DE60027291T2 - Elektrisch geladene membran - Google Patents
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-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01D—SEPARATION
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-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
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-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
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-
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-
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Description
- TECHNISCHER BEREICH DER ERFINDUNG
- Die vorliegende Erfindung betrifft allgemein hydrophile geladene Membranen. Diese Membranen finden Verwendung in der Separation, Entfernung oder Verminderung von bakteriellen Verunreinigungen, z.B. Endotoxinen, aus Wasser, Kochsalzlösungen und anderen Fluiden.
- HINTERGRUND DER ERFINDUNG
- Die Entfernung von bakteriellen Verunreinigungen, wie Endotoxinen, aus Fluiden, z.B. aus pharmazeutischen Produkten, ist eine Herausforderung für die Separationsindustrie. Es ist versucht worden, dieser Herausforderung durch die Verwendung von ladungsmodifizierten Membranen zu begegnen.
- Bei einigen dieser Membranen ist die Entfernungseffizienz für bakterielle Verunreinigungen begrenzt, z.B. ist die Bindungskapazität für Verunreinigungen gering. Diese Membranen weisen also verminderte Endotoxin-Rückhalteeigenschaften auf. Derartige Eigenschaften führen zu einem frühen Endotoxin-Durchbruch in das gefilterte Fluid. Ferner weisen einige der Membranen niedrige Wasserfließraten auf. Einige dieser Membranen weisen eine begrenzte Benetzbarkeit mit Wasser und/oder Kochsalzlösung auf.
- Es besteht folglich ein Bedarf an einer Membran, die verbesserte Rückhalteeigenschaften für bakterielle Verunreinigungen, insbesondere Endotoxine, aufweist. Es besteht ferner Bedarf an einer Membran, die Benetzbarkeit mit Wasser und/oder Kochsalzlösung und Wasserpermeabilität aufweist. Mit der vorliegenden Erfindung werden mindestens einige der Nachteile des Standes der Technik gebessert. Diese und weitere Vorteile der vorliegenden Erfindung ergeben sich aus der nachfolgenden Beschreibung.
- Die WO 98/01208 offenbart eine kationisch ladungsmodifizierte Membran, wobei die positive Ladung u.a. durch die Anwendung eines Epichlorhydrinmodifizierten Polyamins bereitgestellt ist. Die Membranen sollen für die Filtration einer breiten Vielfalt von Fluiden geeignet sein, einschließlich der Entfernung von Endotoxinen.
- Die U5-A-5 269 931 betrifft eine kationisch geladene semihydrophobe Polyethersulfon-Membran mit hydrophilen und semihydrophoben Eigenschaften. Dieser Typ von Membran wird für verschiedene Anwendungen empfohlen, so z.B. für die Filtration von Fluiden und den makromolekularen Transfer von Biomolekülen entweder von Elektrophoresegelen oder direkt zur Immobilisierung auf der Membran für Hybridisierung und Stripping.
- Die U5-A-5 543 054 betrifft ein Verfahren zum kovalenten Immobilisieren eines Kohlenhydratmoleküls mit einer entgegengesetzt geladenen Oberfläche mittels einer hydrophoben mikroporösen polymeren Membran, die mit einem vernetzten kationischen Polymer beschichtet ist, das Festladungen trägt.
- Die U5-A-5 462 867 offenbart eine hydrophobe mikroporöse Polysulfon- oder Polyethersulfon-Membran, die so modifiziert ist, dass sie eine Anzahl funktionalisierter Kettenenden enthält.
- KURZE ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
- Zahlreiche der vorstehenden Forderungen werden mit der vorliegenden Erfindung erfüllt, die gemäß einer Ausführungsform eine hydrophile geladene Membran bereitstellt, umfassend eine poröse hydrophobe Matrix und ein negativ geladenes, Ladung stellendes Agens, welches in der hydrophoben Matrix verteilt ist. Die vorliegende Erfindung stellt ferner ein Verfahren zur Herstellung der obigen Membran bereit, umfassend das Bilden der Membran aus einer Lösung, welche ein zur Bildung einer porösen hydrophoben Matrix befähigtes hydrophobes Polymer, ein Lösemittel für das hydrophobe Polymer, einen Porenbildner und ein negativ geladenes, Ladung stellendes Agens oder einen Vorläufer hiervon umfasst. Die Bildung der Membran kann eine Phaseninversion umfassen.
- Die vorliegende Erfindung stellt ferner eine Filtervorrichtung bereit, welche die erfindungsgemäßen hydrophilen geladenen Membranen umfasst. Die vorliegende Erfindung stellt ferner ein Verfahren bereit zum Behandeln eines Fluids, welches bakterielle Verunreinigungen enthält, z.B. Endotoxine, wobei das Verfahren umfasst: Inkontaktbringen des Fluids mit einer hydrophilen geladenen Membran und Wiedergewinnen eines an bakteriellen Verunreinigungen verarmten Fluids. Falls gewünscht, kann das an bakteriellen Verunreinigungen verarmte Fluid einem Patienten zurückgegeben oder verabreicht werden. Hierin bezieht sich der Ausdruck "bakterielle Verunreinigungen" auf Endotoxin-Verunreinigungen, die aus Bakterien resultieren oder stammen, einschließlich Lipopolysaccharide und Lipoteichonsäure.
- Die Erfindung wird im Folgenden im Zusammenhang mit gewissen Ausführungsformen und Verfahren beschrieben; es ist jedoch nicht beabsichtigt, die Erfindung auf diese spezifischen Ausführungsformen zu begrenzen. Vielmehr ist es beabsichtigt, alle alternativen Ausführungsformen und Modifikationen, die in den Bereich der Erfindung fallen, zu umfassen.
- KURZE BESCHREIBUNG DER FIGUREN
- In
1 zeigt die x-Achse die Filtratfraktionssammelzeit in Minuten und die y-Achse zeigt den Log Reduction Value, der definiert ist als Log10 (Endotoxin-Challenge-Konzentration/Endotoxin-Konzentration in der Fraktion). -
1 zeigt die Endotoxin-Reduktion, die erzielt wird, wenn eine eine Endotoxin-Challenge-Konzentration enthaltende Kochsalzlösung mittels der in dem Beispiel beschriebenen Ausführungsform der Membran filtriert wird. - DETAILBESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
- Die vorliegende Erfindung basiert auf der Entdeckung, dass eine hydrophile Membran, die Festladungen und eine hydrophobe Komponente aufweist, hervorragende Rückhaltewerte für bakterielle Verunreinigungen, z.B. Endotoxine, zeigt.
- Die vorliegende Erfindung stellt in einer Ausführungsform eine hydrophile geladene mikroporöse Membran bereit, umfassend ein poröses hydrophobes Substrat und eine Beschichtung umfassend ein negativ geladenes, Ladung stellendes Agens. Das Ladung stellende Agens enthält eine geeignete negativ geladene Gruppe. Vorzugsweise ist das Ladung stellende Agens ein Polymer.
- Die für die vorliegende Erfindung verwendeten Polyamine sind vorzugsweise wasserlöslich oder durch geeignete chemische Modifikationen wasserlöslich gemacht, z.B. durch die Einführung hydrophiler Gruppen wie Hydroxyl.
- Wie oben diskutiert, ist das Ladung stellende Agens negativ geladen. Das Ladung stellende Agens kann ein negativ geladenes Polymer sein. Das negativ geladene Polymer kann eine beliebige geeignete negative Gruppe enthalten, vorzugsweise eine Sulfonsäure-Gruppe. Beispielsweise umfasst das negativ geladene Polymer ein polymerisiertes Acrylamidosulfonsäure-Monomer, vorzugsweise ein Acrylamidoalkylsulfonsäure-Monomer. Ein Beispiel für ein derartiges Monomer ist 2-Acrylamido-2-methyl-1-propansulfonsäure ("AMPS").
- Es ist ferner bevorzugt, wenn das negativ geladene Polymer vernetzt ist. Das Vernetzen kann zwar mittels eines beliebigen Vernetzungsmittels durchgeführt werden; ein bevorzugtes Vernetzungsmittel ist jedoch ein Acrylamido-Vernetzungsmittel. Ein Beispiel für ein Acrylamido-Vernetzungsmittel ist N-(Alkoxymethyl)-acrylamid, vorzugsweise N-(Isobutoxymethyl)-acrylamid ("IBMA").
- Optional kann das negativ geladene Polymer ein polymerisiertes Hydroxyalkylacrylat-Monomer umfassen, z.B. ein Hydroxyethylacrylat wie z.B. ein Hydroxyethylalkylacrylat, z.B. 2-Hydroxyethylmethacrylat. Hierin bezieht sich der Ausdruck "Alkyl" auf niedere Alkyl-Gruppen, insbesondere C1-C10-Alkyl-Gruppen, ganz besonders C1-C3-Alkyl-Gruppen.
- Das poröse hydrophobe Substrat kann nach Methoden hergestellt werden, die dem Durchschnittsfachmann bekannt sind. Beispielsweise kann es durch einen Phaseninversionsprozess hergestellt werden. Es wird also eine Gießlösung hergestellt, welche das hydrophobe Polymer, ein Lösemittel, einen Porenbildner und optional eine kleine Menge eines Nichtlösemittels enthält, durch Kombinieren und Mischen der Bestandteile, vorzugsweise bei einer erhöhten Temperatur. Die resultierende Lösung wird filtriert, um Unlösliches oder Verunreinigungen zu entfernen. Die Gießlösung wird in die Form eines Flachmaterials oder einer Hohlfaser gegossen oder extrudiert. Das resultierende Flachmaterial oder die Faser wird als eine phaseninvertierte Membran fest werden oder gelieren gelassen. Die verfestigte Membran wird dann "geleacht", um das Lösemittel und andere lösliche Bestandteile zu entfernen.
- Eine Ausführungsform der hydrophilen ladungsmodifizierten Membran kann wie folgt hergestellt werden. Das poröse hydrophobe Substrat wird mit einer Zusammensetzung in Kontakt gebracht, welche ein Ladung stellendes Agens oder einen Vorläufer hiervon umfasst. Das Inkontaktbringen wird so durchgeführt, dass das Ladung stellende Agens oder der (die) Vorläufer hiervon vorzugsweise die Porenwände des hydrophoben Substrats bedeckt. So kann zum Beispiel das Ladung stellende Agens oder sein(e) Vorläufer in einem geeigneten Lösemittel gelöst werden, welches mit dem hydrophoben Substrat verträglich ist, um eine Lösung bereitzustellen, die dann mit dem Substrat in Kontakt gebracht wird.
- Bevorzugte Lösemittel umfassen Wasser, niedrigsiedende Alkohole, wie Methanol, Ethanol und Isopropanol, sowie Kombinationen hiervon. So ist beispielsweise eine Mischung von Wasser und Ethanol bevorzugt. Das Lösemittel oder die Mischung von Lösemitteln liegt in einer Menge von ca. 80 Gew.-% bis ca. 99 Gew.-%, vorzugsweise in einer Menge von ca. 88 Gew.-% bis ca. 97 Gew.-% der Beschichtungszusammensetzung vor.
- Zur Bereitstellung einer positiv geladenen Membran liegt das Polyamin oder die Mischung von Polyamin-Vorläufern typisch in einer Menge von ca. 0,5 Gew.-% bis ca. 20 Gew.-%, vorzugsweise in einer Menge von ca. 1 Gew.-% bis ca. 9 Gew.-% der Beschichtungszusammensetzung vor. Zusätzlich kann die Gießlösung einen pH-Regler enthalten, z.B. um einen pH-Wert von ca. 9,5 bis ca. 11,5, vorzugsweise von ca. 10,5 bis ca. 11,0 bereitzustellen. Der pH-Wert kann durch die Verwendung einer Base, z.B. ein Alkali wie Kaliumhydroxid, eingestellt werden.
- Das poröse hydrophobe Substrat kann mit der Beschichtungslösung nach dem Durchschnittsfachmann bekannten Methoden beschichtet werden, z.B. durch Tauchbeschichten, Sprühen.
- Gemäß einer weiteren Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung eine hydrophile geladene mikroporöse Membran bereit, umfassend eine poröse hydrophobe polymere Matrix und ein negativ geladenes, Ladung stellendes Agens, welches innerhalb der porösen hydrophoben polymeren Matrix verteilt ist. Ohne Beschränkung auf eine bestimmte Theorie oder Mechanismus wird angenommen, dass das Ladung stellende Agens als Präzipitat, Okklusion, Mischung und/oder Netzwerk innerhalb der hydrophoben Matrix verteilt ist. So ist z.B. die hydrophile geladene Membran aus einem porösen hydrophoben Polymer gebildet, z.B. einem Polyethersulfon, mit einem darin dispergierten Ladung stellenden Agens, welches negativ geladene Gruppen enthält. Derartige Membranen können z.B. durch ein Gießverfahren, Co-Casting genannt, hergestellt werden, wie unten beispielhaft dargestellt.
- Es kann ein beliebiges geeignetes hydrophobes Polymer, Lösemittel und/oder Porenbildner verwendet werden, um die hydrophobe Matrix herzustellen. Beispiele für hydrophobe Polymere umfassen Polysulfone, Polyolefine, Polystyrole, Polyaromaten, Cellulosederivate, Polyester, Polyamide wie aromatische Polyamide und aliphatische Polyamide mit langen Alkylsegmenten, z.B. mit C8-C16-Segmenten, Polyimide, Polytetrafluorethylen, Polycarbonate und PEEK. Aromatische Polysulfone sind bevorzugt. Polyethersulfon ist besonders bevorzugt. N-Methylpyrrolidon und N,N-Dimethylformamid sind bevorzugte Lösemittel. Polyethylenglycol und Glycerol sind bevorzugte Porenbildner.
- Die Gießlösung kann hergestellt werden durch Kombinieren und Mischen der benötigten Komponenten. Es ist bevorzugt, wenn das Ladung stellende Agens ein Polymer ist. Der Vorläufer des polymeren Ladung stellenden Agens umfasst ein oder mehrere polymerisierbare Monomere, einen Initiator und, optio nal, ein Vernetzungsmittel. Geeignete Monomere umfassen Acrylmonomere, z.B. ein Acryloyl-Monomer, mehr bevorzugt ein alkylsubstituiertes Acryloyl- oder Alkacryloyl-Monomer. Es ist weiter bevorzugt, wenn das Monomer ein Alkacryloylaminoalkyl-Monomer ist. Hierin bezieht sich der Ausdruck "Alkyl" auf niedere Alkyl-Gruppen, insbesondere C1-C10-Alkyl-Gruppen, ganz besonders C1-C3-Alkyl-Gruppen.
- Eine Kombination von geladenen Monomeren und ungeladenen Monomeren kann verwendet werden. Von den ungeladenen Monomeren glaubt man, dass sie, wenn sie polymerisiert sind, vorteilhafte Ladungstrennung und/oder verbesserte Kompatibilität zwischen dem Ladung stellenden Agens und der hydrophoben Matrix bereitstellen.
- Vorzugsweise ist das Ladung stellende Polymer vernetzt. Es kann ein beliebiges geeignetes Vernetzungsmittel, wie dem Durchschnittsfachmann bekannt, verwendet werden. Vorzugsweise kann ein polyfunktionales Vernetzungsmittel, wie ein Polyacrylat, z.B. ein Di-, Tri- oder höheres Acrylat, verwendet werden. Alkylenglycolpolyacrylate, insbesondere Alkylenglycoldiacrylate sind bevorzugt. Hierin bezeichnet der Ausdruck "Alkylen" eine C2-C10-Alkylen-Gruppe, vorzugsweise eine C2-C4-Gruppe. Weiter bevorzugt sind Alkylenglycoldialkylacrylate. Hierin bezieht sich der Ausdruck "Alkyl" auf niedere Alkyl-Gruppen, insbesondere C1-C10-Alkyl-Gruppen, ganz besonders C1-C3-Alkyl-Gruppen. Alkylenglycoldimethacrylate sind weiter bevorzugt. Ein geeignetes Beispiel für ein Alkylenglycoldimethacrylat ist Ethylenglycoldimethacrylat. Weitere Beispiele für Alkylenglycoldimethacrylate umfassen Di-, Tri- und höhere Ethylenglycoldimethacrylate und Polyethylenglycoldimethacrylat. Zusätzlich zu oder an Stelle von Alkylenglycoldimethacrylaten können Di-, Tri- und höhere Alkylengycoldialkylacrylate, wie Diethyl-, Dipropyl- und höhere Dialkylacrylate verwendet werden.
- Es kann ein beliebiger geeigneter Polymerisationsinitiator verwendet werden, vorzugsweise ein radikalischer Polymerisationsinitiator. Ammoniumpersulfat ist ein Beispiel für einen geeigneten radikalischen Polymerisationsinitiator.
- Die Komponenten, welche die Gießlösung bilden, können in einem beliebigen geeigneten Verhältnis kombiniert werden. Beispielsweise kann das hydrophobe Polymer in einer Menge von ca. 6 Gew.-% bis ca. 22 Gew.-%, vorzugsweise in einer Menge von ca. 9 Gew.-% bis ca. 15 Gew.-% der Gießlösung vorliegen. Das Lösemittel kann in einer Menge von ca. 15 Gew.-% bis ca. 30 Gew.-%, vorzugsweise in einer Menge von ca. 18 Gew.-% bis ca. 30 Gew.-% der Gießlösung vorliegen. Der Porenbildner kann in einer Menge von ca. 50 Gew.-% bis ca. 80 Gew.-%, vorzugsweise in einer Menge von ca. 60 Gew.-% bis ca. 70 Gew.-% der Gießlösung vorliegen.
- Typisch liegt das geladene Monomer in einer Menge von ca. 0,01 Gew.-% bis ca. 15 Gew.-%, vorzugsweise in einer Menge von ca. 1,5 Gew.-% bis ca. 2,5 Gew.-% der Gießlösung vor Polymerisation vor.
- Beispielhaft kann das Vernetzungsmittel in einer Menge von ca. 0,001 Gew.-% bis ca. 2 Gew.-%, vorzugsweise in einer Menge von ca. 0,03 Gew.-% bis ca. 1 Gew.-% der Gießlösung vor Polymerisation vorliegen. Beispielhaft kann der Initiator in einer Menge von ca. 0,01 Gew.-% bis ca. 1 Gew.-%, vorzugsweise in einer Menge von ca. 0,05 Gew.-% bis ca. 0,3 Gew.-% der Gießlösung vor Polymerisation vorliegen.
- Die Komponenten können in einem geeigneten Mischer kombiniert und gemischt werden, vorzugsweise bei einer erhöhten Temperatur. So kann das hydrophobe Polymer z.B. dem Porenbildner in einem geeigneten, mit einem Mischer ausgestatteten Behälter zugegeben werden. Der radikalische Initiator wird in dem Lösemittel für das hydrophobe Polymer gelöst und dem Behälter hinzugefügt. Dann können das Vernetzungsmittel und der Vorläufer hinzugegeben werden. Beispielsweise wird die Mischung bei einer Temperatur von ca. 90°F (32°C) bis ca. 150°F (65°C), vorzugsweise ca. 100°F (49°C) bis ca. 140°F (60°C) gemischt. Das Mischen kann für eine geeignete Zeitdauer durchgeführt werden. So kann die Mischung z.B. bei ca. 115°F (46°C) für ca. 8 Stunden bewegt werden. Während des Mischens wird/werden der/die Vorläufer polymerisiert. Es ist jedoch bevorzugt, die Polymerisation nicht über den Punkt hinaus weiterschreiten zu lassen, bei dem sich ein Präzipitat oder Gel bilden würde, da Präzipitate und Gele den Gießvorgang oder die Qualität der resultierenden Membran abträglich beeinflussen würden. Die resultierende Gießlösung kann filtriert werden, um Ungelöstes, Präzipitate, Gele oder Verunreinigungen zu entfernen. Die Gießlösung kann vorteilhaft entgast werden, um Blasen zu entfernen.
- Die Gießlösung kann in eine beliebige geeignete Form überführt werden, z.B. in die Form eines Flachmaterials, eines Rohrs oder einer Hohlfaser. So kann die Gießlösung z.B. in die Form eines Flachmaterials überführt werden durch Extrudieren durch einen Schlitz oder durch Auftragen auf eine Glasplatte mittels einer Rakel. Die Gießlösung kann auch als dünner Film auf ein poröses Textilmaterial oder Papier aufgetragen werden.
- Die wie oben geformte Gießlösung stellt eine Vormembran bereit. Die Vormembran wird dann eine Phaseninversion durchlaufen gelassen. Die Phaseninversion kann z.B. dadurch verursacht werden, dass die Vormembran einer Nichtlösemittel-Flüssigkeit oder -Dampf ausgesetzt wird. So kann die Vormembran z.B. einem Wasserdampf in einer Kammer mit kontrollierter Feuchtigkeit ausgesetzt werden.
- Die resultierende phaseninvertierte Membran kann gewaschen werden, um das Lösemittel, den Porenbildner und andere auswaschbare Bestandteile zu entfernen. Die phaseninvertierte Membran kann in deionisiertem Wasser gewaschen oder "geleacht" werden. Die gewaschene Membran wird dann getrocknet, um das Wasser zu entfernen.
- Zur Herstellung der hydrophilen Membran, welche eine hydrophobe polymere Matrix und ein eine negative Ladung stellendes, in der Matrix verteiltes Agens umfasst, kann ein eine negative Ladung stellendes Agens oder ein Vorläufer hiervon verwendet werden. Beispielsweise kann ein negativ geladenes Monomer oder ein Polymer in die Zubereitung der Membrangießlösung mit einbezogen werden.
- So kann z.B. eine Mischung von AMPS und IBMA in einem geeigneten Lösemittel polymerisiert werden, um eine Copolymerlösung zu erhalten wie in US-Patent Nr. 5 021 160 diskutiert, dessen Offenbarung in ihrer Gesamtheit durch Bezugnahme in den vorliegenden Text aufgenommen wird. Diese Copolymer lösung kann mit dem hydrophoben Polymer, dem (den) Gießlösemittel(n), den Porenbildnern, dem Initiator, dem Vernetzungsmittel und anderen Bestandteilen wie oben diskutiert kombiniert werden. Die resultierende Mischung kann erhitzt werden, um eine Gießlösung zu erhalten. Die negative geladene Membran kann hergestellt werden durch Gießen der Lösung und Verursachen einer Phaseninversion. Vorzugsweise enthält die Copolymerlösung ein Copolymer in einer Menge von ca. 5 Gew.-% bis ca. 20 Gew.-%, mehr bevorzugt in einer Menge von ca. 10 Gew.-% bis ca. 15 Gew.-% der Lösung. Das Copolymer kann in einer Menge von ca. 0,1 Gew.-% bis ca. 1,5 Gew.-%, mehr bevorzugt in einer Menge von ca. 0,3 Gew.-% bis ca. 0,5 Gew.-% der Gießlösung verwendet werden.
- Die poröse hydrophobe Matrix kann eine beliebige geeignete Porengröße aufweisen, z.B. eine Porengröße von ca. 10 μm oder weniger, z.B. im Bereich von ca. 0,1 μm bis ca. 10 μm, vorzugsweise von ca. 0,1 μm bis ca. 5 μm, mehr bevorzugt von ca. 0,2 μm bis ca. 1 μm.
- Die vorliegende Erfindung stellt ferner ein Filter bereit, welches die hydrophilen geladenen Membranen gemäß vorliegender Erfindung umfasst. Das Filter kann in einer beliebigen geeigneten Form vorliegen. Beispielsweise kann das Filter ein Filterelement umfassen, welches aus dem hydrophilen geladenen Membranflachmaterial hergestellt ist. Bei einer bevorzugten Ausführungsform ist das Filter in einem Gehäuse angeordnet, um eine Filtervorrichtung bereitzustellen.
- Die Membranen gemäß vorliegender Erfindung weisen ausgezeichnete Wasserpermeabilität, Endotoxin-Bindungskapazität und, vorzugsweise, Ladungsdichte auf.
- Die obige Membran weist vorzugsweise eine hohe Ladungsdichte auf. Die Ladungsdichte kann nach einem beliebigen geeigneten Verfahren gemessen werden, z.B. nach einem elektrolytischen Verfahren, so etwa durch Messen des Potentialabfalls über der Membran, wobei die Membran zwischen zwei Elektrolytlösungen von unterschiedlicher Ionenstärke angeordnet ist, oder durch ein Farbstoff-Bindungsverfahren.
- Für negativ geladene Membranen kann die Bindungskapazität mit einem positiv geladenen Farbstoff, z.B. Methylenblau, gemessen werden.
- Die hydrophile geladene Membran, welche ein eine negative Ladung stellendes Agens umfasst, das innerhalb einer hydrophoben Matrix verteilt ist, weist typisch eine Wasserfließrate von mindestens ca. 10 ml/min/cm2, z.B. von ca. 15 ml/min/cm2 bis ca. 50 ml/min/cm2, vorzugsweise von ca. 18 ml/min/cm2 bis ca. 35 ml/min/cm2, bei 10 psi (0,68 bar) auf. Die obige Membran zeigt einen Öffnungs-Wasser-Blasenpunkt von ca. 45 psi bis ca. 70 psi (ca. 3,1 bis ca. 4,8 bar), vorzugsweise von ca. 50 psi bis ca. 60 psi (ca. 3,5 bis 4,1 bar).
- Eine 15%ige NaCl-Lösung benetzt die obige Membran in einer Zeit von ca. 5 s bis ca. 1 s, vorzugsweise augenblicklich. Die obige Membran weist vorzugsweise eine hohe Ladungsdichte auf. Beispielhaft kann die Membran bei einigen Ausführungsformen eine Methylenblau-Farbstoff-Bindungskapazität von 5 ml bis ca. 50 ml, vorzugsweise von ca. 10 ml bis ca. 20 ml aufweisen. Die Membran zeigt eine Endotoxin-Bindungskapazität von mindestens ca. 100 000 EU/cm2, z.B. von ca. 100 000 EU/cm2 bis ca. 300 000 EU/cm2 oder größer, vorzugsweise größer als 200 000 EU/cm2, in 0,9% Kochsalzlösung.
- Ein Vorteil einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist, dass die Komponenten der neuartigen Membran sorgfältig gewählt sind, so dass die Membranen frei oder im Wesentlichen frei von Pfropfungen oder kovalenten Bindungen zwischen dem ladungsmodifizierenden Agens und dem hydrophoben Substrat oder Matrix sind. Die Herstellung der hydrophilen geladenen Membranen gemäß vorliegender Erfindung beinhaltet eine Chemie und Verfahren, welche relativ einfach und/oder leicht zu realisieren sind.
- Die Eigenschaften der Membranen gemäß vorliegender Erfindung machen die Membranen attraktiv zur Verwendung bei der Entfernung von bakteriellen Verunreinigungen, insbesondere Lipopolysacchariden und/oder Lipoteichonsäuren, aus biologischen und pharmazeutischen Produkten. So können z.B. bakterielle Verunreinigungen aus biologischen Fluiden, pharmazeutischen Produkten, Puffern, Salzlösungen, Dialyselösungen und Zellwachstumsmedien sowie anderen biologischen Zubereitungen entfernt werden. Ein biologisches Fluid umfasst ein beliebiges behandeltes oder unbehandeltes Fluid, welches mit lebenden Organismen assoziiert ist, insbesondere Blut, einschließlich Vollblut, Warm- oder Kaltblut, konserviertes oder frisch entnommenes Blut; behandeltes Blut, z.B. Blut, welches mit mindestens einer physiologischen Lösung verdünnt ist, einschließlich, jedoch nicht beschränkt auf Kochsalzlösungen, Nährlösungen und/oder Antikoagulanslösungen; Blutkomponenten, wie Blutplättchenkonzentrat, plättchenreiches Plasma, plättchenarmes Plasma, plättchenfreies Plasma, Plasma, Fresh-Frozen-Plasma, aus Plasma gewonnene Komponenten, gepackte rote Zellen (PRC), Übergangszonenmaterial oder Buffy-Coat; analoge Blutprodukte, abgeleitet von Blut oder einer Blutkomponente oder abgeleitet von Knochenmark; vom Plasma getrennte und in einem physiologischen Fluid resuspendierte rote Zellen; und vom Plasma getrennte und einem physiologischen Fluid resuspendierte Blutplättchen. Das biologische Fluid kann vor seiner erfindungsgemäßen Verarbeitung auf Entfernung eines Teils der Leukozyten behandelt worden sein. Gelegentlich wird auf eine "Einheit" eines biologischen Fluids Bezug genommen. Eine "Einheit" ist die Menge an biologischem Fluid von einem Spender oder die von einer Einheit Vollblut abgeleitete Menge. Der Ausdruck kann sich ferner auf die Menge beziehen, die bei einer einzigen Spende abgenommen wird. Typisch variiert das Volumen einer Einheit, wobei die Menge von Patient zu Patient und von Spende zu Spende differiert. Mehrfache Einheiten von einigen Blutkomponenten, insbesondere Plättchen und Buffy Coat, können gepoolt oder kombiniert werden, typisch durch Kombinieren von vier oder mehr Einheiten.
- Wie hierin verwendet, bezieht sich "biologisches Fluid" auf die im Vorstehenden beschriebenen Komponenten sowie Lymphflüssigkeiten und cerebrospinale Flüssigkeit. Pharmazeutische Produkte umfassen Zusammensetzungen, welche Proteine (z.B. Antikörper, Enzyme, Vakzinen), Aminosäuren, Peptide, Nucleinsäuren, Plasmide, Cosmide, Phagen, Polysaccharide, Lipide, Bioreaktor-, Fermenter- und/oder Zellkulturernten umfassen.
- Die Membranen gemäß vorliegender Erfindung sind geeignet zur Verminderung der Endotoxin-Kontamination von Proben, welche Plasmide und Endotoxine enthalten. Ausführungsformen der Membran können in Nucleinsäure-Proben (z.B. DNA-Proben) vorliegende Endotoxine von über 1000 EU/ml eines Fluids auf weniger als 10 EU/ml (> 2 logs) vermindern. Die Endotoxin-Konzentration kann von über 52 000 EU/mg DNA auf weniger als 500 EU/mg DNA vermindert werden. Die DNA kann chromosomal oder extrachromosomal sein.
- Die vorliegende Erfindung stellt also ein Verfahren bereit zum Behandeln eines Fluids, welches bakterielle Verunreinigungen enthält, um das Fluid an den Verunreinigungen zu verarmen, wobei das Verfahren umfasst: Inkontaktbringen des Fluids mit der hydrophilen geladenen Membran und Wiedergewinnen eines an bakteriellen Verunreinigungen verarmten Fluids.
- Das kontaminierte Fluid kann mit der Membran z.B. dadurch in Kontakt gebracht werden, dass die Flüssigkeit durch ein Filter geleitet wird, welches die Membran gemäß vorliegender Erfindung enthält. Beispielhaft wird das Fluid mit der Membran dadurch in Kontakt gebracht, dass das Fluid unter Druck über oder durch die Membranoberfläche geleitet wird. Das Fluid kann also durch ein Filter geleitet werden, und das an Verunreinigungen verarmte Filtrat (z.B. Permeat) kann gesammelt, weiter verarbeitet und/oder einem Patienten verabreicht oder zurückgegeben werden.
- Die vorliegende Erfindung stellt ferner eine Vorrichtung bereit, z.B. eine Filtervorrichtung, eine chromatographische Vorrichtung, eine Vorrichtung für den makromolekularen Transfer, eine Strömungsverteilungsanordnung und/oder ein Membranmodul, umfassend eine oder mehrere Membranen gemäß vorliegender Erfindung. Bei einigen Ausführungsformen der Erfindung wird ein Set und/oder ein System bereitgestellt, umfassend eine die erfindungsgemäße Membran enthaltende Filtervorrichtung und mindestens eine von den Komponenten, welche sind ein Behälter, eine Leitung und eine Entlüftung. Eine Ausführungsform eines Systems umfasst eine zusätzliche Filtervorrichtung, z.B. eine Leukozyten-Filtervorrichtung.
- Die Vorrichtung kann in einer beliebigen geeigneten Form vorliegen. Typische Filtervorrichtungen umfassen ein Gehäuse, welches mindestens einen Einlass und mindestens einen Auslass umfasst, wobei ein Fluidströmungspfad zwischen dem Einlass und dem Auslass definiert ist, und eine Membran gemäß vorliegender Erfindung, welche quer über den Fluidströmungspfad oder tangential zu dem Fluidströmungspfad angeordnet ist. Bei einigen Ausführungs formen, z.B. dort, wo die Filtervorrichtung geeignet ist zum Verarbeiten von Fluid, welches einem Patienten verabreicht oder zurückgegeben werden soll, kann die Vorrichtung zusätzliche Komponenten umfassen, z.B. mindestens eine Entlüftung, z.B. mindestens einen Gasauslass und/oder mindestens einen Gaseinlass. Typisch umfasst die Entlüftung ein poröses Medium, welches einem Gas den Durchtritt durch das Medium erlaubt, während es den Durchtritt von Bakterien durch das Medium verhindert.
- Beispielhaft kann die Vorrichtung ein Filterelement umfassen, welches die erfindungsgemäße Membran in einer im Wesentlichen planaren oder gefalteten Form umfasst. Bei einer Ausführungsform kann das Element eine hohle, im Wesentlichen zylindrische Form aufweisen. Falls gewünscht, kann die Vorrichtung das Filterelement in Kombination mit einer Stromabwärts- und/oder Stromaufwärtsstütz- oder -drainageschicht umfassen. Die Vorrichtung kann eine Mehrzahl von Membranen umfassen, z.B. um ein mehrschichtiges Filterelement bereitzustellen, oder in gestapelter Form, um ein Membranmodul bereitzustellen, z.B. ein Membranmodul zur Verwendung in der Membranchromatographie. Für Ausführungsformen der Membran, welche in Form eines Rohrs oder einer Faser vorliegen, können Bündel von Rohren oder Fasern in Module überführt werden, durch Einbetten ihrer Enden mittels eines Klebemittels. Filterpatronen können konstruiert werden durch Einbeziehung eines Gehäuses und Endkappen, um eine Fluidabdichtung bereitzustellen, sowie von mindestens einem Einlass und mindestens einem Auslass.
- Die Vorrichtungen können so konstruiert sein, dass sie im Querstrom-(Crossflow-) oder Tangentialstrombetrieb sowie in einem statischen (Deadend-)Betrieb arbeiten. Dementsprechend kann das zu behandelnde Fluid beispielsweise tangential zur Membranoberfläche strömen gelassen werden oder es kann senkrecht zur Membranoberfläche strömen gelassen werden.
- Die folgenden Beispiele sollen die vorliegende Erfindung weiter veranschaulichen; es versteht sich jedoch, dass sie den Bereich der Erfindung in keiner Weise begrenzen sollen.
- BEISPIEL
- Dieses Beispiel illustriert eine weitere Ausführungsform einer Membran, die geeignet ist zur Behandlung von Fluiden, welche eine bakterielle Verunreinigung enthalten. Die Bestandteile und ihre Mengen sind im Folgenden aufgezeigt.
- Die IBMA-AMPS-Copolymerlösung wurde herstellt aus AMPS und IBMA wie in Beispiel 1 des US-Patents Nr. 5 021 160 beschrieben.
- Die in der obigen Tabelle angegebenen Bestandteile wurden kombiniert und gemischt bei 130°F (54,4°C) für 18 Stunden. Die resultierende Lösung wurde entgast und auf eine Unterlage gegossen, und es wurde eine Phaseninversion durch Wasserdampfexposition durchgeführt. Die resultierende Membran wurde mit deionisiertem Wasser gewaschen und getrocknet. Die Membran wies einen Öffnungs-Wasser-Blasenpunkt von 53,9 psi, eine Wasserfließrate von 18,8 ml/min/cm2 bei 10 psi (0,68 bar), eine Dicke von ca. 5,5–5,9 mil (137–148 μm) und eine Methylenblau-Farbstoff-Bindungskapazität von 16 ml mit einer 10 ppm-Lösung bei pH 6,6 bei einem ΔP von 10 psi (0,68) auf. Eine 15%ige NaCl-Lösung benetzte die Membran augenblicklich. Die Membran hatte eine nominelle Porengröße von 0,2 μm.
- Die Membran wurde auf Endotoxin-Entfernung aus einer 0,9%igen Kochsalzlösung getestet, wie in Beispiel 2 beschrieben. Die Ziel-Endotoxin-Challenge-Konzentration betrug 10 000 EU/ml. Der tatsächliche Endotoxin-Challenge-Level betrug 24 560 EU/ml. Die Fluidfließrate betrug 1 ml/min. Die Detekti onsgrenze war 0,05 EU/ml oder ein LRV-Wert von 5,7. Die erhaltenen Resultate sind in
1 dargestellt. Die Membran zeigte eine Endotoxin-Bindungskapazität von mehr als 265 513 EU/cm2 in Kochsalzlösung.
Claims (23)
- Hydrophile geladene mikroporöse Membran, umfassend eine poröse hydrophobe Polyethersulfon-Matrix und ein negativ geladenes, Ladung stellendes Agens, welches in der porösen hydrophoben Polyethersulfon-Matrix verteilt ist, wobei das Ladung stellende Agens ein negativ geladenes Polymer umfasst, welches ein polymerisiertes Acrylamidsulfonsäure-Monomer und ein Polyacrylat umfasst.
- Hydrophile geladene mikroporöse Membran nach Anspruch 1, wobei das Polyacrylat Ethylenglycoldimethacrylat umfasst.
- Hydrophile geladene mikroporöse Membran nach Anspruch 1 oder 2, wobei die poröse hydrophobe Matrix im Wesentlichen frei von einem Benetzungsmittel ist.
- Hydrophile geladene mikroporöse Membran nach einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei die Membran durch eine Kochsalzlösung benetzbar ist.
- Hydrophile geladene mikroporöse Membran nach einem der Ansprüche 1 bis 4, welche eine Endotoxin-Bindungskapazität von mindestens ca. 100 000 EU/cm2 aufweist.
- Verfahren zur Herstellung einer hydrophilen geladenen mikroporösen Membran umfassend eine poröse hydrophobe Matrix und ein negativ geladenes, Ladung stellendes Agens, welches in der hydrophoben Matrix verteilt ist, wobei das Verfahren umfasst: Bildung einer Gießlösung, welche ein zur Bildung der porösen hydrophoben Matrix befähigtes Polymer, ein Lösemittel für das Polymer, einen Porenbildner und das Ladung stellende Agens oder einen Vorläufer des Ladung stellenden Agens umfasst, wobei der Vorläufer ein radikalisch polymerisierbares Monomer, ein Vernetzungsmittel und einen Radikalinitiator umfasst.
- Verfahren nach Anspruch 6, ferner umfassend das Verursachen von Phaseninversion, um eine phaseninvertierte Membran zu erhalten.
- Verfahren nach Anspruch 6 oder 7, ferner umfassend Leaching der phaseninvertierten Membran.
- Verfahren nach einem der Ansprüche 6 bis 8, wobei das radikalisch polymerisierbare Monomer negativ geladen ist.
- Verfahren nach einem der Ansprüche 6 bis 8, wobei das negativ geladene radikalisch polymerisierbare Monomer eine Sulfonsäure-Gruppe enthält.
- Verfahren nach einem der Ansprüche 6 bis 8, wobei das Vernetzungsmittel ein Polyacrylat ist.
- Verfahren nach Anspruch 11, wobei das Polyacrylat ein Diacrylat ist.
- Verfahren nach Anspruch 12, wobei das Diacrylat ein Alkylenglycoldiacrylat ist.
- Verfahren nach einem der Ansprüche 6 bis 13, wobei das Polymer der Matrix aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Polyaromaten, Polysulfonen, Polyolefinen, Polystyrolen, Polyamiden, Polyimiden, Fluorpolymeren, Polycarbonaten, Polyestern und Celluloseacetaten besteht.
- Hydrophile geladene mikroporöse Membran, hergestellt durch das Verfahren nach einem der Ansprüche 6 bis 14.
- Filtervorrichtung, umfassend die Membran nach einem der Ansprüche 1 bis 5 und 15, angeordnet in einem Gehäuse.
- Verfahren zum Behandeln eines Fluids, welches bakterielle Verunreinigungen enthält, wobei das Verfahren umfasst: Inkontaktbringen des Fluids mit der hydrophilen geladenen mikroporösen Membran nach einem der Ansprüche 1 bis 5 und 15 und Wiedergewinnen eines an bakteriellen Verunreinigungen verarmten Fluids.
- Verfahren zum Behandeln von Wasser, welches bakterielle Verunreinigungen enthält, die Lipoteichonsäure umfassen, wobei das Verfahren umfasst: Inkontaktbringen des Wassers mit der hydrophilen geladenen mikroporösen Membran nach einem der Ansprüche 1 bis 5 und 15 und Wiedergewinnen eines an bakteriellen Verunreinigungen verarmten Wassers.
- Verfahren zum Behandeln einer Kochsalzlösung, welche bakterielle Verunreinigungen enthält, wobei das Verfahren umfasst: Inkontaktbringen der Kochsalzlösung mit der hydrophilen geladenen mikroporösen Membran nach einem der Ansprüche 1 bis 5 und 15 und Wiedergewinnen einer an bakteriellen Verunreinigungen verarmten Kochsalzlösung.
- Verfahren nach Anspruch 19, wobei das Fluid eine Oberflächenspannung von ca. 72 bis ca. 78 dyn/cm aufweist.
- Verfahren nach Anspruch 17, wobei das Fluid ein pharmazeutisches Produkt ist.
- Verfahren nach Anspruch 18, wobei die bakterielle Verunreinigung ein Endotoxin umfasst und wobei ein an Endotoxinen verarmtes Wasser wiedergewonnen wird.
- Verfahren nach Anspruch 17 oder 19, wobei die bakterielle Verunreinigung ein Endotoxin umfasst.
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