精密濾過膜が開示されている。 しかしな がら、 この構造の膜を用いて膜の中空部側 （内表面側） から液体等を濾過 した場合、 急激な目詰まりを起こし長時間安定的に濾過を行なうことがで きない。
特開昭 5 8— 1 5 5 8 6 5号公報には、 中空糸膜の少なく とも一方の面 に緻密層を有し、 中空糸膜の内部に多孔層を有する中空糸膜が開示されて いる。 ここでは、 ビニルアルコール系重合体からなる中空糸膜が開示され ているが、 疎水性ポリマーと親水性ポリマーからなる膜素材については示 されていない。 疎水性ポリマーに親水性ポリマーが含まれると疎水性ポリ マーにおける分子鎖同士の絡み合いが悪くなり、 高強度が発現しにくい傾 向にある。 また、 開示されたビュルアルコール系重合体からなる中空糸膜 は、 膜外表面に緻密層を有する構造であるため、 膜の中空部側 （内表面側） から液体等を濾過した場合、 外表面近傍で目詰まりを起こすために長時間 安定的に濾過を行なうことができない。
さらに、本出願人は、既に、疎水性ポリマーと親水性ポリマーからなり、 膜の外表面から内表面に向かって孔径が連続的に小さくなるスポンジ構 造を有する中空糸膜を提供したが、 それらの膜は、 実質的にアルブミ ンを 透過させない血液透析や限外濾過レベルの膜であって、 血漿を浄化する目 的に用いるには不適であった （特開平 1 1一 3 0 9 3 5 5号公報、 特許第
3 2 8 1 3 6 4号公報、 及び特許第 3 2 8 1 3 6 3号公報）。
以上のごとく、 従来、 血漿浄化用の中空糸膜において、 所望の強度と透 水性能および分画性能とをバランスよく有しており、且つ中空部側 （内表 面側） から液体を濾過しても目詰まりがないという特性を有しているもの は提供されていなかった。 [図面の簡単な説明]
図 1は、 本発明の中空糸状膜の長さ方向に対して垂直な断面の電子顕微 鏡写真である （倍率 1， 5 0 0倍）。
図 2は、 本発明の膜内表面の電子顕微鏡写真である （倍率 1 0， 0 0 0 倍）。
図 3は、 本発明の膜外表面の電子顕微鏡写真である （倍率 1 0， 0 0 0 倍）。
図 4は、 本発明の血漿浄化システムの一例を示す正面図である。 [発明の開示]
本発明の課題は、 内圧濾過における血漿浄化において、 目詰まりが少な く、 高強度で、 且つ透水性能及び分画性能にも優れた血漿浄化膜を提供す ることにある。 さらに本発明は、 そのような血漿浄化膜を用いた血漿浄化 システム、 及び疾患の治療方法を提供することも課題とする。
前述の如く、 膜の中空部側から液体等を濾過 （以下 「内圧濾過」 ともい う） した場合、 目詰まりが少ない、 優れたタンパク分離性を有する血漿浄 化膜はこれまでなかった。 何故ならば、膜の外表面から内表面に向かって 孔径が連続的に小さくなる傾斜構造の膜の膜内表面に、 膜強度を高く維持 したまま、 血漿タンパク質を問題なく通過させるような大孔径 （精密濾過 膜領域の孔径） を開口させることは、 従来不可能であったからである。 そこで本発明者は、 基本的に、 1 ) 目詰まりを防止するために、 膜の外 表面から内表面に向かって孔径が連続的に小さくなる傾斜構造にするこ とと、 2 ) 特に濾過する液体が接する膜内表面の親水性を高めた膜にして タンパク質等が疎水吸着を起こさないようにしながら、 上記の課題を解決 するために鋭意研究を進めた結果、特定の製造方法により上記の所望の膜 を得ることができることを見出し、 本発明に至ったものである。
本発明の上記及ぴその他の諸目的、 諸特徴ならぴに諸利益は、 以下の詳 細な説明及び請求の範囲から明らかになる。 本発明によれば、 内圧濾過における血漿浄化において、 目詰まりが少な く、 高強度で、 且つ透水性能および分画性能にも優れた血漿浄化膜が提供 される。
次に、本発明の理解を容易にするために、 まず本発明の基本的特徴及び 好ましい諸態様を列挙する。
( 1 ) 疎水性ポリマーと親水性ポリマーからなる中空糸膜において、 膜 の外表面から内表面に向かって孔径が連続的に小さく なるスポンジ構造 からなり、 膜の破断強度が 5 0 k g f / c m2以上で、 且つ牛血漿を内圧 濾過した時の総タンパク質の透過率が 5, 0 %以上、 ィムノグロプリン （ I g M) の透過率が 9 0 %以下であることを特徴とする中空糸状血漿浄化膜 c
( 2 ) 膜の外表面に平均孔径が 1 μ m以上の円形状あるいは楕円形状の 孔を有することを特徴とする上記 （ 1 ) に記載の中空糸状血漿浄化膜。
( 3 ) 膜の外表面の開孔率が 1 0 %以上であることを特徴とする上記 ( 1 ) 又は （ 2) に記載の中空糸状血漿浄化膜。
(4) 膜の内径に対する膜厚の比率が 0. 1 5〜 0. 4であることを特 徴とする上記 （ 1 ) 〜 （ 3 ) のいずれかに記載の中空糸状血漿浄化膜。
( 5 ) 膜の外径が 4 0 0 μ m以下であることを特徴とする上記 （ 1 ) 〜 (4) のいずれかに記載の中空糸状血漿浄化膜。
( 6 ) 芳香族ポリスルホンとポリ ビュルピロリ ドンからなり、 膜内表面 におけるポリ ビエルピロ リ ドンの濃度が 2 0〜 4 5重量％であることを 特徴とする上記 （ 1 ) 〜 （ 5 ) のいずれかに記載の中空糸状血漿浄化膜。
( 7 ) ポリ ビニルピロ リ ドンの重量平均分子量が 9 0 0， 0 0 0以上で ある上記 （6 ) に記載の中空糸状血漿浄化膜。
( 8 ) 水に不溶であるポリ ビニルピロリ ドンを含むことを特徴とする上 記 （ 1 ) 〜 （ 7) のいずれかに記載の中空糸状血漿浄化膜。
( 9 ) 加齢性黄斑変性症患者の治療用に用いる上記 （ 1 ) 〜 （8 ) のい ずれかに記載の中空糸状血漿浄化膜。
( 1 0) 高脂血症患者の治療用に用いる上記 （ 1 ) 〜 （8 ) のいずれか に記載の中空糸状血漿浄化膜。 ( 1 1 ) 製膜原液と内部液を 2重環状ノズルから吐出させた後、 エアギ ャップを通過させて凝固浴で凝固させる中空糸状膜の製造方法によって、 膜の外表面から内表面に向かって孔径が連続的に小さくなるスポンジ構 造からなり、 膜の破断強度が 5 0 k g f / c m2以上で、 且つ牛血漿を内 圧濾過した時の総タンパク質の透過率が 5 0 %以上、 ィムノグロプリ ン
( I g M) の透過率が 9 0 %以下であることを特徴とする、 疎水性ポリマ 一と親水性ポリマーからなる中空糸状血漿浄化膜を製造する方法であつ て、
a ) 製膜原液が、 疎水性ポリマー、 該ポリマーの溶剤、 及ぴ親水性ポリ マーからなり、 疎水性ポリマーに対する親水性ポリマーの比率が 2 7〜 6 0重量％、
) 内部液が水と少なく とも 1種類以上の溶剤からなり、 水の含有量が 4 0〜 5 5重量％、
c ) ノズル部での製膜原液の温度が 5 0°C以上、
d ) 凝固浴温度が 9 0〜 1 0 0 °C、 且つ
e ) 紡速に対するエアギヤップの比率が 0. 0 1〜 0. l m/ (m/分） であることを特徴とする中空糸状血漿浄化膜の製造方法。
( 1 2) さらに放射線照射することを特徴とする上記 （ 1 1 ) に記載の 中空糸状血漿浄化膜の製造方法。
( 1 3 ) 疎水性ポリマーがポリスルホン系ポリマーであることを特徴と する上記 （ 1 1 ) 又は （ 1 2 ) に記載の中空糸状血漿浄化膜の製造方法。
( 1 4 ) 疎水性ポリマーの溶剤が N—メチル一 2—ピロリ ドンであるこ とを特徴とする上記 （ 1 1 ) 〜 （ 1 3 ) のいずれかに記載の中空糸状血漿 浄化膜の製造方法。
( 1 5) 紡速が 6 0 mZ分以上であることを特徴とする上記 ( 1 1 ) 〜 ( 1 4) のいずれかに記載の中空糸状血漿浄化膜の製造方法。
( 1 6 ) 血液を血球成分と血漿成分とに分離する分離膜を収容した血漿 分離器と、 該分離された血漿成分から病因物質と病因物質が除去又は低減 された血漿成分とに分離する分離膜を収容した血漿成分分離器と、 該病因 物質が除去又は低減された血漿成分と補給液とを混合する第 1の混合手 段と、 該第 1の混合手段を経た血漿成分と前記血漿分離器で分離された血 球成分とをさらに混合する第 2の混合手段とからなる血漿浄化システム において、 血漿成分分離器に収容されている膜が上記 （ 1 ) 〜 （ 1 0) の いずれかに記載の膜であることを特徴とする血漿浄化システム。
( 1 7) 血球成分と血漿成分とを混合する第 2の混合手段の上流に血漿 を加温する手段を有することを特徴とする上記 （ 1 6) に記載の血漿浄化 システム。
( 1 8) 血漿分離器の下流で血漿成分分離器の上流に血漿を加熱又は冷 却する手段を有することを特徴とする上記 （ 1 6) 又は （ 1 7) に記載の 血漿浄化システム。
( 1 9) 血漿成分分離器から排出される病因物質を含む排液の量と補給 液量とが-同量であることを特徴とする上記 （ 1 6) 〜 （ 1 8) のいずれか に記載の血漿浄化システム。
(2 0) 血漿分離器から血漿成分分離器に供給される血漿供給量と第 2 の混合手段に返却される血漿返却量が同量になるように制御することを 特徴とする上記（ 1 6 )〜 （ 1 9 ) のいずれかに記載の血漿浄化システム。
( 2 1 ) さらに第 2の混合手段の下流で血液導出口の上流に血液中の泡 を検出する手段を有することを特徴とする上記 （ 1 6) 〜 （ 20) のいず れかに記載の血漿浄化システム。
(2 2) 上記 （ 1 6) 〜 （ 2 1 ) のいずれかに記載の血漿浄化システム を用いる血漿浄化方法。
(2 3 ) 上記 （ 1 6 ) 〜 （ 2 1 ) のいずれかに記載の血漿浄化システム を用いて生体の血液を処理することを特徴とする疾患の治療方法。
( 24) 上記 （ 1 6) 〜 （ 2 1 ) のいずれかに記載の血漿浄化システム を用いて加齢性黄斑変性症患者を治療する方法。
( 2 5 ) 上記 （ 1 6 ) ~ ( 2 1 ) のいずれかに記載の血漿浄化システム を用いて高脂血症患者を治療する方法。 以下に、 本発明の中空糸状血液浄化膜 （以下単に 「膜」 又は 「中空糸 状膜」 ともいう） の構成について説明する。
本発明において、 血漿浄化とは、 血漿中の成分を分離することをいう。 例えば、血漿中の有用タンパク質であるアルブミンや γ—グロプリンは透 過させ、 不要タンパク質や脂質を除去することをいうが、 疾病によって、 除去すべき成分、 分画分子量などは異なってく るので、 本発明の血漿浄化 には、 血漿中の成分分離を行なうことを広く包含する。
本発明の中空糸状膜は、 膜の一方の表面から他方の表面まで、 例えば内 表面から外表面まで、 一体的に連続した構造からなっている。 膜の一方の 表面から他方の表面までの間、 すなわち膜内部は、 網目の大きさ （孔） が 1 0 μ m以下の網目構造からなっており、 かつ、 大きさが 1 Ο μ πιを超え るポリマーの欠損部位 （巨大空孔又はポイ ド） を含まない。 この構造を、 本発明ではスポンジ構造という。
膜内部の網目構造の孔は、 膜の長さ方向に対して垂直な断面において、 膜の外表面から内表面 （又は内表面部位） に向かってその孔径が連続的に 小さくなる傾斜構造を有する。 すなわち、 中空糸状膜の長さ方向にのびる 中心軸を同心とするいくつかの円筒状の面を考える場合、それぞれの面の 孔の平均孔径は、 膜の外表面から内表面 （又は内表面部位） に近づくにつ れて連続的に小さくなつている。 血漿を内圧濾過させる場合、 シャープな 分画性能 （優れたタンパク分離性） を発現させるためには本構造にするこ とが不可欠である。
本発明の膜の代表的な例について、図面を用いてさらに詳細に説明する。 図 1は、 中空糸状膜の長さ方向に対して垂直な断面 （一部） の電子顕微 鏡写真である。 さらに図 2は、 膜内表面の様子を示す電子顕微鏡写真であ り、 図 3は、 膜の外表面の様子を示す電子顕微鏡写真である。
この膜は、 図 1に示されるように、 膜の内表面に近づくに従って、 平均 孔径が次第に連続的に小さくなるという傾斜構造、 すなわち孔径について の異方性を有する網目構造からなっている。 膜内表面は緻密な構造となつ ているが、 本発明の膜は従来知られているような明確なスキン層は持って いない。 図 2には、 緻密な内表面の様子が示されている。 これに対し、図 3からわかるように、 外表面上には、 円形状あるいは楕円形状の孔が観察 される。
膜の内表面に開孔する孔は、 円形状、 楕円形状、 網目状又はスリ ッ ト状 であることが好ましく、 外表面の孔の形状は、 円形状又は楕円形状である ことが好ましい。
膜の外表面に開孔する孔の平均孔径は Ι μ ιη以上、 好ましくは 以 上 3 0 μ ηι以下である。 1 /x mより小さい孔であると膜同士の固着による 成形不良を起こすことから好ましくない。
さらに、膜同士の固着を抑えるには、外表面の孔の開孔率も重要である。 本発明でいう開孔率は、 乾燥膜の外表面の電子顕微鏡写真を画像解析して 数値化することにより求められる。 本発明でいう開孔率とは、 取り込んだ 画像の面積に対する開孔部孔面積の総和の百分率と定義され、 下記の式
( 1 ) で与えられる。 なお、 1 0ピクセル以下はノイズとみなして計数か ら除外した。
開孔率 （％) = (開孔部の孔面積の総和 z取り込んだ画像の面積）
X 1 00 ( 1 )
開孔率は、 膜同士の固着への寄与に大きく関与し、 開孔率が小さいと隣 接する膜同士の接触面積が増えて固着が起こり、 ひどい場合は、 束全体が 棒状に固着することさえある。 このため、 開孔率は 1 0 %以上を確保する 必要がある。 しかし、 開孔率を不必要に大きくすると、 今度は膜の長軸方 向へのしなり、 すなわち、 腰の強さが損なわれる結果、 成型時に接着部で の膜流れによる成型不良が多発する。 従って、 腰の強さを損なわないため に開孔率は 6 0 %を上限とすることが好ましい。
膜の表面に開孔した孔の形状や大きさ等は、 電子顕微鏡を用いて観察、 測定することができる。
また、 内表面及び外表面に開孔した孔の平均孔径 Dとは、 下記の式 （2) で示される値である。
D = [{ 2 + + (Dn 2) 2}/{Di2 + D n 2}]172 ( 2) ここで は平均孔径、 D iは i個目の孔の実測径、 D nは n個目の孔の実 測径である。 ただし、 D i、 D nの実測径は、 孔が円形に近い場合は、 その 直径で表し、 孔が円形でない場合には、 その孔と同一面積の円の直径で表 す。
本発明の膜は、 牛血漿を内圧濾過した時の総タンパク質の透過率が 5 0 %以上、 好ましく は 8 0 %以上の膜である。 総タンパク質の透過率が 5 0 %未満であると、 人体に極めて有効なアルブミン （A l b )、 γ —グロ ブリ ン （ I g G) (分子量約 1 6万） を大きく損失してしまい、 体力が低 下した患者の治療に対して使用し難い。
さらに、 本発明の膜は牛血漿を内圧濾過した時のィムノグロブリ ン （ I g M) (分子量約 9 5万） の透過率が 9 0 %以下の性能を有する。 アルブ ミン、 γ —グロブリ ンが人体にとつて極めて有効なタンパク質であるのに 対し、 ィムノグロプリ ン等の高分子量のタンパク質又は脂質等は疾病によ つては除去することが必要である。 透過率が 9 0 %を超えると高脂血症等 の疾病に対して有効でない傾向にある。
また、 本発明の膜は、 膜の外表面から内表面に向かって孔径が連続的に 小さくなる傾斜構造で、 且つ膜内表面に血漿タンパク質を問題なく通過さ せるような大孔径を有するにも関らず、 膜の破断強度は、 5 0 k g f / c m2以上、 さらには 6 O k g f / c m 2以上である。 膜の破断強度が 5 0 k g f / c m 2未満では、 リーク等が多発し、 実用的でない。 本発明でいう 破断強度とは、 中空糸状膜 1本当たりの破断時の荷重 （k g f ) を引っ張 る前の膜の断面積 （ c m2) で割ることにより求められる。
本発明の中空糸状膜は、 疎水性ポリマーと親水性ポリマーから構成され る。
疎水性ポリマーと しては、 たとえばポリスルホン系ポリマー、 ポリェチ レン系ポリマー、 ポリプロピレン系ポリマー、 及ぴポリ フッ化ビニリデン 系ポリマー等が挙げられる。湿式製膜により膜を形成する観点から、 ポリ スルホン系ポリマー及びポリフッ化ビニリデン系ポリマーが好ましい。 中 でも芳香族ポリスルホンは、 その熱安定性、 耐酸、 耐アルカリ性に加え、 製膜原液に親水性ポリマーを添加して製膜することにより、 血液適合性が 向上することから最も好ましく用いられる。芳香族ポリ スルホンとしては、 ビスフヱノール A型ポリスルホンが特に好ましく用いられる。
親水性ポリマーとしては、 水中で膨潤するが、 水に溶解しないものであ れば特に限定されないが、スルホン酸基、力ルポキシル基、カルボ二ル基、 アミノ基、 アミ ド基、 シァノ基、 水酸基、 メ トキシ基、 リン酸基、 繰り返 し単位数 1〜 4 0程度のポリォキシエチレン基、 イミノ基、 イミ ド基、 ィ ミノエーテル基、 ピリ ジン基、 ピロ リ ドン基、 イミダゾール基、 4級アン モニゥム基等の置換基を、 単独または複数種の組み合わせで有するポリマ 一を例示することができる。
湿式製膜により膜を形成するためには、 親水性ポリマーは、 溶剤と相溶 性があり、 疎水性ポリマーを溶解しないポリマ ^が用いられる。 中空糸状 膜を構成する疎水性ポリマーが芳香族ポリスルホンである場合、 親水性ポ リマーとしてはポリ ビュルピロリ ドンが最も好ましい。
以上から、 本発明の膜は、 芳香族ポリスルホンとポリ ビュルピロリ ドン からなることが最も好ましい。さらに本発明の血漿浄化膜は、 内圧濾過に よって用いられることから、 血漿が接触する膜内表面におけるポリ ビニル ピロリ ドンの濃度が 2 0〜 4 5重量％であることが好ましい。血漿タンパ ク質は疎水的吸着を起こしやすい。 従って、 内圧濾過において目詰まりを 抑えるのに重要な因子は、 血漿が接する膜内表面の親水性であり、 ポリ ビ ニルピロリ ドン （以下単に 「P V P」 ともいう） を含有するポリスルホン 系膜では、 膜内表面の P V P濃度が重要である。 膜内表面の P V P濃度が 低すぎると膜内表面が疎水性を示し、 血漿タンパク質が吸着しやすい。 逆 に膜内表面の P V P濃度が高すぎると、 P V Pの血漿への溶出量が増加し 好ましくない結果を与える。従って、 血漿を内圧濾過する場合の P V Pの 濃度は、 2 0〜 4 5重量％の範囲であり、 好ましくは 2 5〜4 0重量％で あ O
本発明で用いられるポリスルホン系ポリマーとしては、 下記の式 （ 3 )、 または式（4 )で示される繰り返し単位を有するものが挙げられる。なお、 式中の A rはパラ位での 2置換のフエ二ル基を示し、 重合度や分子量につ いては特に限定しない。
-0- A r - C ( C H. a ) 2— A r— O— S〇2— A r — （ 3 )
-O- A r 一 S 02— A r— (4) ポリ ビニルピロ リ ドンは高分子量のものほど膜への親水化効果が高い ため、 高分子量のものほど少量で十分な効果が発揮できることから、 本発 明においては重量平均分子量 9 0 0， 0 0 0以上のポリビュルピロリ ドン が使用される。 9 0 0， 0 0 0より小さい重量平均分子量を有するポリ ビ ニルピロリ ドンを用いて膜への親水化効果を付与するためには、 大量のポ リ ビュルピロリ ドンを膜中に残存させる必要があるが、 このために膜から の溶出物が増加することになる。 また、逆に溶出物を下げるために 9 0 0， 0 0 0より小さい重量平均分子量のポリ ビュルピロリ ドンの膜中での残 存量を少なくすると親水化効果が不十分となってしまう。 また、 重量平均 分子量 9 0 0， 0 0 0以上のポリ ビュルピロリ ドンを用いないと膜厚部で の親水性が不十分であることから、 膜内表面部位を通過した血漿タンパク 質が膜厚部で吸着されてしまい、 結果として良好な分離特性を発揮できな い。
膜内表面の P V P濃度は、 エツタス線光量子スぺク トル （X— r a y P h o t o e l e c t r o n S p e c t r o s c o p y、 以 卜 X P sノ によって決定される。 すなわち、 膜内表面の X P sの測定は、 試料を両面 テープ上に並べた後、 カッターで繊維軸方向に切開し、 膜の内側が表にな るように押し広げた後、 通常の方法で測定する。 すなわち、 C l s、 O 1 s、 N l s、 S 2 pスぺク トルの面積強度から、 装置付属の相対感度係数 を用いて窒素の表面濃度 （窒素原子濃度） とィォゥの表面濃度 （ィォゥ原 子濃度） から求めた濃度をいうものであり、 ポリ スルホン系ポリマーが ( 3 )式の構造であるときには（ 5 )式により計算で求めることができる。
P V P濃度 （重量％) = C X 1 0 0 / (C χΜα + C 2M2) ( 5 ) ここで、 ： 窒素原子濃度 （％)
C 2 ： ィォゥ原子濃度 （％) M 1 ： P V Pの繰り返しユニッ トの分子量 （ 1 1 1 )
M 2 ： ポリスルホン系ポリマーの繰り返しュニッ トの分子量 ( 4 4 2 )
さらに、 本発明の膜は、 水に不溶である P V Pを有する。膜中の P V P 全てが水に可溶であると膜からの溶出量が多いため好ましくなく、 P V P 全てが水に不溶であると血漿濾過時において膜内表面 （又は内表面部位） の膨潤性が悪いために優れたタンパク分離性能を発現しない。 故に、 本発 明の膜は、 水に不溶である P V Pを適度に含むことから優れた膜性能を有 する。 ，
以下、 本発明の中空糸状膜の製造方法について述べる。
本発明の中空糸状膜は、 製膜原液と内部液を 2重環状ノズルから吐出さ せた後、 エアギヤップを通過させてから凝固浴で凝固させる中空糸状膜の 製造方法において、
a ) 製膜原液が、 疎水性ポリマー、 該ポリマーの溶剤、 及び親水性ポリ マーからなり、 疎水性ポリマーに対する親水性ポリマーの比率が 2 7〜 6 0重量％、
b ) 内部液が水と少なく とも 1種類以上の溶剤からなり、 水の含有量が 4 0〜 5 5重量％、
c ) ノズル部での製膜原液の温度が 5 0 °C以上、
d ) 凝固浴温度が 9 0〜 1 0 0 °C、
且つ
e ) 紡速に対するエアギヤップの比率が 0 · 0 1〜 0 . 1 m / ( m /分) である方法により製造することが可能である。
本発明の中空糸状膜は、 疎水性ポリマー、 該ポリマーの溶剤、 及ぴ親水 性ポリマーから本質的になる製膜原液を、 該ポリマーに対する良溶剤の特 定濃度の水溶液からなる内部液とともに 2重環状ノズルから吐出させ、 ェ ァギャップを通過させた後、 凝固浴で凝固させることにより製造される。 ポリマーの溶剤としては、 N—メチルー 2—ピロリ ドン、 N , N—ジメ チルホルムアミ ド、 N , N—ジメチルァセトアミ ド等の溶剤を挙げられる が、 疎水性ポリマーがポリスルホン系ポリマーの場合、 N—メチルー 2— ピロ リ ドン （以下単に 「N M P」 ともいう） が好ましい。 N M Pは、 ポリ スルホン系ポリマーに対して最も溶解力の高い溶剤である。 例えば、他の 良溶剤である N， N—ジメチルァセトアミ ドと比較して室温で約 1 . 5倍 の溶解力を有する。膜の外表面から内表面に向かって孔径が連続的に小さ くなる傾斜構造において膜内表面に血漿タンパク質を通過させる大孔径 を開孔させるには、 内部液中の非溶剤により液液相分離が誘発されてから 相分離 （凝固） が終了するまでの時間、 即ち粒子成長時間を長くする必要 がある。 ポリ スルホン系ポリマーにおいては、 非常に高い溶解力を有する N M Pを用いることによって、 この粒子成長時間をどの溶剤を用いるより も長くすることが可能である。 さらに、 N M Pはポリスルホン系ポリマー において最良溶剤であることから、 製膜原液中のポリスルホン系ポリマー の分子鎖同士の絡み合いが良く、 結果的に高強度の膜を得ることが可能で ある。以上の理由から、疎水性ポリマーがポリスルホン系ポリマーの場合、 N M P以外の溶剤を用いたのでは本発明の膜は得られにくレ、。
製膜原液は、 本質的に疎水性ポリマー、 ポリ ビュルピロリ ドン等の特定 の親水性ポリマー、 N—メチルー 2 _ピロリ ドン等の特定の溶剤からなる c 製膜原液にその他の添加剤、 例えば従来添加剤として知られている水や金 属塩等を加えると、 本発明の膜は得られにくい。
本発明で用いられる製膜原液の疎水性ポリマー濃度は、 該原液からの製 膜が可能で、 かつ得られた膜が膜としての性能を有するような濃度であれ ば特に制限されず、 1 0〜 3 5重量％、 好ましくは 1 0〜 3 0重量％であ る。 高い透水性能又は大きな分画分子量を達成するためには、 ポリマー濃 度は低い方がよく、 1 0〜 2 5重量％が好ましい。
さらに重要なことは製膜原液中の親水性ポリマーの量であり、 疎水性ポ リマーに対する親水性ポリマーの混和比率が 2 7〜 6 0重量％、 好ましく は 3 0〜 6 0重量％である。 疎水性ポリマーに対する親水性ポリマーの混 和比率が 2 7重量％未満では牛血漿を内圧濾過した時のタンパク質の透 過率が低下する傾向にあり、 6 0重量％を超えると製膜原液の粘性が高く なり製膜時の可紡性が悪くなる傾向にあるため好ましくない。 さらに製膜原液の温度が重要であり、 ノズルの吐出時の製膜原液の温度 は 5 0 °C以上、 好ましくは 6 0〜 1 0 0 °Cである。 5 0 °C未満であると製 膜時の可紡性が悪い傾向にある。
内部液は、 中空糸状膜の中空部を形成させるために用いるものであり、 水と少なく とも 1種類以上の疎水性ポリマーに対する良溶剤からなる。 水 の含有量は、 40〜 5 5重量％であることが好ましい。 水の含有量が 40 重量％未満では製膜時の可紡性が悪く、 5 5重量％を超えると牛血漿を内 圧濾過した時のタンパク質の透過率が低下する傾向にある。
エアギャップとは、 ノズルと凝固浴との間の隙間を意味する。 本発明の 膜を得るには紡速 （m/分） に対するエアギャップ （m) の比率が極めて 重要である。 何故ならば本発明の膜構造は、 内部液中の非溶剤が製膜原液 と接触することによつて該製膜原液の內表面部位から外表面部位側へと 経時的に相分離が誘発され、 さらに該製膜原液が凝固浴に入るまでに膜内 表面部位から外表面部位までの相分離が完了しなければ、 得られないから である。
紡速に対するエアギャップの比率は、 0. 0 1〜 0. 1 mZ (m/分） であることが好ましく、 さらに好ましくは 0. 0 1〜 0. 0 5 m/ (m/ 分） である。 紡速に対するエアギヤップの比率が 0 · 0 1 m/ (m/分) 未満では、 本発明の構造と性能を有する膜を得ることが難しく、 0. l m Z (m/分） を超える比率では、 膜へのテンシヨンが高いことからエアギ ャップ部で膜切れを多発し、 製造しにくい傾向にあり好ましくない。
ここで、 紡速とはノズルから内部液とともに吐出した製膜原液がエアギ ャップを通過して凝固浴にて凝固した膜が卷き取られる中空糸状膜の一 連の製造工程において、 該工程中に延伸操作が無い時の卷き取り速度を意 味する。また、 エアギャップを円筒状の筒などで囲み、 一定の温度と湿度 を有する気体を一定の流量でこのエアギャップに流すと、 より安定した状 態で中空糸状膜を製造することができる。
凝固浴としては、 例えば、 水 ； メタノール、 エタノール等のアルコール 類； エーテル類； n (ノルマル） 一へキサン、 n —ヘプタン等の脂肪族炭 化水素類などポリマーを溶解しない液体が用いられるが、水が好ましい。 また、 凝固浴にポリマーを溶解する溶剤を若干添加することにより凝固速 度等をコントロールすることも可能である。
凝固浴の温度は、 9 0〜 1 0 0 °Cが好ましい。凝固浴の温度が 9 0 °C未満 では牛血漿を内圧濾過した時のタンパク質の透過率が低下する傾向にあ り、 1 0 0 °C以上では製膜時に膜切れを多発し好ましくない。
さらに、 本発明の膜を得るためには凝固後の膜の内径に対する膜厚の比 率が 0 . 1 5〜 0 . 4、 好ましくは 0 . 2〜 0.· 3である。 膜の内径に対 する膜厚の比率が 0 . 1 5未満では膜の絶対強度が弱くなる傾向にある。 また、 該比率が 0 . 4を超えると本発明の様な膜の外表面から内表面 （又 は内表面部位） に向かって孔径が小さくなる傾斜構造の膜は得られにくい 傾向にある。 何故ならば、内部液中の非溶剤量に対する製膜原液中の溶剤 量の割合が多いために、 内部液中の非溶剤量のみでは凝固浴に入るまでに 製膜原液の膜内表面部位から外表面部位までの相分離を完了できないた めである。
また、 膜の外径は 4 以下、 好ましくは 3 0 0 μ πι以下である。 膜の外径が大きくなるとモジュール内の膜面積 （充填量） を低下せざるを 得ないため、結果として単位時間当たりの処理能力が劣り、好ましくない。 逆に膜の外径を大きく してモジュール内の膜面積 （充填量） を同一にする ためにはモジュール容器を大きくせざるを得ず、 結果としてコス トアップ となり好ましくない。 本発明の膜は、 医療用途で使用されることから、 患 者の医療費負担を軽減するため高価な大型モジュールにすることは避け る必要がある。 以上の処理能力とコス トの関係から膜の外径は 4 0 0 μ m 以下であることが好ましい。
さらに、 本発明の膜は乾燥させることも可能である。 乾燥に際しては、 グリセリン等の保湿剤を含浸させてもさせなくても良い。
さらに、 膜に電子線及び γ線等の放射線を照射することにより、 膜中の Ρ V Ρの一部を水に不溶化できることから、 膜からの溶出量を低減するこ とが可能である。 放射線の照射は、 モジュール化前又はモジュール化後の どちらでも良い。
本発明でいう水に不溶である P V Pとは、 膜中の PV P量から水に可溶 である P V P量を差し引いたものである。 膜中の全 PVP量は、 窒素及び ィォゥの元素分析により容易に算出することができる。
また、 水に可溶である P V P量は、 以下の方法により求めることができ る。
例えば、疎水性ポリマーがポリスルホン系ポリマーの場合、膜を N—メチ ルー 2—ピロリ ドンで完全に溶解した後、 得られたポリマー溶液に水を添 加して疎水性ポリマーを完全に沈殿させる。 さらに該ポリマー溶液を静置 した後、 上澄み液中の P V P量を液体ク口マトグラフィ一で定量すること により水に可溶である P V Pを定量することができる。 次に本発明の血漿浄化システムについて、 その一例を図面を参照して説 明する。 図 4において、 血液導入口 （ 1 ) から血液回路 （2) に供給され た血液は、 血液ポンプ （3) により血漿分離器 （4) に圧送される。 尚、 血液をシステムに導入する前に、 システム全体に生理食塩水等の補給液を 導入するなどしてあらかじめ十分にコンディショニングを行なう。このコ ンディショエングによりシステムの泡抜き等ができる。
血漿分離器とは、 血液を血球成分と血漿成分とに分離する機能を有する ものである。 市販のプラズマフロー （旭メディカル （株） 社製）、 プラズ マキユア一 （（株） クラレ社製）、 サルフラックス （（株） 鐘淵科学社製）、 プロピレックス ((株） 宇部興産社製） 等の濾過膜型の分離器又は遠心型 分離器を挙げることができるが、 本発明ではこれらに限定されない。
血漿分離器で分離された血漿は、 血漿供給ポンプ （6 ) により血漿回路 ( 5) を通って、 血漿成分分離器 （ 7) に導入される。
血漿は、 血漿成分分離器 （ 7) にて、 病因物質を含む排液と病因物質が 除去又は低減された血漿成分とに分離される。 排液は、 排液導出管 （8) にて排液ポンプ （ 9) を経て排液導出口 （ 1 0) より廃棄される。 病因物質が除去又は低減された血漿成分は、 血漿成分と捕給液とを混合 する第 1の混合手段 （ 1 4) に供給される。 補給液は補給液導入口 （ 1 3 ) から導入され、 補給液ポンプ （ 1 2 ) によって補給液導入管 （ 1 1 ) を通 して第 1の混合手段 （ 1 4) に供給される。 血漿成分と補給液とを混合す る第 1の混合手段（ 1 4) としては、チューブコネクタ一等が用いられる。 また、 システムへの補給液の導入と排液のシステム系外への廃棄は、 連続 的でなく断続的でもよい。 補給液としては、 新鮮凍結血漿 （Fresh Frozen Plasma), アルブミン製剤及ぴ生理食塩水等が用いられる。
第 1 の混合手段 （ 1 4) に供給された血漿成分は、 補給液と混合された 後、 さらに血漿回収ポンプ （ 1 7) にて血漿分離器 （4) で分離された血 球成分と混合するために第 2の混合手段 （ 1 5 ) に供給される。血球成分 と血漿成分とを混合するための第 2の混合手段としては、 ビーナスチャン パー （Venous Chamber) 等を例示できる。 '第 2の混合手段にて、 病因物質 が除去又は低減された血漿と血球成分とを混合して、 元の血液の状態にし た血液は、 血液導出口 （1 6 ) から回収される。
以上の工程を繰り返すことにより、 血液から病因物質を除去して疾病を 改善することが可能である。さらに、 血液導入口 （ 1 ) と血液導出口 （ 1 6) を生体に直接つなげることも可能であり、 連続して長時間の治療が可 能である。
第 2の混合手段 （ 1 5 ) の上流には、 血漿を加温する手段 （1 8 ) にて、 血漿成分を加温することが好ましい。温度が低すぎると血球成分と均一に 混合できなかったり、 血液導出口 （ 1 6 ) から直接生体に返血できない場 合があるため好ましくない。 血漿を加温する手段 （ 1 8) としては、 ヒー ター及び/又は温水等で直接的あるいは間接的に加温する手段を例示で きる。
さらに、 血漿成分分離器 （ 7 ) にて分離される病因物質には、 温度によ り除去効率が大幅に変化するものがあることから血漿成分分離器に導入 される血漿を、 血漿成分を加温又は冷却する手段 （ 1 9) にて、 目的の温 度に保持することも可能である。回路の配置上の問題から、 血漿成分分離 器の上流に血漿成分を加温又は冷却する手段を配置できない場合は、 血漿 成分分離器自体を加温又は冷却することも可能である。 加温又は冷却する 手段としては、 冷却時には冷却水及ぴ冷却機等を、 加温時には温水及ぴヒ 一ター等を、 直接的あるいは間接的に接触させる手段を例示できる。 温度 としては、 0〜 4 2 °Cの範囲が好ましい。
また、 血液導出口 （ 1 6 ) から直接生体に返血する場合には、 返血中に 気泡が入らないように血液中の気泡を検出する手段 （ 2 0 ) により常時監 視する必要がある。 血液中の気泡を検出する手段と しては、 気泡検出器 (Bubbl e Det ector) を例示することができる。
システムに導入される血液濃度 （血球濃度） と、 病因物質を除去してシ ステムから返血される血液濃度 （血球濃度） とを同一にするためには、 血 漿成分分離器からの排液量と捕給液量とが同量であることが好ましい。排 液量と補給液量とを同量にするには排液ポンプ （ 9 ) と捕給液ポンプ （ 1 2 ) を制御すれば良い。 しかしながら、 システム全体の圧力分布が経時的 に変化することにより排液量と補給液量のバランスが変化することもあ るので、 システム全体のポンプ等をコンピュータ制御することがより好ま しい。 また、 システムに導入される血液濃度 （血球濃度） と、 システムか ら返血される血液濃度 （血球濃度） とを同一にするために、 血漿分離器か ら血漿成分分離器に供給される血漿供給量と第 2 の混合手段に返却され る血漿返却量が同量になるように各ポンプや各混合手段等を制御するこ ともできる。
血液回路、 血漿回路、 各種導入管及び導出管としては、 塩ビチューブ等 の血液用のチューブが用いられ、 パルプ又はクランプ等が付随して用いら れても良い。
本発明における病因物質とは、 疾患により異なるものであることから以 下に限定されない。 疾患が加齢性黄斑変性症 （Age- related Macul ar Degenerat i on) の場合、 フイブリノ一ゲン （F b g ) およぴィムノグロブ リ ン （ I g M ) 等の病因物質を血液 （血漿） から除去又は低減する必要が ある。同様に、疾患が多発性骨髄腫の場合、病因物質として Mタンパク質、 疾患が原発性マクログロブリン血病の場合、 病因物質として 0 /—グロプリ ン （ I g G)、 疾患が重症筋無力症の場合、 病因物質と して抗ァセチルレ セプター抗体、 疾患が悪性関節リ ウマチの場合、 病因物質としてリ ウマチ 因子及び免疫複合体、 疾患が高脂血症の場合、 病因物質として LD Lコ レ ステロール、 疾患が重度血液型不適合妊娠の場合、 病因物質として R h血 液型不適合感作抗体、 疾患がギヤンバレー症候群の場合、 病因物質として 脱髄因子及び抗体、 疾患が天疱瘡の場合、 病因物質として抗表皮細胞膜抗 体及び I g G、 疾患が類天疱瘡の場合、 病因物質として抗基底膜抗体部及 ぴ I g G、 疾患が閉塞性動脈硬化症の場合、 病因物質として LD Lコレス テロール、 疾患が巣状糸球体硬化症の場合、 病因物質として L D Lコレス テロール、 I g G及び C 3、 疾患が同種腎移植の場合、 病因物質として抗 AB O抗体及ぴリンパ球抗体、 等を例示することができる。
さらに、 本発明は、 ウィルス性疾患に対しても適応可能であり、 この場 合病因物質はウィルスとなる。 B型肝炎、 H I V、 ウィルス性白血病等の 疾患を例示できるが、 本発明はこれらのウィルス性疾患に限定されない。
[発明を実施するための最良の形態]
以下に実施例により本発明を説明するが、 本発明はこれらになんら限定 されるものではなレ、。
各測定方法は、 下記のとおりである。
なお、 測定サンプルとして使用した中空糸状膜は、 すべて乾燥状態のも のを用いた。
(透水量の測定）
両端を接着剤で固定した有効長 1 8 0 mmの糸束 （内表面積換算で 1 1 0 ± 1 0 c m2になるように膜本数を揃えたミニモジュール） の内表面か ら外表面に純水 （ 2 5°C) を透過させ、 その量を mL (ミ リ リ ッ トル） / (m2 - h r - mmH g ) で表した。
ただし、 有効膜面積は内表面換算した。
(破断強度の測定） 膜強度は、 （株） 島津製作所製のオートグラフ AG S— 5 Dを使用し、サ ンプル長さ 2 O mm、 引っ張りスピード 3 0 O mmZ分で測定した。
(牛血漿評価）
両端を接着剤で固定した有効長 1 8 0 mmの糸束 （ミニモジュール） の 一方の中空部 （内表面側） に牛血漿 （ 3 7°C) を 0. 5 mL/分にて供給 し、さらに他方の中空部から 0. 1 m L/分で液を抜き出す条件でワンパ スにてクロスフロー濾過を 1 8 0分間濾過した。 糸束の膜面積は、 0. 5 mL/分の牛血漿供給量に対して線速が 1 c mZ分になるように膜本数 を調整した。 1 8 0分間濾過した全濾液を均一に攪拌した
溶液と濾過前血漿中の各タンパク質の濃度を求めることにより膜性能を 評価した。 また、 透過率は下記の （6 ) で表される値である。
透過率 （％) = (濾液中の濃度） / (元液中の濃度） X 1 0 0 ( 6 ) (総タンパク質量の測定）
血漿 （元液） 又は膜からの濾液中の総タンパク質量 （濃度） は、 0. 1 mLの液 （血漿 （元液） 又は膜からの濾液） に対して総タンパク発色試薬 (和光純薬 （株） 製） 5 mLを混合して 3 0分間放置後、 5 4 0 nmの波 長にて分光光度計により測定した。
(ィムノグロブリン （ I gM) 濃度の測定）
血漿 （元液） 又は膜からの濾液中のィムノグロプリン （ I gM) の濃度 は、 B e h r i n g N e p h e l o m e t e r — A n a l y z e r B M (ディ ド ベーリング （株） 社製） を用いて測定した。
<実施例 1 >
(製膜及び残溶剤の除去）
ポリ スノレホン （米国 Am o c o E n g i n e e r i n g P o l y m e r s社製 P— 1 7 0 0) 2 0. 0重量0 /o、 ポリ ビニルピロ リ ドン （独 国 B AS F社製 K 9 0、 重量平均分子量 1 , 2 0 0， 0 0 0 ) 6. 0重 量0 /0を、 N—メチルー 2—ピロリ ドン 7 4. 0重量％に溶解して均一な溶 液とした。 ここで、 製膜原液中のポリスルホンに対するポリ ビニルピロリ ドンの混和比率は 3 0. 0重量％であった。 この製膜原液を 6 0°Cに保ち、 N—メチルー 2—ピロリ ドン 4 6重量％と水 5 4重量。 /0の混合溶液から なる内部液とともに、 紡口 （ 2重環状ノズル 0 · 1 mm— 0. 2 mm— 0. 3 mm, ノズル温度 6 0°C、 ノズル部での製膜原液の温度 6 0 °C) か ら吐出させ、 0. 9 6 mのエアギャップを通過させて 9 5 ± 1 °Cの水から なる凝固浴へ浸漬した。
この時、 紡口から凝固浴までを円筒状の筒で囲み、 外気が入らないよう に密閉した。 紡速は、 8 0 m/分に固定した。 ここで、 紡速に対するエア ギャップの比率は、 0 · 0 1 2 m/ (mZ分） であった。
卷き取った糸束を切断後、 束の切断面上方から 8 0 °Cの熱水シャワーを 2時間かけて洗浄することにより膜中の残溶剤を除去した。 この膜をさら に 8 7°Cの熱風で 7時間乾燥することにより含水量が 1 %未満の乾燥膜 を得た。 さらに、 得られた乾燥膜に 2. 5M r a dの γ線を照射すること により膜中の P V Pの一部を不溶化した。
(膜構造及び膜性能の評価）
得られた膜を電子顕微鏡にて観察したところ、 膜の外表面から内表面に 向かって孔径が連続的に小さくなるスポンジ構造であることが明らかと なった。 図 1〜図 3には、 本実施例で得られた膜の電子顕微鏡写真を示し た。その他の膜構造及び膜性能等を表 1に示す。膜の破断強度は 5 0 k g f / c m 2以上と高い強度を示し、牛血漿を内圧ろ過した時の総タンパク 質の透過率が 5 0 %以上であった。 さらに、 牛血漿の内圧濾過においても 急激な目詰まりがなく長時間安定したろ過量を維持した。
ぐ実施例 2 >
N—メチルー 2—ピロ リ ドン 5 4重量％と水 4 6重量％の混合溶液から なる内部液 （水の含有量が 4 6重量％) を用いた以外は、 実施例 1 と同様 な操作を行なった。 得られた膜を電子顕微鏡にて観察したところ、 膜の外 表面から内表面に向かって孔径が連続的に小さくなるスポンジ構造であ ることが明らかとなった。 そ 他の膜構造及び膜性能を表 1に示す。膜の 破断強度は 5 0 k g f / c m 2以上と高い強度を示し、牛血漿を内圧ろ過 した時の総タンパク質の透過率が 5 0 %以上であった。 さらに、 牛血漿の 内圧濾過においても急激な目詰まりがなく長時間安定したろ過量を維持 した。
<実施例 3 >
N—メチルー 2 —ピロリ ドン 5 8重量％と水 4 2重量％の混合溶液から なる内部液 （水の含有量が 4 2重量。 /0 ) を用いた以外は、 実施例 1 と同様 な操作を行なった。得られた膜を電子顕微鏡にて観察したところ、 膜の外 表面から內表面に向かって孔径が連続的に小さくなるスポンジ構造であ ることが明らかとなった。 その他の膜構造及ぴ膜性能を表 1に示す。膜の 破断強度は 5 0 k g f Z c m 2以上と高い強度を示し、牛血漿を内圧ろ過 した時の総タンパク質の透過率が 5 0 %以上であった。 さらに、 牛血漿の 内圧濾過においても急激な目詰まりがなく長時間安定したろ過量を維持 した。
ぐ実施例 4 >
製膜原液中のポリ ビュルピロリ ドンを 1 0 . 0重量％、 N—メチルー 2 一ピロリ ドンを 7 0重量％とした以外は、 実施例 1 と同様な操作を行なつ た。この時の製膜原液中のポリスルホンに対するポリ ビュルピロリ ドンの 混和比率は 5 0 . 0重量％であった。 得られた膜を電子顕微鏡にて観察し たところ、 膜の外表面から内表面に向かって孔径が連続的に小さくなるス ポンジ構造であることが明らかとなった。 その他の膜構造及び膜性能を表 1に示す。膜の破断強度は 5 0 k g f / c m 2以上と高い強度を示し、牛血 漿を内圧ろ過した時の総タンパク質の透過率が 5 0 %以上であった。 さら に、 牛血漿の内圧濾過においても急激な目詰まりがなく長時間安定したろ 過量を維持した。
く実施例 5 >
製膜原液中のポリ ビュルピロリ ドンを 8 · 0重量％、 N—メチルー 2— ピロ リ ドンを 7 0重量％とした以外は、 実施例 1 と同様な操作を行なった, この時の製膜原液中のポリスルホンに対するポリ ビニルピロ リ ドンの混 和比率は 4 0 . 0重量％であった。 得られた膜を電子顕微鏡にて観察した ところ、 膜の外表面から内表面に向かって孔径が連続的に小さくなるスポ 2003/011715
ンジ構造であることが明らかとなつた。 その他の膜構造及び膜性能を表 1 に示す。膜の破断強度は 5 0 k g f / c m 2以上と高い強度を示し、牛血漿 を内圧ろ過した時の総タンパク質の透過率が 5 0 %以上であった。 さらに、 牛血漿の内圧濾過においても急激な目詰まりがなく長時間安定したろ過 量を維持した。
<比較例 1 >
N—メチルー 2 —ピロリ ドン 4 3重量％と水 5 7重量％の混合溶液から なる内部液 （水の含有量が 5 7重量％) を用いた以外は、 実施例 1 と同様 な操作を行なった。得られた膜を電子顕微鏡にて観察したところ、 膜の外 表面から内表面に向かって孔径が連続的に小さくなるスポンジ構造であ ることが明らかとなった。 その他の膜構造及ぴ膜性能を表 2に示す。牛血 漿を内圧ろ過した時の総タンパク質の透過率が 5 0 %未満であった。
く比較例 2 >
N—メチルー 2 —ピロリ ドン 6 2重量％と水 3 8重量。 /0の混合溶液から なる内部液 （水の含有量が 3 8重量％) を用いた以外は、 実施例 1 と同様 な操作を行なったが、 膜切れが多発し紡糸できなかった。
く比較例 3 >
製膜原液中のポリ ビュルピロリ ドンを 5 · 0重量％、 N—メチルー 2— ピロリ ドン 7 5 . 0重量％とした以外は、実施例 1 と同様な操作を行った。 この時の製膜原液中のポリスルホンに対するポリ ビュルピロリ ドンの混 和比率は 2 5 . 0重量。 /。であった。 得られた膜を電子顕微鏡にて観察した ところ、 膜の外表面から内表面に向かって孔径が連続的に小さくなるスポ ンジ構造であることが明らかとなった。 その他の膜構造及び膜性能を表 2 に示す。牛血漿を内圧ろ過した時の総タンパク質の透過率が 5 0 %未満で あった。
<比較例 4 >
実施例 1で使用したポリスルホン 2 0重量％、 ポリ ビュルピロ リ ドンを 1 3重量％、 および N—メチルー 2 —ピロ リ ドンを 6 7重量％を溶解しよ う としたが、 均一な溶液にすることができなかった。 く比較例 5 >
製膜原液の温度を 4 5°C、 ノズル温度を 4 5°C (ノズル部での製膜原液 の温度 4 5°C) にした以外は、 実施例 2と同様な操作を行なったが、 膜切 れが多発し紡糸できなかった。
<比較例 6 >
溶剤を N—メチルー 2—ピロ リ ドンから N， N—ジメチルァセ トアミ ド にした以外は、 実施例 1 と同様な操作を行なった。得られた膜を電子顕微 鏡にて観察したところ、 膜の外表面から内表面に向かって孔径が連続的に 小さくなるスポンジ構造であることが明らかとなった。 その他の膜構造及 ぴ膜性能を表 2に示す。牛血漿を内圧ろ過した時の総タンパク質の透過率 が 5 0 %未満であった。
<比較例 7 >
内部液として N， N—ジメチルァセトアミ ド 9 5重量％と水 5重量％と の混合溶液を用いた以外は、 比較例 6 と同様な操作を行なった。 得られた 膜を電子顕微鏡にて観察したところ、 膜の内表面から外表面に向かって孔 径が連続的に小さくなるスポンジ構造であることが明らかとなった。 その 他の膜構造及び膜性能を表 2に示す。 牛血漿を内圧濾過してから 3 5分後 に急激な圧上昇 （目詰まり） を起こしたため、 評価を中断した。
<比較例 8 >
特開昭 5 8— 1 5 5 8 6 5の実施例 1 に開示された方法により得られ た内径 2 0 0 μ Ιη、 膜厚 4 6 mの中空糸状膜を用いた以外は、 実施例 1 と同様な牛血漿評価を行なった。 牛血漿を内圧濾過してから 1 2 0分後に 圧上昇 （目詰まり） を起こしたため、 評価を中断した。 【表 1】 実施例 実施例 実施例 実施例 実施例
1 2 3 4 5 膜内径 m) 210 216 208 212 194 膜外住 TO. ) 300 d(J4 oU o 膜厚 （ μ m) 45 46 48 47 42 内径に対する
0.214 0.213 0.231 0.222 0.216 膜厚の比率
透水量（mL/(m- 2 .
1310 1600 3600 1050 1440 hr-mmHg))
膜外表面の平均
1.2 1.2 2.0 1.1 1.1 孔径 （μ m)
膜外表面の開孔率
15.1 15.5 15.3 17.1 16.2 (%)
破断強度 75
74 71 77 76 (kgf/cm2 )
膜内表面の PVP
36 36 33 35 34 濃度 （重量％)
総タンハ'ク質透過率
64 90 99 57 66 (%)
ィムノク、、ロフ、、リン (IgM)
23 56 87 18 25 透過率 （％)
水に不溶である
有り 有り 有り 有り 有り P V Pの有無
【表 2】
Figure imgf000028_0001
ぐ実施例 6 >
実施例 1の膜 1 1， 4 0 0本を束ねて、 両端部をポリ ゥレタン樹脂によ り円筒形のハウジングに固定して、 有効膜面積 2 m2のモジュールを作製 した。 このモジュールを血漿成分分離器に用いた。 さらに、 血漿分離器と してプラズマフロー （旭メディカル （株） 社製 膜面積 0. 8 m2) を用 いて図 4に示すシステムのような装置を用いて人の血液処理を 3時間行 なった。
処理条件は以下のとおりである。
血漿分離器への血液の供給量： 7 0 mL/分、 血漿分離器から血漿成分 分離器への血漿成分の供給量： 2 0 mL/分、 排液量： 5 mLZ分、 捕給 T/JP2003/011715
液供給量： 5 mLZ分、 血漿を加温する手段 （ 1 8 ) の温度 ： 3 7 °C、 血 漿を加温又は冷却する手段 （ 1 9 ) の温度 ： 2 5°C、 また、 補給液として は、 アルブミン製剤を用いた。
対象血液としては、 加齢性黄斑変性症患者の血液を用い、 システムと人 体とを直接接続した。
以上の治療を 1 0 日間毎に 4回行なった結果、 2回目で経時的に変化す る視力低下が止まり、 4回目で視力の改善が認められた。 また、 治療前の 血液中のフィブリノーゲン及びィムノグロプリンの値は、 それぞれ 3 20 m g / d L (デシリ ッ トル）、 1 2 0 m g / d Lであったが、 治療後には それぞれ 1 40m g/ d L、 4 0 m g / d Lにまで低下していることが明 らかとなつた。
<実施例 7 >
実施例 6 と同様の方法により、 高脂血症患者の血液処理を 20 0分行な つた。
処理条件は以下のとおりである。
血漿分離器への血液の供給量： 1 0 0 m L/分、 血漿分離器から血漿成 分分離器への血漿成分の供給量： 4 0 mL/分、 排液量： 5 m LZ分、 補 給液供給量： 5 m L/分、 血漿を加温する手段 （ 1 8 ) の温度 ： 3 7 °C、 血漿を加熱又は冷却する手段 （ 1 9) の温度 ： 20°C、 また、 補給液とし ては、 アルブミン製剤を用いた。 治療を 1週間毎に 2回行なった。 その結 果、 治療前の血液中の総コレステロール値が 5 6 0 m g Z d L (デシリ ツ トル） であったが、 治療後には 1 9 0 m g / d Lにまで低下していること が明らかとなった。
[産業上の利用の可能性]
本発明により、 内圧濾過による血漿浄化のための、 目詰まりが少なく、 且つ、 高強度である優れた血漿浄化膜、 及び優れた血液浄化システムが得 られた。 よって、 本発明は、 医薬用途、 医療用途、 及び一般工業用途に用 いることができる。

Claims

請 求 の 範 囲
1 . 疎水性ポリマーと親水性ポリマーからなる中空糸膜において、 膜の外 表面から内表面に向かって孔径が連続的に小さくなるスポンジ構造から なり、 膜の破断強度が 5 0 k g f Z c ni 2以上で、 且つ牛血漿を内圧濾過 した時の総タンパク質の透過率が 5 0 %以上、ィムノグロブリン（ I g M ) の透過率が 9 0 %以下であることを特徴とする中空糸状血漿浄化膜。
2 . 膜の外表面に平均孔径が 1 μ m以上の円形状あるいは楕円形状の孔を 有することを特徴とする請求項 1に記載の中空糸状血漿浄化膜。
3 . 膜の外表面の開孔率が 1 0 %以上であることを特徴とする請求項 1又 は 2に記載の中空糸状血漿浄化膜。
4 . 膜の内径に対する膜厚の比率が 0 . 1 5 ~ 0 . 4であることを特徴と する請求項 1〜 3のいずれかに記載の中空糸状血漿浄化膜。
5 . 膜の外径が 4 0 0 i m以下であることを特徴とする請求項 1〜 4のい ずれかに記載の中空糸状血漿浄化膜。
6 . 芳香族ポリスルホンとポリ ビニルピロリ ドンからなり、 膜内表面にお けるポリ ビュルピロ リ ドンの濃度が 2 0〜 4 5重量％であることを特徴 とする請求項 1〜 5のいずれかに記載の中空糸状血漿浄化膜。
7 . ポリ ビュルピロリ ドンの重量平均分子量が 9 0 0， 0 0 0以上である 請求項 6に記載の中空糸状血漿浄化膜。
8 . 水に不溶であるポリ ビニルピロリ ドンを含むことを特徴とする請求項 1〜 7のいずれかに記載の中空糸状血漿浄化膜。
9 . 加齢性黄斑変性症患者の治療用に用いる請求項 1 ~ 8のいずれかに記 載の中空糸状血漿浄化膜。
1 0 . 高脂血症患者の治療用に用いる請求項 1〜 8のいずれかに記載の中 空糸状血漿浄化膜。
1 1 . 製膜原液と内部液を 2重環状ノズルから吐出させた後、 エアギヤッ プを通過させて凝固浴で凝固させる中空糸状膜の製造方法によって、 膜の 外表面から内表面に向かって孔径が連続的に小さくなるスポンジ構造か らなり、 膜の破断強度が 5 0 k g f / c m 2以上で、 且つ牛血漿を内圧濾 過した時の総タンパク質の透過率が 5 0 %以上、 ィムノグロプリ ン （ I g M) の透過率が 9 0 %以下であることを特徴とする、 疎水性ポリマーと親 水性ポリマーからなる中空糸状血漿浄化膜を製造する方法であって、
a ) 製膜原液が、 疎水性ポリマー、 該ポリマーの溶剤、 及び親水性ポリ マーからなり、 疎水性ポリマーに対する親水性ポリマーの比率が 2 7〜 6 0重量％、
) 内部液が水と少なく とも 1種類以上の溶剤からなり、 水の含有量が 4 0〜 5 5重量％、
c ) ノズル部での製膜原液の温度が 5 0。C以上、
d ) 凝固浴温度が 9 0〜 1 0 0 °C、 且つ
e ) 紡速に対するエアギャップの比率が 0 . 0 1〜 0 · 1 m / ( m Z分） であることを特徴とする中空糸状血漿浄化膜の製造方法。
1 2 . さらに放射線照射することを特徴とする請求項 1 1に記載の中空糸 状血漿浄化膜の製造方法。
1 3 . 疎水性ポリマーがポリスルホン系ポリマーであることを特徴とする 請求項 1 1又は 1 2に記載の中空糸状血漿浄化膜の製造方法。
1 4 . 疎水性ポリマーの溶剤が N—メチルー 2 —ピロ リ ドンであることを 特徴とする請求項 1 1〜 1 3のいずれかに記載の中空糸状血漿浄化膜の 製造方法。
1 5 . 紡速が 6 0 m /分以上であることを特徴とする請求項 1 1〜 1 4の いずれかに記載の中空糸状血漿浄化膜の製造方法。
1 6 . 血液を血球成分と血漿成分とに分離する分離膜を収容した血漿分離 器と、 該分離された血漿成分から病因物質と病因物質が除去又は低減され た血漿成分とに分離する分離膜を収容した血漿成分分離器と、 該病因物質 が除去又は低減された血漿成分と捕給液とを混合する第 1の混合手段と、 該第 1の混合手段を経た血漿成分と前記血漿分離器で分離された血球成 分とをさらに混合する第 2の混合手段とからなる血漿浄化システムにお いて、 血漿成分分離器に収容されている膜が請求項 1〜 1 0のいずれかに 記載の膜であることを特徴とする血漿浄化システム。
1 7 . 血球成分と血漿成分とを混合する第 2の混合手段の上流に血漿を加 温する手段を有することを特徴とする請求項 1 6に記載の血漿浄化シス テム。
1 8 . 血漿分離器の下流で血漿成分分離器の上流に血漿を加熱又は冷却す る手段を有することを特徴とする請求項 1 6又は 1 7に記載の血漿浄化 システム。
1 9 . 血漿成分分離器から排出される病因物質を含む排液の量と補給液量 とが同量であることを特徴とする請求項 1 6〜 1 8のいずれかに記載の 血漿浄化システム。
2 0 . 血漿分離器から血漿成分分離器に供給される血漿供給量と第 2の混 合手段に返却される血漿返却量が同量になるように制御することを特徴 とする請求項 1 6〜 1 9のいずれかに記載の血漿浄化システム。
2 1 .さらに第 2の混合手段の下流で血液導出口の上流に血液中の泡を検 出する手段を有することを特徴とする請求項 1 6〜 2 0 のいずれかに記 載の血漿浄化システム。
2 2 . 請求項 1 6〜 2 1のいずれかに記載の血漿浄化システムを用いる血 漿浄化方法。
2 3 . 請求項 1 6〜 2 1のいずれかに記載の血漿浄化システムを用いて生 体の血液を処理することを特徴とする疾患の治療方法。
2 4 . 請求項 1 6〜 2 1のいずれかに記載の血漿浄化システムを用いて加 齢性黄斑変性症患者を治療する方法。
2 5 . 請求項 1 6〜 2 1のいずれかに記載の血漿浄化システムを用いて高 脂血症患者を治療する方法。
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