DE102013010724A1 - Polymeres Vollbluthohlfasermembranfiltermedium und Verwendung davon zum Abtrennen von Blutplasma/-serum von Vollblut - Google Patents

Polymeres Vollbluthohlfasermembranfiltermedium und Verwendung davon zum Abtrennen von Blutplasma/-serum von Vollblut Download PDF

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Heike Rupp
Dagmar Winkler
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Mann and Hummel GmbH
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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Vollbluthohlfasermembranfiltermedium, umfassend ein polymeres Material, das eine Porengröße hat, die Durchlässigkeit gegenüber Blutplasma oder -serum gewährleistet, aber Blutzellen zurückhält, und die Verwendung dieses Vollbluthohlfasermembranfiltermediums zur Abtrennung von Blutplasma von Vollblut, wobei das Blutplasma vorzugsweise keine Hämolyse zeigt.

Description

  • Gebiet der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung betrifft ein Vollbluthohlfasermembranfiltermedium, umfassend ein polymeres Material, das eine Porengröße hat, die Durchlässigkeit gegenüber dem flüssigen Teil von Vollblut, vorzugsweise gegenüber Blutplasma oder -serum, gewährleistet, aber Blutzellen zurückhält, und die Verwendung eines solchen Vollbluthohlfasermembranfiltermediums zum Abtrennen von Blutplasma oder -serum von Vollblut.
  • Hintergrund der Erfindung
  • In der medizinischen Technologie sind verschiedene Arten von Blut und Plasma-/Serumtrennung und Behandlungsprozesse bekannt und Stand der Technik. Die am meisten verbreitete Methode, um Blutzellen von dem flüssigen Teil des Bluts abzutrennen, ist die Zentrifugation.
  • In der Transfusionmedizin werden Filter verwendet, um Leukozyten von Transfusionsblut zu entfernen und um Blutklumpen und Partikel zu entfernen. Darüber hinaus werden Arterienfilter während Operationen verwendet, beispielsweise um Blutklumpen, Partikel und Gasblasen zu entfernen. Plasmapheresefilter werden verwendet, um Plasma von Patienten, das durch Bakterien, Viren oder andere Komponenten, die lebensgefährlich sind, vergiftet ist, zu reinigen durch künstliches Blutplasma oder Plasma von Spendern zu ersetzen.
  • Darüber hinaus sind Mikrosysteme zur Vollblutanalyse bekannt, die entweder auf Teststreifen basieren oder auf einer Labor-auf-einem-Chip Technologie. Wenn diese Systeme verwendet werden, werden nur einige Mikroliter Blut zur Blut- oder Serumanalyse benötigt. Die Abtrennung von Plasma/Serum von Vollblut wird üblicherweise durch flüssigmechanische Effekte erreicht, wie das Benetzungsverhalten von verschiedenen Oberflächen oder die Anwendung von Mikrokanälen. Obwohl diese Methode sehr attraktiv ist, was das schnelle Erhalten von Blutanalyseergebnissen betrifft, sind Ergebnisse von diesen Analysen auf einige wenige testspezifische Komponenten beschränkt.
  • Diese Anwendungen sind ungeeignet, um eine plasma-/serumbasiere Blutanalyse mit den existierenden anspruchsvollen Systemen in Laboren und Krankenhäusern zu ersetzen, die die Analyse von einer Vielzahl von Blutkomponenten umfassen und die geeignet sind, ein ganzheitliches Bild über den Gesundheitsstatus des Patienten zu erhalten. Darüber hinaus ist auch für Mikrosysteme die Aufgabe der Trennung von Blutzellen von dem flüssigen Teil des Bluts noch nicht zufriedenstellend gelöst.
  • In vielen Ländern ist es obligatorisch, den Patienten eine ausreichende Menge Blut zu entnehmen, um in der Lage zu sein, die erhaltene Plasma-/Serumprobe für einige Zeit zu lagern, um das Analyseergebnis einige Zeit später mit einer sogenannten Rückstellprobe zu überprüfen. Bis jetzt kann die Aufgabe, genügend zellfreies Plasma/Serum zu erhalten, jedoch nur durch Zentrifugation gelöst werden.
  • Die Zentrifugationsverfahren, die typischerweise verwendet werden, um Blutplasma/Serum von Vollblut abzutrennen, sind nicht nur mühsam, indem sie ein hohes Maß an manueller und mechanischer Handhabung erfordern, sondern sind auch zeitaufwendig, was in der Notfallmedizin besonders nachteilig ist.
  • Blutplasma-/Blutserumanalysatoren, die eine große Kapazität für Plasma-/Serumproben haben, können nicht mit voller Kapazität laufen, wenn ein Zentrifugationsprozess vorgeschaltet ist, der chargenweise arbeitet und einen „Flaschenhals” in der Blutprobenabarbeitung darstellt. Dieses Flaschenhalsproblem könnte möglicherweise mit einem kontinuierlichen Filtrationsprozess anstelle eines Zentrifugationsprozesses für die Plasma-/Serumgewinnung behoben werden. Solch ein kontinuierliches System würde eine flexible Analyse von Proben ermöglichen: Eilige Proben von Notfallpatienten könnten mit einer höheren Priorität abgearbeitet werden, ohne dass ein laufender Zentrifugationsprozess unterbrochen werden müsste.
  • Es ist ein weiterer Vorteil von einem einfachen Filtrationsprozess für die Vollbluttrennung, dass die Vollbluttrennung in Plasma/Serum und Blutzellen direkt nach dem Sammeln der Blutprobe durchgeführt werden kann. Dies ist besonders vorteilhaft für die Qualität der nachfolgenden Blutanalyse, weil die Stabilität der roten Blutkörperchen mit zunehmender Probenlagerungszeit abnimmt. Dies kann die Plasma-/Serumzusammensetzung beeinflussen, wenn die Plasma-/Serumabtrennung nicht sofort nach der Blutprobenentnahme durchgeführt wird, sondern mit einer gewissen zeitlichen Verzögerung. Dieser Aspekt wird wichtig in ländlichen Gebieten oder Entwicklungsländern, wenn keine Zentrifuge für die Plasma/Serumabtrennung zur Verfügung steht und wenn die Blutprobe über einen längeren Zeitraum und/oder eine längere Distanz, manchmal sogar in einer heißen und/oder feuchten Umgebung, transportiert werden muss.
  • Daher sind Plasma-/Serumfiltrationsmethoden als eine alternative Maßnahme entwickelt worden, um Blutplasma/-serum aus Vollblut zu erhalten. Diese im Stand der Technik bekannten Plasma-/Serumfiltrationsmethoden sind jedoch problematisch im Hinblick auf beispielsweise die Blutzellenkonzentration, die Plasma-/Serumausbeute, die molekulare Adsorptionskapazität, das Ausmaß der Hämolyse und das Austreten von Blutzellen (Erythrozyten, Thrombozyten und Leukozyten). Hämolyse ist eines der wichtigen Probleme, weil die roten Blutzellen, wenn sie platzen, die Konzentration von einigen Plasma-/Serumanalyten verändern, die für weitere Tests benötigt werden, und in einigen Fällen eine Analyse unter Verwendung von optischen Messtechniken aufgrund der roten Farbe des freigesetzten Hämoglobins unmöglich machen. Darüber hinaus ist das Austreten von roten Blutzellen problematisch, weil die Zellen oder sogar andere Partikel die Blutplasma-/Blutserumanalysatoren zerstören können, weil die empfindlichen Kapillaren und Leitungen verstopft werden können. Nur (im wesentlichen) zell- und hämolysefreies Plasma/Serum kann für eine verlässliche Blutanalyse verwendet werden.
  • Hohlfasermembransysteme, die die Abtrennung von Blutplasma von Vollblut erlauben ohne eine Zentrifugation zu benötigen, sind bereits für die Plasmaaustauschtherapie (PET)/Apherese verwendet worden. Bei der PET wird das abgetrennte Plasma eliminiert und die abgetrennten Blutzellen werden dem Patienten mit Ersatzflüssigkeiten wieder zugeführt. Diese Hohlfasermembrantechnologie bietet eine Alternative zur Zentrifugation und zu konventionellen Filtertechniken für die Bioabtrennung.
  • US 5,674,394 offenbart eine geringvolumige wegwerfbare Filtrationstechnologie, um Blutplasma von Vollblut abzutrennen. Das System für die Herstellung dieses Plasmas umfasst eine Filtereinheit für den einmaligen Gebrauch, die zwei Einlässe aufweist, die in Fluidverbindung miteinander stehen, einen Auslass und eine Filtrationsmembran, die selektiv durchlässig ist für Blutplasma und den Einlass vom Auslass trennt. Manuell bedienbare Pumpen für den einmaligen Gebrauch sind mit den Einlässen verbunden. Ein Strömungsweg ist definiert entlang der Membran zwischen Pumpen, wobei das Vollblut wiederholt zwischen den beiden Pumpen ausgetauscht werden kann und die Membran passieren kann, um das Plasma dazu zu bringen durch die Membran und aus dem Auslass herauszufließen.
  • US 5,919,356 offenbart ein System zur Probenentnahme einer Flüssigkeit, vorzugsweise einer Körperflüssigkeit, wie z. B. Blut, wobei das System eine Filtrationseinheit zum Abtrennen von Komponenten der Flüssigkeit aufweist, eine Leitung, die den Fluss der zu prüfenden Flüssigkeit von einer Quelle durch das System führt, und eine Abtasteinheit, die die Gegenwart von einer Komponente in der Flüssigkeit detektieren kann.
  • US 2003/0206828 offenbart ein tragbares Probenentnahmesystem im Taschenformat, das eine Selbstauffüllungsfähigkeit besitzt und die einen Blutabtrennungsfilter umfasst. Der Filter hat eine Vielzahl von Poren in einer Größe, um den Durchlass von ausgewählten Blutbestandteilen wie z. B. Blutplasma durch das System zu erlauben. Der Filter ist ein Hohlfaserfilter, der sich innerhalb und entlang der Länge eines Röhrchens erstreckt, wobei der Filter an dem Ende nahe des Einlassendes verschlossen ist und in Fluidverbindung mit dem Auslassende an seinem zweiten Ende steht.
  • US 5906742 A offenbart ein synthetisches asymmetrisches polymeres Mikrofiltrationsmaterial zum Abtrennen von Flüssigkeiten, wie z. B. Blutplasma, von Feststoffen, wie z. B. Blutzellen. Die Membran wird in Dochtmaterialanwendungen zur Verwendung als Testsystem verwendet.
  • Es bleibt ein Bedarf bestehen an Filtermedien zum Abtrennen von Blutplasma/-serum von Vollblut, die eine effektive Abtrennung von Blutplasma/-serum von Vollblut erlauben und die zur Verwendung in einer schnellen, sicheren und robusten Weise geeignet sind, um eine geeignete Menge von zellfreiem Plasma/Serum zu erhalten, ohne Hämolyse zu verursachen. Mit dieser Art von Filtrationsprozess können eine Verschlechterung der Blutqualität nach der Blutentnahme vom Patienten oder schlechte Analyseergebnisse aufgrund einer zeitlichen Verzögerung in einem Zentrifugationsprozess oder durch den Transport vermieden werden, weil die Blutzellenabtrennung in einem Notfall sofort ohne eine Zentrifuge durchgeführt werden kann oder am Ort der Entnahme der Blutprobe.
  • Es ist daher eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung, ein Vollbluthohlfasermembranfiltermedium zum Abtrennen von Blutplasma/-serum von Vollblut zu Verfügung zu stellen, welches vorteilhaft ist gegenüber dem Stand der Technik, insbesondere in Bezug auf die Probleme der Hämolyse und des Austritts von Blutzellen (Erythrozyten, Thrombozyten und Leukozyten).
  • Es ist eine weitere Aufgabe der Erfindung, ein Vollbluthohlfasermembranfiltermedium zur Verfügung zu stellen, das zur Abtrennung von Blutplasma/-serum von einer Vollblutprobe verwendet werden kann, beispielsweise durch Querstromfiltration, wobei die Abtrennung von einer ausreichend großen Menge von zellfreiem Blutplasma/-serum mit keiner oder im Wesentlichen keiner Hämolyse möglich ist.
  • Weiterhin ist es eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung, ein Vollbluthohlfasermembranfiltermedium bereitzustellen, das zur Abtrennung von Blutplasma/-serum von einer Vollblutprobe verwendet werden kann, wobei das Material und die Oberflächeneigenschaften des Filtermediums in einer Weise ausgewählt sind, dass Hämolyse durch den Kontakt zwischen der Vollblutprobe und dem Hohlfasermembranfiltermedium reduziert oder vermieden wird. Das bedeutet, dass negative Effekte, wie pH-Änderungen, osmotische Änderungen oder Kapillareffekte, die durch die poröse Membranstruktur verursacht werden, reduziert werden.
  • Es ist noch eine weitere Aufgabe der Erfindung, ein Vollbluthohlfasermembranfiltermedium bereitzustellen, das zur Abtrennung von Blutplasma/-serum von einer Vollblutprobe verwendet werden kann, wobei die Abtrennung von Blutplasma/-serum vorzugsweise in einer manuellen Weise oder in einer einfachen automatischen Weise ohne die Verwendung von Zentrifugationsmitteln möglich ist.
  • Es ist eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung, ein Vollbluthohlfasermembranfiltermedium bereitzustellen, das zur Abtrennung von Blutplasma/-serum von einer Vollblutprobe verwendet werden kann, wobei die Abtrennung weniger zeitaufwändig ist als die Abtrennung mit konventionellen Methoden wie z. B. Zentrifugationsmethoden.
  • Es ist eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung, ein Vollbluthohlfasermembranfiltermedium bereitzustellen, das zur Abtrennung von Blutplasma/-serum von einer Vollblutprobe verwendet werden kann. Es sollte in diesem Zusammenhang erwähnt werden, dass typischerweise kein Bedarf besteht, dass die Blutzellen zurückgewonnen werden, so dass das Vollbluthohlfasermembranfiltermedium, das die Blutzellen enthält, als medizinisches Einwegprodukt verwendet werden kann.
  • Es ist eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung, ein Vollbluthohlfasermembranfiltermedium bereitzustellen, das zur Abtrennung von Blutplasma/-serum von einer Vollblutprobe verwendet werden kann und das für die mehrfache Verwendung geeignet ist.
  • Es ist eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung, ein Vollbluthohlfasermembranfiltermedium bereitzustellen, das zur Abtrennung von Blutplasma/-serum von einer eiligen Vollblutprobe in einem Notfall verwendet werden kann. Idealerweise kann die Zellabtrennung bereits am Ort der Blutentnahme stattfinden. Nachfolgend kann die erhaltene Plasma-/Serumprobe sofort weiterbehandelt werden und direkt an einem Blutplasma-/Blutserumanalysator geliefert werden. Der Begriff Notfall umfasst nicht nur Patientendiagnose bei Unfällen, sondern auch Blutbehandlungsprozesse, wie sie von medizinischen Büros bereitgestellt werden, oder Patientenkontrollen während Operationen in Krankenhäusern. In diesem Zusammenhang ist es auch eine Aufgabe, das Flaschenhalsproblem der Zentrifugation zu überwinden und/oder eine Verfälschung der Blutanalyse durch eine zu lange Behandlung oder einen zu langen Transport der nichtgetrennten Vollblutprobe zu vermeiden.
  • Es ist eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung, ein Vollbluthohlfasermembranfiltermedium bereitzustellen, das zur Abtrennung von Blutplasma/-serum von einer Vollblutprobe verwendet werden kann, ohne dass das Filtermedium verstopft wird. Es ist eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung, ein Vollbluthohlfasermembranfiltermedium bereitzustellen, das zur Abtrennung von Blutplasma/-serum von einer Vollblutprobe verwendet werden kann, wobei das Vollbluthohlfasermembranfiltermedium kein Zerplatzen von Blutzellen induziert, beispielsweise durch Reibungskräfte oder anderen mechanischen Stress.
  • Es ist eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung, ein Vollbluthohlfasermembranfiltermedium bereitzustellen, das zur Abtrennung von Blutplasma/-serum von einer Vollblutprobe verwendet werden kann und das Risiko eines Austretens von roten Blutzellen in das Filtrat reduziert.
  • Es ist eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung, ein Vollbluthohlfasermembranfiltermedium bereitzustellen, das geeignet ist, um ein blutzellenenthaltendes Konzentrat bereitzustellen, mit dem weitere Tests möglich sind, falls dies gewünscht ist.
  • Es ist eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung, ein Vollbluthohlfasermembranfiltermedium bereitzustellen, das zu einem zellfreiem oder im wesentlichen zellfreiem Plasma/-serum als Filtrat führt, wobei die relativen Mengen der zu analysierenden molekularen Komponenten bei der Filtration im wesentlichen unverändert bleiben. Idealerweise ist das Vollbluthohlfasermembranfiltermedium inert und hämokompatibel, setzt keine extrahierbaren Substanzen oder Partikel frei und führt weder zur Adsorption von bestimmten Blutplasma-/Blutserumkomponenten auf seiner festen Oberfläche noch zu einer Kreuzreaktion von bestimmten Blutplasma-/Blutserumkomponenten mit seiner festen Oberfläche.
  • Zusammenfassung der Erfindung
  • Die oben erwähnten Aufgaben der vorliegenden Erfindung werden durch ein Vollbluthohlfasermembranfiltermedium erreicht, umfassend ein polymeres Material, das eine Porengröße hat, die Durchlässigkeit gegenüber Blutplasma oder -serum gewährleistet, aber Blutzellen, d. h. alle drei Arten von Blutzellen (Erythrozyten, Thrombozyten und Leukozyten), zurückhalt. Um eine nachfolgende Blutplasma-/Blutserumanalyse zu ermöglichen, gewährleistet die Porengröße Durchlässigkeit gegenüber allen molekularen Plasma-/Serumkomponenten. Plasma-/Serumkomponenten können in verschiedene Gruppen, umfassend Elektrolyte, Fettstoffwechselsubstanzen, Marker, beispielsweise für Infektionen oder Tumore, Enzyme, Substrate, Proteine und sogar Pharmazeutika und Vitamine, unterteilt werden.
  • Die Porenstruktur kann beispielsweise durch den Median des Durchmessers der Poren und den durchschnittlichen Durchmesser der Poren, die Porengrößenverteilung und die Porosität des Materials definiert werden. Vorzugsweise sind die Eigenschaften des Vollbluthohlfasermembranfiltermediums im Hinblick auf den durchschnittlichen Durchmesser der Poren, die Porengrößenverteilung und die Porosität in einer Weise ausgewählt, dass das Filtermedium geeignet ist, Hämolyse und Austreten von Blutzellen zu vermeiden. Darüber hinaus kann es bevorzugt sein, dass das Vollbluthohlfasermembranfiltermedium modifiziert ist, indem es beispielsweise vorbenetzt oder beschichtet ist, um bestimmte Benetzbarkeitseigenschaften, hydrophile/hydrophobe Eigenschaften, oleophile/oleophobe Eigenschaften oder eine bestimmte Oberflächenladung des Filtermediums zu erhalten, was in Bezug auf die Vermeidung von Hämolyse und das Austreten von Blutzellen vorteilhaft sein kann.
  • Die Aufgaben der vorliegenden Erfindung werden auch durch die Verwendung des Vollbluthohlfasermembranfiltermediums der Erfindung zum Abtrennen von Blutplasma/-serum von einer Vollblutprobe erreicht. Vorzugsweise wird das Vollbluthohlfasermembranfiltermedium der Erfindung zum Abtrennen von Blutplasma/-serum von einer Vollblutprobe mittels Querstromfiltration verwendet, um das Verstopfen des Filtermediums zu vermeiden.
  • Figuren
  • 1: Referenzlösungen, umfassend verschiedene Mengen von Hämoglobin zum Bestimmen des Grads der Hämolyse in Blutplasmaproben (siehe Jie Zhao, Quancheng Kan, Jianguo Wen, Yidong Li, Yungiao Sheng, Li Yang, Jason Wu and Shengjun Zhang: Hemolysis of Blood Samples has no Significant Impact an the Results of Pharmacokinetic Data. Bioequivalence & Bioavailability, 2012).
  • 2: Querstromfiltrationsmodul, umfassend ein einzelnes Vollbluthohlfasermembranfiltermedium innerhalb eines Filtergehäuses.
  • 3: Messung von Porenparametern in einem Kapillarfluss-Porometer.
  • 4: Differentielle und kumulative Flusskurven erhältlich mit einem Kapillarfluss-Porometer.
  • Beschreibung der Erfindung
  • So wie hierin verwendet, bezieht sich der Begriff Vollblut auf Blut, das zusammengesetzt ist aus Blutplasma, das typischerweise unverklumpt ist, und zellulären Bestandteilen. Das Plasma repräsentiert ungefähr 50 bis ungefähr 60% des Volumens, und die zellulären Komponenten, d. h. Erythrozyten (rote Blutzellen oder RBCs), Leukozyten (weiße Blutzellen oder WBCs) und Thrombozyten (Blutplättchen), repräsentieren ungefähr 40 bis ungefähr 50% des Volumens. So wie hierin verwendet, kann der Begriff „Vollblut” sich auf das Vollblut von einem Tier beziehen, aber vorzugsweise auf das Vollblut von einem menschlichen Subjekt.
  • Erythrozyten, die mit ungefähr 90 bis ungefähr 99% zu der Gesamtzahl von allen Blutzellen beitragen, haben die Form bikonkaver Scheiben und haben einen Durchmesser von ungefähr 7 μm mit einer Dicke von ungefähr 2 μm in einem undeformierten Zustand. Während der Reifung im Knochenmark verlieren die Erythrozyten ihren Kern. Sie beinhalten das Plasmamembranprotein Spectrin und andere Proteine, um Flexibilität zu erhalten, um, wenn nötig, die Form zu ändern. Ihre einzigartige und flexible Form ermöglicht es ihnen, durch sehr enge Kapillaren hindurchzugehen, und stellt eine maximale Oberfläche bereit, um Sauerstoff und Kohlenstoffdioxid auszutauschen. Diese Flexibilität macht es besonders schwer, die roten Blutzellen von einer Vollblutprobe durch Filtration abzutrennen, weil sie sich verlängern können und ihren Durchmesser bis auf ungefähr 1,5 μm reduzieren können. Normales Vollblut hat ungefähr 4,5 bis 5,5 Millionen Erythrozyten pro Mikroliter. Die Lebensdauer von Erythrozyten ist ungefähr 120 Tage in einem zirkulierenden Blutstrom. Eine Kernkomponente von Erythrozyten ist Hämoglobin, das Sauerstoff für den Transport zu den Geweben bindet, dann Sauerstoff freisetzt und Kohlenstoffdioxid bindet, um es als Abfallprodukt zu den Lungen zu transportieren. Hämoglobin ist verantwortlich für die rote Farbe der Erythrozyten und deshalb auch für das Blut insgesamt. Erythrozyten sind der Hauptfaktor, der zur Blutviskosität beiträgt.
  • Leukozyten machen weniger als ungefähr 1% der Gesamtzahl von Blutzellen aus und können unterschieden werden nach verschiedenen weißen Blutzellengruppen (Lymphozyten, Granulozyten und Monozyten). Sie können Kapillaren durch Diapidese verlassen. Darüber hinaus können sie sich durch amyobide Bewegungen und positive Chemotaxis durch Geweberäume bewegen. Sie haben einen Durchmesser von ungefahr 6 bis ungefähr 20 μm. Leukozyten nehmen an den Körperabwehrmechanismen teil, beispielsweise gegen bakterielle oder virale Angriffe.
  • Thrombozyten sind die kleinsten Blutzellen mit einer Länge von ungefähr 2 bis 4 μm und einer Dicke von ungefähr 0,9 bis ungefähr 1,3 μm. Sie sind membrangebundene Zellfragmente, die Enzyme oder andere Substanzen, die für das Verklumpen wichtig sind, enthalten. insbesondere bilden sie einen temporären Blutplättchenpfropfen, der hilft, Risse in Blutgefäßen zu verschließen.
  • Die Begriffe „Blutplasma” oder „Plasma” beziehen sich auf den flüssigen Teil des Bluts und des lymphatischen Fluids, der ungefähr die Hälfte des Blutvolumens ausmacht (beispielsweise ungefähr 50 bis ungefähr 60 Vol.-%). Plasma ist frei von Zellen und, anders als Serum, ist es nicht geronnen. Daher beinhaltet es alle Gerinnungsfaktoren, insbesondere Fibrinogen. Es ist eine klare gelbe Flüssigkeit, umfassend ungefähr 90 bis ungefähr 95 Vol.-% Wasser.
  • Der Begriff „Blutserum” oder „Serum” bezieht sich auf die klare Flüssigkeit, die sich vom Blut abtrennt, wenn es komplett gerinnen kann, und daher ist es Blutplasma, aus dem insbesondere Fibrinogen durch Gerinnung entfernt wurde. Wie Plasma, hat Serum eine hellgelbe Farbe. Molekulare Plasma-/Serumkomponenten können in verschiedene Gruppen, umfassend Elektrolyte, Fettstoffwechselsubstanzen, Marker, beispielsweise für Infektionen oder Tumore, Enzyme, Substrate, Proteine und sogar Pharmazeutika und Vitamine, eingeteilt werden.
  • So wie hierein verwendet, beschreibt der Begriff „zellfrei” eine Plasma-/Serumprobe mit keinen oder im wesentlichen keinen Zellen (Erythrozyten, Leukozyten, Thrombozyten) in einem Volumen, das beispielsweise mittels einer Zentrifuge hergestellt worden ist. Eine im wesentlichen zellfreie oder zellfreie Probe wird für eine nachfolgende Plasma/Serumanalyse benötigt, um ein Blockieren des Analysesystems zu verhindern.
  • Für die Plasmaanalyse, die mit dem Plasma durchgeführt wird, das durch die Filtration erhalten wird, können die folgenden Analyte ausgewählt werden, die die relevanten molekularen Gruppen enthalten. Die Referenzkonzentrationsbereiche von diesen ausgewählten Analyten für mit Heparin stabilisiertem Blut hängen von der verwendeten Messtechnik ab. Die folgenden beispielhaften Referenzkonzentrationsbereiche von diesen ausgewählten Analyten werden durch das Analysegerät „Dimension” von Siemens erhalten.
    Plasmakomponenten: Referenzkonzentrationsbereiche von Analyten für mit Heparin stabilisiertem Vollblut und das gewählte Messgerät
    Elektrolyte Kalium 3,5–5,1 mmol/l
    Natrium 136–145 mmol/l
    Calcium 2,12–2,52 mmol/l
    Magnesium 0,74–0,99 mmol/l
    Chlorid 98–107 mmol/l
    Phosphat 0,80–1,60 mmol/l
    Lipide Triglyceride 75–175 mg/dl
    Cholesterol 110–200 mg/dl
    HDL-Cholesterol 35–60 mg/dl
    LDL-Cholesterol < 150 mg/dl
    Infektionsmarker CRP 0–5.00 mg/l
    Enzyme AST/GOT 0–35 Unit/l
    Lipase 114–286 Unit/l
    Substrate Albumin 3,4–5,0 g/dl
    Bilirubin 0–1,0 mg/dl
    Glucose 74–106 mg/dl
    Creatinin 0,60–1,30 mg/dl
    Proteine IgG 6,81–16,48 g/l
    Ferritin 3,0–244 ng/l
  • Das Analysegerät „Dimension” von Siemens kann nicht nur für die Analyse von Blutplasma, sondern auch für die Analyse von Blutserum verwendet werden.
  • So wie hierin verwendet, bedeutet der Ausdruck „Durchlässigkeit gegenüber Blutplasma oder -serum gewährleisten” vorzugsweise, dass keine der oben erwähnten Plasma- oder Serumkomponenten, die analysiert werden sollen, beim Filtrieren vollständig zurückgehalten werden. Vorzugsweise werden die Konzentrationen der zu analysierenden Plasma- oder Serumkomponenten beim Filtrieren nicht signifikant verändert, verglichen mit der Vollblutprobe. Noch bevorzugter werden die Konzentrationen der Plasma- oder Serumkomponenten, die analysiert werden sollen, um nicht mehr als 50% verändert, vorzugsweise um nicht mehr als 35%, noch bevorzugter um nicht mehr als ungefähr 10%, am meisten bevorzugt um nicht mehr als ungefähr 8%.
  • So wie hierein verwendet, bezieht sich der Begriff „Hämolyse” auf das Platzen von Erythrozyten, beispielsweise durch chemische, thermische oder mechanische Einflüsse, die die Freisetzung des Hämoglobins und anderer innerer Komponenten in die umgebende Flüssigkeit verursachen. Hämolyse kann durch das Auftreten einer pinken bis roten Färbung im Plasma/Serum visuell detektiert werden. Hämolyse ist eine geläufige Erscheinung, die im Serum- und Plasmaproben beobachtet wird, und kann die im Labortestparameter für die Blutanalyse beeinträchtigen. Hämolyse kann aus zwei Quellen auftreten. In vivo Hämolyse kann durch pathologische Bedingungen, wie z. B. autoimmune hämolytische Anämie oder eine Transfusionsreaktion, bedingt sein. In vitro Hämolyse kann durch unsachgemäße Probensammlung, unsachgemäße Probenprozessierung oder unsachgemäßen Probentransport bedingt sein. Insbesondere kann Hämolyse verursacht werden durch einen hohen Druckabfall und eine hohe Scher- oder Dehnungsrate, was beispielsweise während Filtrationsprozessen auftreten kann, wenn die Probe durch ein poröses Filtermedium passiert. Andere wichtige Faktoren für die Hämolyse sind bakterielle Kontamination, Druck, Temperatur, osmotische Umgebung, pH-Wert, Kontakt mit Oberflächen, Reibungskräfte, Blutalter und Lagerzeit der nicht getrennten Vollblutprobe.
  • Das Ausmaß der Hämolyse kann visuell im Vergleich zu einer Plasmareferenzlösung, die eine bestimmte Konzentration von Hämoglobin (Hb, HGB) hat, detektiert werden (siehe beispielsweise 1). Blutplasmaproben, die die gleiche Farbe haben, wie eine Referenzlösung, die kein Hämoglobin umfasst, weisen keine Hämolyse auf. Blutplasmaproben, die gleich oder weniger rot sind als eine Lösung, die ungefähr 50 mg/dl Hämoglobin umfasst, weisen im wesentlichen keine Hämolyse auf. In dieser Hinsicht bedeutet „im wesentlichen keine Hämolyse”, dass die Blutplasmaproben einen solchen Grad von Hämolyse aufweisen, der immer noch ausreichend ist, um zu gewährleisten, dass die Proben mit zufriedenstellenden Ergebnissen analysiert werden können, beispielsweise mit den Plasmaanalysegerät „Dimension” von Siemens. Blutplasmaproben, die gleich oder weniger rot sind als eine Lösung, die ungefähr 100 mg/dl Hämoglobin umfasst, weisen einen mittleren Grad von Hämolyse auf. Blutplasmaproben mit einer Farbe, die mit einer Lösung mit einem höheren Hämoglobingehalt als 100 mg/dl übereinstimmen, weisen einen hohen Grad von Hämolyse auf. Referenzlösungen, die 20, 50, 100, 250, 300 und 1000 mg/dl umfassen, sind in 1 dargestellt.
  • Für die Filtration von Vollblut sind prinzipiell verschiedene Filtrationsprozesse verfügbar. Von der Prozesstechnologie her werden die Filtrationsprozesse in drei Betriebsarten unterteilt.
    • • Dead-End-Filtration als eine statische Betriebsweise
    • • Querstromfiltration als eine dynamische Betriebsweise
    • • Getauchte Filtrationssysteme
  • In der Dead-End-Betriebsweise ist der Zustromfluss typischerweise orthogonal zur Oberfläche des Hohlfasermembranfiltermediums, und das Hohlfasermembranfiltermedium wird typischerweise orthogonal vom Filtrat durchflossen. Alle zurückzuhaltenden Partikel werden auf der Membranoberfläche abgelagert. Die sogenannte Deckschicht führt zu einem zeitabhängigen, zunehmenden Flusswiderstand, und der Durchfluss durch die Membran wird mit der Zeit reduziert, typischerweise in einem Betriebsmodus bei einem konstanten Druck. Nach einem bestimmten Filtrationszeitintervall muss das Modul gespült werden, um die Deckschicht zu entfernen. Typischerweise ist die Dead-End-Filtration ein diskontinuierlicher Prozess.
  • Im Querstromfiltrationsmodus gibt es typischerweise einen Fluss parallel zu der Oberfläche des Hohlfasermembranfiltermediums auf der Zuflussseite. Auch im Querstrommodus lagern sich die abzutrennenden Partikel auf der Membranoberfläche ab und bilden eine Deckschicht. Mit dem Zustromfluss parallel zu der Deckschicht gibt es einen Kontrollmechanismus für die Deckschichtbildung. Querstrom-Scherkräfte, die abgelagerte Partikel von der Deckschicht in den Zuflussstrom transportieren können, werden an der Membranoberfläche induziert. Die Deckschicht kann einen stabilen Zustand erreichen, wenn eine Balance besteht zwischen Partikelablagerung und erneuter Partikelbewegung. Wenn der Druckabfall der Deckschicht zunimmt, wird ein konstantes oder pulsierendes Rückspülen mit dem Filtrationspermeat angewendet, um die Deckschicht zu entfernen.
  • Daher bezieht sich der Begriff „Querstromfiltration”, so wie hierin verwendet, auf einen Filtrationsprozess, wobei ein Zuflussstrom tangential die Oberfläche eines Hohlfasermembranfiltermediums oder einer anderen Art von Filtermedium passiert, und zwei Auslassströme generiert werden. Der Permeat- oder Filtratstrom ist der Teil der Flüssigkeit, der durch das Filtermedium hindurchgegangen ist. Diese Permeat oder Filtrat sollte die gleiche Prozentzahl von löslichem und/oder unlöslichen Komponenten enthalten wie der anfängliche Zuflussstrom, vorausgesetzt, dass diese Komponenten kleiner sind als die Porengröße des Filtermediums. Der Retentatstrom ist der Rest des Zuflussstroms, der nicht durch das Filtermedium hindurch geht, aber weiterhin über das Filtermedium fließen kann, dabei „säubernd” und verdickend wirkend. Dieses „Säubern” ist so zu verstehen, dass die Verwendung eines tangentialen Flusses verhindern wird, dass dickere Partikel die Membran verstopfen, wie es beispielsweise in Filterkuchen in Dead-End-Filtrationsprozessen beobachtet wird. Das Filtrationsvolumen kann vergrößert werden, indem das Retentat wiederholt das Filtermedium passiert. Neben dem pulsierenden Fluss von einer Seite des Filtergehäuses zum anderen ist auch eine Kreislaufbetriebsweise prinzipiell möglich.
  • Prinzipiell ist die „Querstromfiltration” vorteilhaft für den Zweck der vorliegenden Erfindung, d. h. die Vollblutfiltration, weil sie besonders geeignet ist für die druck- und scherkraftsensitiven Blutzellen. Insbesondere Erythrozyten sind sehr empfindlich bezüglich einem statischem Druckabfall, der zur Zelldeformation führt. Die Anwendung von einem Querstromfluss entlang der Membran hält die Zellen innerhalb der flüssigen Phase in Bewegung und weg von der Membranoberfläche, so dass es möglich ist, die Filtration mit einem erhöhten Transmembrandruck bei einem gleichzeitig reduzierten Risiko für Hämolyse durchzuführen, weil ein hoher Transmembrandruck wie auch ein Verstopfen des Filtermediums durch eine hohe Zellmenge effektiv verhindert werden kann. Um Plasma/Serum für die weitere Analyse oder Lagerung zur erhalten, haben die Vollblutproben, die mittels Querstromfiltration filtriert werden sollen, typischerweise ein Volumen von ungefähr 1 bis ungefähr 5 ml.
  • So wie hierin verwendet, beschreiben „Outside-In” oder „Out-In” Querstromfiltration einer Betriebsweise von Filtermedien von röhrenförmiger oder kapillarartiger Form, beispielsweise Hohlfasermembranfiltermedien. In dieser Betriebsweise fließt der Zuflussstrom außen und zwischen dem Filtermedium in der Mantelseite des Filtermoduls, und das Filtrat dringt durch die Filtermediumwand ins Innere. Das Zurückhalten findet typischerweise an der äußeren Oberfläche des Filtermediums statt, und manchmal zu einem geringen Grad innerhalb des Filtermediums selbst.
  • So wie hierin verwendet, beschreibt „Inside-Out” oder „In-Out” Querstromfiltration die entgegengesetzte Betriebsweise von einem Hohlfasermembranfiltermedium im Vergleich zu der „Out-In” Betriebsweise. Der Zuflussstrom fließt innerhalb des Filtermediums, und das Filtrat dringt durch die Filtermediumwand nach außen. Das Zurückhalten findet typischerweise an der inneren Oberfläche des röhrchenförmigen Filtermediums statt, und manchmal zu einem geringen Grad innerhalb des Filtermediums selbst. Ein beispielhaftes In-Out-Querstromfiltrationsmodul ist in 2 gezeigt.
  • Die Out-In-Konfiguration stellt mehr Flexibilität hinsichtlich der Menge des Zuflusses bereit, der um das Hohlfasermembranfiltermedium fließt, während die In-Out-Konfiguration eine viel besser definierte und homogene Flussverteilung durch den Durchmesser des Hohlfasermembranfiltermediums erlaubt als die Out-In-Konfiguration. Das In-Out-Arrangement ist nahe an einem bionischen Prinzip: ein Blutfluss in engen Kapillaren neigt dazu, eine nahezu zellfreie Grenzplasmaschicht angrenzend an der Gefäßwand zu produzieren, weil sich die Blutzellen selbst in der Mitte des Blutflusses anordnen, wo die Flussgeschwindigkeit am höchsten ist. Es wird vermutet, dass diese Zellverteilung die Filtration erleichtert, weil diese Zellverteilung das Risiko von Porenverstopfungen und nachfolgender Hämolyse reduziert.
  • So wie hierin verwendet, bezieht sich der Begriff „Hohlfasermembranfiltermedium” auf ein Membranfiltermedium, vorzugsweise von röhrenförmiger oder kapillarer Form, das zur Verwendung in der Querstromfiltration geeignet ist, besonders bevorzugt zur Verwendung im In-Out-Filtrationsmodus. Dead-End-Filtration ist auch möglich mit einem In-Out Filtrationsmodus. Querstromfiltration ist gemäß der vorliegenden Erfindung jedoch bevorzugt. Ähnlich sind auch mit einem Out-In Filtrationsmodus Querstrom- und Dead-End-Filtration möglich, wobei Querstromfiltration auch bevorzugt ist. Solche Hohlfasermembranfiltermedien können hergestellt werden durch eine Technik, die als Phaseninversion bezeichnet wird. Phaseninversion kann durch Lösungsmittelverdampfung, lösungsmittelfreie Präzipitation und thermische Gelierung erreicht werden. Prinzipiell können Phasentrennungsprozesse beispielsweise bei einer großen Zahl von Polymeren, aber auch bei Gläsern, keramischen Materialien und Metalllegierungen angewendet werden.
  • Polymere Hohlfasermembranfiltermedien können prinzipiell durch einen Phaseninversionsprozess hergestellt werden, wie er nachfolgend beschrieben wird.
  • Eine viskose Spinnmasse, umfassend mindestens ein Polymer und mindestens ein Lösungsmittel, und optional mindestens ein Additiv, beispielsweise zur Viskositätseinstellung oder Membranporenstabilisierung, wird durch Mahlen und Rühren hergestellt. Das Polymer ist in dem Lösungsmittel löslich. Bevorzugte Polymere in diesem Zusammenhang sind beispielsweise Polyacrylnitril, Polypropylen, Polyamid, Polysulfon, Polyvinyldifluorid oder Polyethersulfon, noch bevorzugter sind Polyacrylnitril, Polypropylen, Polyamid, Polyvinyldifluorid oder Polyethersulfon, und am meisten bevorzugt sind Polyethersulfon und Polypropylen; ein bevorzugtes Lösungsmittel ist beispielsweise n-Methylpyrrolidon. Die Menge des Polymers ist ungefähr 1 Gew.-% bis ungefähr 50 Gew.-%, basierend auf dem Gesamtgewicht der Spinnmasse, die Menge des Lösungsmittels ist ungefähr 10 Gew.-% bis ungefähr 90 Gew.-%, basierend auf dem Gesamtgewicht der Spinnmasse. Typischerweise werden Additivkomponenten mit der Spinnmasse homogenisiert, beispielsweise Additive zur Viskositätseinstellung und zur Membranporenstabilisierung und andere. Diese Additivkomponenten werden typischerweise in Mengen von bis zu ungefähr 50 Gew.-%, basierend auf dem Gesamtgewicht der Spinnmasse, verwendet.
  • Nach der Homogenisierung wird die Spinnmasse entgast und durch den ringförmigen Querschnitt einer Multikomponentendüse, der dem polymeren Hohlfasermembranfiltermaterial die Hohlfaserstruktur gibt, geleitet. Die Bohrflüssigkeit wird durch das Bohrungsvolumen entlang der Düsenachse durch die Düse geleitet. Die Spinngeschwindigkeit der Spinnmasse ist vorzugsweise ungefähr 0,5 m/min bis ungefähr 50 m/min. Die Flüssigkeitsgeschwindigkeit der Bohrflüssigkeit ist vorzugsweise ungefähr 0,06 m/min bis ungefähr 60 m/min. Dies bezieht sich auf Volumenflussraten von typischerweise ungefähr 0,01 Liter/h bis ungefähr 5 Liter/h für die Spinnmasse und typischerweise von ungefähr 0,007 Liter/h bis ungefähr 2,5 Liter/h für die Bohrflüssigkeit. Der Spinnprozess wird innerhalb einem Umgebungstemperaturbereich von ungefähr 10°C bis ungefähr 40°C, vorzugsweise von ungefähr 18°C bis ungefähr 35°C, durchgeführt. Der Überdruck, der auf die Spinnmasse vor der Spinndüse ausgeübt wird, ist vorzugsweise weniger als 10 bar. In einem noch bevorzugterem Operationsmodus ist er weniger als 6 bar.
  • Wenn die Spinnmasse mit dem lösungsmittelfreien, typischerweise wässrigen Präzipitationsbad und mit der Bohrflüssigkeit an der Düsenöffnung in Kontakt kommt, wird das Lösungsmittel innerhalb der Spinnmasse durch das Wasser entfernt und die Spinnmasse verfestigt sich (Phaseninversion, weil das Polymer im Präzipitationsbad nicht löslich ist). Typischerweise hat die Bohrflüssigkeit die gleiche Zusammensetzung wie die Präzipitationsbadflüssigkeit, in die die Spinnmasse geleitet wird. Durch den Kontakt der Spinnmasse mit der Bohrflüssigkeit und dem Präzipitationsbad werden ein innerer und äußerer Präzipitationsprozess an der inneren und der äußeren Oberfläche der Hohlfaser initiiert. Abhängig von dem Lösungsmittelgehalt im Präzipitationsbad und in der Bohrflüssigkeit und abhängig von Additiven, der Temperatur und der Viskosität des Präzipitationsbads und der Bohrflüssigkeit, wird der Diffusionsprozess, der die Bildung der porösen Membranstruktur während der Präzipitation kontrolliert, beeinflusst. Mit einer hohen Diffusionsgeschwindigkeit wird eine Fingerporenstruktur generiert, mit geringen Diffusionsgeschwindigkeiten eine Schwammmembranstruktur.
  • Die Zusammensetzung des Präzipitationsbads und der Bohrflüssigkeit können ähnlich oder verschieden sein. Mit einer ähnlichen Zusammensetzung der Bohrflüssigkeit resultieren während des Präzipitationsprozesses ähnliche Diffusionsgeschwindigkeiten außerhalb und innerhalb des polymeren Hohlfasermembranfiltermediums, und das polymere Hohlfasermembranfiltermedium zeigt eine fast symmetrische Porenstruktur. Mit einer verschiedenen Zusammensetzung beider Flüssigkeiten resultieren während des Präzipitationsprozesses verschiedene Diffusionsgeschwindigkeiten außerhalb und innerhalb des polymeren Hohlfasermembranfiltermediums, und das polymere Hohlfasermembranfiltermedium zeigt eine asymmetrische Porenstruktur, vorzugsweise mit einem Gradienten der Porengrößenverteilung und der Porosität über die Wand des polymeren Hohlfasermembranfiltermediums.
  • Die Spinnmasse wird üblicherweise direkt in ein Präzipitationsbad geleitet, wenn die Öffnung der Spinndüse in das Präzipitationsbad eingetaucht wird. In einem anderen bevorzugten Spinningprozessdesign wird ein Luftloch mit einer maximalen Länge von 40 cm zwischen der Öffnung der Spinningdüse und der Oberfläche des Präzipitationsbads eingestellt. Vorzugsweise wird Wasser in dem Präzipitationsbad verwendet, und die Bohrflüssigkeit ist ionenfreies Wasser, hergestellt durch Umkehrosmose, um eine Plasma-/Serumverfälschung des Permeats während der Filtration durch zurückgehaltende Ionen von der Hohlfasermembranfiltermediumherstellung zu verhindern.
  • Das verfestigte Polymer bestimmt die Hohlfasermembranfiltermediumstruktur. Die resultierende Faser wird in einem Präzipitationsbad deponiert, und Lösungsmittelmoleküle werden ausgewaschen. Vorzugsweise werden die Hohlfasermembranfiltermedien mit einem oder mehreren nachfolgenden Waschbädern behandelt, um verbliebene Lösungsmittelmoleküle zu entfernen. Die resultierende Faser wird dann in ein flüssiges Konditionierungsmaterial gelegt, um die Poren aufzufüllen und zu verhindern, dass die Poren im nächsten Schritt kollabieren. Die Faser wird dann bei einer Temperatur von ungefähr 15°C bis ungefähr 40°C für einen Zeitraum von ungefähr 10 Stunden bis ungefähr 48 Stunden getrocknet. Aus diesem Prozess entsteht ein einschichtiges polymeres Hohlfasermembranfiltermedium, das weiteren Oberflächenmodifikationen, beispielsweise durch Beschichten oder durch Vorbehandeln, beispielsweise Vorbenetzen, unterworfen werden kann.
  • Das zu Grunde liegende Konzept dieses Prozesses sowie die physikalischen und technischen Prinzipien für die Herstellung von polymeren Hohlfaserfiltermedien sind im erteilten Patent DE 199 100 121 01 beschrieben. Einige grundsätzliche Unterschiede zwischen dem vorliegenden Prozess der Erfinder und dem Prozess, der in dem Patent DE 199 100 121 01 beschrieben wird, sind vorhanden. So beschreibt das Patent DE 199 100 121 01 einen Prozess, in dem zwei Polymerlösungen verwendet werden, um ein mehrschichtiges Material herzustellen, während in dem Prozess der Erfinder nur eine Polymerlösung verwendet wird, um ein einschichtiges Hohlfasermembranfiltermedium herzustellen. Darüber hinaus beschreibt das Patent DE 199 100 121 01 einen Prozess, in dem Polysaccharide, Derivate von Polysacchariden oder Polyvinylalkohol als Polymere verwendet werden, während im dem Prozess der Erfinder beispielsweise Polyacrylnitril oder Polyethersulfon verwendet wird. Darüber hinaus beschreibt das Patent DE 199 100 121 01 einen Prozess, in dem Amin-n-oxid als ein Lösungsmittel verwendet wird, während in dem Prozess der Erfinder beispielsweise n-Methylpyrolidon als ein Lösungsmittel für die Herstellung der Spinnmasse verwendet wird.
  • Die Herstellung von Hohlfasermembranfiltermedien durch Phaseninversion ist auch in der Patentanmeldung DE 101 487 68 A1 , eingereicht durch den vorliegenden Anmelder, beschrieben.
  • Nach ihrer Herstellung sollten die polymeren Hohlfasermembranfiltermedien mit Handschuhen gehandhabt werden, um eine Kontamination mit Fetten der Haut zu verhindern.
  • In einer anderen bevorzugten Ausführungsform kann das Vollbluthohlfasermembranfiltermedium durch einen Extrusionsprozess anstelle des oben erwähnten Spinnprozesses hergestellt werden. Bei diesem Extrusionsprozess wird die Spinnmasse durch eine Lochplatte gepresst, um eine geometrische Form des polymeren Hohlfasermembranfiltermediums zu generieren, und wird in ein wässriges Präzipitationsbad geführt, wo die Spinnmasse sich verfestigt.
  • In einer anderen bevorzugten Ausführungsform kann das Vollbluthohlfasermembranfiltermedium durch einen Sinterprozess anstelle des oben erwähnten Spinning- oder Extrusionsprozesses hergestellt werden. Bei diesem Sinterprozess wird ein polymeres Pulver in ein formgebendes Werkzeug eingeführt und bei einer Arbeitstemperatur, die geringer ist als die Schmelztemperatur, zusammengepresst.
  • So wie hierein verwendet, bezieht sich der Begriff „Polymeres Material” auf ein organisches Material, das zu du thermoplastischen Materialien gehört, beispielsweise Polyacrylnitril, Polypropylen, Polyamid, Polysulfon, Polyvinyldifluorid oder Polyethersulfon, vorzugsweise Polyacrylnitril, Polypropylen, Polyamid, Polyvinyldifluorid oder Polyethersulfon, noch bevorzugter Polyethersulfon oder Polypropylen.
  • Für Hohlfasermembranfiltermedien ist die Porengröße eine wichtige Eigenschaft, um die gewünschte Abtrennung von Komponenten von einer Probe, wie z. B. die Abtrennung von Blutplasma/-serum von einer Vollblutprobe, zu erreichen. Die Porengröße kann durch die Größe der Moleküle, die zurückgehalten werden, definiert werden (Molekulargewichtsgrenzwert, MDCO). Alternativ kann die Porengröße durch den zahl- oder volumenbezogenen durchschnittlichen Durchmesser der Poren, vorzugsweise durch den volumenbezogenen durchschnittlichen Durchmesser der Poren (Median des Porendurchmessers) definiert werden. Ein anderer wichtiger Parameter in dieser Beziehung ist die volumetrische Porengrößenverteilung (Porengrößenverteilung). Darüber hinaus können andere Messungen verwendet werden, um die Porenstruktur zu beschreiben, wie z. B. die zugängliche Porosität.
  • Die MDCO ist definiert als das Molekulargewicht eines gelösten Stoffes (in Dalton, Da), bei dem 90%, noch bevorzugter 99%, des gelösten Stoffes durch die Membran zurückgehalten wird, oder durch das Molekulargewicht des Moleküls (beispielsweise eines globulären Proteins), das zu 90%, vorzugsweise 95%, noch bevorzugter 99% durch die Membran zurückgehalten wird.
  • Die Porengrößenparameter können durch Kapillarfluss-Porometrie bestimmt werden. Kapillarfluss-Porometrie basiert auf dem Austausch einer Benetzungsflüssigkeit innerhalb eines porösen Netzwerks durch einen inerten Gasfluss. Die Benetzungsflüssigkeit dringt als ein Ergebnis der Kapillarkraft spontan in Poren in einem Material ein, bis die Höhe der Flüssigkeit sich mit der Schwerkraft ausgleicht. Verschiede Parameter bestimmen die Höhe, die durch die Flüssigkeit innerhalb der Kapillaröffnung erreicht wird: u. a. der Durchmesser der Öffnung, der Luftdruck, die Wechselwirkung an der Phasengrenze zwischen Flüssigkeit und Feststoff, die Dichte der Flüssigkeit, die Viskosität und die Temperatur. Is ist bekannt, dass die Young-Laplace-Gleichung eine Beziehung zwischen dem Druck auf eine Phasengrenze zwischen zwei Fluiden (in diesem Fall die Benetzungsflüssigkeit und die Luft) und dem Durchmesser einer Kapillare herstellt. Die Formel, die diese Variablen verbindet ist: Druck = 4·γ·cosθ·(Formfaktor)/Durchmesser wobei γ die Oberflächenspannung der Benetzungsflüssigkeit, θ der Kontaktwinkel der Flüssigkeit auf dem Feststoff ist. Der Formfaktor ist ein Parameter, der von der Form und dem Weg der Pore in das Material abhängt.
  • Die Oberflächenspannung γ ist eine messbare physikalische Eigenschaft und ist für viele Flüssigkeiten verfügbar. Der Kontaktwinkel θ hängt jedoch von der Wechselwirkung zwischen dem Material und der Benetzungsflüssigkeit ab. Typische Benetzungsflüssigkeiten, die in der Porometrie verwendet werden, sind Perfluorether. Sie haben eine geringe Oberflächenspannung und einen Kontaktwinkel von 0° mit nahezu allen Materialien.
  • Ein Kapillarfluss-Porometer besteht aus einem oder mehreren Druck- und Flusssensoren mit einer separaten Druckkontrolle. Das Instrument wird beginnend vom Umgebungsdruck innerhalb der Druckkammer Druck über der benetzten Probe aufbauen. Allmählich werden die Poren beginnen, sich zu öffnen, wobei die größten Poren damit beginnen, und der Gasfluss wird gemessen. Der Druckaufbau wird durchgeführt bis alle Poren geöffnet sind und die Probe während dieser sogenannten Nasskurve komplett getrocknet ist. Das Instrument lässt Luft ab, und ein zweiter Durchgang wird durchgeführt, der als Trockenkurve bezeichnet wird. Diese Kurve ist erforderlich für die Berechnung aller gemessener Parameter: größte und kleinste Poren, mittlere Flussporengröße usw.
  • Der Druck kann durch die Druckkontrolle auf zwei Arten erhöht werden. Eine erste ist die lineare Erhöhung des Drucks über die Zeit mit einer sofortigen Datenaufnahme für Druck und Fluss. Diese Druck-Scan-Methode kann beispielsweise in einem POROLUXTM 100 Serie-Instrument erhältlich vom Hersteller „Porometer” durchgeführt werden. In POROLUXTM 1000 Serie-Instrumenten kann der Druck in verschiedenen Schritten erhöht werden. Bei jedem Druckschritt wird beides, Druck und Fluss, überwacht, und ein Datenpunkt wird genommen, wenn die Stabilisierungskriterien erfüllt sind. Diese Druckschritt-/Stabilitäts-Methode stellt präzisere Informationen bereit, und kann auch bei erhöhtem Drücken verwendet werden. Diese Methoden erlauben es auch, einen ersten Blasenpunkt mit dem berechneten Blasenpunk und/oder der „wahren” gemessenen Blasenpunkt-Methode zu bestimmen.
  • Alle Messungen, die in einem Kapillarfluss-Porometer durchgeführt werden, bestehen aus zwei Gasflusskurven als einer Funktion der (relativen) Druckerhöhung. Das Instrument selbst wird aus diesen Kurven alle wichtigen Parameter berechnen. Typische Parameter sind: erster Blasenpunkt oder größte Pore, mittlerer Flusspore, kleinste Pore, kumulativer Fluss, differentieller Fluss und korrigierter differentieller Fluss.
  • Typische Kurven, aus denen die Parameter berechnet werden können, sind in 3 gezeigt. Der erste Blasenpunkt definiert die größten Poren, die im Material vorhanden sind. ASTM F-316-03 definiert den ersten Blasenpunkt als den Druck, bei dem die ersten kontinuierlichen Gasblasen beobachtet werden. Die kleinste Pore repräsentiert die kleinste Öffnung innerhalb des Materials. Diese werden geöffnet, bevor der Filter vollständig getrocknet ist. Die kleinsten Poren werden daher an dem Punkt berechnet, wo die Nasskurve und die Trockenkurve beginnen zusammenzufallen. Die durchschnittliche Porengröße oder mittlere Flussporengröße werden bei dem Druck berechnet, wo die Nasskuve und die „Halbtrocken”-Kurve sich kreuzen. Die Halbtrockenkurve wird durch mathematische Teilung durch 2 der Daten, die von der Trockenkurve stammen, erhalten, wie es durch den Standard ASTM F 316-03 verlangt wird.
  • Aus den Nass- und Trockenkurven wird auch die Porengrößenverteilung berechnet, gezeigt mit dem kumulativen, differentiellen und korrigierten differentiellen Fluss, siehe 4. Der differentielle Fluss zeigt die Prozent der vorhandenen Poren an. Der kumulative Fluss repräsentiert die Summe all dieser differentiellen Werte zwischen 0 und 100%. Der korrigierte differentielle berücksichtigt auch die Unterschiede in der Porengröße relativ zum Druckschritt.
  • Der Median des Porendurchmessers und die Porengrößenverteilung können durch Quecksilberintrusionsporosimetrie bestimmt werden. Bei der Quecksilberintrusionsporosimetrie wird Gas von einer Probenzelle evakuiert, und Quecksilber wird dann in die Probenzelle unter Vakuum transferiert, und Druck wird angewendet, um das Quecksilber in die Probe zu treiben. Während der Messung werden der angewendete Druck (p) und das eingedrungene Volumen Quecksilber (v) registriert. Als ein Ergebnis der Analyse wird eine Intrusion-Extrusion-Kurve erhalten. Parameter, die die Porenstruktur der Probe beschreiben, können aus diesen erhaltenen Daten berechnet werden. Das Prinzip dieser Technik basiert auf der Tatsache, dass Quecksilber die meisten Substanzen nicht benetzt und daher nicht durch Kapillarwirkung in die Poren eindringen wird, wenn es nicht dazu gezwungen wird. Flüssiges Quecksilber hat eine Oberflächenspannung (y) und weist auch einen hohen Kontaktwinkel (θ) gegenüber den meisten Oberflächen auf. Das Eindringen in Porenräume verlangt die Anwendung von Druck (p) umgekehrt proportional zum Porenradius (r). Basierend auf diesen bekannten Parametern kann der Porenradius mittels der Washburn-Gleichung (Washburn 1921) bestimmt werden: p × r = –2 × y × cosθ wobei r der Radius der Pore ist, in die Quecksilber eindringt, y die Oberflächenspannung des Quecksilbers ist, und θ der Kontaktwinkel des Quecksilbers auf der Oberfläche einer festen Pore. Allgemein verwendete Werte für die Oberflächenspannung und den Kontaktwinkel von Quecksilber sind 480 mNm–1 bzw. 140°. Gemäß der Washburn-Gleichung kann der Radius der Poren daher aus dem angewendeten Druck berechnet werden.
  • Die Messungen für die Quecksilberintrusionsporosimetrie werden gemäß DIN 66133 durchgeführt.
  • Das Gesamtporenvolumen (Vtot) ist das gesamte eingedrungene Volumen des Quecksilbers an dem höchsten bestimmten Druck. Die Gesamtporenoberfläche (S), die oft auch als spezifische Porenoberfläche bezeichnet wird, wird gemäß der folgenden Gleichung berechnet:
    Figure DE102013010724A1_0002
  • Die Gesamtporenoberfläche (S) ist die Fläche über der Intrusionskurve.
  • Der mittlere Porendurchmesser (dmean), der oft auch als durchschnittlicher Porendurchmesser oder hydraulischer Durchmesser bezeichnet wird, wird gemäß der folgenden Gleichung berechnet:
    Figure DE102013010724A1_0003
    basierend auf der Annahme einer zylindrischen Porenform, die an den Enden offen ist.
  • Der Median des Porendurchmessers (Dmedian) ist der Porendurchmesser, bei dem 50% des gesamten eingedrungenen Volumens des Quecksilbers in die Probe eingedrungen ist. Im Allgemeinen betont der mittlere Porendurchmesser die kleineren Poren stärker als der Median des Porendurchmessers.
  • Die volumetrische Porengrößenverteilungskurve wird charakterisiert durch drei Werte der kumulativen Restkurve: D10 (10% des Porenvolumens besteht aus Poren mit einem größeren Durchmesser als D10), D50 (Median des Porendurchmessers dmedian, 50% des Porenvolumens besteht aus Poren mit einem größeren Durchmesser als D50) und D90 (90% des Porenvolumens besteht aus Poren mit einen größeren Durchmesser als D90). Je dichter die Werte für D10 und D90 beieinander liegen, desto enger ist die Porengrößenverteilung, angezeigt durch einen Wert für das Verhältnis von D10/D90, der nahe bei 1 liegt.
  • Zusätzlich kann die Quecksilberintrusionsporosimetrie die zugängliche Porosität eines Materials bereitstellen. Porosität ist eine Messung der freien (d. h. „leeren”) Räume in einem Material und ist ein Bruchteil des Volumens von Freistellen über das Gesamtvolumen zwischen 0 bis 1 oder als Prozent zwischen 0 und 100%. Die zugängliche Porosität bezieht sich auf einen Bruchteil des Gesamtvolumens, in dem Flüssigkeitsfluss tatsächlich stattfindet und beinhaltet offene Poren, insbesondere Dead-End-Poren, schließt jedoch geschlossene Poren aus.
  • Völlig automatisierte Quecksilberporosimeter für die Bestimmung der Volumenporengrößenverteilung, des Median des Porendurchmessers, des Gesamtporenvolumens und der spezifischen Porenoberfläche sind kommerziell erhältlich, beispielsweise von Porotec GmbH. Verschiedene Instrumente und Optionen erlauben die Möglichkeit, Porenradien von 3000 μm bis 1,8 nm zu bestimmen.
  • Darüber hinaus ist es vorteilhaft in Bezug auf die Verhinderung von Hämolyse, wenn die Oberfläche des hydrophilen Hohlfasermembranfiltermediums eine verringerte Benetzbarkeit hat, weil Kapillareffekte während des ersten Kontakts mit dem Blut reduziert werden können und der Fluss während des Filtrationsprozesses auch reduziert werden kann. Eine verminderte Benetzbarkeit kann beispielweise durch Verwendung einer Beschichtung, die eine verminderte Hydrophilität hat, erreicht werden. Ohne an die Theorie gebunden zu sein, wird angenommen, dass eine „geringere” Benetzbarkeit für die Vollblutfiltration hochgradig vorteilhaft ist. In dieser Hinsicht bedeutet „geringere” Benetzbarkeit, dass ein Wasser- oder Blutstropfen einen Kontaktwinkel von ungefähr 60° bis 90°, vorzugsweise von ungefähr 80° bis 89,9° auf einer Referenz planaren Oberfläche haben sollte, die aus Borsilikatglas hergestellt ist, das mit den gleichen chemischen Beschichtungsmitteln behandelt worden ist. In diesem Fall ist die Benetzbarkeit reduziert, verglichen mit einer nicht beschichteten Oberfläche, aber die beschichtete Oberfläche ist immer noch hydrophil gemäß der folgenden Definition: hydrophile Oberflächen führen zu Wasser- oder Blutstropfenkontaktwinkeln von weniger als 90°, hydrophobe Oberflächen führen zu einem Wasser- oder Blutstropfenkontaktwinkel von größer als 90°. Daher schließt der Begriff „geringer” Benetzbarkeit vorzugsweise keine Hydrophobizität der Oberfläche ein. Für den Fall von hydrophoben Oberflächeneigenschaften von einer Membran würde ein höherer Transmembrandruck notwendig sein, was zu einer langsameren und geringeren Plasmarückgewinnung und/oder zu einer Zerstörung von Blutzellen und daher zu Hämolyse führen würde.
  • Die Benetzbarkeit kann beispielsweise auf beschichteten Glasträgern bestimmt werden: Der Kontaktwinkel von Wasser auf einer nicht beschichteten und hydrophilen Glasoberfläche ist ungefähr 44°, der Kontaktwinkel von Wasser auf beschichteten Glas kann ungefähr 60 bis 90° sein, abhängig vom Beschichtungsprozess und der Wassertropfengröße.
  • In einer anderen bevorzugten Ausführungsform kann eine reduzierte Benetzbarkeit auch erreicht werden, indem weniger hydrophile Membranmaterialien verwendet werden, oder durch Propfcopolymerisaton.
  • Jedes Medium oder Material, das keine Wechselwirkung mit Vollblut zeigt, wird allgemein beschrieben als „hämokompatibel”. Keine Wechselwirkung bedeutet insbesondere, dass das Medium oder Material kein Blutverklumpen verursacht, beispielsweise durch Wechselwirken mit dem Blutgerinnungssystem oder den Blutplättchen. Dementsprechend hat ein hämokompatibles Material keinen thrombotischen Effekt. Es ist bevorzugt, dass die Hohlfasermembranfiltermedien gemäß der vorliegenden Erfindung hämokompatibel sind. Darüber hinaus ist es bevorzugt, dass die Filtermedien keine der Blutkomponentenkonzentrationen durch Adsorption oder Reaktion modifizieren, und dass der Kontakt mit dem Vollblut keine Hämolyse verursacht.
  • In einer ersten Ausführungsform ist die vorliegende Erfindung auf ein Vollbluthohlfasermembranfiltermedium gerichtet, umfassend ein polymeres Material, das eine Porengröße hat, die Durchlässigkeit gegenüber Blutplasma oder -serum gewährleistet, aber Blutzellen zurückhält. Vorzugsweise besteht das Vollbluthohlfasermembranfiltermedium aus einem polymeres Material, das eine Porengröße hat, die Durchlässigkeit gegenüber Blutplasma gewährleistet, aber die Blutzellen zurückhält.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform ist die vorliegende Erfindung auf ein Vollbluthohlfasermembranfiltermedium gerichtet, umfassend ein polymeres Material, das eine Porengröße hat, die Durchlässigkeit gegenüber Blutplasma gewährleistet.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform gewährleistet die Porengröße des Vollbluthohlfasermembranfiltermediums der Erfindung Durchlässigkeit gegenüber allen Komponenten des Blutplasmas/-serums, insbesondere gegenüber Elektrolyten, Fettstoffwechselsubstanzen, Markern, beispielsweise für Infektionen oder Tumore, Enzymen, Substraten, Proteinen und sogar Pharmazeutika und Vitaminen. Dementsprechend kann gewährleistet werden, dass eine nachfolgende Analyse des Blutplasmas/-serums auf einer unveränderten molekularen Zusammensetzung der jeweiligen Komponenten basiert, und dementsprechend ist eine adäquate Bestimmung der gewünschten Analyte möglich.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform ist das Vollbluthohlfasermembranfiltermedium ein Vollbluthohlfasermembranquerstromfiltermedium. Es kann entweder für Out-In- oder für In-Out-Querstromfiltration verwendet werden. In-Out-Querstromfiltration ist wegen des Vorteils der Zellverteilung innerhalb der oben erwähnten Flussbedingungen bevorzugt. Die Mengen an Vollblut, die mit dem Vollbluthohlfasermembranfiltermedium der Erfindung filtriert werden können, sind vorzugsweise im Bereich von ungefähr 1 bis ungefähr 10 ml, noch bevorzugter von ungefähr 1 bis ungefähr 5 ml, am meisten bevorzugt von ungefähr 1 bis ungefähr 3 ml. Vorzugsweise werden mindestens ungefähr 0,5 ml Blutplasma/-serum, noch bevorzugter mindestens ungefähr 0,6 ml, am meisten bevorzugt mindestens ungefähr 0,8 ml Blutplasma/-serum von den obigen Mengen an Vollblut erhalten.
  • Um Querstromfiltration, vorzugsweise In-Out-Querstromfiltration, zu erlauben, ist das Vollbluthohlfasermembranfiltermedium der Erfindung vorzugsweise an beiden Enden offen. An diesen Enden ist das Vollbluthohlfasermembranfiltermedium vorzugsweise mit Pumpvorrichtungen verbunden, um einen Differenzialdruck auszuüben, der notwendig ist für den Fluss und den Filtrationsprozess. Vorzugsweise ist das Vollbluthohlfasermembranfiltermedium von einem röhrchenförmigen Gehäuse umgeben, das eine Öffnung zum Ablassen des Filtrats hat, wenn es in einem In-Out-Querstromfiltrationsprozess verwendet wird.
  • Mit den oben erwähnten Pumpvorrichtungen können mehrere Blutpassagen des Vollbluts durch das Filtermodul durchgeführt werden. Vorzugsweise werden ungefähr 5 bis ungefähr 80 Blutpassagen realisiert, noch bevorzugter ungefähr 10 bis ungefähr 40 Blutpassagen. Innerhalb der Blutpassage wird eine bestimmte Menge von Plasma/Serum aus dem Vollblut, das das poröse Filtermedium passiert, entfernt, und das Vollblut als zufließendes Fluid verdickt sich aufgrund der zunehmenden Blutzellenkonzentration. Die Anzahl der Blutpassagen hängt von der Zellkonzentration der Vollblutprobe, dem Alter der Vollblutprobe, dem Gesundheitsstatus des Patienten, der Anzahl von Hohlfasermembranen innerhalb des Filtermoduls, den Fasereigenschaften, der Filtrationsgeschwindigkeit, dem Systemdruck und dem gewünschten Volumen des abgetrennten Plasmas/Serums ab. Der Überdruck innerhalb des Filtermoduls sollte höchstens ungefähr 1,5 bar, vorzugsweise höchstens ungefähr 1,2 bar, noch bevorzugter ungefähr 1,0 bar im Vergleich zum Umgebungsdruck sein. Der Überdruck wird angewendet, um den transmembranen Druckabfall und dem Druckabfall des makroskopischen Flusses durch den Hohlfaserquerschnittkanal zu überwinden.
  • In einer anderen bevorzugten Ausführungsform ist das Vollbluthohlfasermembranfiltermedium ein Vollbluthohlfasermembran Dead-End-Filtermedium.
  • In einer anderen bevorzugten Ausführungsform hält das Hohlfasermembranfiltermedium der Erfindung Moleküle mit mehr als ungefähr 8000 kDa, vorzugsweise mehr als ungefähr 10000 kDa, noch bevorzugter mehr als ungefähr 20000 kDa zurück. In anderen Worten ist die Molekulargewichtsgrenze (MDCO) oberhalb von 8000 kDa, vorzugsweise oberhalb von 10000 kDa, noch bevorzugter oberhalb von 20000 kDa. Als Konsequenz daraus werden Erythrozyten, Leukozyten und Thrombozyten zurückgehalten, Blutplasmakomponenten werden jedoch nicht zurückgehalten.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform ist der durchschnittliche Porendurchmesser oder mittlere Flussdurchmessr des Vollbluthohlfasermembranfiltermediums der Erfindung in einem Bereich von ungefähr 50 nm bis ungefähr 1500 nm, vorzugsweise von ungefähr 50 nm bis ungefähr 1300 nm, noch bevorzugter von ungefähr 70 nm bis ungefähr 1250 nm.
  • In Bezug auf die Verhinderung von Hämolyse ist es bevorzugt, dass der durchschnittliche Porendurchmesser in einem Bereich ist von ungefähr 50 nm bis ungefähr 500 nm, vorzugsweise von ungefähr 50 nm bis ungefähr 300 nm, noch bevorzugter von ungefähr 70 bis ungefähr 200 nm.
  • In Bezug auf die Gewährleistung der Durchlässigkeit von Blutplasma oder -serum ist es bevorzugt, dass der durchschnittliche Porendurchmesser in einem Bereich ist von ungefähr 200 nm bis ungefähr 1500 nm, vorzugsweise von ungefähr 350 bis ungefähr 1300 nm, noch bevorzugter von ungefähr 400 nm bis ungefähr 1300 nm, am meisten bevorzugt von ungefähr 600 nm bis ungefähr 1250, insbesondere bevorzugt von ungefähr 1000 nm bis ungefähr 1250 nm.
  • Ein vorteilhafter Bereich für den durchschnittlichen Porendurchmesser in Bezug auf beide Eigenschaften kann daher von ungefähr 150 nm bis ungefähr 1000 nm sein, vorzugsweise von ungefähr 200 nm bis ungefähr 600 nm.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform umfasst das Vollbluthohlfasermembranfiltermedium gemäß der vorliegenden Erfindung ein polymeres Material, was vorzugsweise ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Polyacrylnitril, Polypropylen, Polyamid, Polysulfon, Polyvinyldifluorid und Polyethersulfon, noch bevorzugter ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Polyacrylnitril, Polypropylen, Polyamid, Polyvinyldifluorid und Polyethersulfon, und noch bevorzugter ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Polyethersulfon und Polypropylen.
  • In einer anderen bevorzugten Ausführungsform hat das Vollbluthohlfasermembranfiltermedium einen äußeren Durchmesser von ungefähr 0,3 bis ungefähr 3,0 mm, vorzugsweise von ungefähr 0,4 bis ungefähr 2,5 mm, noch bevorzugter von ungefähr 0,4 bis ungefähr 2,0 mm.
  • In noch einer anderen bevorzugten Ausführungsform hat der Vollbluthohlfasermembranfilter einen inneren Durchmesser von ungefähr 0,2 bis ungefähr 2,5 mm, vorzugsweise von ungefähr 0,3 bis ungefähr 2,0 mm, noch bevorzugter von ungefähr 0,3 bis ungefähr 1,8 mm, vorausgesetzt, dass der innere Durchmesser geringer ist als der äußere Durchmesser.
  • Es ist insbesondere bevorzugt, dass das Vollbluthohlfasermembranfiltermedium einen äußeren Durchmesser von ungefähr 0,4 bis ungefähr 2,0 mm hat, und dass es einen inneren Durchmesser von ungefähr 0,3 bis ungefähr 1,8 mm hat.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform ist das Verhältnis des äußeren Durchmessers Do des Vollbluthohlfasermembranfiltermediums zum inneren Durchmesser Di des Vollbluthohlfasermembranfiltermediums, d. h. Do/Di, in einem Bereich von ungefähr 1,0 bis ungefähr 2,0, vorzugsweise von ungefähr 1,2 bis ungefähr 2,0, noch bevorzugter von ungefähr 1,3 bis ungefähr 1,5.
  • In noch einer anderen Ausführungsform hat das Vollbluthohlfasermembranfiltermedium eine Wanddicke von ungefähr 0,05 bis ungefähr 1,0 mm, vorzugsweise von ungefähr 0,05 bis ungefähr 0,8 mm, noch bevorzugter von ungefähr 0,05 bis ungefähr 0,5 mm.
  • In noch einer anderen bevorzugten Ausführungsform hat das Vollbluthohlfasermembranfiltermedium eine Länge von ungefähr 5 bis ungefähr 8 cm. Vorzugsweise hat ein einziges Vollbluthohlfasermembranfiltermedium dieser Länge eine Filterfläche von ungefähr 10 bis ungefähr 500 mm2, vorzugsweise von ungefähr 50 bis ungefähr 450 mm2, noch bevorzugter von ungefähr 100 bis ungefähr 300 mm2, betreffend eine einzige Hohlfasermembran.
  • Die Filterfläche ist die Querschnittsfläche, die durch den Zuflussstrom in einem Filtrationsprozess bedeckt ist. Im Fall von Hohlfasermembranfiltermedien in einem Out-In-Filtrationsmodus ist es die makroskopische zylindrische äußere Oberfläche aller Hohlfasermembranen in einem Filtermodul, die durch den Zuflussstrom, also das Vollblut zum Zwecke der vorliegenden Erfindung, benetzt wird. Im Fall von Hohlfasermembranfiltermedien in einem In-Out-Filtrationsmodus ist es die makroskopische zylindrische innere Oberfläche von allen Hohlfasermembranen in einem Filtermodul, die durch den Zuflussstrom, also das Vollblut zum Zwecke der vorliegenden Erfindung, benetzt wird.
  • Wenn das Hohlfasermembranfiltermedium porös ist, unterscheidet sich die Filterfläche von der „inneren” Oberfläche des gesamten Materials, weil die Oberfläche des gesamten Materials die Oberfläche von allen Poren innerhalb des Volumens des Filtermediums umfasst.
  • Dementsprechend ist die Struktur des Vollbluthohlfasermembranfiltermediums zusätzlich charakterisiert durch die Porosität, die vorzugsweise von ungefähr 30 bis ungefähr 90% ist, noch bevorzugter von ungefähr 40 bis ungefähr 85%, am meisten bevorzugt von ungefähr 43 bis ungefähr 80%.
  • Es ist zu verstehen, dass die oben aufgelisteten bevorzugten Ausführungsformen des Vollbluthohlfasermembranfiltermediums in Bezug auf die Porengröße und Struktur sowie die Parameter bezüglich der Größe und Form der Faser für ein Vollbluthohlfasermembranfiltermedium in Kombination gelten können. Beispielsweise können die folgenden Kombinationen a, b, c und d von bevorzugten Ausführungsformen für ein Vollbluthohlfasermembranfiltermedium gelten, das beispielsweise als ein Querstromfiltermodul, wie es oben beschrieben worden ist, benutzt werden kann. Diese Kombinationen sind vorteilhaft in Bezug auf die Verhinderung von Hämolyse und die Gewährleistung von Durchlässigkeit für Blutplasma oder -serum, wobei der Fokus leicht variieren kann.
  • Figure DE102013010724A1_0004
  • In einer weiteren Ausführungsform ist die vorliegenden Erfindung auf ein Vollbluthohlfasermembranfiltermedium gerichtet, umfassend ein polymeres Material, das eine Porengröße hat, die Durchlässigkeit gegenüber Blutplasma gewährleistet, aber Blutzellen zurückhält, wobei das Vollbluthohlfasermembranfiltermedium modifiziert ist. Eine Modifikation kann eine Beschichtung des Hohlfasermembranmaterials sein, eine Vorbehandlung oder eine Vorbenetzung, beispielsweise eine Vorbenetzung mit einer nachfolgenden Trocknung, oder sogar eine Vorbenetzung mit einer nachfolgenden Verwendung des Membranmaterials im benetzten Zustand.
  • Um ein solches modifiziertes Vollbluthohlfasermembranfiltermedium zu erhalten, kann ein beliebiges der oben beschriebenen Vollbluthohlfasermembranfiltermedien genommen werden und einer Modifikation unterworfen werden. Durch Beschichten oder Vorbenetzen kann Hämolyse effektiv verhindert werden, sogar bei höheren Werten für den durchschnittlichen Porendurchmesser. Dementsprechend kann gleichzeitig gewährleistet werden, dass Hämolyse verhindert wird, und dass die zu analysierenden Blutplasma- oder Blutserumkomponenten nicht in wesentlichen Mengen zurückgehalten werden.
  • Daher ist es besonders bevorzugt, dass das Vollbluthohlfasermembranfiltermedium vorbenetzt oder beschichtet ist, vorzugsweise beschichtet ist, und einen durchschnittlichen Porendurchmesser im Bereich von ungefähr 200 nm bis ungefähr 1500 nm hat, vorzugsweise von ungefähr 350 nm bis ungefähr 1300 nm, noch bevorzugter von ungefähr 400 nm bis ungefähr 1300 nm, am meisten bevorzugt im Bereich von ungefähr 600 nm bis ungefähr 1250 nm und besonders bevorzugt von ungefähr 1000 nm bis ungefähr 1250 nm.
  • Vorbenetzen ist insbesondere vorteilhaft, wenn der durchschnittliche oder mittlere Flussdurchmesser des Vollbluthohlfasermembranfiltermediums der Erfindung im Bereich von ungefähr 50 nm bis ungefähr 1500 nm ist, vorzugsweise von ungefähr 50 nm bis ungefähr 1300 nm, noch bevorzugter von ungefähr 70 nm bus ungefähr 1250 nm.
  • Insbesondere kann ein Vollbluthohlfasermembranfiltermedium gemäß der Kombination c von bevorzugten Ausführungsformen vorbenetzt oder beschichtet werden, vorzugsweise beschichtet werden, um ein modifiziertes Vollbluthohlfasermembranfiltermedium zu erhalten, das effektiv die Durchlässigkeit gegenüber Blutplasma oder -serum gewährleistet und gleichzeitig Hämolyse verhindert. Da jedoch das Beschichten oder Vorbenetzen in jedem Fall vorteilhaft ist, um Hämolyse zu verhindern, ist es auch zu verstehen, dass Vollbluthohlfasermembranfiltermedien gemäß anderen Kombinationen von bevorzugten Ausführungsformen, wie zum Beispiel Kombinationen a, b und d, gemäß der vorliegenden Erfindung modifiziert werden können.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform wird das hydrophile Vollbluthohlfasermembranfiltermedium mit einer Salzlösung vorbenetzt oder mit einem Blutstabilisierungsmittel, wie zum Beispiel einer Heparinlösung oder einer Kombination davon. Wenn das Vollbluthohlfasermembranfiltermedium eine Länge hat von ungefähr 5 bis ungefähr 8 cm, ist es möglich, von ungefähr 2 bis ungefähr 3 ml der jeweiligen Lösungen zum Vorbenetzen zu verwenden. Vorbenetzen ist vorteilhaft, weil die Poren mit Flüssigkeit gefüllt werden. Andernfalls würde die hydrophile Oberflächeneigenschaft des polymeren Materials (in Kombination mit der Porosität und der Porengrößenverteilung) zu hohen Kapillarkräften führen, während das Plasma/Serum „aufgesogen” wird, und zu einem Zerplatzen von Blutzellen führen. Wenn die Poren bereits mit einer adäquaten Flüssigkeit gefüllt sind, treten nach Kontakt mit der Vollblutprobe keine Kapillarkräfte auf.
  • Wenn das Vollbluthohlfasermembranfiltermedium vorbenetzt wird, ist es wichtig, eine geeignete Lösung auszuwählen, die die gleiche Ionenstärke hat wie Plasma/Serum hat, um Hämolyse durch osmotische Änderungen zu vermeiden. Eine Verdünnung der Plasmakonzentration aufgrund der zusätzlichen Flüssigkeit in den Poren und eine Änderung der Elektrolytenkonzentration, beispielsweise Natrium und Chlorid im Fall von einer Natriumchloridlösung, müssen bei der nachfolgenden Plasmaanalyse berücksichtigt werden.
  • Vorzugsweise wird das Vollbluthohlfasermembranfiltermedium mit einer Natriumchloridlösung vorbenetzt, vorzugsweise einer isotonischen Natriumchloridlösung, noch bevorzugter mit einer 0,9%igen Natriumchloridlösung (w:v), und vorzugsweise nicht getrocknet. Es ist am meisten bevorzugt, dass das Vollbluthohlfasermembranfiltermedium direkt nach der Vorbehandlung verwendet wird, um die Kristallisation von Natriumchlorid an der Oberfläche zu vermeiden, was als Membran-Scaling bezeichnet wird. Ohne an die Theorie gebunden zu sein, wird gegenwärtig von den Erfindern vermutet, dass die Bildung von Natriumchloridkristallen vorzugsweise vermieden werden sollte, weil die scharfen Enden dieser Kristalle Erythrozyten zerstören können, und dadurch Hämolyse verursachen können.
  • Das Vollbluthohlfasermembranfiltermedium kann auch mit einer Heparinlösung vorbenetzt werden. Beispielsweise kann eine Heparinlösung, geeignet zur Behandlung von Thrombose, wie z. B. Fraxiparin, umfassend Nadroparin-Calcium oder Heparin-Natrium-25000 (Ratiopharm), verwendet werden. Vorzugsweise umfasst eine Spritze mit 0,8 ml Heparinlösung 7.600 International Unit I. U., anta-Xa (entsprechend 95 bis 130 I. U. anti-Xa/mg). Weitere Komponenten können Calciumhydroxid/Salzsäure 10% für die pH-Einstellung und Wasser sein.
  • Weiterhin kann das Vollbluthohlfasermembranfiltermedium mit einer Citratpufferlösung vorbenetzt werden.
  • Weiterhin kann das Vollbluthohlfasermembranfiltermedium mit einer EDTA-Pufferlösung vorbenetzt werden.
  • Alternativ kann das Vollbluthohlfasermembranfiltermedium mit einer Natriumchloridlösung vorbenetzt werden, vorzugsweise mit einer isotonischen Natriumchloridlösung, und dann mit Wasser gespült werden, vorzugsweise mit destilliertem Wasser, und dann getrocknet werden. Durch den Spülschritt mit Wasser kann die Bildung von Natriumchloridkristallen an der Oberfläche des Hohlfasermembranfiltermediums während des Trockenen s reduziert oder sogar vermieden werden, was für vorteilhaft zum Vermeiden von Hämolyse gehalten wird.
  • In einer anderen bevorzugten Ausführungsform ist das Vollbluthohlfasermembranfiltermedium beschichtet. Vorzugsweise ist die Beschichtung zum Reduzieren der Hydrophilie und Benetzbarkeit der Filtermediumoberfläche geeignet. Durch eine solche Beschichtung können die Kapillarkräfte, die Hämolyse beim ersten Kontakt des porösen Membranfiltermaterials mit dem Vollblut auslösen, reduziert werden. Darüber hinaus resultiert eine reduzierte Hydrophilie und Benetzbarkeit in einem reduzierten Fluss durch das Hohlfasermembranfiltermedium, während des Filtrationsprozesses auf der anderen Seite.
  • Um eine reduzierte Hydrophilie und geringe Benetzbarkeit der Oberfläche zu erhalten, müssen die Beschichtungen den Kontaktwinkel zwischen wässrigen Tropfen und der festen, planen Oberfläche vergrößern. Weitere Anforderungen an die Beschichtung sind die folgenden:
    • – Kein Verstopfen der Poren und daher keine filmbildende Struktur
    • – Das Aufbauen einer homogenen und stabilen Beschichtungsschicht
    • – Hämokompatibilität: keine Generierung von Hämolyse durch die Chemie und kein Haften und/oder Kreuzreaktionen mit den Plasma-/Serumanalyten.
  • Dies kann beispielsweise mit Fluor enthaltenden Materialien erreicht werden. Fluor enthaltende Moleküle haben den Vorteil, dass sie nicht nur eine reduzierte Hydrophilie der Oberfläche herstellen, sondern auch eine oleophobe Eigenschaft. Dies reduziert das Risiko des Anhaftens von Proteinen und Lipiden. Die Beschichtung kann beispielsweise mit einer Flüssigkeit, wie z. B. Dynasylan von Evonik Industries, oder gasförmigen Beschichtungsmaterialien durchgeführt werden.
  • Bei der In-Out-Querstromfiltration ist die Beschichtung insbesondere auf der inneren Filteroberfläche des Vollbluthohlfasermembranfiltermediums notwendig, wo das Blut mit dem Membranmaterial als erstes in Kontakt tritt.
  • Die Beschichtungsflüssigkeit mit der verdünnten Beschichtungssubstanz kann aufgebracht werden
    • – In einem Dead-End-Modus: ein Ende des Vollbluthohlfasermembranfiltermediums wird verschlossen, und die Beschichtungsflüssigkeit muss durch die Poren hindurchgehen, nachdem Druck induziert wird.
    • – In einem Open-End-Modus: die Beschichtungsflüssigkeit geht durch die innere Seite des Vollbluthohlfasermembranfiltermediums unter Einfluss von Druck hindurch, und benetzt daher nur die Oberfläche.
  • Zusätzlich kann eine Nachbehandlung der Beschichtung durchgeführt werden, um zu gewährleisten, dass ein Überschuss an Beschichtungsflüssigkeit entfernt wird. Dies kann durch direktes Spülen des Vollbluthohlfasermembranfiltermediums nach dem Beschichtungsprozess getan werden. Die Auswahl der Spüllösung hängt vom Beschichtungsmaterial selbst ab. Einige Beschichtungen haben eine wässrige Basis, einige haben eine Lösungsmittelbasis. Das Spülen kann auch entweder Dead-End- oder Open-End durchgeführt werden. Daraus folgen vier verschiedene Beschichtungskombinationen für jede Beschichtungslösung.
  • Beispielsweise kann die innere Oberfläche eines Hohlfasermembranfiltermediums mit einer Länge von 19 cm mit ungefähr 2 ml Beschichtungsflüssigkeit beschichtet werden. Diese Beschichtungsflüssigkeit wird vorzugsweise nur auf die innere Oberfläche des Hohlfaserfiltermediums geladen, indem eine Kanüle in eine Hohlfaseröffnung eingeführt wird. Diese Beladung kann mit einer Open-End-Hohlfaser vollzogen werden, wo die Beschichtungsflüssigkeit aus der zweiten Öffnung des Hohlfasermembranfilters dringt, oder mit einer Closed-End-Hohlfaser, wo Druck induziert werden muss, um die Beschichtungsflüssigkeit durch die Poren zu pumpen. Um überschüssige Beschichtungsflüssigkeit zu entfernen, wird eine nachfolgende Spülung mit 2 ml Lösungsmittel durchgeführt. Auch in diesem Fall kann die Hohlfaser entweder in einem Open-End- oder in einem Closed-End-Status sein.
  • In einer anderen bevorzugten Ausführungsform ist das Vollbluthohlfasermembranfiltermedium modifiziert, beispielsweise durch negatives Laden der Oberfläche, um die Hämokompatibilität zu verbessern und die Proteinadsorption an der festen Oberfläche zu reduzieren. Vorzugsweise ist die innere Oberfläche des Vollbluthohlfasermembranfiltermediums negativ geladen, wenn das Filtermedium in einer In-Out-Querstromfiltration verwendet wird.
  • In noch einer anderen bevorzugten Ausführungsform ist das Vollbluthohifasermembranfiltermedium beschichtet, indem die Oberfläche, vorzugsweise die innere Filterfläche, des Vollbluthohlfasermembranfiltermediums mindestens eine Art von funktionellen Gruppen, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Carboxylatgruppen, Aminogruppen, Silangruppen und Kombinationen daraus, trägt, um die Hämokompatibilität zu verbessern.
  • In einer anderen bevorzugten Ausführungsform wird das Vollbluthohlfasermembranfiltermedium durch Propfcopolymerisation modifiziert, vorzugsweise können funktionelle Gruppen, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Carboxylatgruppen, Aminogruppen, Silangruppen und Kombinationen daraus, um die Hämokompatibilität zu verbessern, bei der Propfcopolymerisation hinzugefügt werden.
  • Propfcopolymerisation ist eine Technologie, um Polymere zu produzieren, in denen die Hauptkette die Basis für weitere Polymerketten, bestehend aus einem anderen Monomertyp, bilden. Dadurch wird ein Copolymer hergestellt, wo Ketten eines weiteren Monomers in einer kammartigen Weise zu der Hauptkette hinzugefügt werden.
  • In einem anderen Aspekt ist die vorliegende Erfindung gerichtet auf die Verwendung eines Vollbluthohlfasermembranfiltermediums, wie oben definiert, d. h. entweder nicht modifiziert oder modifiziert, d. h. nicht vorbehandelt oder vorbehandelt, nicht vorbenetzt oder vorbenetzt, oder nicht beschichtet oder beschichtet, zum Abtrennen von Blutplasma/-serum von einer Vollblutprobe. Vorzugsweise zeigt das Blutplasma/-serum, das erhalten wird, keine oder im Wesentlichen keine Hämolyse.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform wird das Blutplasma/-serum durch Querstromfiltration unter Verwendung eines der Vollbluthohlfasermembranfiltermedien gemäß der vorliegenden Erfindung von der Vollblutprobe abgetrennt, wie oben beschrieben worden ist.
  • Vorzugsweise wird Querstromfiltration durchgeführt, indem das Vollblut entlang der longitudinalen Ausdehnung des Vollbluthohlfasermembranfiltermediums passiert, optional abwechselnd in beide Richtungen, unter Anwendung von positivem Druck, vorzugsweise positiven Druck von ungefähr 0,5 bar bis ungefähr 1,5 bar. Am meisten bevorzugt ist der positive Druck ungefähr 0,5 bar.
  • Alternativ wird Querstromfiltration durchgeführt, indem das Vollblut entlang der longitudinalen Ausdehnung des Vollbluthohlfasermembranfiltermediums passiert, optional abwechselnd in beide Richtungen, unter Anwendung von negativem Druck, vorzugsweise negativem Druck von ungefähr 0,5 bis ungefähr 1,0 bar. Am meisten bevorzugt ist der negative Druck ungefähr 0,5 bar.
  • Gemäß der vorliegenden Erfindung kann Querstromfiltration als In-Out-Querstromfiltration oder Out-In-Querstromfiltration durchgeführt werden, vorzugsweise als In-Out-Querstromfiltration.
  • Die vorliegende Erfindung ist gerichtet auf die Verwendung von einem der Vollbluthohlfasermembranfiltermedien, wie oben beschrieben, d. h. entweder nicht modifiziert oder modifiziert, zur Abtrennung von Blutplasma/-serum von einer Vollblutprobe, wobei die Vollblutprobe mit isotonischer Natriumchloridlösung verdünnt ist. Vorzugsweise ist die Vollblutprobe mit isotonischer Natriumchloridlösung in einem Verhältnis von 0,5:1 bis 1:5, vorzugsweise in einem Verhältnis von 1:1 bis 1:4, verdünnt.
  • Darüber hinaus ist die vorliegende Erfindung gerichtet auf die Verwendung von einem der Vollbluthohlfasermembranfiltermedien, wie oben beschrieben, d. h. entweder nicht modifiziert oder modifiziert, zur Abtrennung von Blutplasma von einer Vollblutprobe, wobei das Vollblut mit einem Anti-Gerinnungsmittel, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus EDTA, Citrat, Heparin und Kombinationen davon, stabilisiert ist.
  • Darüber hinaus ist die vorliegende Erfindung gerichtet auf die Verwendung von einer der Vollbluthohlfasermembranfiltermedien, wie oben beschrieben, d. h. entweder nicht modifiziert oder modifiziert, zur Abtrennung von Blutplasma/-serum von einer Vollblutprobe, wobei das Vollblut mit einem Zellagglomerationsmittel, wie z. B. Lectin, vorbehandelt ist.
  • Es sollte betont werden, dass die Verwendung des Vollbluthohlfasermembranfiltermediums, wie oben beschrieben, insbesondere vorteilhaft ist für Abtrennungsprozesse, wie z. B. die Abtrennung von Blutplasma/-serum von einer Vollblutprobe, wenn es verwendet wird, indem es manuell betrieben wird, weil die Verwendung des Vollbluthohlfasermembranfiltermediums im Gegensatz zur Verwendung einer Zentrifuge dann ohne Elektrizität möglich ist. Darüber hinaus ist die Verwendung des Vollbluthohlfasermembranfiltermediums vorteilhaft gegenüber der Verwendung einer Zentrifuge, weil dies weniger zeitaufwendig ist.
  • Die Vollbluthohlfasermembranfiltermedien gemäß der vorliegenden Erfindung können auch als Fest-Flüssig- oder Flüssig-Flüssig-Auftrennungsinstrumente in anderen Gebieten verwendet werden, beispielsweise in der Veterinärmedizin, Lebensmitteltechnologie, Umweltwissenschaften und in wissenschaftlichen Laboren im Allgemeinen.
  • Insbesondere können die Vollbluthohlfasermembranfiltermedien in effizienten und milden Trennungsmethoden von hochkonzentrierten Suspensionen, zellulären Systemen und sensitiven partikulären Systemen verwendet werden. Es ist hoch bevorzugt, die Vollbluthohlfasermembranfiltermedien gemäß der vorliegenden Erfindung in Filtrationsprozessen zu verwenden, wobei das Volumen der zu trennenden Probe und das Volumen des Filtrats klein sind, beispielsweise weniger als 20 ml, vorzugsweise weniger als 10 ml, was beispielsweise in der analytischen Qualitätssicherung in Produktionsprozessen der Fall ist.
  • ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNG
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Claims (36)

  1. Ein Vollbluthohlfasermembranfiltermedium, umfassend ein polymeres Material, das eine Porengröße hat, die Durchlässigkeit gegenüber Blutplasma oder -serum gewährleistet, aber Blutzellen zurückhält.
  2. Das Vollbluthohlfasermembranfiltermedium gemäß Anspruch 1, wobei das Vollbluthohlfasermembranfiltermedium aus einem polymeren Material besteht, das eine Porengröße hat, die Durchlässigkeit gegenüber Blutplasma oder -serum gewährleistet, aber Blutzellen zurückhält.
  3. Das Vollbluthohlfasermembranfiltermedium gemäß Anspruch 1 oder 2, umfassend oder bestehend aus einem polymeren Material, das eine Porengröße hat, die Durchlässigkeit gegenüber Blutplasma gewährleistet, aber Blutzellen zurückhält.
  4. Das Vollbluthohlfasermembranfiltermedium gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei die Porengröße Durchlässigkeit für Elektrolyte, Fettmetabolismussubstanzen, Marker, Enzyme, Substrate, Proteine, Pharmazeutika und Vitamine gewährleistet.
  5. Das Vollbluthohlfasermembranfiltermedium gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei das Vollbluthohlfasermembranfiltermedium ein Vollbluthohlfasermembranquerstromfiltermedium ist.
  6. Das Vollbluthohlfasermembranfiltermedium gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei das Vollbluthohlfasermembranfiltermedium ein Vollbluthohlfasermembran-Dead-End-Filtermedium ist.
  7. Das Vollbluthohlfasermembranfiltermedium gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6, wobei beide Enden des Vollbluthohlfasermembranfiltermediums offen sind.
  8. Das Vollbluthohlfasermembranfiltermedium gemäß einem der Ansprüche 1 bis 7, wobei die Porengröße Moleküle von mehr als ungefähr 8000 kDa, vorzugsweise mehr als ungefähr 10000 kDa, noch bevorzugter mehr als ungefähr 20000 kDa zurückhält.
  9. Das Vollbluthohlfasermembranfiltermedium gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8, wobei der durchschnittliche Porendurchmesser oder mittlere Flussdurchmesser im Bereich von ungefähr 50 nm bis ungefähr 1500 nm, noch bevorzugter von ungefähr 50 nm bis ungefähr 1300 nm, am meisten bevorzugt von ungefähr 70 nm bis ungefähr 1250 nm ist.
  10. Das Vollbluthohlfasermembranfiltermedium gemäß einem der Ansprüche 1 bis 9, umfassend ein polymeres Material, welches vorzugsweise ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Polyacrylnitril, Polypropylen, Polyamid, Polysulfon, Polyvinyldifluorid und Polyethersulfon, noch bevorzugter ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Polyacrylnitril, Polypropylen, Polyamid, Polyvinyldifluorid und Polyethersulfon, und am meisten bevorzugt ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Polyethersulfon und Polypropylen.
  11. Das Vollbluthohlfasermembranfiltermedium gemäß einem der Ansprüche 1 bis 10, wobei der Vollbluthohlfaserfilter einen äußeren Durchmesser von ungefähr 0,3 bis ungefähr 3,0 mm, vorzugsweise von ungefähr 0,4 bis ungefähr 2,5 mm, noch bevorzugter von ungefähr 0,4 bis 2,0 mm hat.
  12. Das Vollbluthohlfasermembranfiltermedium gemäß einem der Ansprüche 1 bis 11, wobei der Vollbluthohlfaserfilter einen inneren Durchmesser von ungefähr 0,2 bis ungefähr 2,5 mm, vorzugsweise von ungefähr 0,3 bis ungefähr 2,0 mm, noch bevorzugter von ungefähr 0,3 bis ungefähr 1,8 mm hat, vorgesetzt, dass der innere Durchmesser geringer ist als der äußere Durchmesser.
  13. Das Vollbluthohlfasermembranfiltermedium gemäß einem der Ansprüche 1 bis 12, wobei das Verhältnis des äußeren Durchmessers Do zum inneren Durchmesser Di, d. h. Do/Di, im Bereich von ungefähr 1,0 bis ungefähr 2,0, vorzugsweise von ungefähr 1,2 bis ungefähr 2,0, noch bevorzugter von ungefähr 1,3 bis ungefähr 1,5 ist.
  14. Das Vollbluthohlfasermembranfiltermedium gemäß einem der Ansprüche 1 bis 13, wobei das Vollbluthohlfasermembranfiltermedium einen äußeren Durchmesser von ungefähr 0,4 bis ungefähr 2,0 mm hat und einen inneren Durchmesser von ungefähr 0,3 bis ungefähr 1,8 mm hat.
  15. Das Vollbluthohlfasermembranfiltermedium gemäß einem der Ansprüche 1 bis 14, wobei das Vollbluthohlfasermembranfiltermedium eine Wanddicke von ungefähr 0,05 bis ungefähr 1,0 mm, vorzugsweise von ungefähr 0,05 bis ungefähr 0,8 mm, noch bevorzugter von ungefähr 0,05 bis ungefähr 0,5 mm hat.
  16. Das Vollbluthohlfasermembranfiltermedium gemäß einem der Ansprüche 1 bis 15, wobei das Vollbluthohlfasermembranfiltermedium von 5 bis 8 cm Länge eine Filtrationsfläche von ungefähr 10 bis ungefähr 500 mm2, vorzugsweise von ungefähr 50 bis ungefähr 450 mm2, noch bevorzugter von ungefähr 100 bis ungefähr 300 mm2 hat, betreffend eine einzige Hohlfasermembran.
  17. Das Vollbluthohlfasermembranfiltermedium gemäß einem der Ansprüche 1 bis 16, wobei das Vollbluthohlfasermembranfiltermedium eine Porosität hat, die von ungefähr 30 bis ungefähr 90% ist, vorzugsweise von ungefähr 40 bis ungefähr 85%, noch bevorzugter von ungefähr 43 bis ungefähr 80%.
  18. Das Vollbluthohlfasermembranfiltermedium gemäß einem der Ansprüche 1 bis 17, wobei das Vollbluthohlfasermembranfiltermedium modifiziert ist, vorzugsweise durch Beschichten, Vorbenetzen oder Propfcopolymerisation des Vollbluthohlfasermembranfiltermediums.
  19. Das Vollbluthohlfasermembranfiltermedium gemäß einem der Ansprüche 1 bis 18, wobei das Vollbluthohlfasermembranfiltermedium vorbenetzt ist mit einer Salzlösung, einer Lösung eines Blutstabilisierungsmittels oder eine Kombination daraus.
  20. Das Vollbluthohlfasermembranfiltermedium gemäß einem der Ansprüche 1 bis 19, wobei das Vollbluthohlfasermembranfiltermedium mit einer Natriumchloridlösung, vorzugsweise mit einer isotonischen Natriumchloridlösung, noch bevorzugter mit einer 0,9%igen Natriumchloridlösung (w:v) vorbenetzt ist, und wobei die Vollbluthohlfasermembran vorzugsweise nach dem Vorbenetzen nicht getrocknet wird.
  21. Das Vollbluthohlfasermembranfiltermedium gemäß einem der Ansprüche 1 bis 20, wobei das Vollbluthohlfasermembranfiltermedium mit einer Natriumchloridlösung, vorzugsweise mit einer isotonischen Natriumchloridlösung, vorbenetzt ist, dann optional mit Wasser gespült wird, vorzugsweise mit destilliertem Wasser, und dann getrocknet wird.
  22. Das Vollbluthohlfasermembranfiltermedium gemäß einem der Ansprüche 1 bis 19, wobei das Vollbluthohlfasermembranfiltermedium mit einer Heparinlösung vorbenetzt wird.
  23. Das Vollbluthohlfasermembranfiltermedium gemäß einem der Ansprüche 1 bis 19, wobei das Vollbluthohlfasermembranfiltermedium mit einer Citratpufferlösung vorbenetzt wird.
  24. Das Vollbluthohlfasermembranfiltermedium gemäß einem der Ansprüche 1 bis 19, wobei das Vollbluthohlfasermembranfiltermedium mit einer EDTA-Pufferlösung vorbenetzt wird.
  25. Das Vollbluthohlfasermembranfiltermedium gemäß einem der Ansprüche 1 bis 24, wobei das Vollbluthohlfasermembranfiltermedium so modifiziert ist, dass es ein negatives Zeta-Potential hat.
  26. Das Vollbluthohlfasermembranfiltermedium gemäß einem der Ansprüche 1 bis 25, wobei das Vollbluthohlfasermembranfiltermedium beschichtet ist, vorzugsweise mit einem Fluor enthaltenden Beschichtungsmaterial.
  27. Das Vollbluthohlfasermembranfiltermedium gemäß einem der Ansprüche 1 bis 26, wobei das Vollbluthohlfasermembranfiltermedium durch einen Phaseninversionsprozess aus einer Spinnmasse erhältlich ist, umfassend mindestens ein Polymer und mindestens ein Lösungsmittel und optional mindestens ein Additiv, vorzugsweise für Viskositätseinstellung oder Membranporenstabilisierung, wobei das polymere Granulatmaterial vorzugsweise Polyethersulfon umfasst und das Lösungsmittel vorzugsweise n-Methylpyrrolidon ist, wobei die Spinnmasse durch den ringförmigen Querschnitt einer Düse geführt wird, um die Form der Faser zu ergeben.
  28. Verwendung eines Vollbluthohlfasermembranfiltermediums gemäß einem der Ansprüche 1 bis 27, um Blutplasma/-serum von einer Vollblutprobe abzutrennen.
  29. Verwendung gemäß Anspruch 28, wobei das Blutplasma/-serum keine oder im Wesentlichen keine Hämolyse zeigt.
  30. Verwendung gemäß Anspruch 28 oder 29, wobei das Blutplasma/-serum mittels Querstromfiltration von der Vollblutprobe abgetrennt wird.
  31. Verwendung gemäß Anspruch 30, wobei die Querstromfiltration durchgeführt wird, indem das Vollblut entlang der longitudinalen Ausdehnung des Vollbluthohlfasermembranfiltermediums passiert, optional abwechselnd in beide Richtungen, indem positiver Druck angewendet wird, vorzugsweise positiver Druck von ungefähr 0,5 bar bis ungefähr 1,5 bar.
  32. Verwendung gemäß Anspruch gemäß Anspruch 30 oder 31, wobei die Querstromfiltration durchgeführt wird, indem das Vollblut entlang der longitudinalen Ausdehnung des Vollbluthohlfasermembranfiltermediums passiert, optional abwechselnd in beide Richtungen, indem ein negativer Druck angewendet wird, vorzugsweise ein negativer Druck von ungefähr 0,5 bis ungefähr 1,0 bar.
  33. Verwendung gemäß einem der Ansprüche 30 bis 32, wobei die Querstromfiltration als In-Out-Querstromfiltration oder Out-In-Querstromfiltration durchgeführt wird, vorzugsweise als In-Out-Querstromfiltration.
  34. Verwendung gemäß einem der Ansprüche 28 bis 33, wobei die Vollblutprobe mit isotonischer Natriumchloridlösung, vorzugsweise mit 0,9%iger Natriumchloridlösung (w:v) in einem Verhältnis von 0,5:1 bis 1:5, vorzugsweise in einem Verhältnis von ungefähr 1:1 bis 1:4, verdünnt ist.
  35. Verwendung gemäß einem der Ansprüche 28 bis 34, wobei die Vollblutprobe mit einem Antigerinnungsmittel, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus EDTA, Citrat, Heparin und Kombinationen daraus, stabilisiert ist.
  36. Verwendung gemäß einem der Ansprüche 28 bis 35, wobei das Vollblut mit einem Zellagglomerationsmittel, vorzugsweise mit Lectin, vorbehandelt ist.
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