DE202020101647U1

DE202020101647U1 - Vorrichtung zur Blutreinigung

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Publication number: DE202020101647U1
Application number: DE202020101647.4U
Authority: DE
Original assignee: Asahi Kasei Medical Co Ltd
Current assignee: Asahi Kasei Medical Co Ltd
Priority date: 2019-03-29
Filing date: 2020-03-27
Publication date: 2020-07-09
Anticipated expiration: 2030-03-28
Also published as: US20220105454A1; JP7397857B2; JPWO2020203927A1; TWI782263B; CN113613776A; WO2020203927A1; EP3950118A1; TW202102275A; EP3950118A4; CN113613776B

Abstract

Blutreiniger mit einem Körpergefäß und einem porös geformten Artikel, der in dem Körpergefäß angeordnet ist, wobei:
der porös geformte Artikel ein hydrophobes Polymer und ein hydrophiles Polymer umfasst, einen Wassergehalt mit niedrigem Schmelzpunkt von 0,12 g oder mehr und 2,00 g oder weniger pro g Trockengewicht des porös geformten Artikels aufweist, und eine kontaktinduzierte Änderungsrate von 0% oder mehr und 0,2% oder weniger aufweist; und eine Menge an Blutplättchen, die pro ml Blut anhaften, wenn das Blut mit dem porös geformten Artikel in Kontakt gebracht wird, 400000000 Blutplättchen/ml oder weniger beträgt.

Description

TECHNISCHES GEBIET
Die vorliegende Erfindung betrifft einen Blutreiniger.
STAND DER TECHNIK
Bei der Behandlung von ischämischen Erkrankungen, einschließlich Sepsis, wurden verschiedene Apheresetherapien praktiziert, die Entzündungsmediatoren, die als verursachende Substanzen angesehen werden, beispielsweise Zytokine und Alarmine, aus dem Blut von Patienten entfernen. In den letzten Jahren wurde die Entwicklung von Blutreinigern vom Adsorptionstyp zur Entfernung von Entzündungsmediatoren durch Adsorption als eine der Apheresetherapien durchgeführt.
Beispiele für eingeführte Blutreiniger vom Adsorptionstyp umfassen: Tremixin (R) (Toray Medical Co., Ltd.) unter Verwendung eines Adsorptionsmittels, um das eine Faser mit einer Endotoxinentfernungsfunktion in Rolle gewickelt wird; sepXiris (R) (Baxter Ltd.), einen Blutreiniger vom Adsorptionstyp, einen Blutreiniger, der für eine kontinuierliche Nierenersatztherapie (Continuous Renal Replacement Therapy, CRRT) unter Verwendung von Hohlfasern mit einer Adsorptionsfunktion für Alarmin (HMGB1) und Cytokin (IL-6 usw.) vorgesehen ist; und CytoSorb(R) (Cytosorbents Corp.) unter Verwendung eines porös geformten Artikels aus einem porösen Polymer mit einer Cytokinentfernungsfunktion.
Es ist erforderlich, dass Blutreiniger Biokompatibilität haben, da die Blutreiniger in direkten Kontakt mit dem Blut von Patienten kommen. Um den Blutreinigern die Biokompatibilität zu verleihen, werden Adsorptionsmittel mit biokompatiblen Polymeren, typischerweise hydrophilen Polymeren, beschichtet.
Beispielsweise offenbart PTL 1 ein antithrombogenes Beschichtungsmaterial, das durch Hinzufügen eines spezifischen radikalischen Polymerisationsinitiators zu einer Methanollösung hergestellt wird, die ein Monomer mit einer spezifischen Struktur enthält und die eine Polymerisationsreaktion durchführt. Dieses antithrombogene Beschichtungsmaterial wird auf medizinische Geräte wie Prothesen (z. B. ePTFE-Gefäßprothesen) und Katheter aufgebracht und kann dadurch daran eine Biokompatibilität verleihen.
PTL 2 offenbart ein Copolymer mit einer spezifischen Struktur, umfassend eine Monomereinheit mit einer nichtionischen Gruppe, eine Monomereinheit mit einer basischen stickstoffhaltigen funktionellen Gruppe, und eine Monomereinheit mit einem N-Wert von 2 oder weniger, wenn ein Homopolymer gebildet wird. Dieses Copolymer kann auf einem Filter getragen werden, wodurch ein von einem lebenden Körper stammender Flüssigkeitsverarbeitungsfilter bereitgestellt wird, der in der Lage ist, eine von einem lebenden Körper stammende Flüssigkeit zu verarbeiten, die Erythrozyten enthält, ohne die Erythrozyten nachteilig zu beeinflussen.
PTL 3 offenbart, dass ein porös geformter Artikel als Adsorptionsmittel mit einem vernetzten Polymermaterial beschichtet ist, das eine Vielzahl von mindestens einem zwitterionischen Anteil und einem Oligoethylenglykolanteil aufweist.
PTL 4 offenbart ein biokompatibles Polymer, das durch Copolymerisation von N-Methacryloyloxyethyl-N, N-dimethylammonium-α-N-methylcarboxybetain (CMB) mit einem polymerisierbaren Monomer mit Biokompatibilität erhalten wird, dargestellt durch eine Alkenverbindung mit einer Doppelbindung und einer organischen Gruppe.
PTL 5 offenbart ein biokompatibles Polymer, das durch Copolymerisation von 2-Methoxyethylacrylat (MEA) mit N-Methacryloyloxyethyl-N, N-dimethylammonium-α-N-methylcarboxybetain (CMB) erhalten wird, wobei das biokompatible Polymer 1 bis 7 Mol-% des CMB in allen Monomereinheiten umfasst.
PTL 6 offenbart ein biokompatibles Polymer, das durch Copolymerisation von 2-Methoxyethylacrylat (MEA) mit [2-(Methacryloyloxy) ethyl] dimethyl-(3-sulfopropyl) ammoniumhydroxid (SPB) oder [3-(Methacryloylamino) propyl] dimethyl (3-sulfopropyl) ammoniumhydroxid (SPBA) erhalten wird, wobei das biokompatible Polymer 1 bis 7 Mol-% des SBAC in allen Monomereinheiten umfasst.
PTL 7 offenbart ein Phosphorbindemittel zur Blutverarbeitung, das einen porös geformten Artikel enthält, der ein organisches Polymerharz und ein anorganisches Ionenadsorptionsmittel umfasst und einen spezifischen modalen Porengrößenbereich aufweist.
PTL 8 offenbart ein Phosphorbindemittel zur Blutverarbeitung, bei dem die Oberfläche eines porös geformten Artikels, der ein organisches Polymerharz und ein anorganisches Adsorptionsmittel umfasst und einen spezifischen modalen Porengrößenbereich aufweist, mit einem biokompatiblen Polymer beschichtet ist.
PTL 9 offenbart einen Blutreiniger mit einer Dialysemembran in einer Hohlfaserform, die ein anorganisches Ionenadsorptionsmittel mit erhöhter Clearance von Phosphor umfasst.
PTL 10 und PTL 11 offenbaren einen Blutreiniger mit einem porös geformten Artikel, der ein anorganisches Ionenadsorptionsmittel mit reduzierten Mengen an Metalleluaten oder feinen Partikeln umfasst.
PTL 12 offenbart ein Adsorptionsmaterial zum gleichzeitigen Entfernen von Cytokinen und HMGB1 aus dem Blut durch Adsorption, während ein Verlust an nützlichen Proteinen minimiert wird. Diese Literatur offenbart zwei Beispiele für PES + PEG35000 + wasserhaltiges Ceroxid und EVOH + PVP (K30) + wasserhaltiges Zirkoniumoxid. PEG35000 und PVP (K30) sind jedoch wasserlöslich und daher nicht für die Hämofiltration geeignet, wie in der vorliegenden Anmeldung beschrieben.
PTL 7 bis PTL 11 spezifizieren die Leistung der Entfernung von Phosphor aus Blut durch Adsorption, offenbaren jedoch nichts über eine günstige Entfernung von Zytokinen durch Adsorption aus Blut.
PTL 12 offenbart einen porös geformten Artikel, der ein hydrophobes Polymer, ein hydrophiles Polymer und ein Cytokinadsorptionsmittel umfasst. Eine HMGB1-Adsorptionsrate beträgt jedoch weniger als 60% und ist daher nicht bevorzugt, da Polyvinylpyrrolidon mit einem gewichtsdurchschnittlichen Molekulargewicht von 1.100.000 oder höher nicht als hydrophiles Polymer verwendet wird. Es wird erwartet, dass ein solcher Blutreiniger vom Adsorptionstyp bei der Behandlung von ischämischen Erkrankungen sowie in dem Fall, in dem die Überproduktion von Entzündungsmediatoren von Belang ist, wie Herzchirurgie und Organtransplantation, genutzt wird.
PTL 13 offenbart, dass Phosphor im Blut ohne direkten Kontakt zwischen einem Phosphorbindemittel und dem Blut effizient entfernt wird, indem eine Dialysezusammensetzung, die das Phosphorbindemittel umfasst, zum Zeitpunkt der Hämodialyse in einem Dialysat zirkuliert.
PTL 14 offenbart ein Hämodialysesystem, bei dem ein Phosphorbindemittel aus einem Polykationpolymer zum Entfernen von im Blut angesammeltem Phosphor neben einem Hämodialysator in einem extrakorporalen Blutkreislauf angeordnet ist.
PTL 15 offenbart einen porös geformten Artikel, der für Bindemittel geeignet ist und Phosphor oder dergleichen durch Adsorption mit hoher Geschwindigkeit entfernen kann.
[ZITIERLISTE]
[PATENTLITERATUR]

[PTL 1] Japanische nicht geprüfte Patentveröffentlichung Nr. 2017-025285
[PTL 2] Japanische nicht geprüfte Patentveröffentlichung Nr. 2017-185037
[PTL 3] Japanische Übersetzung von internationalen PCT-Anmeldung-Veröffentlichung Nr. 2016-514568
[PTL 4] Japanische nicht geprüfte Patentveröffentlichung Nr. 2007-130194
[PTL 5] Internationale Veröffentlichung Nr. WO 2015/098763
[PTL 6] Internationale Veröffentlichung Nr. WO 2015/125890
[PTL 7] Internationale Veröffentlichung Nr. WO 2017/082423
[PTL 8] Internationale Veröffentlichung Nr. WO 2018/212269
[PTL 9] Japanische nicht geprüfte Patentveröffentlichung Nr. 2019-177042
[PTL 10] Internationale Veröffentlichung Nr. WO 2019/189881
[PTL 11] Internationale Veröffentlichung Nr. WO 2019/189884
[PTL 12] Japanische nicht geprüfte Patentveröffentlichung Nr. 2017-86563
[PTL 13] Internationale Veröffentlichung Nr. WO 2011/125758
[PTL 14] Japanische nicht geprüfte Patentveröffentlichung Nr. 2002-102335
[PTL 15] Japanisches Patent Nr. 4671419

[NICHT-PATENTLITERATUR]

[NPL 1] Shigeaki Morita, Masaru Tanaka and Yukihiro Ozaki, „Time-Resolved In Situ ATR-IR Observations of the Process of Sorption of Water into a Poly(2-methoxyethyl acrylate) Film (Zeitaufgelöste In-situ-ATR-IR-Beobachtungen des Sorptionsprozesses von Wasser in einen Poly (2-methoxyethylacrylat) -Film)“, Langmuir, 2007, 23 (7), publication date (web): March 3, 2007, pp. 3750-3761
[NPL 2] T. Tsuruta, J. Biomater. et al., „The roles of water molecules in the interfaces between biological systems and polymers (Die Rolle von Wassermolekülen an den Grenzflächen zwischen biologischen Systemen und Polymeren)“, Sci. Polvm. Ed., 21, 2010, pp. 1827-1920

DARSTELLUNG DER ERFINDUNG
[TECHNISCHES PROBLEM]
Eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, einen Blutreiniger mit einem porös geformten Artikel bereitzustellen, der eine ausgezeichnete Blutverträglichkeit aufweist, die einer Blutplättchenanhaftung widersteht (im Folgenden einfach als „Blutverträglichkeit“ bezeichnet), eine günstige Cytokinadsorptionsleistung aufweist, einen geringen Druckverlust vor und nach Blutverarbeitung aufweist und sicher verwendbar ist.
In einer Ausführungsform besteht eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung darin, einen porös geformten Artikel mit verbesserter Blutverträglichkeit bereitzustellen, während die Adsorbierbarkeit des porös geformten Artikels aufrechterhalten wird.
In einer Ausführungsform besteht eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung darin, ein oder mehrere Probleme von medizinischen Geräten mit einem herkömmlichen biokompatiblen Polymer zu lösen, wie oben in PTL 1 bis PTL 6 usw. beschrieben.
Wenn beispielsweise ein porös geformter Artikel als Adsorptionsmittel mit einem herkömmlichen biokompatiblen Polymer beschichtet wird (oder ein herkömmliches biokompatibles Polymer auf einem porös geformten Artikel „getragen“ wird, wie auch in der Beschreibung der vorliegenden Anmeldung beschrieben), wie oben in PTL 1 bis PTL 3 usw. beschrieben, wird die Adsorbierbarkeit für Entzündungsmediatoren, die hydrophobe Proteine sind, aufgrund der hydrophilierten Oberfläche des porös geformten Artikels verringert, obwohl die Biokompatibilität des porös geformten Artikels verbessert werden kann. Daher wird angenommen, dass eine Verbesserung der Biokompatibilität und eine Verbesserung der Adsorbierbarkeit in einem Kompromissverhältnis stehen.
[LÖSUNG ZUM PROBLEM]
Die Erfinder der vorliegenden Erfindung haben festgestellt, dass ein Blutreiniger, der eine ausgezeichnete Blutverträglichkeit aufweist, durch Einstellen eines Wassergehalts mit niedrigem Schmelzpunkt eines porös geformten Artikels erhalten wird, und einen Druckverlust des Blutreinigers vor und nach Blutverarbeitung erfolgreich verringert. Die Erfinder der vorliegenden Erfindung haben ferner festgestellt, dass: ein Blutreiniger mit einer günstigen Cytokinadsorptionsleistung durch Einstellen eines Wassergehalts mit niedrigem Schmelzpunkt eines porös geformten Artikels erhalten wird; und ein sicher verwendbarer Blutreiniger durch Einstellen einer kontaktinduzierten Änderungsrate (auch als „Rührabriebrate“ bezeichnet) eines porös geformten Artikels erhalten wird. Auf der Grundlage dieser Erkenntnisse wurde die vorliegende Erfindung abgeschlossen.
Nachfolgend werden beispielhafte Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung aufgeführt.

[1] Blutreiniger mit einem Körpergefäß und einem porös geformten Artikel, der in dem Körpergefäß angeordnet ist, wobei:
- der porös geformte Artikel ein hydrophobes Polymer und ein hydrophiles Polymer umfasst, einen Wassergehalt mit niedrigem Schmelzpunkt von 0,12 g oder mehr und 2,00 g oder weniger pro g Trockengewicht des porös geformten Artikels aufweist, und eine kontaktinduzierte Änderungsrate von 0% oder mehr und 0,2% oder weniger aufweist; und eine Menge an Blutplättchen, die pro ml Blut anhaften, wenn das Blut mit dem porös geformten Artikel in Kontakt gebracht wird, 400000000 Blutplättchen/ml oder weniger beträgt.
[2] Blutreiniger nach Punkt 1, wobei der porös geformte Artikel in Form von Kugelpartikeln vorliegt.
[3] Blutreiniger nach Punkt 2, wobei der porös geformte Artikel eine flächendurchschnittliche Partikelgröße von 300 µm oder mehr und 1000 µm oder weniger aufweist.
[4] Blutreiniger nach Punkt 1, wobei ein kumulatives Porenvolumen bei Porendurchmessern von 5 nm oder mehr und 100 nm oder weniger des porös geformten Artikels 0,5 cm³/g oder mehr beträgt, und ein kumulatives Porenvolumen bei Porendurchmessern von 100 nm oder mehr und 200 nm oder weniger des porös geformten Artikels 0,2 cm³/g oder weniger beträgt.
[5] Blutreiniger nach Punkt 1, wobei eine an dem porös geformten Artikel adsorbierte Menge an Albumin 13 mg/ml oder mehr und 90 mg/ml oder weniger beträgt.
[6] Blutreiniger nach Punkt 1, wobei der Blutreiniger ein Blutreiniger zur Verarbeitung von Vollblut ist.
[7] Blutreiniger nach Punkt 1, wobei das hydrophobe Polymer mindestens ein Mitglied ist, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einem Styrolpolymer, einem Polyethersulfonpolymer und einem Polysulfonpolymer.
[8] Blutreiniger nach Punkt 1, wobei das hydrophile Polymer ein Monomer umfasst, das durch die folgende chemische Formel (1) dargestellt wird:
wobei R¹ ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe darstellt, R²-CH₂(CH₂)_qOC_tH_2t+1 oder - CH₂C_mH_2m+1 darstellt, q 1 bis 5 darstellt, t 0 bis 2 darstellt, und m 0 bis 17 als monomere Einheit darstellt.
[9] Blutreiniger nach Punkt 1, wobei eine Adsorptionsrate für die Zytokine IL-1b, IL-6, IL-8 und IL-10 50% oder mehr beträgt.
[10] Blutreiniger nach Punkt 1, wobei eine Adsorptionsrate für ein Cytokin TNF-α 30% oder mehr beträgt.
[11] Blutreiniger nach Punkt 1, wobei eine Adsorptionsrate für ein Alarmin HMGB-1 50% oder mehr beträgt.

[VORTEILE ERFINDUNGSEFFEKTE]
Der erfindungsgemäße Blutreiniger ist in Blutverträglichkeit ausgezeichnet, weist eine günstige Zytokinadsorptionsleistung auf, hat einen geringen Druckverlust vor und nach Blutverarbeitung, und ist sicher verwendbar.
In einer bevorzugten Ausführungsform ist der Blutreiniger der vorliegenden Erfindung hinsichtlich Selektivität und Adsorbierbarkeit für Zytokine und Hochmobilitätsgruppenbox 1 (HMGB1) im Blut selbst bei einer hohen Blutflussrate zum Zeitpunkt der extrakorporalen Kreislaufbehandlung ausgezeichnet, und kann notwendige Mengen an Zytokinen und Hochmobilitätsgruppenbox 1 (HMGB1) aus dem Blut entfernen, ohne andere Komponenten im Blut zu beeinflussen.
Figurenliste

1 ist ein Diagramm der logarithmischen differentiellen Porenvolumenverteilung und des kumulativen Porenvolumens von Amberlite (TM) XAD(TM) 1180N.
2 ist ein Beispiel für DSC-Messergebnisse eines porös geformten Artikels.
3 ist ein Diagramm der kumulativen Flächenpartikelgrößenverteilung von Amberlite (TM) XAD(TM) 1180N.
4 ist ein Umrissdiagramm einer Säulenflusstestvorrichtung für die Menge des an dem Blutreiniger der vorliegenden Ausführungsform adsorbierten Phosphors.
5 ist ein Diagramm, das die PMEA-Löslichkeit eines Lösungsmittels in einer PMEA-Beschichtungslösung zeigt.
6 zeigt ein Beispiel einer ATR/FT-IR-Analyse an einem porös geformten Artikel, umfassend PES und MOX nach PMEA-Beschichtung.
7 ist ein Diagramm, das den Unterschied in der Menge der PMEA-Beschichtung zwischen Lösungsmitteln in einer PMEA-Beschichtungslösung darstellt.

BESCHREIBUNG DER AUSFÜHRUNGSFORMEN
[Blutreiniger]
Der Blutreiniger der vorliegenden Ausführungsform weist ein Körpergefäß und einen porös geformten Artikel auf, der in dem Körpergefäß angeordnet ist. Das Körpergefäß hat im Allgemeinen einen Bluteinlass, einen Innenraum und einen Blutauslass. Der Innenraum kann den porös geformten Artikel aufnehmen. Für einen Blutreinigungsprozess wird im Allgemeinen Blut vor der Verarbeitung durch den Bluteinlass in den Innenraum eingeführt und durch Kontakt mit dem porös geformten Artikel der vorliegenden Ausführungsform verarbeitet, der im Innenraum vorhanden ist. Das so verarbeitete Blut kann durch den Blutauslass abgegeben werden. Beispiele für die Form des Körpergefäßes können röhrenförmige Formen, typischerweise zylindrische Säulen, umfassen, sind aber nicht darauf beschränkt.
[Wassergehalt mit niedrigem Schmelzpunkt]
Der porös geformte Artikel umfasst ein hydrophobes Polymer und ein hydrophiles Polymer und hat einen Wassergehalt mit niedrigem Schmelzpunkt von 0,12 g oder mehr und 2,00 g oder weniger, vorzugsweise 0,12 g oder mehr und 1,85 g oder weniger, bevorzugter 0,37 g oder mehr und 1,85 g oder weniger, pro g Trockengewicht des porös geformten Artikels. In einer Ausführungsform kann die Obergrenze des Wassergehalts mit niedrigem Schmelzpunkt 1,35 g oder weniger betragen.
Es wurde berichtet, dass die Menge an Zwischenwasser proportional zur Menge an hydrophilen Gruppen, beispielsweise einer Methoxygruppe und einer Carbonylgruppe, auf der Oberfläche eines Polymers, das einen porös geformten Artikel ausbildet, erhöht wird. Es ist bekannt, dass eine größere Menge an Zwischenwasser die Adsorption und Denaturierung von Plasmaproteinen minimiert und die Haftfähigkeit von Blutplättchen an dem porös geformten Artikel verringert und die Blutplättchenaktivierung verringert (z. B. NPL 1). Wasser, das an der Oberfläche eines Polymers adsorbiert ist, das einen porös geformten Artikel ausbildet, wird in „nicht gefrorenes Wasser“, das stark mit den hydrophilen Gruppen des Polymers interagiert, „freies Wasser“, das keine Interagierung mit den hydrophilen Gruppen aufweist, und „Zwischenwasser“, das schwach mit den hydrophilen Gruppen interagiert, klassifiziert. Das Zwischenwasser unterscheidet sich in Einfluss auf die Biointerface völlig von normalem Wasser, das bei 0°C gefriert. Das Vorhandensein des Zwischenwassers wird als wichtig für Materialien angesehen, die eine ausgezeichnete Blutverträglichkeit aufweisen. Im Allgemeinen wird das „Zwischenwasser“ als Wasser definiert, das bei weniger als 0°C gefriert (z. B. NPL 2). Im Gegensatz dazu haben die Erfinder der vorliegenden Erfindung Wasser, das in einem porös geformten Artikel enthalten ist, unter Verwendung der neuesten DSC- und Analysesysteme zum Prioritätsdatum analysiert und folglich offenbart, dass Wasser, das mit hydrophilen Gruppen in einem den porös geformten Artikel ausbildenden Polymer interagiert und das einen wichtigen Einfluss auf die Blutverträglichkeit hat, Wasser ist, das bei weniger als 0,18°C gefriert. In der Beschreibung der vorliegenden Anmeldung wird das Wasser, das bei weniger als 0,18°C gefriert, als „Wasser mit niedrigem Schmelzpunkt“ definiert. Der „Wassergehalt mit niedrigem Schmelzpunkt“ bedeutet die Menge an Wasser, das bei weniger als 0,18°C gefriert und an dem porös geformten Artikel adsorbiert ist.
Bisher wurde angenommen, dass der Prozentsatz des „Zwischenwassers“ in Wasser, das auf der Polymeroberfläche vorhanden ist, die Biointerface beeinflusst. Daher wurde bei der Analyse von Wasser auf der Oberfläche eines Polymers, das einen porös geformten Artikel ausbildet, nur der Prozentsatz des „Zwischenwassers“ in Bezug auf normales Wasser, das bei 0°C gefriert, berücksichtigt. Die Erfinder der vorliegenden Erfindung haben zum ersten Mal festgestellt, dass die Menge an „Wasser mit niedrigem Schmelzpunkt“, Wasser, das bei weniger als 0,18°C gefriert, nicht nur für die Blutverträglichkeit mit weniger Hämolyse und einer geringeren Menge an anhaftenden Blutplättchen wichtig ist, sondern auch die Adsorptionsrate des porös geformten Artikels für Phosphorionen, Zytokine und Alarmine usw. beeinflusst.
Obwohl an keine Theorie gebunden, sagen die Erfinder den folgenden Grund voraus, warum eine Blutverträglichkeit wie eine geringere Hämolyse und eine geringere Menge an gebundenen Blutplättchen gezeigt wird, wenn der Wassergehalt mit niedrigem Schmelzpunkt pro g Trockengewicht des porös geformten Artikels 0,12 g oder mehr und 2,00 g oder weniger beträgt: dies liegt daran, dass die Adsorption von Plasmaproteinen und die Denaturierung von Plasmaproteinen wie oben erwähnt minimiert werden. Cytokine und Alarmine sind niedermolekulare Proteine und werden daher im Verhältnis zum „Wassergehalt mit niedrigem Schmelzpunkt“ auch als leichter an den porös geformten Artikel adsorbierbar angesehen. Die Adsorption von TNF-α und HMGB1 mit einem relativ großen Molekulargewicht erfordert in gewissem Maße auch einen hohen „Wassergehalt mit niedrigem Schmelzpunkt“, neigt jedoch aufgrund des Einflusses des Molekulargewichts dazu, im Verhältnis zum „Wassergehalt mit niedrigem Schmelzpunkt“ leicht abzunehmen. Ein Wassergehalt mit niedrigem Schmelzpunkt von weniger als 0,12 g verschlechtert die Blutverträglichkeit des porös geformten Artikels und erhöht einen Druckverlust des Blutreinigers aufgrund des Auftretens von Hämolyse, einer erhöhten Menge an anhaftenden Blutplättchen usw. Ein Wassergehalt mit niedrigem Schmelzpunkt von mehr als 2,00 g neigt dazu, eine Adsorptionsrate für einen Cytokin TNF-α und eine Adsorptionsrate für ein Alarmin HMGB1 zu verringern.
Bei der Herstellung des Blutreinigers der vorliegenden Ausführungsform ist es notwendig, einen Blutreiniger mit ausgezeichneter Blutverträglichkeit und günstiger Zytokinadsorptionsleistung zu erhalten, um den Wassergehalt mit niedrigem Schmelzpunkt pro g Trockengewicht des porös geformten Artikels auf den Bereich von 0,12 g oder mehr und 2,00 g oder weniger einzustellen. Wenn der Wassergehalt mit niedrigem Schmelzpunkt pro g Trockengewicht des porös geformten Artikels weniger als 0,12 g beträgt, ist die Blutverträglichkeit nicht ausgezeichnet. Daher ist ein Druckverlust des Blutreinigers nach Blutverarbeitung tendenziell stark erhöht. Darüber hinaus ist es tendenziell schwierig, die interessierende Cytokinadsorptionsleistung zu erhalten. Wenn der Wassergehalt mit niedrigem Schmelzpunkt pro g Trockengewicht des porös geformten Artikels 2,00 g überschreitet, neigt eine Adsorptionsrate für TNF-α, ein Cytokin mit einem relativ hohen Molekulargewicht, dazu, verringert zu werden. Auch eine Adsorptionsrate für eine Alarmin-Hochmobilitätsgruppenbox 1 (HMGB1) neigt dazu, verringert zu werden.
[Cytokinadsorptionsrate]
Die Adsorptionsrate für Zytokine mit Ausnahme von TNF-α beträgt 50% oder mehr, bevorzugt 60% oder mehr, bevorzugter 70% oder mehr. Eine solche Adsorptionsrate ist erreichbar, indem der Wassergehalt mit niedrigem Schmelzpunkt pro g Trockengewicht des porös geformten Artikels auf 0,12 g oder mehr eingestellt wird. Die TNF-α-Adsorptionsrate beträgt 30% oder mehr, bevorzugt 60% oder mehr. Eine solche Adsorptionsrate ist erreichbar, indem der Wassergehalt mit niedrigem Schmelzpunkt pro g Trockengewicht des porös geformten Artikels auf 0,12 g oder mehr und 2,00 g oder weniger eingestellt wird. Ein Wassergehalt mit niedrigem Schmelzpunkt von mehr als 2,00 g pro g Trockengewicht des porös geformten Artikels ist nicht bevorzugt, da die TNF-α-Adsorptionsrate tendenziell weniger als 30% beträgt.
Die Adsorptionsrate für eine Alarmin-Hochmobilitätsgruppenbox 1 (HMGB1) beträgt 60% oder mehr, bevorzugt 65% oder mehr, bevorzugter 90% oder mehr. Eine solche Adsorptionsrate ist erreichbar, indem der Wassergehalt mit niedrigem Schmelzpunkt pro g Trockengewicht des porös geformten Artikels auf 0,12 g oder mehr und 2,00 g oder weniger eingestellt wird. Ein Wassergehalt mit niedrigem Schmelzpunkt von mehr als 2,00 g pro g Trockengewicht des porös geformten Artikels ist nicht bevorzugt, da die HMGB1-Adsorptionsrate tendenziell weniger als 60% beträgt.
Bevorzugt wird eine Adsorptionsrate von 90% oder mehr für die Alarmin-Hochmobilitätsgruppenbox 1 (HMGB1) erreicht, indem dem porös geformten Artikel ermöglicht wird, ein später erwähntes spezifisches Cytokinadsorptionsmittel zu enthalten.
[Kontaktinduzierte Änderungsrate]
Die kontaktinduzierte Änderungsrate des porös geformten Artikels zur Verwendung in dem Blutreiniger der vorliegenden Ausführungsform beträgt bevorzugt 0% oder mehr und 0,2% oder weniger, bevorzugter 0% oder mehr und 0,1% oder weniger, noch bevorzugter 0%. Die kontaktinduzierte Änderungsrate ist eine Änderungsrate einer Masse, die durch feine Partikel verringert wird, die durch teilweisen Bruch beim Kontakt zwischen porös geformten Artikel durch Rühren gebildet werden, und dient als Index, der die Festigkeit oder Zerbrechlichkeit des porös geformten Artikels anzeigt. Bisher gab es keinen Index, der die Festigkeit oder Zerbrechlichkeit des porös geformten Artikels genau angibt. Die Erfinder der vorliegenden Anmeldung haben jedoch festgestellt, dass, wenn die kontaktinduzierte Änderungsrate höher als 0,2% ist, der porös geformte Artikel durch den Kontakt zwischen porös geformten Artikel beim Transport eines Blutreinigers und bei der Verwendung eines Blutreinigers bei der Hämofiltration gebrochen wird, und für die Erhöhung des Druckverlusts des Blutreinigers verantwortlich werden kann. Die kontaktinduzierte Änderungsrate, die in den Bereich von 0% oder mehr und 0,2% oder weniger fällt, kann die Bildung feiner Partikel verhindern und einen Blutreiniger mit viel besserer Sicherheit bereitstellen.
Im Fall des Erhaltens des porös geformten Artikels durch Beschichten des porös geformten Artikels mit einem hydrophilen Polymer ist es zum Einstellen der kontaktinduzierten Änderungsrate auf einen Bereich von 0% oder mehr und 0,2% oder weniger bevorzugt, dass der porös geformte Artikel vor dem Beschichten mit einem hydrophilen Polymer aus einem hydrophoben Polymer hergestellt werden sollte. Für den porös geformten Artikel, der ein Cytokinadsorptionsmittel umfasst, enthält eine Aufschlämmungslösung zur Bildung des porös geformten Artikels bevorzugt ein wasserunlösliches hydrophiles Polymer (mit einer vernetzten Struktur mit hohem Molekulargewicht, die einer Auflösung in Wasser widersteht). Die Aufschlämmungslösung zum Formen kann Polyvinylpyrrolidon enthalten. Das Polyvinylpyrrolidon ist wasserlöslich, hat jedoch eine hohe Affinität zum hydrophoben Polymer. Daher neigt der erhaltene porös geformte Artikel dazu, reich an restlichem Polyvinylpyrrolidon zu sein. Beispiele für das Polyvinylpyrrolidon umfassen Polyvinylpyrrolidon K90 (hergestellt von BASF SE, gewichtsdurchschnittliches Molekulargewicht: 1.200.000). Bevorzugter ist der porös geformte Artikel mit dem hydrophilen Polymer beschichtet.
[Körpergefäß]
In einer Ausführungsform beträgt ein Verhältnis L/D einer effektiven Länge L zu einem Querschnittsdurchmesser D des Blutreinigers der vorliegenden Ausführungsform bevorzugt 1,00 oder mehr und 2,30 oder weniger. Der Blutreiniger mit einem L/D von 1,00 oder mehr ist leicht herzustellen. Es kann verhindert werden, dass der Blutreiniger mit einem L/D von 2,30 oder weniger einen Druckverlust nach Blutverarbeitung erhöht.
In der Beschreibung der vorliegenden Anmeldung bedeutet die „effektive Länge L“ eine Länge in Längsrichtung (im Allgemeinen in Blutflussrichtung) eines Bereichs, der von dem porös geformten Artikel im Innenraum des Körpergefäßes eingenommen wird. Der „äquivalente Kreisdurchmesser D“ bedeutet einen äquivalenten Kreisdurchmesser in einem Querschnitt in der kürzeren Richtung (eine Richtung senkrecht zur Längsrichtung) des Bereichs, der von dem porös geformten Artikel im Innenraum des Körpergefäßes eingenommen wird, und wird gemäß dem folgenden Ausdruck (1) berechnet: $D = 2 \sqrt (V / L / 3.14)$
In dem Ausdruck (1) repräsentiert V ein scheinbares Volumen des Bereichs, der von dem porös geformten Artikel im Körpergefäß eingenommen wird. Das scheinbare Volumen V des Bereichs, der von dem porös geformten Artikel eingenommen wird, bedeutet das Volumen eines Bereichs, der den Hohlraum des porös geformten Artikels einnimmt, nicht das massive Volumen des porös geformten Artikels.
Das scheinbare Volumen V des Blutreinigers der vorliegenden Ausführungsform beträgt bevorzugt 210 ml oder mehr und 500 ml oder weniger, bevorzugter 260 ml oder größer und 500 ml oder weniger, noch bevorzugter 310 ml oder mehr und 500 ml oder weniger, sogar bevorzugter 360 ml oder mehr und 500 ml oder weniger. Das scheinbare Volumen V von 210 ml oder mehr kann eine schnelle Adsorptionsleistung in fließendem Blut in einer Säule ausüben. Das scheinbare Volumen V von 500 ml oder weniger kann ein Ansaugvolumen im fließenden Blut im Blutreiniger verringern und die Belastung lebender Körper verringern.
[Druckverlust]
In einer Ausführungsform weist der Blutreiniger der vorliegenden Ausführungsform einen Druckverlust von weniger als 13 kPa vor Blutverarbeitung und einen Druckverlust von weniger als 13 kPa nach Blutverarbeitung auf, wenn eine wässrige Polyvinylpyrrolidonlösung mit einer Viskosität von 3,75 mPa·s oder höher und 3,85 mPas·s oder niedriger mit einer Durchgangsgeschwindigkeit von 400 ml/min in den Blutreiniger fließt. Der Druckverlust von weniger als 13 kPa vor und nach Blutverarbeitung bedeutet, dass der Blutreiniger auch beim Filtern von Blut (Blutverarbeitung) eine Verstopfung widersteht und die Blutfiltration (Blutverarbeitung) erleichtert.
Der porös geformte Artikel mit einer günstigen Cytokinadsorptionsleistung adsorbiert leicht Erythrozyten oder Blutplättchen. In dieser Hinsicht ist eine geringe Blutverträglichkeit des porös geformten Artikels dafür verantwortlich, dass der Blutreiniger aufgrund der Adsorption und Denaturierung von Plasmaproteinen verstopft und ein Druckverlust erhöht wird. Daher konnte bisher kein Blutreiniger mit einem porös geformten Artikel hergestellt werden, der eine günstige Cytokinadsorptionsleistung und einen geringen Druckverlust vor und nach Blutverarbeitung aufweist. Im Gegensatz dazu wird durch Einstellen des Wassergehalts mit niedrigem Schmelzpunkt auf 0,12 g oder mehr ein porös geformter Artikel erhalten, der die Adsorption und Denaturierung von Plasmaproteinen unterdrückt und eine ausgezeichnete Blutverträglichkeit aufweist, wie beispielsweise eine geringe Hämolyse und eine geringere Menge an an dem porös geformten Artikel haftenden Blutplättchen. Dies erreicht eine Einstellung des Druckverlustes nach Blutverarbeitung auf weniger als 13 kPa, während eine günstige Zytokinadsorptionsleistung aufrechterhalten wird.
Die wässrige Polyvinylpyrrolidonlösung kann hergestellt werden, indem Polyvinylpyrrolidon (PVP, hergestellt von BASF SE, K90) in kleinen Portionen zu 1 1 hochreinem Wasser hinzugefügt wird, die Mischung bis zur vollständigen Auflösung gerührt wird und die Viskosität der erhaltenen Lösung in einem Viskosimeter (TVE-25 l, hergestellt von Toki Sangyo Co., Ltd.)) gemessen wird, und das Polyvinylpyrrolidon dazu hinzugefügt wird, bis die Viskosität 3,75 mPa·s oder höher und 3,85 mPa·s oder niedriger beträgt. In der Beschreibung der vorliegenden Anmeldung bedeutet der Druckverlust des Blutreinigers eine Differenz zwischen dem Bluteintrittsdruck und dem Blutaustrittsdruck des Blutreinigers, wenn die wässrige Polyvinylpyrrolidonlösung von der Bluteintrittsseite (Einlass) zur Blutausgangsseite (Auslass) des Blutreinigers mit einer Durchgangsgeschwindigkeit von 400 ml/min fließt.
Der Druckverlust kann vor und nach Blutverarbeitung verglichen werden. In diesem Zusammenhang bedeutet die „Blutverarbeitung“, dass Blut durch die folgenden Verfahren durch den Blutreiniger geleitet wird: zunächst werden zwei 50-cm-Polyvinylchloridrohre (hergestellt von Naniwa Industry Co., Ltd.), die jeweils mit Kochsalzlösung (Otsuka Normal Saline, hergestellt von Otsuka Pharmaceutical Factory) gepackt und an einem Ende mit einer Pinzette festgeklemmt sind, zuvor mit der Bluteintrittsseite (Einlass) und Blutaustrittsseite (Auslass) des Blutreinigers, resp. verbunden, um keine Luft darin zu vermischen. Als nächstes wird ihre Pinzette entfernt, und dann werden 2 1 Kochsalzlösung mit einer Durchlassgeschwindigkeit von 100 ml/min unter Verwendung einer Blutpumpe durch den Blutreiniger von der Bluteintrittsseite zur Blutaustrittsseite geleitet, um die Ansaugen der Kochsalzlösung des Blutreinigers durchzuführen. In diesem Zusammenhang muss darauf geachtet werden, dass keine Luft in den Blutreiniger gelangt. Anschließend wird Heparin-Natrium (Heparin Sodium Injection 50000 Einheiten/50 ml, hergestellt von Nipro Corp.) in einer Konzentration von 2000 IU/l zu menschlichem Blut hinzugefügt, das von einem gesunden Freiwilligen gesammelt wurde, um 500 ml mit Heparin supplementiertes menschliches Blut herzustellen. Das Rohr, das mit der Bluteintrittsseite des Blutreinigers verbunden ist, wird durch ein 50-cm-Polyvinylchloridrohr (hergestellt von Naniwa Industry Co., Ltd.) ersetzt, das mit menschlichem Blut gefüllt und an einem Ende mit einer Pinzette festgeklemmt ist, wobei darauf geachtet wird, dass sich keine Luft darin vermischt. Nach dem Entfernen der Pinzette des neu verbundenen Rohrs werden 150 ml des menschlichen Blutes mit einer Durchlassgeschwindigkeit von 100 ml/min von der Bluteintrittsseite zur Blutaustrittsseite durch den Blutreiniger geleitet, um den Inhalt im Blutreiniger und die Rohre mit dem menschlichen Blut zu ersetzen. Schließlich werden 250 ml des verbleibenden menschlichen Blutes zu einem rostfreien Becher hinzugefügt, und das Innere des Bechers wird vorsichtig mit einem Rotor gerührt. Das Rohr, das mit der Bluteintrittsseite des Blutreinigers verbunden ist, und das Rohr, das mit der Blutaustrittsseite verbunden ist, werden in das Blut im Becher eingeführt. Das Blut wird 2 Stunden lang mit einer Geschwindigkeit von 100 ml/min unter Verwendung einer Blutpumpe zirkuliert, wobei darauf geachtet wird, dass keine Luft in den Blutreiniger gelangt.
Der Druckverlust nach Blutverarbeitung wird durch die folgenden Verfahren gemessen.
Im Blutreiniger verbleibendes Blut wird innerhalb von 2 Minuten nach Blutverarbeitung entfernt.
Innerhalb von 2 Minuten nach der Blutentnahme wird eine Kochsalzlösung von 37°C durch den Blutreiniger von der Bluteintrittsseite (Einlass) zur Blutaustrittsseite (Auslass) des Blutreinigers um einen Durchgang für 15 Minuten mit einer Durchgangsrate von 100 ml/min geleitet.
Innerhalb von 2 Minuten nach Entfernung der verbleibenden Salzlösung wird der Druckverlust des Blutreinigers nach dem oben beschriebenen Verfahren gemessen.
Die oben beschriebene Messung wird in drei Blutreinigern durchgeführt, und ein Durchschnittswert wird als Druckverlust nach Blutverarbeitung angesehen.
Der Blutreiniger der vorliegenden Ausführungsform ist bevorzugt ein Blutreiniger zur Verarbeitung von Vollblut. Der Blutreiniger der vorliegenden Ausführungsform eignet sich zum Entfernen von Zytokinen und einer Alarmin-Hochmobilitätsgruppenbox 1 (HMGB1) aus menschlichem Vollblut durch Kontakt mit menschlichem Vollblut.
[Menge an anhaftenden Blutplättchen]
In einer Ausführungsform beträgt die Menge an anhaftenden Blutplättchen pro ml Blut, wenn das Blut mit dem porös geformten Artikel in Kontakt gebracht wird, bevorzugt 400000000 Blutplättchen/ml oder weniger, bevorzugter 350000000 Blutplättchen/ml oder weniger, noch bevorzugter 300000000 Blutplättchen/ml oder weniger. Die Menge an anhaftenden Blutplättchen dient als Index für die Blutverträglichkeit des porös geformten Artikels. Wenn die Menge an an dem porös geformten Artikel haftenden Blutplättchen 400000000 Blutplättchen/ml oder weniger beträgt, kann eine Erhöhung des Druckverlusts des Blutreinigers nach Blutverarbeitung unterdrückt werden. Ein porös geformter Artikel, der die Adsorption und Denaturierung von Plasmaproteinen unterdrückt und eine ausgezeichnete Blutverträglichkeit wie geringe Hämolyse und eine geringere Menge an an dem porös geformten Artikel haftenden Blutplättchen aufweist, wird erhalten, indem der Wassergehalt mit niedrigem Schmelzpunkt auf 0,12 g oder mehr eingestellt wird. Dies erreicht eine Einstellung der Menge an anhaftenden Blutplättchen auf 400000000 Blutplättchen/ml oder weniger.
[Kumulatives Porenvolumen]
Das kumulative Porenvolumen bei Porendurchmessern von 5 nm oder mehr und 100 nm oder weniger des porös geformten Artikels beträgt bevorzugt 0,5 cm³/g oder mehr, bevorzugter 0,8 cm³/g oder mehr, noch bevorzugter 1,0 cm³/g oder mehr. Der obere Grenzwert des kumulativen Porenvolumens beträgt bevorzugt 3,5 cm³/g oder weniger, bevorzugter 3,0 cm³/g oder weniger, noch bevorzugter 2,5 cm³/g oder weniger. Das kumulative Porenvolumen, das in den oben beschriebenen Bereich fällt, ist bevorzugt, da der porös geformte Artikel aufgrund einer verbesserten Adsorbierbarkeit des polymergeträgerten porös geformten Artikels stärker hydrophobe Proteinmoleküle entfernen kann. Wenn das kumulative Porenvolumen in den oben beschriebenen Bereich fällt, kann ein eluiertes biokompatibles Polymer effektiver in den Poren adsorbiert werden. Als Ergebnis kann ein porös geformter Artikel erhalten werden, der die Elution des biokompatiblen Polymers in Blut verringert, während er eine günstigere Blutverträglichkeit aufweist, was bevorzugt ist.
Das kumulative Porenvolumen bei Porendurchmessern von 100 nm oder mehr und 200 nm oder weniger des porös geformten Artikels beträgt bevorzugt 0,2 cm³/g oder weniger, bevorzugter 0,1 cm³/g oder weniger, noch bevorzugter 0,05 cm³/g oder weniger. Wenn das kumulative Porenvolumen in den oben beschriebenen Bereich fällt, weist der porös geformte Artikel viele Poren mit einer Größe auf, die für die Adsorption von hydrophoben Proteinmolekülen geeignet ist. Als Ergebnis kann ein porös geformter Artikel mit einer viel besseren Adsorbierbarkeit erhalten werden, was bevorzugt ist.
[Menge an adsorbiertem Albumin]
Die Menge an Albumin, das an dem porös geformten Artikel adsorbiert wird, beträgt bevorzugt 13 mg/ml oder mehr und 90 mg/ml oder weniger, bevorzugter 30 mg/ml oder mehr und 90 mg/ml oder weniger, noch bevorzugter 45 mg/ml oder mehr und 64 mg/ml oder weniger. Wenn die Menge an adsorbiertem Albumin 13 mg/ml oder mehr beträgt, wird die Cytokinadsorptionsleistung des porös geformten Artikels verbessert. Wenn die Menge an adsorbiertem Albumin 90 mg/ml oder weniger beträgt, kann eine Verringerung der für den menschlichen Körper nützlichen Menge an Albumin unterdrückt werden.
[Form usw. des porös geformten Artikels]
Der porös geformte Artikel der vorliegenden Ausführungsform kann in einer beliebigen Form vorliegen, wie beispielsweise einer Partikel-, Faden-, Blatt-, Hohlfaser-, Kreiszylinder- oder Hohlzylinderform und liegt bevorzugt in Form von Kugelpartikeln vor. Die kugelförmigen Partikel bedeuten, dass die Partikel eine im wesentlichen kugelförmige Form haben und eine kugelförmige oder ovale kugelförmige Form haben können. Die flächendurchschnittliche Partikelgröße der kugelförmigen Partikel beträgt bevorzugt 300 µm oder mehr und 1000 µm oder weniger, bevorzugter 400 µm oder mehr und 800 µm oder weniger, noch bevorzugter 500 µm oder mehr und 700 µm oder weniger. Die flächendurchschnittliche Partikelgröße von 300 µm oder mehr kann einen Druckanstieg im fließenden Blut in einer Säule wirksam unterdrücken. Die flächendurchschnittliche Partikelgröße von 1.000 µm oder weniger kann eine schnelle Adsorptionsleistung ausüben.
[Hydrophobes Polymer]
Das in dem porös geformten Artikel enthaltene hydrophobe Polymer kann ein beliebiges hydrophobes Polymer sein, das den porös geformten Artikel bilden kann. Beispiele für das hydrophobe Polymer umfassen viele Arten von Polymeren wie Polysulfonpolymere, Polyethersulfon (PES) -Polymere, Polyetherimidpolymere, Polyvinylidenfluoridpolymere, Polyvinylidenchloridpolymere, Polymethylmethacrylat (PMMA) -Polymere, Polyimidpolymere, Polyarylethersulfon, Polypropylenpolymere, Polystyrolpolymere wie Styrol-Divinylbenzol-Copolymere, und Polycarbonatpolymere. Unter diesen sind aromatisches Polysulfon, aromatisches Polyethersulfon, und Polystyrolpolymere wie Styrol-Divinylbenzol-Copolymere wegen ihrer ausgezeichneten Wärmestabilität, Säurebeständigkeit, Alkalibeständigkeit und mechanischen Festigkeit bevorzugt. Das hydrophobe Polymer ist durch seinen Polymerisationsgrad oder sein Molekulargewicht nicht besonders begrenzt.
Beispiele für das aromatische Polysulfon umfassen Polymere mit einer Wiederholungseinheit, dargestellt durch die folgende Formel (2): -O-Ar-C(CH₃)₂-Ar-O-Ar-SO₂-Ar (2) wobei Ar eine Phenylgruppe 2-substituiert an der para-Position darstellt.
Das aromatische Polysulfon ist durch seinen Polymerisationsgrad oder sein Molekulargewicht nicht besonders begrenzt.
Beispiele für das aromatische Polyethersulfon umfassen Polymere mit einer Wiederholungseinheit, dargestellt durch die folgende Formel (3): -O-Ar-SO₂-Ar (3) wobei Ar eine Phenylgruppe 2-substituiert an der para-Position darstellt.
Das aromatische Polyethersulfon ist durch seinen Polymerisationsgrad oder sein Molekulargewicht nicht besonders begrenzt.
[Hydrophiles Polymer]
Das in dem porös geformten Artikel enthaltene hydrophile Polymer ist nicht besonders begrenzt, solange das hydrophile Polymer ein biokompatibles Polymer ist, das in Wasser gequollen ist, aber nicht in Wasser gelöst ist. In der Beschreibung der vorliegenden Anmeldung wird das hydrophile Polymer auch als „biokompatibles Polymer“ bezeichnet. Beispiele des hydrophilen Polymers umfassen Polymere mit einer oder mehreren Sulfonsäuregruppen, einer Carboxylgruppe, einer Carbonylgruppe, einer Estergruppe, einer Aminogruppe, einer Amidgruppe, einer Cyanogruppe, einer Hydroxylgruppe, einer Methoxygruppe, einer Phosphorsäuregruppe, einer Oxyethylengruppe, einer Iminogruppe, einer Imidgruppe, einer Iminoethergruppe, einer Pyridingruppe, einer Pyrrolidongruppe, einer Imidazolgruppe, einer quaternären Ammoniumgruppe und dergleichen.
Wenn das hydrophobe Polymer aromatisches Polysulfon ist, ist das hydrophile Polymer bevorzugt ein Polyvinylpyrrolidon (PVP) -Polymer.
Beispiele für das Polyvinylpyrrolidon-Polymer umfassen Vinylpyrrolidon-VinylacetatCopolymere, Vinylpyrrolidon-Vinylcaprolactam-Copolymere, und Vinylpyrrolidon-Vinylalkohol-Copolymere. Das hydrophile Polymer umfasst bevorzugt mindestens eines dieser Polymere. Unter diesen wird Polyvinylpyrrolidon, ein Vinylpyrrolidon-Vinylacetat-Copolymer oder ein Vinylpyrrolidon-Vinylcaprolactam-Copolymer unter dem Gesichtspunkt der Verträglichkeit mit einem Polysulfonpolymer oder einem Polyethersulfonpolymer geeignet verwendet.
Das hydrophile Polymer ist bevorzugt ein Polymer, umfassend ein Monomer, dargestellt durch die folgende chemische Formel (1):
wobei R¹ ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe darstellt, R² -CH₂(CH₂)_qOCtH_2t+1 oder - CH₂C_mH_2m+1 darstellt, q 1 bis 5 darstellt, t 0 bis 2 darstellt, und m 0 bis 17 als monomere Einheit darstellt.
Das durch die chemische Formel (1) dargestellte Monomer ist bevorzugter mindestens ein Mitglied ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus 2-Hydroxyethylmethacrylat (HEMA), 2-Methoxyethylmethacrylat (MEMA), n-Butylmethacrylat (BMA) und Laurylmethacrylat (LMA), noch bevorzugter 2-Methoxyethylmethacrylat (MEMA). Diese Monomere sind bevorzugt, weil die Monomere die Blutverträglichkeit verbessern können, während eine höhere übermäßige Adsorbierbarkeit des porös geformten Artikels aufrechterhalten wird.
In einer Ausführungsform ist es für den porös geformten Artikel bevorzugt, dass das hydrophile Polymer (biokompatibles Polymer) auf dem porös geformten Artikel des hydrophoben Polymers getragen werden sollte. Es ist bevorzugter, dass das durch die chemische Formel (1) dargestellte biokompatible Polymer darauf getragen werden sollte.
Der Gehalt des Monomers, dargestellt durch die chemische Formel (1), beträgt bevorzugt 40 Mol-% oder mehr, bevorzugter 60 Mol-% oder mehr, in Bezug auf alle Monomere, die das biokompatible Polymer ausbilden. Der obere Grenzwert des Gehalts des Monomers ist nicht begrenzt und kann 100 Mol-% oder 80 Mol-% oder weniger oder 60 Mol-% oder weniger in Bezug auf alle Monomere, die das biokompatible Polymer ausbilden, betragen.
Das biokompatible Polymer umfasst bevorzugt ferner ein geladenes Monomer, das mit dem durch die chemische Formel (1) dargestellten Monomer als Monomereinheit copolymerisierbar ist. In der Beschreibung der vorliegenden Anmeldung ist das „geladene Monomer“ ein Monomer mit einer funktionellen Gruppe, die unter einer Bedingung von pH 7,0 teilweise oder vollständig positiv oder negativ geladen ist. Wenn das biokompatible Polymer ferner das geladene Monomer als monomere Einheit umfasst, kann seine Kombination mit dem porös geformten Artikel die Menge des auf dem porös geformten Artikel getragenen biokompatiblen Polymers verringern und die Verringerung der Adsorbierbarkeit unterdrücken. Da das geladene Monomer eine hohe Hydrophilie aufweist, wird auch die Biokompatibilität verbessert. Als Ergebnis wird tendenziell ein porös geformter Artikel erhalten, der eine günstigere Adsorbierbarkeit und Blutverträglichkeit aufweist.
Beispiele für das geladene Monomer umfassen Monomere mit mindestens einer Gruppe, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einer Aminogruppe (-NH₂, -NHR³, und NR³R⁴), einer Carboxylgruppe (-COOH), einer Phosphorsäuregruppe (-OPO₃H₂), einer Sulfonsäuregruppe (-SO₃H), und einer zwitterionischen Gruppe. In der Aminogruppe sind R³ und R⁴ jeweils unabhängig bevorzugt eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, bevorzugter eine Alkylgruppe mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen.
Unter diesen ist das geladene Monomer bevorzugter ein Monomer mit mindestens einer Gruppe, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einer Aminogruppe, einer Carboxylgruppe, und einer zwitterionischen Gruppe. Das geladene Monomer ist noch bevorzugter mindestens ein Mitglied ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einem kationischen Monomer mit einer Aminogruppe, einem anionischen Monomer mit einer Carboxylgruppe, einem zwitterionischen Monomer mit einer Aminogruppe und einer Carboxylgruppe, und einem zwitterionischen Monomer mit einer Aminogruppe und einer Phosphorsäuregruppe. Das geladene Monomer mit einer Carboxylgruppe ist noch bevorzugter, da der porös geformte Artikel Ca²⁺ adsorbieren und die Zunahme der Blutgerinnung unterdrücken kann.
Insbesondere ist das geladene Monomer bevorzugter mindestens ein Mitglied ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus 2-Aminoethylmethacrylat (AEMA), Dimethylaminoethylmethacrylat (DMAEMA), Diethylaminoethylmethacrylat (DEAEMA), [2-(Methacryloyloxy) ethyl]trimethylammonium, Acrylsäure (AAc), Methacrylsäure (MAc), 2-(Methacryloyloxy) ethylphosphat, N-Methacryloyloxyethyl-N, N-dimethylammonium-α-N-methylcarboxybetain (CMB), [2-(Methacryloyloxy) ethyl] dimethyl-(3-Sulfopropyl) ammoniumhydroxid (SPB), [3-(Methacryloylamino) propyl] dimethyl (3-sulfopropyl) ammoniumhydroxid (SPBA), 2-(Methacryloyloxy) ethyl 2-(trimethylammonio) Ethylphosphat (MPC), und [3-(Methacryloylamino) propyl] dimethyl (3-sulfobutyl) ammonium.
Unter diesen ist das geladene Monomer bevorzugter mindestens ein Mitglied ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methylaminoethylmethacrylat (DMAEMA), Diethylaminoethylmethacrylat (DEAEMA), Acrylsäure (AAc), N-Methacryloyloxyethyl-N, N-dimethylammonium-α-N-Methylcarboxybetain (CMB), und 2-(Methacryloyloxy) ethyl-2-(trimethylammonio) ethylphosphat (MPC), noch bevorzugter N-Methacryloyloxyethyl-N, N-dimethylammonium-α-N-methylcarboxybetain (CMB).
Der Gehalt des geladenen Monomers beträgt bevorzugt 10 Mol-% oder mehr und 60 Mol-% oder weniger, bevorzugter 15 Mol-% oder mehr und 40 Mol-% oder weniger in Bezug auf alle Monomere, die das biokompatible Polymer ausbilden. Wenn der Gehalt des geladenen Monomers in den oben beschriebenen Bereich fällt, wird tendenziell ein porös geformter Artikel erhalten, der ein ausgezeichnetes Gleichgewicht zwischen den Imprägniereigenschaften in den porös geformten Artikel und der Hydrophilie aufweist und eine viel bessere Adsorbierbarkeit und Biokompatibilität aufweist.
Das gewichtsdurchschnittliche Molekulargewicht (Mw) des biokompatiblen Polymers beträgt bevorzugt 5.000 oder höher und 5.000.000 oder weniger, bevorzugter 10.000 oder höher und 1.000.000 oder niedriger, noch bevorzugter 10.000 oder höher und 300.000 oder niedriger. Das gewichtsdurchschnittliche Molekulargewicht des biokompatiblen Polymers, das in den oben beschriebenen Bereich fällt, ist unter dem Gesichtspunkt der mäßigen Imprägniereigenschaften in den porös geformten Artikel, der Verhinderung der Elution in Blut, und der Verringerung der Menge des geträgerten biokompatiblen Polymers usw. bevorzugt. Ein Verfahren zur Analyse des gewichtsdurchschnittlichen Molekulargewichts (Mw) des biokompatiblen Polymers kann durch Messung beispielsweise durch Gelpermeationschromatographie (GPC) durchgeführt werden.
Die Biokompatibilität (Blutverträglichkeit) von PMEA ist ausführlich in Masaru Tanaka, Materials biocompatibilizing surface of artificial organs (Materialien zur biokompatibilisierenden Oberfläche künstlicher Organe), BIO INDUSTRY, Vol 20, No. 12, 59-70, 2003.
Es ist bekannt, dass ATR-IR die Infrarotabsorption eines Eindringtiefenbereichs messen kann, da eine auf die Probe einfallende Welle durch leichtes Eindringen in die Probe reflektiert wird. Die Erfinder der vorliegenden Erfindung haben festgestellt, dass der Messbereich dieses ATR-IR nahezu gleich der Tiefe einer „Oberflächenschicht“ ist, die der Oberfläche des porös geformten Artikels entspricht. Insbesondere haben die Erfinder der vorliegenden Erfindung festgestellt, dass: die Blutverträglichkeit in dem Tiefenbereich, der nahezu gleich dem Messbereich von ATR-IR ist, die Blutverträglichkeit des porös geformten Artikels steuert; und das Vorhandensein von PMEA in dieser Region einen Blutreiniger mit der gegebenen Blutverträglichkeit bereitstellen kann. Die Oberflächenbeschichtung des porös geformten Artikels mit PMEA kann auch die Bildung feiner Partikel aus dem Blutreiniger nach Langzeitlagerung verhindern.
Der Messbereich von ATR-IR hängt von der Wellenlänge des Infrarotlichts in Luft, dem Einfallswinkel, dem Brechungsindex des Prismas, dem Brechungsindex einer Probe usw. ab und ist ein Bereich innerhalb von 1 µm von der Oberfläche.
Das Vorhandensein von PMEA auf der Oberfläche des porös geformten Artikels kann durch die Pyrolyse-Gaschromatographie-Massenspektrometrie des porös geformten Artikels bestätigt werden. Das Vorhandensein von PMEA wird vorhergesagt, wenn ein Peak um 1735 cm^-1 in einer Infrarotabsorptionskurve bei abgeschwächter Totalreflexions-Infrarot (Attenuated Total Reflection-Infrared, ATR-IR) -Spektroskopie auf der Oberfläche des porös geformten Artikels gesehen wird. Der Peak in der Umgebung kann jedoch von anderen Substanzen abgeleitet sein. Dementsprechend kann von PMEA abgeleitetes 2-Methoxyethanol durch Pyrolyse-Gaschromatographie-Massenspektrometrie bestätigt werden, um das Vorhandensein von PMEA zu bestätigen.
PMEA hat eine einzigartige Löslichkeit in einem Lösungsmittel. Beispielsweise wird PMEA weder in einem 100% igen Ethanol-Lösungsmittel noch in einem 100% igen Methanol-Lösungsmittel gelöst, sondern in einigen Regionen in einem Wasser/Ethanol-Mischlösungsmittel oder einem Wasser/Methanol-Mischlösungsmittel, abhängig von den Mischungsverhältnissen davon. Eine größere Menge Wasser bei den Mischungsverhältnissen in den Regionen, in denen PMEA gelöst ist, erhöht die Peakintensität eines von PMEA abgeleiteten Peaks (um 1735 cm^-1). Das Methanol:Wasser-Verhältnis beträgt bevorzugt 80:20 bis 40:60, bevorzugter 70:30 bis 45:55, noch bevorzugter 60:40 bis 45:55, unter dem Gesichtspunkt der Löslichkeit von PMEA und der Menge der PMEA-Beschichtung.
Für den porös geformten Artikel, der PMEA auf der Oberfläche umfasst, ist das Produktdesign aufgrund der geringen Änderung der Wasserpenetrationsleistung einfach, da die Änderung der Oberflächenporengröße gering ist. In der vorliegenden Ausführungsform weist der porös geformte Artikel PMEA auf der Oberfläche auf. Beispielsweise wird im Fall der Beschichtung des porös geformten Artikels mit PMEA angenommen, dass PMEA in einer ultradünnen Membranform daran haftet und die Oberfläche des porös geformten Artikels im Wesentlichen beschichtet, ohne die Poren zu blockieren. Insbesondere PMEA, das ein kleines Molekulargewicht und eine kurze Molekülkette aufweist, ist bevorzugt, da die Struktur des Beschichtungsfilms weniger wahrscheinlich verdickt wird und die Struktur des porös geformten Artikels weniger wahrscheinlich verändert wird. PMEA ist bevorzugt, weil PMEA eine hohe Verträglichkeit mit anderen Substanzen aufweist und gleichmäßig auf die Oberfläche des porös geformten Artikels aufgebracht werden kann, wodurch die Blutverträglichkeit verbessert wird.
Die Hämolyse des porös geformten Artikels kann durch gleichmäßiges Aufbringen von PMEA auf die Oberfläche des porös geformten Artikels unter Verwendung eines PMEA enthaltenden gemischten Wasser/Methanol-Lösungsmittels beseitigt werden.
Beispielsweise wird ein Verfahren zum Injizieren einer Beschichtungslösung von gelöstem PMEA von oben über eine Säule (Gefäß), die mit dem porös geformten Artikel zum Beschichten gepackt ist, in geeigneter Weise als Verfahren zum Bilden einer PMEAbeschichteten Schicht auf der Oberfläche des porös geformten Artikels verwendet..
Das Polyvinylpyrrolidon (PVP) -Polymer ist nicht besonders beschränkt, und Polyvinylpyrrolidon (PVP) wird in geeigneter Weise verwendet.
[Porös geformter Artikel, umfassend Cytokinadsorptionsmittel]
Die Erfinder der vorliegenden Erfindung haben herausgefunden, dass in einer Ausführungsform, wenn der porös geformte Artikel ein spezifisches Cytokinadsorptionsmittel umfasst, wird ein porös geformter Artikel mit einer günstigen Cytokinadsorptionsleistung und einer günstigen Phosphoradsorptionsleistung unter Verwendung eines beliebigen hydrophoben Polymers und/oder hydrophilen Polymers als Material für einen porös geformten Artikel erhalten. Dies ist ein völlig anderes Verfahren als das zuvor erwähnte Verfahren zum Tragen des biokompatiblen Polymers auf dem hydrophoben Polymer, und ist ein neues Verfahren, um dem Blutreiniger eine günstige Cytokinadsorptionsleistung und eine günstige Phosphoradsorptionsleistung zu verleihen.
Bei gesunden Erwachsenen mit normal funktionierenden Nieren wird überschüssiger Phosphor im Körper aus dem Körper ausgeschieden, hauptsächlich als Urin. Andererseits können Patienten mit Nierenerkrankungen usw. mit Nierenfunktionsstörung, wie Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz, überschüssigen Phosphor nicht richtig aus ihrem Körper entfernen. Daher sammelt sich Phosphor allmählich im Körper an und verursacht eine Krankheit wie Hyperphosphatämie. Eine anhaltende Hyperphosphatämie verursacht einen sekundären Hyperparathyreoidismus, der zu einer Nierenosteodystrophie führt, die durch Symptome wie Knochenschmerzen, Fragilität, Deformation und leichte Fraktur gekennzeichnet ist. In Kombination mit Hyperkalzämie erhöht dies das Risiko, ein Herzversagen zu entwickeln, das auf eine kardiovaskuläre Verkalkung zurückzuführen ist. Die kardiovaskuläre Verkalkung ist eine der schwerwiegendsten Komplikationen eines chronischen Nierenversagens oder dergleichen. Daher ist es für die Vorbeugung von Hyperphosphatämie bei Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz sehr wichtig, die Phosphormenge im Körper richtig zu kontrollieren.
Bei Patienten, die eine Hämodialyse erhalten, wird im Körper angesammelter Phosphor regelmäßig entfernt und durch Dialysetherapien wie Hämodialyse, Hämodiafiltration und Hämofiltration angepasst, um keine Hyperphosphatämie zu verursachen. Die Dialysetherapien erfordern im Allgemeinen eine Behandlungszeit von 4 Stunden pro Lauf dreimal pro Woche. Wenn jedoch Patienten, die eine Hämodialyse erhalten, 1000 mg Phosphor aufnehmen, der von gesunden Erwachsenen an einem Tag aufgenommen wird, wird Phosphor (650 mg), der aus den Nieren ausgeschieden werden soll, in einer so großen Menge wie 4550 mg in 1 Woche im Körper akkumuliert. Die übliche Hämodialyse ist in der Lage, ungefähr 800 bis 1000 mg Phosphor durch einen Dialyselauf zu entfernen, und ist in der Lage, ungefähr 3000 mg Phosphor durch Dialyse dreimal pro Woche zu entfernen. Die Menge (3000 mg) Phosphor, die durch die Dialysetherapie entfernt werden kann, unterschreitet die Menge (4550 mg) Phosphor, die sich in 1 Woche angesammelt hat. Infolgedessen wird Phosphor im Körper akkumuliert. Insbesondere Patienten, die eine Erhaltungsdialyse erhalten und Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz sind, haben ihre Nierenfunktionen, den Hauptausscheidungsweg von Phosphor, verloren und daher fast vollständig die Funktion der Eliminierung von Phosphor in den Urin verloren. Tatsache ist, dass die Dialysetherapie durch das Ereignis der Diffusion in ein Dialysat, das keinen Phosphor enthält, Phosphor aus dem Körper entfernen kann, aber Phosphor unter den gegenwärtigen Dialysezeiten und Dialysebedingungen nicht ausreichend eliminieren kann. Somit ist die Dialysetherapie allein nicht ausreichend wirksam, um Phosphor zu entfernen. Um Phosphor zu kontrollieren, werden daher zusätzlich zur Dialysetherapie eine Diät- und Medikamententherapie durchgeführt, bei der ein Phosphorbindemittel getrunken wird. Wichtig ist, dass der Ernährungszustand der Patienten bewertet wird, um die Abwesenheit von Unterernährung zu bestätigen, gefolgt von der Einschränkung der Phosphoraufnahme.
Für die Kontrolle von Phosphor gibt die CKD-MBD (chronic kidney disease-mineral and bone disorders, chronische Nierenerkrankung - Mineral- und Knochenstörungen) -Richtlinie an, dass die Serumphosphorspiegel 3,5 bis 6,0 mg/dl betragen. Ein Serumphosphorspiegel von 3,5 mg/dl oder weniger bedeutet Hypophosphatämie, die für Rachitis oder Osteomalazie verantwortlich ist. Ein Serumphosphorspiegel von 6,0 mg/dl oder höher bedeutet Hyperphosphatämie, die für die kardiovaskuläre Verkalkung verantwortlich ist. Die Diättherapie, bei der die Phosphoraufnahme reduziert wird, hat Schwierigkeiten, die Phosphorkonzentrationen im Körper zu verwalten, da das Gleichgewicht zwischen der Diättherapie und dem Ernährungszustand des Patienten besteht und auch die eigenen Präferenzen des Patienten berücksichtigt werden müssen. Die Medikamententherapie verwaltet die Phosphorkonzentrationen durch Medikamente vor oder während jeder Mahlzeit mit einem oralen Medikament eines Phosphorbindemittels, das durch Bindung an ein aus der Diät stammendes Phosphation im Verdauungstrakt unlösliches Phosphat bildet, um die Absorption von Phosphor aus dem Darm zu unterdrücken. Die Medikamententherapie erfordert jedoch eine beträchtlich große Menge des bei jeder Mahlzeit getrunkenen Phosphorbindemittels. Daher verursachen die Medikamente mit dem Phosphorbindemittel mit hoher Wahrscheinlichkeit nachteilige Nebenwirkungen wie Erbrechen, Völlegefühl, Verstopfung und Arzneimittelansammlung im Körper. Daher ist die Einhaltung von Medikamenten aufgrund dieser nachteiligen Nebenwirkungen sehr gering (angeblich 50% oder weniger). Daher ist es sowohl für Ärzte als auch für Patienten sehr schwierig, die Phosphorkonzentrationen mit Medikamenten zu verwalten.
Der porös geformte Artikel, der ein Cytokinadsorptionsmittel umfasst, kann die Phosphoradsorptionsleistung verbessern und kann auch eine Adsorptionsrate für eine Alarmin-Hochmobilitätsgruppenbox 1 (HMGB1) weitgehend verbessern. In einer Ausführungsform kann ein porös geformter Artikel, der ein spezifisches Cytokinadsorptionsmittel und ein spezifisches hydrophiles Polymer, bevorzugt ein Polyvinylpyrrolidon (PVP) -Polymer, umfasst, ein kumulatives Porenvolumen bei Porendurchmessern von 5 nm oder mehr und 100 nm oder weniger verringern und ist folglich in der Lage, der Adsorption von Albumin zu widerstehen, was für den menschlichen Körper nützlich ist. Darüber hinaus kann der porös geformte Artikel, der ein spezifisches Cytokinadsorptionsmittel und ein spezifisches hydrophiles Polymer, bevorzugt ein Polyvinylpyrrolidon (PVP) -Polymer, umfasst, die Adsorptionsrate für HMGB1 auf 90% oder mehr einstellen.
Beispielhafte Lösungen zur Gewinnung eines Blutreinigers mit ausgezeichneter Blutverträglichkeit und zur Gewinnung eines Blutreinigers mit geringem Druckverlust vor und nach Blutverarbeitung unter den durch die vorliegende Erfindung zu lösenden Problemen sind im Abschnitt [Blutreiniger] offenbart. Beispielhafte Lösungen zur Gewinnung eines sicher verwendbaren Blutreinigers unter den durch die vorliegende Erfindung zu lösenden Problemen werden im Abschnitt [Entfernung feiner Partikel] offenbart.
[Cytokinadsorptionsmittel]
In der Beschreibung der vorliegenden Anmeldung bedeutet das Cytokinadsorptionsmittel eine anorganische Substanz, die das Ereignis einer Cytokinadsorption zeigt. Das Cytokinadsorptionsmittel kann in dem porös geformten Artikel enthalten sein oder kann den porös geformten Artikel ausbilden.
Beispiele für das aus einem Naturprodukt zusammengesetzte Cytokinadsorptionsmittel umfassen verschiedene mineralische Substanzen wie Zeolith und Montmorillonit. Spezifische Beispiele für die verschiedenen mineralischen Substanzen umfassen Kaolinmineral mit einem einschichtigen Gitter aus Aluminosilicat, weißen Glimmer mit einer zweischichtigen Gitterstruktur, Glaukonit, Kanuma-Boden, Pyrophyllit, Talk, Feldspat mit dreidimensionaler Skelettstruktur, Zeolith und Montmorillonit.
Beispiele für das Cytokinadsorptionsmittel, das aus einem synthetischen Produkt besteht, umfassen Metalloxide, Salze mehrwertiger Metalle, und unlösliche wässrige Oxide. Die Metalloxide umfassen zusammengesetzte Metalloxide, zusammengesetzte Metallhydroxide, wässrige Oxide von Metallen, usw.
Das Cytokinadsorptionsmittel enthält bevorzugt mindestens ein Metalloxid, dargestellt durch die folgende Formel (4): MN_xO_n·mH₂O (4) wobei x 0 bis 3 darstellt, n 1 bis 4 darstellt, m 0 bis 6 darstellt, und M und N jeweils ein Metallelement darstellen, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Ti, Zr, Sn, Sc, Y, La, Ce, Pr, Nd, Sm, Eu, Gd, Tb, Dy, Ho, Er, Tm, Yb, Lu, Al, Si, Cr, Co, Ga, Fe, Mn, Ni, V, Ge, Nb, und Ta und und sich vom Standpunkt der Adsorptionsleistung für zu adsorbierende Objekte, insbesondere Zytokine, voneinander unterscheiden. Das Metalloxid kann ein wasserfreies (nicht hydratisiertes) Metalloxid der Formel (4) sein, wobei m 0 ist, oder es kann ein wässriges Oxid eines Metalls (wasserhaltiges Metalloxid) der Formel (4) sein, wobei m ein anderer numerischer Wert als 0 ist.
Das Metalloxid der Formel (4), wobei x ein anderer numerischer Wert als 0 ist, ist ein zusammengesetztes Metalloxid, in dem jedes enthaltene Metallelement gleichmäßig über das Oxid regelmäßig verteilt ist, und das durch eine chemische Formel mit einem festen Zusammensetzungsverhältnis jedes in dem Metalloxid enthaltenen Metallelements dargestellt wird. Insbesondere bildet das zusammengesetzte Metalloxid eine Perowskitstruktur, eine Spinellstruktur oder dergleichen und schließt Nickelferrit (NiFe₂O₄) und wässriges Ferritsalz von Zirkonium (Zr·Fe₂O₄·mH₂O, wobei m 0,5 bis 6 darstellt) ein. Das Cytokinadsorptionsmittel kann mehrere Metalloxide enthalten, die durch die Formel (4) dargestellt sind.
Das Metalloxid als Cytokinadsorptionsmittel ist bevorzugt ausgewählt aus den folgenden Gruppen (a) bis (c):

(a) wasserhaltiges Titanoxid, wasserhaltiges Zirkoniumoxid, wasserhaltiges Zinnoxid, wasserhaltiges Ceroxid, wasserhaltiges Lanthanoxid und wasserhaltiges Yttriumoxid;
(b) ein Verbundmetalloxid aus mindestens einem Metallelement ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Titan, Zirkonium, Zinn, Cer, Lanthan und Yttrium mit mindestens einem Metallelement ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Aluminium, Silizium und Eisen; und
(c) aktiviertes Aluminiumoxid

Ein Material, das aus einer der Gruppen (a) bis (c) ausgewählt ist, kann verwendet werden, Materialien, die aus einer der Gruppen (a) bis (c) ausgewählt sind, können in Kombination verwendet werden, oder entsprechende Materialien der Gruppen (a) bis (c) kann in Kombination verwendet werden. Für die kombinierte Verwendung kann eine Mischung aus zwei oder mehr Materialien, die aus einer der Gruppen (a) bis (c) ausgewählt sind, verwendet werden, oder eine Mischung aus zwei oder mehr Materialien, die aus zwei oder mehr der Gruppen (a) bis (c) ausgewählt sind, verwendet werden.
Das Cytokinadsorptionsmittel kann unter dem Gesichtspunkt der Kostengünstigkeit und der hohen Adsorbierbarkeit mit Aluminiumsulfat imprägniertes aktiviertes Aluminiumoxid enthalten.
Das Cytokinadsorptionsmittel enthält ferner bevorzugter eine feste Lösung eines anderen Metallelements als M und N, wie oben beschrieben, zusätzlich zu dem durch die Formel (4) dargestellten Metalloxid, unter dem Gesichtspunkt der Cytokinadsorbierbarkeit und der Produktionskosten. Beispiele hierfür umfassen eine feste Lösung von Eisen in wasserhaltigem Zirkonoxid, dargestellt durch ZrO₂·mH₂O (wobei m einen anderen numerischen Wert als 0 darstellt).
Beispiele für das Salz des mehrwertigen Metalls umfassen Hydrotalcitverbindungen, dargestellt durch die folgende Formel (5): M²⁺ _(1-p)M³⁺ _p(OH^-)_(2+p-q)(A^n-)_q/r (5) wobei M²⁺ mindestens ein zweiwertiges Metallion, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Mg²⁺, Ni²⁺, Zn²⁺, Fe²⁺, Ca²⁺, und Cu²⁺, darstellt, M³⁺ mindestens ein dreiwertiges Metallion, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Al³⁺ und Fe³⁺, darstellt, A^n- ein n-wertiges Anion, 0.1 ≤ p ≤ 0.5, 0.1 ≤ q ≤ 0.5, darstellt, und r 1 oder 2 darstellt.
Die durch die Formel (5) dargestellten Hydrotalcitverbindungen sind bevorzugt, da Rohstoffe nicht so teuer sind wie das Cytokinadsorptionsmittel und die Adsorbierbarkeit hoch ist.
Beispiele für das unlösliche wässrige Oxid umfassen unlösliche Heteropolysäuresalze und unlösliche Hexacyanoferratsalze.
Obwohl ein Metallcarbonat als Cytokinadsorptionsmittel unter dem Gesichtspunkt der Adsorptionsleistung eine ausgezeichnete Leistung aufweist, erfordert die Verwendung eines Carbonats die Erörterung von Zwecken unter dem Gesichtspunkt der Elution.
Mindestens ein Metallcarbonat, dargestellt durch die folgende Formel (6): QyRz(CO₃)s·tH₂O (6) wobei y 1 bis 2 darstellt, z 0 bis 1 darstellt, s 1 bis 3 darstellt, t 0 bis 8 darstellt, und Q und R jeweils ein Metallelement, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Mg, Ca, Sr, Ba, Sc, Mn, Fe, Co, Ni, Ag, Zn, Y, La, Ce, Pr, Nd, Sm, Eu, Gd, Tb, Dy, Ho, Er, Tm, Yb, und Lu, darstellen und sich voneinander unterscheiden, kann als Metallcarbonat unter dem Gesichtspunkt enthalten sein, dass eine Ionenaustauschreaktion mit einem Carbonation zu erwarten ist.
Das Metallcarbonat kann ein wasserfreies (nicht hydratisiertes) Metallcarbonat der Formel (6) sein, wobei t 0 ist, oder kann ein Hydrat der Formel (6) sein, wobei t ein anderer numerischer Wert als 0 ist.
Das Cytokinadsorptionsmittel ist bevorzugt ausgewählt aus der folgenden Gruppe (d):

(d) Magnesiumcarbonat, Calciumcarbonat, Strontiumcarbonat, Bariumcarbonat, Scandiumcarbonat, Mangancarbonat, Eisencarbonat, Kobaltcarbonat, Nickelcarbonat, Silbercarbonat, Zinkcarbonat, Yttriumcarbonat, Lanthancarbonat, Cercarbonat, Praseodymcarbonat, Neodymcarbonat, Samariumcarbonat, Europiumcarbonat, Gadoliniumcarbonat, Terbiumcarbonat, Dysprosiumcarbonat, Holmiumcarbonat, Erbiumcarbonat, Thuliumcarbonat, Ytterbiumcarbonat, und Lutetiumcarbonat unter dem Gesichtspunkt einer geringeren Elution und einer hervorragenden Adsorptionsleistung für Phosphor, Bor, Fluor und/oder Arsen.

Die Elution des Metallcarbonats und die Rekristallisation eines Metallions auf dem Metallcarbonat mit einem Cytokin werden als Cytokinadsorptionsmechanismen des Metallcarbonats erwartet. Daher kann erwartet werden, dass eine höhere Löslichkeit des Metallcarbonats eine höhere Menge an adsorbierten Zytokinen und eine bessere Adsorptionsleistung bietet. Da die Metallelution aus dem Cytokinadsorptionsmittel von Belang ist, muss die Verwendung des Metallcarbonats für Zwecke, bei denen die Metallelution problematisch wird, ausreichend diskutiert werden.
Das Cytokinadsorptionsmittel, das den porös geformten Artikel gemäß der vorliegenden Ausführungsform bildet, kann Verunreinigungselemente enthalten, die aufgrund seines Herstellungsverfahrens usw. vermischt sind, ohne die Funktion des porös geformten Artikels zu hemmen. Beispiele für Verunreinigungselemente, die gemischt werden können, umfassen Stickstoff (Salpetersäureform, salpetrige Säureform, und Ammoniumform), Natrium, Magnesium, Schwefel, Chlor, Kalium, Calcium, Kupfer, Zink, Brom, Barium und Hafnium.
Das Cytokinadsorptionsmittel, das den porös geformten Artikel gemäß der vorliegenden Ausführungsform bildet, kann Verunreinigungselemente enthalten, die aufgrund seines Herstellungsverfahrens usw. vermischt sind, ohne die Funktion des porös geformten Artikels zu hemmen. Beispiele für Verunreinigungselemente, die gemischt werden können, umfassen Stickstoff (Salpetersäureform, salpetrige Säureform, und Ammoniumform), Natrium, Magnesium, Schwefel, Chlor, Kalium, Calcium, Kupfer, Zink, Brom, Barium und Hafnium.
Ein Verfahren zum Ersetzen von Wasser im Cytokinadsorptionsmittel durch eine organische Flüssigkeit ist nicht besonders beschränkt. Das wasserhaltige Cytokinadsorptionsmittel kann in der organischen Flüssigkeit dispergiert, dann zentrifugiert und filtriert werden. Alternativ kann das Cytokinadsorptionsmittel mit einer Filterpresse oder dergleichen filtriert werden, und dann kann die organische Flüssigkeit durchgeleitet werden. Um eine Ersatzrate zu erhöhen, wird bevorzugt ein Verfahren zum Dispergieren des Cytokinadsorptionsmittels in der organischen Flüssigkeit, gefolgt von Filtration, wiederholt.
Die Ersatzrate der zum Zeitpunkt der Herstellung enthaltenen Feuchtigkeit durch die organische Flüssigkeit kann von 50 Massen-% bis 100 Massen-%, bevorzugt von 70 Massen-% bis 100 Massen-%, bevorzugter von 80 Massen-% bis 100 Massen-%. Die Ersatzrate durch die organische Flüssigkeit bezieht sich auf einen Wert, der durch den folgenden Ausdruck (7) dargestellt wird: $Sb = 100 - Wc$
wobei Sb (Massen-%) die Ersatzrate durch die organische Flüssigkeit darstellt, und Wc (Massen-%) den Feuchtigkeitsprozentsatz eines Filtrats nach Behandlung des Wasser enthaltenden Cytokinadsorptionsmittels mit der organischen Flüssigkeit darstellt.
Der Feuchtigkeitsprozentsatz (Wc) eines Filtrats nach Behandlung mit der organischen Flüssigkeit kann nach dem Karl-Fischer-Verfahren gemessen werden.
Das Trocknen nach dem Ersetzen der im Cytokinadsorptionsmittel enthaltenen Feuchtigkeit durch die organische Flüssigkeit kann die Aggregation zum Zeitpunkt des Trocknens unterdrücken, das Porenvolumen des Cytokinadsorptionsmittels erhöhen und dessen Adsorptionskapazität erhöhen. Die Ersatzrate von 50 Massen-% oder mehr durch die organische Flüssigkeit erhöht den Effekt der Unterdrückung der Aggregation zum Zeitpunkt des Trocknens und erhöht das Porenvolumen des Cytokinadsorptionsmittels.
[Phosphoradsorptionsleistung des porös geformten Artikels]
In einer Ausführungsform umfasst der porös geformte Artikel der vorliegenden Ausführungsform ein Cytokinadsorptionsmittel und kann geeignet zur Phosphoradsorption bei der Hämodialyse von Patienten verwendet werden, die eine Dialyse erhalten. Die Blutzusammensetzung wird in eine Plasmakomponente und eine Blutzellenkomponente unterteilt. Die Plasmakomponente besteht aus 91% Wasser, 7% Proteinen, einer Lipidkomponente und anorganischen Salzen. Phosphor im Blut liegt als Phosphation in der Plasmakomponente vor. Die Blutzellenkomponente besteht aus 96% Erythrozyten, 3% Leukozyten und 1% Blutplättchen. Die Erythrozyten haben eine Größe von 7 bis 8 µm im Durchmesser. Die Leukozyten haben eine Größe von 5 bis 20 µm im Durchmesser. Die Plättchen haben eine Größe von 2 bis 3 µm im Durchmesser.
In einer Ausführungsform beträgt die modale Porengröße des porös geformten Artikels, gemessen in einem Quecksilberporosimeter, 0,08 bis 0,70 µm. In diesem Fall können Phosphorionen selbst durch Hochgeschwindigkeits-Durchgangsbehandlung aufgrund einer großen Menge eines anorganischen Ionenadsorptionsmittels auf der Außenfläche zuverlässig adsorbiert werden, und die Adsorbierbarkeit durch die Eindringdiffusion der Phosphorionen in das Innere des porös geformten Artikels ist ebenfalls ausgezeichnet. Darüber hinaus ist eine Verringerung der Blutfließfähigkeit, die auf das Verstopfen usw. einer Blutzellenkomponente oder dergleichen zurückzuführen ist, geringer. Ein solcher porös geformter Artikel, der ferner ein biokompatibles Polymer auf der Oberfläche aufweist, kann geeigneter als Phosphorbindemittel für die Blutverarbeitung verwendet werden.
In einer Ausführungsform kann die Konzentration von in den Körper zurückgeführtem Blutphosphor auf fast 0 eingestellt werden, indem ein porös geformter Artikel mit einer modalen Porengröße von 0,08 bis 0,70 µm verwendet wird und indem ein biokompatibles Polymer auf der Oberfläche des porös geformten Artikels bereitgestellt wird, wodurch Phosphorionen im Blut selektiv und zuverlässig adsorbiert werden. Das im Wesentlichen phosphorfreie Blut wird in den Körper zurückgeführt, so dass die Übertragung von Phosphor von innerhalb oder außerhalb der Zellen in das Blut aktiviert wird, was vermutlich einen Nachfüllungseffekt verstärkt. Extrazelluläre Flüssigkeit oder intrazellulär vorhandener Phosphor, der normalerweise nicht ausgeschieden werden kann, kann wahrscheinlich ausgeschieden werden, indem der Nachfüllungseffekt der Kompensation von Phosphor im Blut induziert wird. Dies kann die Phosphorkonzentrationen im Blut im Körper richtig verwalten, ohne bei Dialysepatienten nachteilige Nebenwirkungen hervorzurufen, selbst wenn die Dialysepatienten nicht mit einem oralen Arzneimittel eines Phosphorbindemittels behandelt werden oder mit einer geringen Dosis davon behandelt werden (adjuvante Verwendung).
Der Blutreiniger, der ein mit dem porös geformten Artikel gepacktes Körpergefäß (Säule usw.) umfasst, kann derart verwendet werden, dass solche Blutreiniger beispielsweise in Reihe oder parallel, stromaufwärts und stromabwärts eines Dialysators zum Zeitpunkt der Dialyse angeschlossen sind. In einer Ausführungsform kann der Blutreiniger der vorliegenden Ausführungsform als Blutreiniger für die Phosphoradsorption verwendet werden und weist eine ausgezeichnete Selektivität und Adsorptionsleistung für anorganischen Phosphor auf, selbst in einem Zustand mit einer niedrigen Phosphorkonzentration im Blut und einer schnellen Raumgeschwindigkeit. Der Blutreiniger der vorliegenden Ausführungsform wird bevorzugt derart verwendet, dass solche Blutreiniger unter dem Gesichtspunkt der leichten Induzierung eines Nachfülleffekts stromaufwärts und stromabwärts eines Dialysators angeschlossen sind.
Die Phosphoradsorptionsrate (%) (der Prozentsatz der Adsorption von Phosphor im Blut) beträgt bevorzugt 50% oder mehr, bevorzugter 60% oder mehr, noch bevorzugter 70% oder mehr, 80% oder mehr, 85% oder mehr, 90 % oder mehr, 95% oder mehr, oder 99% oder mehr unter dem Gesichtspunkt, dass ein Nachfüllungseffekt zu erwarten ist.
[Entfernung feiner Partikel]
Der Blutreiniger der vorliegenden Ausführungsform ist sicher verwendbar. Der Ausdruck „sicher verwendbar“ bedeutet bevorzugt, dass beispielsweise 3 Monate und 6 Monate nach Einkapselung einer injizierbaren Salzlösung in den Blutreiniger, beträgt die Anzahl von 10 µm oder mehr feinen Partikeln in 1 ml der injizierbaren Salzlösung 25 oder weniger, und die Anzahl von 25 µm oder mehr feinen Partikeln darin 3 oder weniger; die Absorbance einer Eluat-Testlösung beträgt 0,1 oder weniger; und die Eluattestlösung enthält kein Membranporenhaltemittel.
Die Erfinder der vorliegenden Erfindung haben herausgefunden, dass die aus dem Blutreiniger zu bildenden feinen Partikel fast vollständig, bevorzugt vollständig entfernt werden können, indem der porös geformte Artikel bei der Herstellung des Blutreinigers der vorliegenden Ausführungsform mit einem überkritischen Fluid oder einem unterkritischen Fluid gewaschen wird.
Das überkritische Fluid bedeutet ein Fluid unter Bedingungen, die gleich oder höher als der kritische Druck (im Folgenden auch als Pc bezeichnet) und gleich oder höher als die kritische Temperatur (im Folgenden auch als Tc bezeichnet) sind. Das unterkritische Fluid bedeutet ein Fluid unter Bedingungen von 0,5 < P/Pc < 1,0 und 0,5 < T/Tc, oder 0,5 < P/Pc und 0,5 < T/Tc < 1,0, wenn Reaktionsdruck und -temperatur als P und T, resp. definiert sind. Die Druck- und Temperaturbereiche des unterkritischen Fluids betragen bevorzugt 0,6 < P/Pc < 1,0 und 0,6 < T/Tc, oder 0,6 < P/Pc und 0,6 < T/Tc < 1,0. Wenn das Fluid jedoch Wasser ist, können die Temperatur- und Druckbereiche des unterkritischen Fluids 0,5 < P/Pc < 1,0 und 0,5 < T/Tc, oder 0,5 < P/Pc und 0,5 < T/Tc < 1,0 sein. In diesem Zusammenhang ist die Temperatur Celsius, und der Ausdruck, der den unterkritischen Zustand darstellt, ist nicht darauf beschränkt, wenn entweder Tc oder T minus ist.
Wasser, ein organisches Medium wie ein Alkohol, ein Gas wie Kohlendioxid, Stickstoff, Sauerstoff, Helium, Argon oder Luft oder ein gemischtes Fluid davon wird als überkritisches Fluid oder unterkritisches Fluid verwendet. Kohlendioxid wird am meisten bevorzugt, da das Kohlendioxid selbst bei einer Temperatur in der Größenordnung der normalen Temperatur einen überkritischen Zustand erzeugen kann und verschiedene Substanzen gut löst.
[Die Anzahl der feinen Partikel]
Blutreiniger für Dialysezwecke müssen die vom japanischen Ministerium für Gesundheit, Arbeit und Wohlfahrt festgelegten Zulassungsstandards für künstliche Nierenapparate erfüllen, um die Herstellungs- (Import-) Zulassung für künstliche Nierenapparate vom Dialysetyp zu erhalten. Somit muss der Blutreiniger der vorliegenden Ausführungsform die Standards für einen Eluattest erfüllen, die in den Zulassungsstandards für künstliche Nierenapparate beschrieben sind. Für den Blutreiniger der vorliegenden Ausführungsform, bevorzugt 3 Monate und 6 Monate nach Einkapselung einer injizierbaren Salzlösung in den Blutreiniger, beträgt die Anzahl von 10 µm oder mehr feinen Partikeln in 1 ml der injizierbaren Salzlösung 25 oder weniger, und die Anzahl von 25 µm oder mehr feinen Partikeln in 1 ml der Salzlösung 3 oder weniger; und die Absorbance einer Eluat-Testlösung beträgt 0,1 oder weniger.
Ein Verfahren zum Messen der Anzahl feiner Partikel in einer injizierbaren Salzlösung, die in dem Blutreiniger eingekapselt ist, ist wie folgt.
Messverfahren für Nassblutreiniger
Für den Nassblutreiniger wird eine Lösung (z. B. UF-Filtrationsmembranwasser) unmittelbar vor dem Versand in den Blutreiniger eingekapselt und eine Strahlensterilisation in der Lösung durchgeführt, gefolgt vom Versand des Blutreinigers wie er ist. Die Lösung in einem solchen nassen Blutreiniger wird vollständig entfernt und 10 l einer injizierbaren Salzlösung werden durch den porös geformten Artikel im Blutreiniger geleitet (wenn der porös geformte Artikel eine Hohlfasermembran ist, die von der Membraninnenflächenseite zur Membranaußenflächenseite gefiltert wird). Dann wird eine frische injizierbare Salzlösung in den Blutreiniger eingekapselt, der dann bei 25°C ± 1°C inkubiert und 3 Monate lang im Stehen gelagert wird. Die Probenahme der Salzlösung aus dem Blutreiniger erfolgt, nachdem die gesamte Lösung (gepackte Lösung) so weit wie möglich aus dem Blutreiniger entnommen und dann gleichmäßig gemischt wird. Beispielsweise wird nach der Probenahme zur Messung 3 Monate nach Beginn der Lagerung die verbleibende Salzlösung zum Blutreiniger zurückgebracht, der dann hermetisch verschlossen, weitere 3 Monate gelagert und 6 Monate nach Beginn der Lagerung zur Messung verwendet wird.
Messverfahren für Trockenblutreiniger
Für den Trockenblutreiniger wird in vielen Fällen keine Strahlensterilisation in einer Lösung durchgeführt, und der Blutreiniger wird häufig in trockenem Zustand versandt. 10 1 einer injizierbaren Salzlösung werden durch den porös geformten Artikel im Blutreiniger geleitet (wenn der porös geformte Artikel eine Hohlfasermembran ist, die von der Membraninnenflächenseite zur Membranaußenflächenseite gefiltert wird). Dann wird eine frische injizierbare Salzlösung in den Blutreiniger eingekapselt, der dann bei 25°C ± 1°C inkubiert und 3 Monate lang im Stehen gelagert wird. Die Probenahme der Salzlösung aus dem Blutreiniger erfolgt, nachdem die gesamte Lösung (gepackte Lösung) so weit wie möglich aus dem Blutreiniger entnommen und dann gleichmäßig gemischt wird. Beispielsweise wird nach der Probenahme zur Messung 3 Monate nach Beginn der Lagerung die verbleibende Salzlösung zum Blutreiniger zurückgebracht, der dann hermetisch verschlossen, weitere 3 Monate gelagert und 6 Monate nach Beginn der Lagerung zur Messung verwendet wird.
Die Anzahl der feinen Partikel in der Probenlösung (oder der gepackten Lösung) ist mit einem Partikelzähler messbar.
Das Rohmaterial für das Gefäß (die Säule) des Blutreinigers der vorliegenden Ausführungsform ist nicht beschränkt, und beispielsweise ein Polystyrolpolymer, ein Polysulfonpolymer, ein Polyethylenpolymer, ein Polypropylenpolymer, ein Polyesterpolymer, ein Polyethylentetrafluoridpolymer , ein Polycarbonatpolymer, ein Copolymer bestehend aus vinylaromatischem Kohlenwasserstoff und konjugiertem Dien, oder ein gemischtes Harz wie ein Acrylnitril-Butadien-Styrol-Blockcopolymer (ABS) kann verwendet werden. Ein Polyethylenpolymer oder ein Polypropylenpolymer wird bevorzugt unter dem Gesichtspunkt der Kosten des Rohmaterials verwendet. Alternativ kann ein wärmehärtbares Harz, beispielsweise Polyurethan oder Epoxid, zum Versiegeln verwendet werden.
[Verfahren zur Herstellung eines porös geformten Artikels]
Ein Verfahren zur Herstellung des porös geformten Artikels der vorliegenden Ausführungsform ist nicht beschränkt. Beispiele für das Verfahren zur Herstellung des porös geformten Artikels der vorliegenden Ausführungsform umfassen ein Verfahren, umfassend das Tragen eines hydrophilen Polymers (biokompatibles Polymer) auf der Oberfläche eines porösen geformten Artikels, der aus einem hydrophoben Polymer besteht. Die Details des hydrophoben Polymers und des biokompatiblen Polymers gemäß der vorliegenden Ausführungsform und ihrer Monomere sind oben erwähnt, so dass die Beschreibung hier weggelassen wird.
In der vorliegenden Ausführungsform ist ein Verfahren zur Herstellung des biokompatiblen Polymers nicht beschränkt. Beispiele für das Verfahren zur Herstellung des biokompatiblen Polymers umfassen ein Verfahren, umfassend: Herstellen einer Monomerlösung, die ein Monomer der chemischen Formel (1) enthält, in einem beliebigen Lösungsmittel; Hinzufügen eines beliebigen Polymerisationsinitiators zu der Monomerlösung zur Herstellung einer Polymerisationslösung; und Polymerisieren des Monomers.
Zusätzlich zu dem Monomer der chemischen Formel (1) kann ein geladenes Monomer weiter in die Monomerlösung und/oder in die Polymerisationslösung hinzugefügt und dadurch mit dem Monomer der chemischen Formel (1) copolymerisiert werden. Die Details des geladenen Monomers sind oben erwähnt, so dass die Beschreibung hier weggelassen wird.
In der vorliegenden Ausführungsform kann das so durch Polymerisation erhaltene biokompatible Polymer durch ein beliebiges Reinigungsverfahren gereinigt werden, beispielsweise durch Umfällung, Dialyse, Ultrafiltration oder Extraktion. Das gereinigte biokompatible Polymer kann durch ein beliebiges Trocknungsverfahren getrocknet werden, beispielsweise Trocknen unter vermindertem Druck, Sprühtrocknen, Gefriertrocknen und Trocknen durch Erhitzen.
Ein beliebiges Trägerverfahren, beispielsweise Aufbringen, Sprühen oder Eintauchen, kann als Verfahren zum Tragen des biokompatiblen Polymers auf der Oberfläche des porös geformten Artikels verwendet werden.
Zum Beispiel beinhaltet das Tauchverfahren die Herstellung einer Beschichtungslösung, die das biokompatible Polymer enthält, das in einem beliebigen Lösungsmittel gelöst ist, beispielsweise einem Alkohol, Chloroform, Aceton, Tetrahydrofuran oder Dimethylformamid, und das Eintauchen des porös geformten Artikels in die Beschichtungslösung. Nach der Imprägnierung wird der porös geformte Artikel aus der Beschichtungslösung herausgenommen und eine zusätzliche Lösung daraus entfernt. Anschließend kann der porös geformte Artikel durch ein beliebiges Trocknungsverfahren getrocknet werden. Beispiele für das Trocknungsverfahren umfassen Lufttrocknung, die in einem trockenen Gas durchgeführt wird, und Trocknen unter vermindertem Druck, was das Trocknen bei gewöhnlicher Temperatur oder unter Erhitzen in einer Atmosphäre mit vermindertem Druck beinhaltet. Das Trocknen unter vermindertem Druck ist unter dem Gesichtspunkt der Verringerung der Menge des Polymers pro g des porös geformten Artikels gemäß der vorliegenden Ausführungsform bevorzugt.
Das Aufbringungsverfahren und das Sprühverfahren umfassen beispielsweise das Aufbringen oder Sprühen der Beschichtungslösung auf den porös geformten Artikel, gefolgt von Trocknen wie oben beschrieben.
[Verfahren zur Herstellung eines porös geformten Artikels, umfassend Cytokinadsorptionsmittel]
Als nächstes wird ein Verfahren zur Herstellung des porös geformten Artikels der vorliegenden Ausführungsform, der ein Cytokinadsorptionsmittel umfasst, ausführlich beschrieben.
Das Verfahren zur Herstellung des porös geformten Artikels der vorliegenden Ausführungsform, umfassend ein Cytokinadsorptionsmittel, umfasst beispielsweise die Schritte:

(1) Trocknen eines Cytokinadsorptionsmittels;
(2) Mahlen des in Schritt (1) erhaltenen Cytokinadsorptionsmittels;
(3) Mischen des in Schritt (2) erhaltenen Cytokinadsorptionsmittels mit einem guten Lösungsmittel für hydrophobe Polymere, einem hydrophoben Polymer und gegebenenfalls einem hydrophilen Polymer zur Herstellung einer Aufschlämmung;
(4) Formen der in Schritt (3) erhaltenen Aufschlämmung; und
(5) Koagulieren des in Schritt (4) erhaltenen geformten Produkts in einem schlechten Lösungsmittel.

Schritt (1): Schritt des Trocknens des Cytokinadsorptionsmittels
In Schritt (1) wird ein Cytokinadsorptionsmittel getrocknet, um ein Pulver zu erhalten. In dieser Hinsicht ist es zur Unterdrückung der Aggregation zum Zeitpunkt des Trocknens bevorzugt, das Trocknen nach dem Ersetzen der zum Zeitpunkt der Herstellung enthaltenen Feuchtigkeit durch eine organische Flüssigkeit durchzuführen. Die organische Flüssigkeit ist nicht besonders begrenzt, solange die organische Flüssigkeit zur Unterdrückung der Aggregation des Cytokinadsorptionsmittels wirksam ist. Eine stark hydrophile Flüssigkeit wird bevorzugt verwendet. Beispiele hierfür umfassen Alkohole, Ketone, Ester und Ether.
Die Ersatzrate durch die organische Flüssigkeit beträgt bevorzugt 50 Massen-% bis 100 Massen-%, bevorzugter 70 Massen-% bis 100 Massen-%, noch bevorzugter 80 Massen-% bis 100 Massen-%.
Ein Verfahren zum Ersetzen der Feuchtigkeit durch die organische Flüssigkeit ist nicht besonders beschränkt. Das wasserhaltige Cytokinadsorptionsmittel kann in der organischen Flüssigkeit dispergiert, dann zentrifugiert und filtriert werden. Alternativ kann das Cytokinadsorptionsmittel mit einer Filterpresse oder dergleichen filtriert werden, und dann kann die organische Flüssigkeit durchgeleitet werden. Um eine Ersatzrate zu erhöhen, wird bevorzugt ein Verfahren zum Dispergieren des Cytokinadsorptionsmittels in der organischen Flüssigkeit, gefolgt von Filtration, wiederholt. Die Ersatzrate durch die organische Flüssigkeit wird durch Messen des Feuchtigkeitsprozentsatzes eines Filtrats nach dem Karl-Fischer-Verfahren bestimmt.
Das Trocknen nach dem Ersetzen der im Cytokinadsorptionsmittel enthaltenen Feuchtigkeit durch die organische Flüssigkeit kann die Aggregation zum Zeitpunkt des Trocknens unterdrücken, das Porenvolumen des Cytokinadsorptionsmittels erhöhen und dessen Adsorptionskapazität erhöhen. Die Ersatzrate von 50 Massen-% oder mehr durch die organische Flüssigkeit erhöht den Effekt der Unterdrückung der Aggregation zum Zeitpunkt des Trocknens und erhöht das Porenvolumen des Cytokinadsorptionsmittels.
Schritt (2): Schritt des Mahlens des Cytokinadsorptionsmittels
In Schritt (2) wird das Pulver des in Schritt (1) erhaltenen Cytokinadsorptionsmittels gemahlen. Ein Mahlverfahren ist nicht besonders beschränkt, und Trockenmahlen oder Nassmahlen kann verwendet werden.
Das Trockenmahlverfahren ist nicht besonders beschränkt, und beispielsweise eine Schlagmühle wie eine Hammermühle, eine Luftstrommühle wie eine Strahlmühle, eine Mediummühle wie eine Kugelmühle, oder eine Kompressionsmühle wie eine Walzenmühle kann verwendet werden. Unter diesen ist eine Luftstrommühle bevorzugt, da die Partikelgrößenverteilung des gemahlenen Cytokinadsorptionsmittels scharf sein kann.
Das Nassmahlverfahren ist nicht besonders beschränkt, solange das Nassmahlverfahren das Cytokinadsorptionsmittel und das gute Lösungsmittel für hydrophobe Polymere zusammen mahlen und mischen kann. Ein Ansatz zur Verwendung in physikalischen Homogenisierungsverfahren wie Aufbrechen unter Druck, mechanisches Schleifen und Beschallen kann verwendet werden.
Spezifische Beispiele für den Mahl- und Mischansatz umfassen Homogenisatoren vom Generatorwellen-Typ, Mischer wie Waring-Mischer, Mühlen vom Mediumrührtyp wie Sandmühlen, Kugelmühlen, Attritoren, und Formmühlen, Strahlmühlen, Mörser und Stößel, Schleifmaschinen und Ultraschallgeräte. Unter diesen ist eine Mühle vom Mediumrührtyp bevorzugt, da die Mühle vom Mediumrührtyp eine hohe Mahlleistung aufweist und sogar eine hochviskose Substanz mahlen kann.
Eine Kugelgröße zur Verwendung in der Mühle vom Mediumrührtyp ist nicht besonders begrenzt und liegt bevorzugt zwischen 0,1 mm und 10 mm. Die Mühle mit einer Kugelgröße von 0,1 mm oder mehr hat aufgrund einer ausreichenden Kugelmasse eine Mahlkraft und damit eine hohe Mahlleistung. Die Mühle mit einer Kugelgröße von 10 mm oder weniger weist eine ausgezeichnete Feinmahlfähigkeit auf.
Beispiele für das Material für die Kugeln zur Verwendung in der Mühle vom Mediumrührtyp umfassen, ohne besonders darauf beschränkt zu sein, Metalle wie Eisen und Edelstahl, Oxide wie Aluminiumoxid und Zirkonoxid, und verschiedene Nichtoxidkeramiken wie Siliciumnitrid und Siliciumcarbid. Unter diesen ist Zirkonoxid aufgrund seiner ausgezeichneten Abriebfestigkeit und geringeren Verunreinigung der Produkte (Vermischen von Abriebsubstanzen) ausgezeichnet.
Das so gemahlene Cytokinadsorptionsmittel wird bevorzugt durch ein Filter oder dergleichen filtriert und in einem Zustand gereinigt, in dem es in einem guten Lösungsmittel für hydrophobe Polymere ausreichend dispergiert ist.
Die Partikelgröße des gemahlenen und gereinigten Cytokinadsorptionsmittels beträgt 0,001 bis 10 µm, bevorzugt 0,001 bis 2 µm, bevorzugter 0,01 bis 0,1 µm. Eine kleinere Partikelgröße ist bevorzugter, um das Cytokinadsorptionsmittel gleichmäßig in einem Dopemittel zu dispergieren. Homogene feine Partikel kleiner als 0,001 µm neigen dazu, schwierig zu produzieren. Ein Cytokinadsorptionsmittel mit einer Partikelgröße von mehr als 10 µm neigt dazu, es schwierig zu machen, den porös geformten Artikel stabil herzustellen.
Schritt (3): Schritt der Vorbereitung einer Aufschlämmung
In Schritt (3) wird das in Schritt (2) erhaltene Cytokinadsorptionsmittel mit einem guten Lösungsmittel für hydrophobe Polymere, einem hydrophoben Polymer und gegebenenfalls einem hydrophilen Polymer zur Herstellung einer Aufschlämmung gemischt.
Das gute Lösungsmittel für hydrophobe Polymere zur Verwendung in Schritt (2) und Schritt (3) ist nicht besonders begrenzt, solange das gute Lösungsmittel unter Produktionsbedingungen für den porös geformten Artikel mehr als 1 Massen-% des hydrophoben Polymers stabil löst. Ein herkömmliches gutes Lösungsmittel, das im Stand der Technik bekannt ist, kann verwendet werden.
Beispiele für das gute Lösungsmittel umfassen N-Methyl-2-pyrrolidon (NMP), N, N-Dimethylacetamid (DMAC) und N, N-Dimethylformamid (DMF). Es kann nur eines dieser guten Lösungsmittel verwendet werden, oder zwei oder mehr davon können als Mischung verwendet werden.
Die Menge des in Schritt (3) hinzugefügten hydrophoben Polymers beträgt bevorzugt 3 Massen- bis 40 Massen-%, bevorzugter 4 Massen- bis 30 Massen-%, bezogen auf den Prozentsatz an hydrophobem Polymer / (hydrophob) Polymer + hydrophiles Polymer + gutes Lösungsmittel für hydrophobe Polymere). Wenn der prozentuale Gehalt des hydrophoben Polymers 3 Massen-% oder mehr beträgt, wird ein porös geformter Artikel mit hoher Festigkeit erhalten. Wenn der prozentuale Gehalt 40 Massen-% oder weniger beträgt, wird ein porös geformter Artikel mit einer hohen Porosität erhalten.
In Schritt (3) muss das hydrophile Polymer nicht unbedingt hinzugefügt werden. Das Hinzufügen des hydrophilen Polymers erzeugt homogen einen porös geformten Artikel mit einer Faserstruktur, die eine dreidimensional kontinuierliche Netzwerkstruktur auf der Außenfläche und im Inneren des porös geformten Artikels bildet, das heißt, es erleichtert die Kontrolle der Porengröße. Somit wird ein porös geformter Artikel erhalten, der Ionen selbst durch Hochgeschwindigkeits-Durchgangsbehandlung zuverlässig adsorbieren kann.
Das hydrophile Polymer zur Verwendung in Schritt (3) ist nicht besonders beschränkt, solange das hydrophile Polymer mit dem guten Lösungsmittel für hydrophobe Polymere und dem hydrophoben Polymer kompatibel ist. Als hydrophiles Polymer kann jedes natürliche Polymer, ein halbsynthetisches Polymer und ein synthetisches Polymer verwendet werden.
Beispiele für das natürliche Polymer umfassen Guargummi, Johannisbrotgummi, Carrageenan, Gummi arabicum, Tragant, Pektin, Stärke, Dextrin, Gelatine, Kasein und Kollagen.
Beispiele für das halbsynthetische Polymer umfassen Methylcellulose, Ethylcellulose, Hydroxyethylcellulose, Ethylhydroxyethylcellulose, Carboxymethylstärke und Methylstärke.
Beispiele des synthetischen Polymers umfassen Polyvinylalkohol, Polyvinylpyrrolidon (PVP), Polyvinylmethylether, Carboxyvinylpolymere, Natriumpolyacrylat, Polyethylenglykole wie Tetraethylenglykol und Triethylenglykol.
Unter diesen ist ein synthetisches Polymer unter dem Gesichtspunkt der Verbesserung der Tragbarkeit für das Cytokinadsorptionsmittel bevorzugt. Polyvinylpyrrolidon (PVP) ist unter dem Gesichtspunkt der Verbesserung der Porosität bevorzugter.
Das gewichtsdurchschnittliche Molekulargewicht des Polyvinylpyrrolidons (PVP) beträgt bevorzugt 1.100.000 bis 35.000.000, bevorzugter 1.200.000 bis 35.000.000. Ein porös geformter Artikel, der sowohl hinsichtlich der Cytokinadsorptionsleistung als auch der HMGB1-Adsorptionsleistung ausgezeichnet ist, ist tendenziell schwierig zu erhalten, wenn nicht Polyvinylpyrrolidon (PVP) mit einem gewichtsdurchschnittlichen Molekulargewicht von 1.100.000 oder höher verwendet wird. Das massendurchschnittliche Molekulargewicht des hydrophilen Polymers kann durch Gelpermeationschromatographie (GPC) -Analyse nach Auflösung des hydrophilen Polymers in einem vorbestimmten Lösungsmittel gemessen werden.
Die Menge des hinzugefügten hydrophilen Polymers beträgt bevorzugt 0,1 Massen- bis 40 Massen-%, bevorzugter 0,1 Massen- bis 30 Massen-%, noch bevorzugter 0,1 Massen- bis 10 Massen-%, bezogen auf der Prozentsatz des hydrophilen Polymers / (hydrophiles Polymer + hydrophobes Polymer + gutes Lösungsmittel für hydrophobe Polymere).
Wenn die Menge des hinzugefügten hydrophilen Polymers 0,1 Massen-% oder mehr beträgt, wird ein porös geformter Artikel mit einer Faserstruktur, die eine dreidimensional kontinuierliche Netzwerkstruktur auf der Außenfläche und im Inneren des porös geformten Artikels bildet, homogen erhalten. Wenn die Menge des hinzugefügten hydrophilen Polymers 40 Massen-% oder weniger beträgt, ist ein Öffnungsverhältnis der Außenfläche angemessen. Somit wird ein porös geformter Artikel erhalten, der Ionen selbst durch Hochgeschwindigkeits-Durchgangsbehandlung zuverlässig adsorbieren kann, da eine große Menge des Cytokinadsorptionsmittels auf der Außenfläche des porös geformten Artikels vorhanden ist.
Schritt (4): Formungsschritt
In Schritt (4) wird die in Schritt (3) erhaltene Aufschlämmung (Aufschlämmung zum Formen) geformt. Die Aufschlämmung zum Formen ist eine gemischte Aufschlämmung des hydrophoben Polymers, des guten Lösungsmittels für hydrophobe Polymere, des Cytokinadsorptionsmittels und gegebenenfalls des hydrophilen Polymers.
Die Form des porös geformten Artikels der vorliegenden Ausführungsform kann abhängig von einem Verfahren zum Formen der Aufschlämmung zum Formen eine beliebige Form annehmen, wie beispielsweise eine Partikel-, Faden-, Blatt-, Hohlfaser-, Kreiszylinder- oder Hohlzylinderform. Beispiele für das Verfahren zum Formen der Aufschlämmung in eine Partikelform, beispielsweise die Form von kugelförmigen Partikeln, umfassen, ohne besonders darauf beschränkt zu sein, ein Drehdüsenverfahren, bei dem die in einem Drehbehälter enthaltene Aufschlämmung zum Formen von einer an der Seite des Behälters angeordneten Düse gestreut wird, um Flüssigkeitströpfchen zu bilden. Das Drehdüsenverfahren kann die Aufschlämmung in Form von Partikeln mit einer gleichmäßigen Partikelgrößenverteilung formen. Spezifische Beispiele für das Drehdüsenverfahren umfassen ein Verfahren zum Sprühen der Aufschlämmung zum Formen von einer Einfluiddüse oder einer Zweifluiddüse, gefolgt von einer Koagulation in einem Koagulationsbad. Die Größe der Düse beträgt bevorzugt 0,1 mm bis 10 mm, bevorzugter 0,1 mm bis 5 mm. Die Düse mit einer Größe von 0,1 mm oder mehr streut leicht Flüssigkeitströpfchen. Die Düse mit einer Größe von 10 mm oder weniger bietet eine gleichmäßige Partikelgrößenverteilung.
Die Zentrifugalkraft wird durch eine Zentrifugalbeschleunigung angezeigt und beträgt bevorzugt 5 G bis 1500 G, bevorzugter 10 G bis 1000 G, noch bevorzugter 10 G bis 800 G. Die Zentrifugalbeschleunigung von 5 G oder mehr erleichtert die Bildung und Streuung von Flüssigkeitströpfchen. Die Zentrifugationsbeschleunigung von 1500 G oder weniger kann verhindern, dass die Aufschlämmung austritt, ohne eine fadenförmige Form zu erhalten, und eine Partikelgrößenverteilung verbreitert. Aufgrund einer engen Partikelgrößenverteilung entstehen gleichmäßige Wasserströmungswege, wenn eine Säule mit dem porös geformten Artikel gepackt wird. Dies ist vorteilhaft für die Abwesenheit von Leckagen (Durchbruch) von Zytokinen (zu adsorbierenden Objekten) aus dem Anfangsstadium des Wasserdurchgangs, selbst unter Verwendung einer Ultrahochgeschwindigkeits-Durchgangsbehandlung mit Wasser.
Beispiele für das Verfahren zum Formen der Aufschlämmung in eine Fadenform oder Blattform umfassen ein Verfahren zum Extrudieren der Aufschlämmung zum Formen aus einer Spinndüse oder einer Düse mit der entsprechenden Form, gefolgt von einer Koagulation in einem schlechten Lösungsmittel.
Das Verfahren zum Bilden des porös geformten Artikels in einer Hohlfaserform verwendet eine Spinndüse, die aus einer ringförmigen Öffnung besteht, und diese Form des porös geformten Artikels kann dadurch auf die gleiche Weise wie bei dem Verfahren zum Bilden des porös geformten Artikels in einer Fadenform oder Blattform gebildet werden.
Bei dem Verfahren zum Formen des porös geformten Artikels in einer Kreiszylinder- oder Hohlzylinderform kann die Aufschlämmung zum Formen, wenn sie aus einer Spinndüse extrudiert wird, während des Schneidens in einem schlechten Lösungsmittel koaguliert werden oder kann geschnitten werden, nachdem sie in eine Fadenform koaguliert wurde.
Schritt (5): Koagulationsschritt
In Schritt (5) wird das in Schritt (4) erhaltene geformte Produkt mit seiner geförderten Koagulation in einem schlechten Lösungsmittel koaguliert, um einen porös geformten Artikel zu erhalten.
In Schritt (5) kann ein Lösungsmittel, in dem die Löslichkeit des hydrophoben Polymers unter den Bedingungen von Schritt (5) 1 Massen-% oder weniger beträgt, als schlechtes Lösungsmittel verwendet werden. Beispiele hierfür umfassen Wasser, Alkohole wie Methanol und Ethanol, Ether und aliphatische Kohlenwasserstoffe wie n-Hexan und n-Heptan. Unter diesen ist Wasser als schlechtes Lösungsmittel bevorzugt.
In Schritt (5) wird das gute Lösungsmittel aus den vorhergehenden Schritten gebracht, so dass die Konzentration des guten Lösungsmittels zwischen dem Beginn und dem Ende des Koagulationsschritts variiert. Daher kann ein schlechtes Lösungsmittel verwendet werden, das im Voraus mit dem guten Lösungsmittel ergänzt wurde. Der Koagulationsschritt wird bevorzugt durchgeführt, indem die Konzentration verwaltet wird, während Wasser oder dergleichen getrennt hinzugefügt wird, um die Anfangskonzentration aufrechtzuerhalten.
Die Struktur (Öffnungsverhältnis der Außenfläche und Partikelform) des porös geformten Artikels kann durch Einstellen der Konzentration des guten Lösungsmittels gesteuert werden. Wenn das schlechte Lösungsmittel Wasser oder eine Mischung des guten Lösungsmittels für hydrophobe Polymere und Wasser ist, beträgt der Gehalt des guten Lösungsmittels für hydrophobe Polymere in Bezug auf Wasser im Koagulationsschritt bevorzugt 0 bis 80 Massen-%, bevorzugter von 0 bis 60 Massen-%.
Der Gehalt an 80 Massen-% oder weniger des guten Lösungsmittels für hydrophobe Polymere ist zur Verbesserung der Form des porös geformten Artikels wirksam.
Die Temperatur des schlechten Lösungsmittels beträgt bevorzugt 40 bis 100°C, bevorzugter 50 bis 100°C, noch bevorzugter 60 bis 100°C, unter dem Gesichtspunkt der Steuerung der Temperatur und Feuchtigkeit eines räumlichen Abschnitts in einem Drehbehälter, der Flüssigkeitströpfchen durch Zentrifugalkraft streut, wie nachstehend beschrieben.
[Produktionsvorrichtung für porös geformte Artikel in Partikelform]
Wenn der porös geformte Artikel gemäß der vorliegenden Ausführungsform in Form von Partikeln vorliegt, kann eine Produktionsvorrichtung dafür eine Produktionsvorrichtung sein, umfassend einen Drehbehälter, der Flüssigkeitströpfchen durch Zentrifugalkraft streut, und ein Koagulationsgefäß, das eine Koagulationsflüssigkeit zurückhält, und ferner umfassend eine Steuereinheit, die einen über einem räumlichen Abschnitt zwischen dem Drehbehälter und dem Koagulationsgefäß angeordneten Deckel aufweist und die Temperatur und Feuchtigkeit des räumlichen Abschnitts steuert.
Der Drehbehälter, der Flüssigkeitströpfchen durch Zentrifugalkraft streut, ist nicht durch eine bestimmte Struktur begrenzt, solange der Drehbehälter die Funktion hat, die Aufschlämmung zum Formen zu kugelförmigen Flüssigkeitströpfchen herzustellen und die Flüssigkeitströpfchen durch Zentrifugalkraft zu streuen. Beispiele hierfür umfassen bekannte Drehscheiben und Drehdüsen.
Die Drehscheibe ist so konfiguriert, dass die Aufschlämmung zum Formen der Mitte der Drehscheibe zugeführt und dann in einer Filmform mit einer gleichmäßigen Dicke entlang der Oberfläche der Drehscheibe entwickelt wird, so dass die Aufschlämmung durch Zentrifugalkraft vom Rand der Scheibe tropfenweise gespalten wird, um sehr kleine Flüssigkeitströpfchen zu streuen.
Die Drehdüse ist so konfiguriert, dass eine große Anzahl von Durchgangslöchern in der Umfangswand eines hohlscheibenförmigen Drehbehälters ausgebildet ist, oder eine Düse ist an dem Drehbehälter angebracht, um die Umfangswand zu durchdringen, und die Aufschlämmung zum Formen wird in den Drehbehälter zugeführt, während der Drehbehälter gedreht wird, so dass die Aufschlämmung zum Formen durch Zentrifugalkraft aus den Durchgangslöchern oder der Düse abgegeben wird, um Flüssigkeitströpfchen zu bilden.
Das Koagulationsgefäß, das eine Koagulationsflüssigkeit zurückhält, ist nicht durch eine spezifische Struktur begrenzt, solange das Koagulationsgefäß die Funktion hat, die Koagulationsflüssigkeit zurückhalten zu können. Beispiele hierfür umfassen bekannte Koagulationsgefäße mit einer oberen Öffnung, und Koagulationsgefäße mit einer Struktur, bei der die Koagulationsflüssigkeit spontan durch die Schwerkraft entlang der Innenfläche eines röhrenförmigen Körpers nach unten fließt, der so angeordnet ist, dass er den Drehbehälter umgibt. Das Koagulationsgefäß mit einer oberen Öffnung ist eine Vorrichtung, bei der die in horizontaler Richtung vom Drehbehälter gestreuten Flüssigkeitströpfchen spontan nach unten fließen und von der Oberfläche der in dem Koagulationsgefäß mit einer oberen Öffnung zurückgehaltenen Koagulationsflüssigkeit aufgefangen werden. Das Koagulationsgefäß mit einer Struktur, bei der die Koagulationsflüssigkeit durch die Schwerkraft entlang der Innenfläche eines röhrenförmigen Körpers, der so angeordnet ist, dass er den Drehbehälter umgibt, spontan nach unten fließt, ist eine Vorrichtung, bei der die Koagulationsflüssigkeit in nahezu gleichem Strömungsvolumen in Umfangsrichtung entlang der Innenfläche des Rohrkörpers abgegeben wird und entlang der Innenfläche spontan nach unten fließt, so dass die Flüssigkeitströpfchen in den Koagulationsflüssigkeitsstrom aufgefangen und koaguliert werden.
Die Steuereinheit für die Temperatur und Feuchtigkeit des räumlichen Abschnitts ist eine Einheit, die einen über einem räumlichen Abschnitt zwischen dem Drehbehälter und dem Koagulationsgefäß angeordneten Deckel aufweist und die Temperatur und Feuchtigkeit des räumlichen Abschnitts steuert. Das über dem räumlichen Abschnitt angeordnete Deckel ist nicht durch eine bestimmte Struktur begrenzt, solange das Deckel die Funktion hat, den räumlichen Abschnitt von der äußeren Umgebung zu isolieren und die praktische Steuerung der Temperatur und Feuchtigkeit des räumlichen Abschnitts zu erleichtern. Das Deckel kann beispielsweise eine Kasten-, Rohr- oder Regenschirmform haben. Beispiele für das Material für das Deckel umfassen metallische rostfreie Stähle und Kunststoffe. Das Deckel kann mit einem im Stand der Technik bekannten Wärmeisolationsmaterial unter dem Gesichtspunkt der Isolierung von der äußeren Umgebung bedeckt sein. Das Deckel kann mit einer Teilöffnung zur Temperatur- und Feuchtigkeitseinstellung versehen sein.
Die Steuereinheit für die Temperatur und Feuchtigkeit des räumlichen Abschnitts ist nicht durch eine bestimmte Einheit begrenzt, solange die Steuereinheit die Funktion hat, die Temperatur und Feuchtigkeit des räumlichen Abschnitts zu steuern. Beispiele hierfür umfassen Heizgeräte wie elektrische Heizgeräte und Dampfheizgeräte sowie Luftbefeuchter wie Ultraschallbefeuchter und Heizbefeuchter. Eine Einheit zum Erwärmen der im Koagulationsgefäß zurückgehaltenen Koagulationsflüssigkeit und zum Steuern der Temperatur und Feuchtigkeit des räumlichen Abschnitts durch Verwendung von Dampf, der aus der Koagulationsflüssigkeit erzeugt wird, ist unter dem Gesichtspunkt einer zweckmäßigen Struktur bevorzugt.
[Verfahren zur Bildung einer Beschichtungsschicht des hydrophilen Polymers]
Nachfolgend wird ein Verfahren zum Bilden einer Überzugsschicht des hydrophilen Polymers (biokompatiblen Polymers) auf der Oberfläche des porös geformten Artikels beschrieben.
In einer Ausführungsform kann eine Beschichtungslösung, die das hydrophile Polymer enthält, auf die Oberfläche des porös geformten Artikels aufgebracht werden, um einen Beschichtungsfilm des hydrophilen Polymers zu bilden. Im Folgenden wird der Fall der Verwendung von beispielsweise PMEA als hydrophiles Polymer erwähnt. Die PMEA-Beschichtungslösung kann in die in dem porös geformten Artikel gebildeten Poren eintreten, so dass PMEA in der gesamten Porenoberfläche des porös geformten Artikels enthalten ist, ohne die Porengröße der Oberfläche des porös geformten Artikels stark zu verändern.
Das Lösungsmittel in der PMEA-Beschichtungslösung ist nicht besonders begrenzt, solange das Lösungsmittel die Polymere, wie das hydrophobe Polymer und das hydrophile Polymer, die den porös geformten Artikel ausbilden, nicht löst und PMEA lösen oder dispergieren kann. Das Lösungsmittel ist aufgrund der Prozesssicherheit und der guten Handhabung in einem nachfolgenden Trocknungsschritt bevorzugt Wasser oder eine wässrige Alkohollösung. Wasser, eine wässrige Ethanollösung, eine wässrige Methanollösung, eine wässrige Isopropylalkohollösung, ein Wasser/Ethanol-Mischlösungsmittel, ein Wasser/Methanol-Mischlösungsmittel oder dergleichen wird unter dem Gesichtspunkt des Siedepunkts und der Toxizität geeignet als Lösungsmittel verwendet. Die Art und Zusammensetzung des Lösungsmittels in der Beschichtungslösung kann in geeigneter Weise in Bezug auf die Polymere eingestellt werden, die den porös geformten Artikel ausbilden.
Die Konzentration von PMEA in der PMEA-Beschichtungslösung ist nicht begrenzt und kann beispielsweise von 0,001 Massen-% bis 1 Massen-%, bevorzugter von 0,005 Massen-% bis 0,2 Massen-% der Beschichtungslösung betragen.
Ein Verfahren zum Aufbringen der Beschichtungslösung ist nicht beschränkt und kann beispielsweise ein Verfahren anwenden, das Folgendes umfasst: Packen einer geeigneten Säule (Gefäß) mit dem porös geformten Artikel, Injizieren der Beschichtungslösung, die PMEA enthält, von oben, und anschließendes Entfernen einer zusätzlichen Lösung unter Verwendung von Druckluft.
Dann wird das verbleibende unnötige Lösungsmittel ersetzt und durch Waschen mit destilliertem Wasser oder dergleichen entfernt. Dann kann die Resultante sterilisiert und als medizinisches Werkzeug verwendet werden.
Wenn der porös geformte Artikel nach dem Beschichten des hydrophoben Polymers mit dem hydrophilen Polymer und vor der Herstellung des Blutreinigers getrocknet wird, ist es schwierig, einen Wassergehalt mit niedrigem Schmelzpunkt von 0,12 g oder mehr zu erhalten. Dies liegt daran, dass das Trocknen eine strukturelle Änderung der Methoxygruppe und der Carbonylgruppe in den Polymeren verursacht, die den porös geformten Artikel ausbilden, so dass die Polymere, die den porös geformten Artikel ausbilden, dazu neigen, die Schwierigkeit zu haben, Wasser mit niedrigem Schmelzpunkt zurückzuhalten. Daher ist es bevorzugt, zwischen nach dem Beschichten des hydrophoben Polymers mit dem hydrophilen Polymer und vor der Herstellung des Blutreinigers keinen Trocknungsschritt durchzuführen. Dies kann den Wassergehalt mit niedrigem Schmelzpunkt verbessern und folglich die Verringerung der Menge an anhaftenden Blutplättchen erleichtern.
BEISPIELE
Nachfolgend wird die vorliegende Ausführungsform unter Bezugnahme auf Beispiele und Vergleichsbeispiele spezifisch beschrieben. Die vorliegende Erfindung ist jedoch nicht durch diese Beispiele und Vergleichsbeispiele beschränkt.
«Bewertungs- und Messverfahren»
[Flächendurchschnittliche Partikelgröße des porös geformten Artikels]
Die flächendurchschnittliche Partikelgröße poröser Perlen wurde durch Messen von mit ultrareinem Wasser gequollenen porösen Perlen unter Verwendung einer Partikelgrößenverteilungsmessvorrichtung (MT3300II, hergestellt von MicrotracBEL Corp.) und durch Berechnen ihres Flächenmittelwerts als flächendurchschnittliche Partikelgröße (µm) bestimmt.
[Kumulatives Porenvolumen des porös geformten Artikels]
Der mit ultrareinem Wasser gequollene porös geformte Artikel wurde eingefroren und dann 24 Stunden lang gefriergetrocknet, um den porös geformten Artikel zu trocknen. Der so getrocknete porös geformte Artikel wurde 15 Stunden lang bei 60 °C unter Verwendung von VacPrep 061 (hergestellt von Shimadzu Corp. - Micromeritics Instrument Corp.) entgast (unter vermindertem Druck getrocknet). Dann wurde das kumulative Porenvolumen (cm³/g) durch das N2-Gasadsorptionsverfahren unter Verwendung von TriStar II 3020 (hergestellt von Shimadzu Corp. - Micromeritics Instrument Corp.) gemessen. In dieser Hinsicht wurde ein kumulatives Desorptionsporenvolumen basierend auf dem BJH-Verfahren als kumulatives Porenvolumen angenommen. Die oben beschriebene Messung wurde zehnmal durchgeführt, und ein Durchschnittswert von 8 Werten mit Ausnahme der größten und kleinsten Werte wurde verwendet.
[Spezifische Oberfläche des porös geformten Artikels]
Der so getrocknete porös geformte Artikel, der wie oben beschrieben getrocknet wurde, wurde 15 Stunden bei 60 °C unter Verwendung von VacPrep 061 (hergestellt von Shimadzu Corp. - Micromeritics Instrument Corp.) entgast (unter vermindertem Druck getrocknet). Dann wurde die spezifische Oberfläche (m²/g) durch das N2-Gasadsorptionsverfahren unter Verwendung von TriStar II 3020 (hergestellt von Shimadzu Corp. - Micromeritics Instrument Corp.) gemessen. In dieser Hinsicht wurde ein Wert basierend auf einem BET-Diagramm als spezifische Oberfläche angenommen. Die oben beschriebene Messung wurde zehnmal durchgeführt, und ein Durchschnittswert von 8 Werten mit Ausnahme der größten und kleinsten Werte wurde verwendet.
[Wassergehalt mit niedrigem Schmelzpunkt]
Der „Wassergehalt mit niedrigem Schmelzpunkt pro g Trockengewicht“ des porös geformten Artikels wurde durch die folgenden Verfahren gemessen.
<Verfahren>

1. Das Gewicht einer leeren Pfanne wird gemessen.
2. Der porös geformte Artikel, der Wasser enthalten darf, wird in die Pfanne placiert, die dann hermetisch versiegelt wird, gefolgt von der Gewichtsmessung der Pfanne.
3. Die DSC-Messung wird durchgeführt.
4. Nach der DSC-Messung wird ein kleines Loch in die hermetisch versiegelte Pfanne gemacht, die dann 8 Stunden oder länger im Vakuum bei 80°C getrocknet wird.
5. Das Gewicht der so im Vakuum getrockneten Pfanne wie in 4 beschrieben wird gemessen.
6. Das Gewicht der in 1 beschriebenen leeren Pfanne wird vom Gewicht der im Vakuum getrockneten Pfanne wie in 5 beschrieben abgezogen, um das „Trockengewicht des porös geformten Artikels“ zu berechnen.
7. Das Gewicht der im Vakuum getrockneten Pfanne wie in 5 beschrieben wird vom Gewicht der in 2 beschriebenen Pfanne abgezogen, um den Gesamtwassergehalt des porös geformten Artikels zu berechnen.
8. Ein Wärmefluss (auf der Ordinate eines Diagramms) nach der DSC-Messung wird mit dem Gesamtwassergehalt normalisiert.
9. In einer Absorptions-(endothermen) Peakfläche der DSC-Messung (siehe 2) ist eine Zone von 0,18°C oder höher als die Wärmemenge der Massenwasserfusion (die Gesamtwärmemenge der Fusion) definiert, und eine Zone von weniger als 0,18°C als die Wärmemenge der Wasserfusion mit niedrigem Schmelzpunkt definiert.
10. Der Gesamtwassergehalt wird mit einem von DSC erhaltenen Wasserverhältnis mit niedrigem Schmelzpunkt (Wärmemenge der Wasserfusion mit niedrigem Schmelzpunkt / Gesamtwärmemenge der Fusion) multipliziert, um den „Wassergehalt mit niedrigem Schmelzpunkt“ zu berechnen.
11. Der „Wassergehalt mit niedrigem Schmelzpunkt“ wird durch das „Trockengewicht des porös geformten Artikels“ geteilt, um den „Wassergehalt mit niedrigem Schmelzpunkt pro g Trockengewicht“ zu berechnen.

Die oben beschriebene Messung wurde zehnmal durchgeführt, und ein Durchschnittswert von 8 Werten mit Ausnahme der größten und kleinsten Werte wurde verwendet. Die verwendete Messausrüstung ist wie folgt.
<Verwendete Ausrüstung>

Gerät: DSC Q2000, hergestellt von TA Instruments, Inc. oder ein gleichwertiges Gerät
Atmosphäre: Stickstoff (Flussrate: 50 ml/min)
Temperaturkalibrierung: Cyclohexan, 6,71 °C
Wärmemengenkalibrierung: Cyclohexan, 31,9 J/g
Messzelle: Tzero Hermetic AI Pan (hermetisch versiegelte Pfanne)
Referenz: leere Tzero Hermetic Al Pan (leere Pfanne)
Messtemperatur: -40°C bis 5°C
Temperaturanstiegsrate: 0,3°C/min (Temperaturabnahmerate bis -30°C: -3°C/min)
Wiegen der Probe: Ultramikrobalance, hergestellt von Mettler-Toledo International Inc.

[Kontaktinduzierte Änderungsrate]
Der porös geformte Artikel in feuchtem Zustand wurde in einen Messzylinder hinzugefügt. Der Messzylinder wurde mindestens 20 oder mehr Mal mechanisch angezapft. Wenn keine Volumenänderung mehr zu sehen war, wurde der porös geformte Artikel mit einem scheinbaren Volumen von 10 ml auf einer Skala des Messzylinders gemessen. Diese 10 ml des porös geformten Artikels wurden 3 Stunden bei 60°C getrocknet und sein Trockengewicht gemessen. Weitere 10 ml des porös geformten Artikels wurden bereitgestellt und durch Absaugen filtriert. Die filtration durch Absaugen verwendete einen Aspirator (das Absaugen wurde 5 Minuten lang bei 0,01 MPa unter Verwendung von MDA-015, hergestellt von ULVAC, Inc., durchgeführt) und ein Filterpapier (PHWP04700 Mixed Cellulose Ester, hergestellt von Merck Millipore). Die gesamte Menge des durch Absaugen filtrierten porös geformten Artikels wurde unter Verwendung eines Trichters in einen 200-ml-Dreihalskolben placiert. 100 ml injizierbares Wasser (hergestellt von Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd.), gewogen mit Vollpipette, wurden in den Dreihalskolben hinzugefügt. Ein Drei-Ein-Motor, eine Klammer, eine Rührwelle und eine Rührklinge wurden an einem Ständer befestigt, der dann in den Kolben geladen wurde. Die verwendete Rührklinge war AS ONE Corp. Katalog Nr. 1-7733-01 (PTFE, 52 mm breit, 14 mm lang und 3,2 mm dick, quadratisch). Die Rührwelle wurde in der Mitte innerhalb des Dreihalskolbens installiert, und die Rührklinge wurde so installiert, dass sie nur 3 mm aus der Wasseroberfläche herausragt. Dann wurde der Kolben 1 Stunde lang mit dem Drei-Ein-Motor bei 400 rpm gerührt. Es wurden zwei Filterpapiere bereitgestellt, durch die 100 ml injizierbares Wasser vorab durch Absaugen gefiltert wurden. Diese beiden Filterpapiere wurden 3 Stunden bei 60°C getrocknet. Ihre Gewichte wurden dreimal gemessen und ein Durchschnittswert davon berechnet. Bei der Gewichtsmessung wurde eine genaue Waage AUW120D verwendet, die von Shimadzu Corp. hergestellt wurde. Nach Beendigung des Versuchs wurde die so gerührte Flüssigkeit durch die bereitgestellten zwei Filterpapiere filtriert. In dieser Hinsicht wurde darauf geachtet, dass der porös geformte Artikel in dem Dreihalskolben nicht herauskommt. Dann wurden der Kolben (zweimal) und der Trichter (zweimal) gewaschen, während die gesamten Wände mit 50 ml × 4 injizierbarem Wasser benetzt wurden. Die Filterpapiere wurden 3 Stunden bei 80°C getrocknet. Ihre Gewichte wurden dreimal gemessen und ein Durchschnittswert davon berechnet. Das Gewicht des Filters wurde von diesem Gewicht abgezogen, und das erhaltene Gewicht wurde als kontaktinduziertes verändertes Gewicht angesehen. Ein gemäß dem folgenden Ausdruck erhaltener Wert wurde als kontaktinduzierte Änderungsrate (%) verwendet. $\begin{array}{l} Kontaktinduzierte \ddot{A} nderungsrate (%) = {Kontacktinduziertes ge \ddot{a} ndertes Gewicht/ \\ (Trockengewicht des por \ddot{o} s geformten Artikels mit einem scheinbaren Volumen von 10 ml)} \times \\ 100 \end{array}$
Die oben beschriebene Messung wurde zehnmal durchgeführt, und ein Durchschnittswert von 8 Werten mit Ausnahme der größten und kleinsten Werte wurde verwendet.
[Menge feiner Partikel]
Jede Probe zur Bewertung wurde unter Verwendung eines Partikelzählers (KL-04, hergestellt von RION Co., Ltd.) gemessen. Bei den Messwerten wurde der erste Messwert verworfen und die Messung wurde dreimal ab dem zweiten durchgeführt. Ein Durchschnittswert davon wurde als formaler Wert verwendet.
[Menge an an porös geformtem Artikel haftenden Blutplättchen]
Der oben beschriebene porös geformte Artikel wurde in eine 2,5-ml-Laborsäule (Handelsname: 2,5 m Laboratory Column, 35 µm Filter Pore Size, hergestellt von MoBiTec GmbH) hinzugefügt, wobei die Säule angezapft wurde, bis eine Fläche, die dadurch in der Säule eingenommen wird, 0,8 ml erreicht, um einen porös geformten Artikel mit einem scheinbaren Volumen von 0,8 ml zu ernten. Das scheinbare Volumen des porös geformten Artikels umfasste das Volumen des Hohlraums, und sein Hohlraumverhältnis betrug 32% oder mehr und 35% oder weniger. Anschließend wurde Heparin-Natrium (Heparin Sodium Injection 50000 Einheiten / 50 ml, hergestellt von Nipro Corp.) in einer Konzentration von 1000 IU/l zu Blut hinzugefügt, das von einem gesunden Freiwilligen gesammelt wurde (die Resultante wird als „unverarbeitetes Blut“ bezeichnet). 4,3 ml des unverarbeiteten Blutes wurden mit 0,8 ml des oben beschriebenen porös geformten Artikels in einem 5-ml-Polypropylen (PP) -Rohr gemischt (dieses Rohr wird als „Probenrohr“ bezeichnet). Außerdem wurden 5,1 ml des unverarbeiteten Blutes allein in ein anderes 5 ml PP-Rohr hinzugefügt (dieses Rohr wird als „Blindrohr“ bezeichnet). Das Probenrohr und das Blindrohr wurden auf einen scheibenförmigen Drehkörper mit einem Durchmesser von 20 cm des ROTATOR RT-5 (hergestellt von Taitec Corp.) radial entlang der Radiusrichtung des Drehkörpers angebracht. Der scheibenförmige Drehkörper wurde so eingestellt, dass der Winkel der Rotationsebene 22 Grad von der horizontalen Ebene betrug. Die Rohre wurden durch Rotation mit einer Geschwindigkeit von 4 rpm bei 37°C für 3 Stunden gerührt. Das Blut in dem Probenrohr und in dem Blindrohr, die auf diese Weise durch Rotation gerührt werden, wurde durch ein Zellsieb (Mini Cell Strainer II, 70 µm Nylonnetz, hergestellt von Funakoshi Co., Ltd.) filtriert (die Resultanten werden als „verarbeitetes Probenblut“ und „verarbeitetes Blindblut“, resp. bezeichnet). Die Blutplättchenkonzentrationen des verarbeiteten Probenbluts und des verarbeiteten Blindbluts wurden in einem Mikrozellzähler XT-1800i (hergestellt von Sysmex Corp.) gemessen. Die Menge an Blutplättchen, die an dem porös geformten Artikel haften, wurde gemäß dem folgenden Ausdruck berechnet. $\begin{array}{l} Menge der absobierten Blupl \ddot{a} ttchen (Anzahl (hundert Millionen) der Blutpl \ddot{a} ttchen / ml \\ des por \ddot{o} s geformten Artikels (Perlen)) = (Blutpl \ddot{a} ttchenkonzentration (Anzahl der Blutpl \ddot{a} ttchen / \\ ml) des verarbeiteten Blindbluts - Blutpl \ddot{a} chenkonzentration (Anzhal der Blutpl \ddot{a} ttchen / ml) des \\ verarbeiteten Probenblutes) \times 4,3 (mL) / 0,8 (ml des por \ddot{o} s geformten Artikels (Perlen)) / \\ 100.000.000 \end{array}$
In diesem Zusammenhang wurde das gleiche Experiment zehnmal unter Verwendung von Blut durchgeführt, das von verschiedenen gesunden Freiwilligen gesammelt wurde. Ein Durchschnittswert von 8 Mengen an anhaftenden Blutplättchen mit Ausnahme der größten und kleinsten Werte wurde als Menge an an dem porös geformten Artikel haftenden Blutplättchen verwendet.
[Messung der Menge an an porös geformtem Artikel adsorbiertem Albumin]
Der oben beschriebene porös geformte Artikel wurde in eine 2,5-ml-Laborsäule (Handelsname: 2,5 m Laboratory Column, 35 µm Filter Pore Size, hergestellt von MoBiTec GmbH) hinzugefügt, wobei die Säule angezapft wurde, bis eine Fläche, die dadurch in der Säule eingenommen wird, 1,0 ml erreicht, um einen porös geformten Artikel mit einem scheinbaren Volumen von 1,0 ml zu ernten. Das scheinbare Volumen des porös geformten Artikels umfasste das Volumen des Hohlraums, und sein Hohlraumverhältnis betrug 32% oder mehr und 35% oder weniger. Anschließend wurden 1,75 g Humanalbumin (hergestellt von FUJIFILM Wako Pure Chemical Corp.) vollständig in 50 ml phosphatgepufferter Salzlösung (PBS(-), kein Calcium, kein Magnesium, pH 7,4, hergestellt von Thermo Fisher Scientific Inc./Gibco) zur Herstellung einer 35 mg/ml Humanalbuminlösung (diese Lösung wird als „unverarbeitete Lösung“ bezeichnet). 4,0 ml der unverarbeiteten Lösung wurden mit 1,0 ml des oben beschriebenen porös geformten Artikels in einem 5 ml Polypropylen (PP) -Rohr gemischt (dieses Rohr wird als „Probenrohr“ bezeichnet). Außerdem wurden 5,0 ml der unverarbeiteten Lösung allein in ein anderes 5 ml PP-Rohr hinzugefügt (dieses Rohr wird als „Blindrohr“ bezeichnet). Das Probenrohr und das Blindrohr wurden auf einen scheibenförmigen Drehkörper mit einem Durchmesser von 20 cm des ROTATOR RT-50 (hergestellt von Taitec Corp.) radial entlang der Radiusrichtung des Drehkörpers angebracht. Der scheibenförmige Drehkörper wurde so eingestellt, dass der Winkel der Rotationsebene 90 Grad von der horizontalen Ebene betrug. Die Rohre wurden durch Rotation mit einer Geschwindigkeit von 30 rpm bei 37°C für 2 Stunden gerührt. Die Lösungen in dem Probenrohr und in dem Blindrohr, die auf diese Weise durch Rotation gerührt werden, wurden durch ein Zellsieb (Mini Cell Strainer II, 70 µm Nylonnetz, hergestellt von Funakoshi Co., Ltd.) filtriert (die Resultanten werden als „verarbeitete Probenlösung“ und „verarbeitete Blindlösung“, resp. bezeichnet). Die unverarbeitete Lösung, die verarbeitete Probenlösung und die verarbeitete Blindlösung wurden jeweils 10-fach mit PBS(-) verdünnt. Die Absorbance bei 278 nm der so 10-fach verdünnten Lösungen wurde unter Verwendung von Shimadzu Ultraviolett und sichtbarem Spektrophotometer UV-2600 (hergestellt von Shimadzu Corp.) gemessen. Die Menge an an porös geformtem Artikel adsorbiertem Albumin wurde gemäß dem folgenden Ausdruck berechnet. $\begin{array}{l} Menge an an dem por \ddot{o} s geformten Artikel absorbiertem Albumin, (mg / ml des por \ddot{o} s \\ geformten Artikels (Perlen)) = ((Absorbance bei 278nm der 10-flach verd \ddot{u} nnten verarbeiteten \\ Blindl \ddot{o} ung) - (Absorbance bei 278nm der 10-fach verd \ddot{u} nnten verarbeiten Probenl \ddot{o} sung)) / \\ (Absorbance bei 278 nm der 10-fach verd \ddot{u} nnten umverarbeiten L \ddot{o} sung) \times 35 (mg / ml) \times 4 \\ (ml / mldes por \ddot{o} s geformten Artikels (Perlen)) \end{array}$
Die oben beschriebene Messung wurde zehnmal durchgeführt, und ein Durchschnittswert von 8 Werten mit Ausnahme der größten und kleinsten Werte wurde verwendet.
[Durchschnittliche Partikelgröße des porös geformten Artikels und durchschnittliche Partikelgröße des anorganischen Ionenadsorptionsmittels]
Die durchschnittliche Partikelgröße des porös geformten Artikels und die durchschnittliche Partikelgröße des anorganischen Ionenadsorptionsmittels wurden unter Verwendung einer Laserbeugungs- / Streupartikelgrößenverteilungsmessvorrichtung (LA-950 (Handelsname), hergestellt von HORIBA, Ltd.) gemessen. Wasser wurde als Dispersionsmedium verwendet. Bei der Probenmessung unter Verwendung von wasserhaltigem Ceroxid als anorganischem Ionenadsorptionsmittel wurde ein Wert von Ceroxid als Brechungsindex für die Messung verwendet. Ebenso wurde bei der Probenmessung unter Verwendung von wasserhaltigem Zirkonoxid als anorganischem Ionenadsorptionsmittel ein Wert von Zirkonoxid als Brechungsindex für die Messung verwendet.
[Menge an aus Rinderplasma adsorbierten Phosphor]
Die Menge an adsorbiertem Phosphor wurde durch einen Säulenflusstest unter Verwendung von Serum mit niedriger Phosphorkonzentration aus Rinderplasma mittels der in 4 gezeigten Vorrichtung gemessen. Die Menge an Phosphor, die an dem in der Säule gepackten porös geformten Artikel (Phosphatadsorptionsmittel) adsorbiert war (mg-P/ml-Harz (porös geformter Artikel)), wurde unter Bedingungen gemessen, die den allgemeinen Dialysebedingungen (Raumgeschwindigkeit SV = 120, 4-Stunden-Dialyse) äquivalent waren, unter Verwendung von Rinderplasma, das auf eine niedrige Phosphorkonzentration (ungefähr 0,7 mg/dl) eingestellt war.
Die Phosphationenkonzentration wurde durch das direkte Molybdatverfahren gemessen.
Eine Probe mit einer Menge an adsorbiertem Phosphor von 1,5 (mg-P/ml-Harz) oder mehr bei einer Durchgangsrate von SV120 wurde als günstiges Phosphorbindemittel mit einer großen Adsorptionskapazität bewertet.
[Anwesenheit oder Abwesenheit von Hämolyse]
Die Menge an adsorbiertem Phosphor wurde durch einen Säulenflusstest unter Verwendung von menschlichem Blut mittels der in 4 gezeigten Vorrichtung gemessen. Eine Säule (Innendurchmesser: 10 mm) wurde mit 8 ml des porös geformten Artikels gepackt, der durch wiederholtes Anzapfen unter Verwendung eines Messzylinders gewogen wurde. Menschliches Blut (frisches menschliches Blut innerhalb von 3 Stunden nach Blutentnahme, ergänzt mit einem Antikoagulans, Hämatokritwert: 40 bis 46%) wurde durch die Säule in einem Durchgang mit einer Geschwindigkeit von 960 ml/hr (SV120 hr-1) geleitet. Entladenes Blut (verarbeitetes Blut) aus der Säule wurde dreimal alle 2 Minuten entnommen. Die drei entladenen Blutproben wurden einem Hämolysetest nach dem folgenden Verfahren unterzogen, und die Hämolyse wurde als anwesend bewertet, wenn auch nur eine Probe eine Hämolyse aufwies.
(Hämolyse-Testverfahren)
Menschliches Blut vor und nach der Filtration wurde 15 Minuten bei 3000 rpm (1700 × g) zentrifugiert. Dann wurde die Färbung eines überstehenden Teils mit einem weißen Blatt oder dergleichen beobachtet, das als Hintergrund verwendet wurde, und zwischen vor und nach der Filtration verglichen, gefolgt von einer Bewertung gemäß den folgenden Bewertungskriterien.
Hämolyse anwesend: (i) die rote Farbe des Überstands der Blutzubereitung nach der Filtration war offensichtlich dunkler als die des Überstands der Blutzubereitung vor der Filtration, oder (ii) der Überstand der Blutzubereitung nach der Filtration war im Vergleich zum Überstand der Blutzubereitung vor der Filtration rot gefärbt.
Hämolyse abwesend: (iii) der Überstand der Blutzubereitung nach der Filtration war im Vergleich zum Überstand der Blutzubereitung vor der Filtration nicht rot gefärbt.
«Beispiel 1-1»
[Synthese von hydrophilem Polymer (biokompatiblem Polymer)]
Ein Copolymer aus 2-Hydroxyethylmethacrylat (HEMA) und N-Methacryloyloxyethyl-N, N-Dimethylammonium-a-N-Methylcarboxybetain (CMB) wurde durch übliche Lösungspolymerisation synthetisiert. Die Polymerisationsbedingungen umfassten die Durchführung einer Polymerisationsreaktion mit jeder Monomerkonzentration von 1 mol/l bei einer Reaktionstemperatur von 60°C für 8 Stunden in Anwesenheit von 0,0025 mol/l Azoisobutyronitril (AIBN) als Initiator in einer Ethanollösung, um eine Polymerlösung zu erhalten. Die erhaltene Polymerlösung wurde tropfenweise in den Diethylether hinzugefügt und ein ausgefälltes Polymer wurde wiedergewonnen. Das wiedergewonnene Polymer wurde durch Umfällungsvorgang unter Verwendung von Diethylether gereinigt. Dann wurde das erhaltene Polymer 24 Stunden unter Bedingungen mit vermindertem Druck getrocknet, um ein hydrophiles Polymer (biokompatibles Polymer) zu erhalten.
Das Molverhältnis zwischen der HEMA-Monomereinheit und der CMB-Monomereinheit im hydrophilen Polymer (biokompatiblen Polymer) wurde wie folgt gemessen: das erhaltene hydrophile Polymer (biokompatible Polymer) wurde in Dimethylsulfoxid gelöst, gefolgt von einer ¹H-NMR-Messung. Aus den Flächenverhältnissen eines Peaks bei 4,32 ppm (abgeleitet von H-Atomen, die für CMB einzigartig sind) und von 0,65 bis 2,15 ppm (der Gesamtmenge an H-Atomen) in dem so berechneten Diagramm wurde das Molverhältnis gemäß den folgenden Ausdrücken berechnet. $\begin{array}{l} Molverh \ddot{a} ltnis des CMB - Monomers= (" Fl \ddot{a} chenverh \ddot{a} ltnis der 4,32 ppm - Region " / 2) / \\ (" Fl \ddot{a} chenverh \ddot{a} ltnis der 0,65 - 2,15ppm - Region ") \times 100 \end{array}$
$Molverh \ddot{a} ltnis des HEMA - Monomers = 100 - Molverh \ddot{a} ltnis des CMB - Monomers$
Das Molverhältnis zwischen der HEMA-Monomereinheit und der CMB-Monomereinheit im hydrophilen Polymer (biokompatiblen Polymer) wurde als 65:35 berechnet.
[Herstellung einer Beschichtungslösung]
Das hydrophile Polymer (biokompatibles Polymer) wurde in den 70 Gew./Gew.% Ethylalkohol hinzugefügt. Dann wurde die Mischung 12 Stunden gerührt, um eine Beschichtungslösung mit einer hydrophilen Polymerkonzentration von 0,1 Gew.-% herzustellen.
[Herstellung eines hydrophoben Polymers]
Das verwendete hydrophobe Polymer war Amberlite (TM) XAD (TM) 1180N (hergestellt von Organo Corp., Styrolpolymerperlen, flächendurchschnittliche Partikelgröße: 540 µm, kumulatives Porenvolumen bei Porendurchmessern von 5 nm bis 100 nm: 1,57 cm³/g, kumulatives Porenvolumen bei Porendurchmessern von 100 nm bis 200 nm: 0,020 cm³/g). Ein Diagramm der logarithmischen differentiellen Porenvolumenverteilung und des kumulativen Porenvolumens von Amberlite (TM) XAD (TM) 1180N ist in 1 gezeigt, und ein Diagramm der Partikelgrößenverteilung der kumulativen Fläche davon ist in 3 gezeigt.
[Herstellung eines porös geformten Artikels]
[Verfahren zum Beschichten von hydrophobem Polymer mit hydrophilem Polymer]
3 1 Amberlite (TM) XAD (TM) 1180N, gequollen mit ultrareinem Wasser, und 1 l der Beschichtungslösung wurden in ein 5 l-Becherglas placiert und 12 Stunden leicht gerührt, um die Perlen mit dem Polymer zu beschichten. Anschließend wurde die Lösung nach der Beschichtungsbehandlung entfernt, und die erhaltenen Perlen wurden Klassifizierungs- und Waschvorgängen unter Verwendung von Beads Sepa Wash (Maschenöffnung: 328 µm, hergestellt von Nippon Coke & Engineering. Co., Ltd.) unterzogen, um beschichtete Perlen mit einer flächendurchschnittlichen Partikelgröße von 540 µm zu erhalten.
[Waschen mit überkritischer Flüssigkeit]
Der erhaltene porös geformte Artikel (beschichtete Perlen) wurde 1 Stunde lang mit einer überkritischen Flüssigkeit gewaschen, die aus Kohlendioxid bestand (kritische Temperatur: 304,1 K, kritischer Druck: 7,38 MPa, Ausrüstung hergestellt von ITEC Co., Ltd.).
[Cytokinadsorptionsleistung und HMGB-1-Adsorptionsleistung des porös geformten Artikels]
Heparin-Natrium (Heparin Sodium Injection 50000 Einheiten/50 ml, hergestellt von Nipro Corp.) wurde in einer Konzentration von 2000 IU/ml zu Blut hinzugefügt, das von einem gesunden Freiwilligen gesammelt wurde, und dann wurde Escherichia coli O111: B4-abgeleitetes Lipopolysaccharid (LPS) (hergestellt von Sigma-Aldrich Co., LLC) in einer Konzentration von 0,1 µg/ml hinzugefügt. Die Mischung wurde unter Verwendung eines Schüttlers (In Vitro Shaker WAVE-S1, hergestellt von TAITEC Corp.) mit einem Schüttelwinkel von 10 Grad bei 10 r/min bei 37°C für 24 Stunden geschüttelt. Dann wurde das Gemisch 20 Minuten bei 2.000 g und Raumtemperatur unter Verwendung einer Zentrifuge (Hybrid High-Speed Refrigerated Centrifuge 6200, hergestellt von KUBOTA Corp.) zentrifugiert, und der Überstand wurde als Plasmaprobe erhalten. 3,6 ml der erhaltenen Plasmaprobe und 0,45 ml (Trockengewicht: 0,10 g) des oben beschriebenen porös geformten Artikels (Perlen) wurden in einem 5 ml Polypropylen (PP) -Rohr gemischt. Dieses Rohr wurde unter Verwendung eines Schüttlers mit einem Schüttelwinkel von 10 Grad bei 10 r/min bei 37°C für 2 Stunden geschüttelt (die Resultante wird als „Probe gebracht mit dem porös geformten Artikel (Perlen) in Kontakt“ bezeichnet). In dieser Hinsicht wurde auch eine Probe aus 3,6 ml der erhaltenen Plasmaprobe ohne Hinzufügen des porös geformten Artikels (Perlen) bereitgestellt und der gleichen Verarbeitung unterzogen wie in der Probe gebracht mit dem porös geformten Artikel (Perlen) in Kontakt (die Resultante wird als „Probe ohne Kontakt mit dem porös geformten Artikel (Perlen)“ bezeichnet). Die so geschüttelten PP-Rohre wurden 1 Minute bei 2000 g und Raumtemperatur unter Verwendung einer Zentrifuge zentrifugiert, um Überstände aus der Probe gebracht mit dem porös geformten Artikel (Perlen) in Kontakt und aus der Probe ohne Kontakt mit dem porös geformten Artikel (Perlen) zu erhalten. Die erhaltenen Überstände wurden bei der Konzentrationsmessung verschiedener Zytokine unter Verwendung eines Bio-Plex-Systems (Bio-Plex Pro Human Cytokine GI27-plex Panel, hergestellt von Bio-Rad Laboratories, Inc.) gemäß der beigefügten Bedienungsanleitung verwendet. Auch die HMGB-1-Konzentration wurde unter Verwendung des HMGB1 ELISAK Kit II (hergestellt von Shino-Test Corp.) gemäß der beigefügten Bedienungsanleitung gemessen. In diesem Zusammenhang wurden die Cytokin- und HMGB-1-Adsorptionsraten der Perlen gemäß den folgenden Ausdrücken berechnet. $\begin{array}{l} Adsorptionsrate f \ddot{u} r jedes Cytokin (%) = (" Cytokinkonzentration der Probe ohne Kontakt \\ mit dem por \ddot{o} s geformten Artikel (Perlen) " - " Cytokinkonzentration der Probe gebracht mit dem \\ por \ddot{o} sgeformten Artikel (Perlen) in Kontakt ") / " Cytokinkonzentration der Probe ohne Kontakt \\ mit dem por \ddot{o} s geformten Artikel (Perlen) " \times 100 \end{array}$
$\begin{array}{l} HMGB-1-Adsorptionsrate (%) = (" HMGB - 1 - Konzentration der Probe ohne Kontakt mit \\ dem por \ddot{o} s geformten Artikel (Perlen) " - " (" HMGB - 1 - Konzentration der Probe gebracht mit dem \\ por \ddot{o} s geformten Artikel (Perlen) in Kontakt ") / " (" HMGB - 1 - Konzentration der Probe ohne \\ Kontakt mit dem por \ddot{o} s geformten Artikel (Perlen) " \times 100 \end{array}$
Die Cytokinkonzentration ohne Kontakt mit dem porös geformten Artikel (Perlen) und die HMGB-1-Konzentration ohne Kontakt mit dem porös geformten Artikel (Perlen) in diesem Experiment betrugen IL-1b: 3658 pg/ml, IL-6: 5540 pg/ml, IL-8: 6144 pg/ml, IL-10: 846 pg/ml, TNF-α: 8085 pg/ml, und HMGB-1: 27 ng/ml.
[Vorbereitung des Blutreinigers]
Ein zylindrisches Gefäß (ausgestattet mit einem Glasfilter am Boden) mit einem L/D von 1,80 und einem Bluteinlass und -auslass wurde mit dem porös geformten Artikel (beschichtete Perlen) gepackt, der mit entgastem Wasser gequollen war, während entgastes Wasser in geeigneter Weise hinzugefügt wurde, um keine Luft darin zu vermischen. Das so verpackte Gefäß wurde mit einem Deckel abgedeckt und zusammengefügt. Das scheinbare Volumen V des Bereichs, der von dem porös geformten Artikel eingenommen wird, betrug 350 ml. Nach dem Packen des Gefäßes mit den Perlen nach oben wurde ein Vibrator an die Seite des Gefäßkörpers gelegt und 2 Minuten lang nach oben und unten bewegt, während der Körper langsam gedreht wurde. Ein neu gebildeter Raum wurde weiter mit den beschichteten Perlen gepackt, um eine Säule herzustellen, die dicht mit den Perlen gepackt war. Schließlich wurde die erhaltene Säule mit γ-strahlung bei 25 Kgy bestrahlt.
Die Leistung des erhaltenen porös geformten Artikels und des erhaltenen Blutreinigers ist in der folgenden Tabelle 1 gezeigt. Der Wassergehalt mit niedrigem Schmelzpunkt pro g Trockengewicht des porös geformten Artikels betrug 1,85 g. Die kontaktinduzierte Änderungsrate des erhaltenen porös geformten Artikels betrug 0,1% und die Menge der daran haftenden Blutplättchen betrug 230000000 Blutplättchen/ml. Die Adsorptionsraten waren so günstig wie 50% oder mehr für Zytokine mit Ausnahme von TNF-α, 62% für TNF-α, und 65% für HMGB1. Der Druckverlust des erhaltenen Blutreinigers vor Blutverarbeitung betrug 7,1 kPa, und der Druckverlust davon nach Blutverarbeitung betrug 8,8 kPa. Für den erhaltenen Blutreiniger betrug 1 Woche, 3 Monate und 6 Monate nach Einkapselung einer injizierbaren Salzlösung in den Blutreiniger die Anzahl von 10 µm oder größeren feinen Partikeln in 1 ml der Salzlösung 6, 8 und 9, resp., die alle 25 oder weniger waren. Zusätzlich betrug 1 Woche, 3 Monate und 6 Monate nach Einkapselung einer injizierbaren Salzlösung in den Blutreiniger die Anzahl von 25 µm oder größeren feinen Partikeln in 1 ml der Salzlösung 1, 1 und 1, resp., die alle 3 oder weniger waren. Beide Anzahlen feiner Partikel erfüllten die vom japanischen Ministerium für Gesundheit, Arbeit und Wohlfahrt festgelegten Zulassungsstandards für künstliche Nierenapparate. Zusammenfassend war der erhaltene Blutreiniger ein Blutreiniger mit einem porös geformten Artikel, der eine ausgezeichnete Blutverträglichkeit aufweist, eine günstige Zytokinadsorptionsleistung aufweist, einen geringen Druckverlust vor und nach Blutverarbeitung aufweist, und sicher mit der Anzahl feiner Partikel verwendet werden kann, die die Zulassungsstandards für künstliche Nierenapparate erfüllen.
<<Beispiel 1-2>>
Ein kugelförmiger porös geformter Artikel wurde auf die gleiche Weise wie in Beispiel 1-1 erhalten, außer dass ein Copolymer aus Laurylmethacrylat (LMA), N, N-Diethylaminoethylmethacrylat (DEAEMA) und N-Methacryloyloxyethyl-N, N-Dimethylammonium-α-N-Methylcarboxybetain (CMB) in [Synthese von hydrophilem Polymer (biokompatiblem Polymer)] verwendet wurde. Auch ein Blutreiniger wurde auf die gleiche Weise wie in Beispiel 1-1 hergestellt.
Das Molverhältnis zwischen der LMA-Monomereinheit, der DEAEMA-Monomereinheit und der CMB-Monomereinheit in dem hydrophilen Polymer (biokompatiblen Polymer) wurde wie folgt gemessen: das erhaltene hydrophile Polymer wurde in Dimethylsulfoxid gelöst, gefolgt von einer ¹H-NMR-Messung. Aus den Flächenverhältnissen eines Peaks bei 4,32 ppm (abgeleitet von H-Atomen, die für CMB einzigartig sind) und eines Peaks bei 2,63 ppm (abgeleitet von H-Atomen, die für DEAEMA einzigartig sind) und von 0,65 bis 2,15 ppm (der Gesamtmenge an H-Atomen) in dem so berechneten Diagramm wurde das Molverhältnis gemäß den folgenden Ausdrücken berechnet. $\begin{array}{l} Molverh \ddot{a} ltnis des DEAEMA - Monomers = (" Fl \ddot{a} cheverh \ddot{a} ltnis der 2,63 ppm - Region " / \\ 2) / (" Fl \ddot{a} chenverh \ddot{a} ltnis der 0, 65 - 2, 15 ppm - Region " / 5 - " Fl \ddot{a} cheverh \ddot{a} ltnis der 2,63 ppm - " \\ Region " \times 0 .3) \times 100 \end{array}$
$\begin{array}{l} Molverh \ddot{a} ltnis des CMB - Monomers = (" Fl \ddot{a} cheverh \ddot{a} ltnis der 4, 32 ppm - Region " / 2) / \\ (" Fl \ddot{a} chenverh \ddot{a} ltnis der 0, 65 - 2, 15 ppm - Region " / 5 - " Fl \ddot{a} cheverh \ddot{a} ltnis der 2, 63 ppm - Region " \times \\ 0 .3) \times 100 \end{array}$
$\begin{array}{l} Molverh \ddot{a} ltnis des LMA - Monomers = 100 - Molverh \ddot{a} ltnis des DEAEMA - Monomers - \\ Molverh \ddot{a} ltnis des CMB - Monomers \end{array}$
Das Molverhältnis zwischen der LMA-Monomereinheit, der DEAEMA-Monomereinheit und der CMB-Monomereinheit im hydrophilen Polymer (biokompatiblen Polymer) wurde als 75/15/10 berechnet.
Die Leistung des erhaltenen porös geformten Artikels und des erhaltenen Blutreinigers ist in der folgenden Tabelle 1 gezeigt. Der Wassergehalt mit niedrigem Schmelzpunkt pro g Trockengewicht des porös geformten Artikels betrug 0,15 g. Die kontaktinduzierte Änderungsrate des erhaltenen porös geformten Artikels betrug 0 % und die Menge der daran haftenden Blutplättchen betrug 390000000 Blutplättchen/ml. Die Adsorptionsraten waren so günstig wie 50% oder mehr für Zytokine mit Ausnahme von TNF-α, 85% für TNF-α, und 76% für HMGB1. Der Druckverlust des erhaltenen Blutreinigers vor Blutverarbeitung betrug 7,1 kPa, und der Druckverlust davon nach Blutverarbeitung betrug 12,5 kPa. Für den erhaltenen Blutreiniger betrug 1 Woche, 3 Monate und 6 Monate nach Einkapselung einer injizierbaren Salzlösung in den Blutreiniger die Anzahl von 10 µm oder größeren feinen Partikeln in 1 ml der Salzlösung 8, 9 und 10, resp., die alle 25 oder weniger waren. Zusätzlich betrug 1 Woche, 3 Monate und 6 Monate nach Einkapselung einer injizierbaren Salzlösung in den Blutreiniger die Anzahl von 25 µm oder größeren feinen Partikeln in 1 ml der Salzlösung 0, 1 und 1, resp., die alle 3 oder weniger waren. Beide Anzahlen feiner Partikel erfüllten die vom japanischen Ministerium für Gesundheit, Arbeit und Wohlfahrt festgelegten Zulassungsstandards für künstliche Nierenapparate. Zusammenfassend war der erhaltene Blutreiniger ein Blutreiniger mit einem porös geformten Artikel, der eine ausgezeichnete Blutverträglichkeit aufweist, eine günstige Zytokinadsorptionsleistung aufweist, einen geringen Druckverlust vor und nach Blutverarbeitung aufweist, und sicher mit der Anzahl feiner Partikel verwendet werden kann, die die Zulassungsstandards für künstliche Nierenapparate erfüllen.
<<Beispiel 1-3>>
Ein kugelförmiger porös geformter Artikel wurde auf die gleiche Weise wie in Beispiel 1-2 erhalten, außer dass: ein Copolymer aus Laurylmethacrylat (LMA), N, N-Diethylaminoethylmethacrylat (DEAEMA) und N-Methacryloyloxyethyl-N, N-Dimethylammonium-α-N-Methylcarboxybetain (CMB) in [Synthese von hydrophilem Polymer (biokompatiblem Polymer)] verwendet wurde; und 100 W/W% n-Butylalkohol anstelle von 70 W/W% Ethylalkohol als Lösung für das hydrophile Polymer verwendet wurde. Auch ein Blutreiniger wurde auf die gleiche Weise wie in Beispiel 1-1 hergestellt.
Das Molverhältnis zwischen der LMA-Monomereinheit, der DEAEMA-Monomereinheit und der CMB-Monomereinheit im hydrophilen Polymer (biokompatiblen Polymer) wurde als 65/15/20 berechnet.
Die Leistung des erhaltenen porös geformten Artikels und des erhaltenen Blutreinigers ist in der folgenden Tabelle 1 gezeigt. Der Wassergehalt mit niedrigem Schmelzpunkt pro g Trockengewicht des porös geformten Artikels betrug 0,70 g. Die kontaktinduzierte Änderungsrate des erhaltenen porös geformten Artikels betrug 0 % und die Menge der daran haftenden Blutplättchen betrug 350000000 Blutplättchen/ml. Die Adsorptionsraten waren so günstig wie 50% oder mehr für Zytokine mit Ausnahme von TNF-α, 70% für TNF-α, und 78% für HMGB1. Der Druckverlust des erhaltenen Blutreinigers vor Blutverarbeitung betrug 7,1 kPa, und der Druckverlust davon nach Blutverarbeitung betrug 12,0 kPa. Für den erhaltenen Blutreiniger betrug 1 Woche, 3 Monate und 6 Monate nach Einkapselung einer injizierbaren Salzlösung in den Blutreiniger die Anzahl von 10 µm oder größeren feinen Partikeln in 1 ml der Salzlösung 7, 8 und 10, resp., die alle 25 oder weniger waren. Zusätzlich betrug 1 Woche, 3 Monate und 6 Monate nach Einkapselung einer injizierbaren Salzlösung in den Blutreiniger die Anzahl von 25 µm oder größeren feinen Partikeln in 1 ml der Salzlösung 0, 0 und 1, resp., die alle 3 oder weniger waren. Beide Anzahlen feiner Partikel erfüllten die vom japanischen Ministerium für Gesundheit, Arbeit und Wohlfahrt festgelegten Zulassungsstandards für künstliche Nierenapparate. Zusammenfassend war der erhaltene Blutreiniger ein Blutreiniger mit einem porös geformten Artikel, der eine ausgezeichnete Blutverträglichkeit aufweist, eine günstige Zytokinadsorptionsleistung aufweist, einen geringen Druckverlust vor und nach Blutverarbeitung aufweist, und sicher mit der Anzahl feiner Partikel verwendet werden kann, die die Zulassungsstandards für künstliche Nierenapparate erfüllen.
<<Beispiel 1-4>>
Ein kugelförmiger porös geformter Artikel wurde auf die gleiche Weise wie in Beispiel 1-1 erhalten, außer dass ein Copolymer aus 2-Methoxyethylmethacrylat (MEMA) und N-Methacryloyloxyethyl-N, N-Dimethylammonium-α-N-Methylcarboxybetain (CMB) in [Synthese von hydrophilem Polymer (biokompatiblem Polymer)] verwendet wurde. Auch ein Blutreiniger wurde auf die gleiche Weise wie in Beispiel 1-1 hergestellt. Das Molverhältnis zwischen der MEMA-Monomereinheit und der CMB-Monomereinheit im hydrophilen Polymer (biokompatiblen Polymer) wurde als 73:27 berechnet.
Die Leistung des erhaltenen porös geformten Artikels und des erhaltenen Blutreinigers ist in der folgenden Tabelle 1 gezeigt. Der Wassergehalt mit niedrigem Schmelzpunkt pro g Trockengewicht des porös geformten Artikels betrug 1,20 g. Die kontaktinduzierte Änderungsrate des erhaltenen porös geformten Artikels betrug 0 % und die Menge der daran haftenden Blutplättchen betrug 290000000 Blutplättchen/ml. Die Adsorptionsraten waren so günstig wie 50% oder mehr für Zytokine mit Ausnahme von TNF-α, 66% für TNF-α, und 80% für HMGB1. Der Druckverlust des erhaltenen Blutreinigers vor Blutverarbeitung betrug 7,1 kPa, und der Druckverlust davon nach Blutverarbeitung betrug 10,5 kPa. Für den erhaltenen Blutreiniger betrug 1 Woche, 3 Monate und 6 Monate nach Einkapselung einer injizierbaren Salzlösung in den Blutreiniger die Anzahl von 10 µm oder größeren feinen Partikeln in 1 ml der Salzlösung 6, 6 und 9, resp., die alle 25 oder weniger waren. Zusätzlich betrug 1 Woche, 3 Monate und 6 Monate nach Einkapselung einer injizierbaren Salzlösung in den Blutreiniger die Anzahl von 25 µm oder größeren feinen Partikeln in 1 ml der Salzlösung 0, 1 und 1, resp., die alle 3 oder weniger waren. Beide Anzahlen feiner Partikel erfüllten die vom japanischen Ministerium für Gesundheit, Arbeit und Wohlfahrt festgelegten Zulassungsstandards für künstliche Nierenapparate. Zusammenfassend war der erhaltene Blutreiniger ein Blutreiniger mit einem porös geformten Artikel, der eine ausgezeichnete Blutverträglichkeit aufweist, eine günstige Zytokinadsorptionsleistung aufweist, einen geringen Druckverlust vor und nach Blutverarbeitung aufweist, und sicher mit der Anzahl feiner Partikel verwendet werden kann, die die Zulassungsstandards für künstliche Nierenapparate erfüllen.
<<Vergleichsbeispiel 1-1>>
Bei [Synthese von hydrophilem Polymer (biokompatibles Polymer)] wurden 7,50 g 3-Methoxypropylacrylat (MC3A), 30,2 g 1,4-Dioxan, und 7,5 mg Azobisisobutyronitril (AIBN) in einen Dreihals-Auberginenkolben hinzugefügt. Die Reaktionslösung wurde 30 Minuten gerührt, während trockenes Stickstoffgas dazu injiziert wurde, um das Reaktionssystem mit Stickstoff zu spülen. Der Dreihals-Auberginenkolben wurde in ein Ölbad getaucht, wobei die Temperatur seines unteren Teils auf 75°C eingestellt war, und 6 Stunden unter einem Stickstoffstrom gerührt, um die Polymerisation durchzuführen. Das Fortschreiten der Polymerisationsreaktion wurde durch ¹H NMR bestätigt. Nach Bestätigung einer ausreichend hohen Umwandlungsrate (etwa 90%) der Reaktion wurde das Polymerisationssystem auf Raumtemperatur abkühlen gelassen, um die Reaktion zu beenden. Die Polymerisationslösung wurde tropfenweise zu Hexan hinzugefügt, um das Polymer auszufällen. Der Überstand wurde durch Dekantieren entfernt und die Niederschläge zur Wiedergewinnung in Tetrahydrofuran gelöst. Das Polymer wurde durch zwei sich wiederholende Auflösungsvorgänge in Tetrahydrofuran gereinigt, gefolgt von einer Umfällung in Hexan. Die erhaltenen Niederschläge wurden weitere 24 Stunden in Wasser gerührt. Wasser wurde durch Dekantieren entfernt und die Niederschläge wurden zur Wiedergewinnung in Tetrahydrofuran gelöst. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. Dann wurde der Rückstand in einem Vakuumtrockner getrocknet, um das Polymer zu erhalten. Ein Molekulargewicht wurde unter Verwendung eines Teils des erhaltenen Polymers gemessen und war folglich ein zahlendurchschnittliches Molekulargewicht (Mn) von 31000 und eine Molekulargewichtsverteilung (Mw/Mn) von 2,5.
Die Leistung des erhaltenen porös geformten Artikels und des erhaltenen Blutreinigers ist in der folgenden Tabelle 1 gezeigt. Der Wassergehalt mit niedrigem Schmelzpunkt pro g Trockengewicht des porös geformten Artikels betrug 0,10 g. Die kontaktinduzierte Änderungsrate des erhaltenen porös geformten Artikels betrug 0,1% und die Menge der daran haftenden Blutplättchen betrug 420000000 Blutplättchen/ml. Die Adsorptionsrate für IL-6 und IL-10 unter den Zytokinen mit Ausnahme von TNF-α betrug weniger als 50%. Die Menge der anhaftenden Blutplättchen, der Druckverlust des Blutreinigers vor Blutverarbeitung, und die Adsorptionsrate für Zytokine mit Ausnahme von TNF-α führten zu ungünstigen Ergebnissen.
<<Vergleichsbeispiel 1-2>>
Ein kugelförmiger porös geformter Artikel wurde auf die gleiche Weise wie in Beispiel 1-1 erhalten, außer dass ein Copolymer aus 2-Hydroxyethylmethacrylat (HEMA) und N-Methacryloyloxyethyl-N, N-Dimethylammonium-α-N-Methylcarboxybetain (CMB) in [Synthese von hydrophilem Polymer (biokompatiblem Polymer)] verwendet wurde. Auch ein Blutreiniger wurde auf die gleiche Weise wie in Beispiel 1-1 hergestellt. Das Molverhältnis zwischen der MEMA-Monomereinheit und der CMB-Monomereinheit im hydrophilen Polymer (biokompatiblen Polymer) wurde als 58:42 berechnet.
Die Leistung des erhaltenen porös geformten Artikels und des erhaltenen Blutreinigers ist in der folgenden Tabelle 1 gezeigt. Der Wassergehalt mit niedrigem Schmelzpunkt pro g Trockengewicht des porös geformten Artikels betrug 2,20 g. Die kontaktinduzierte Änderungsrate des erhaltenen porös geformten Artikels betrug 0 % und die Menge der daran haftenden Blutplättchen betrug 100000000 Blutplättchen/ml. Die Adsorptionsrate für Zytokine mit Ausnahme von TNF-α war so günstig wie 50% oder mehr, während die TNF-α-Adsorptionsrate und die HMGB1-Adsorptionsrate führten zu ungünstigen Ergebnissen (24% und 53%, resp.).
<<Beispiel 1-5>>
Ein kugelförmiger porös geformter Artikel wurde auf die gleiche Weise wie in Beispiel 1-1 erhalten, außer dass ein Copolymer aus 2-Hydroxyethylmethacrylat (HEMA) und N-Methacryloyloxyethyl-N, N-Dimethylammonium-α-N-Methylcarboxybetain (CMB) in [Synthese von hydrophilem Polymer (biokompatiblem Polymer)] verwendet wurde. Auch ein Blutreiniger wurde auf die gleiche Weise wie in Beispiel 1-1 hergestellt. Das Molverhältnis zwischen der HEMA-Monomereinheit und der CMB-Monomereinheit im hydrophilen Polymer (biokompatiblen Polymer) wurde als 60:40 berechnet.
Die Leistung des erhaltenen porös geformten Artikels und des erhaltenen Blutreinigers ist in der folgenden Tabelle 1 gezeigt. Der Wassergehalt mit niedrigem Schmelzpunkt pro g Trockengewicht des porös geformten Artikels betrug 1,95 g. Die kontaktinduzierte Änderungsrate des erhaltenen porös geformten Artikels betrug 0,2 % und die Menge der daran haftenden Blutplättchen betrug 150000000 Blutplättchen/ml. Die Adsorptionsraten waren so günstig wie 50% oder mehr für Zytokine mit Ausnahme von TNF-α, 35% für TNF-α, und 60% für HMGB1. Der Druckverlust des erhaltenen Blutreinigers vor Blutverarbeitung betrug 7,1 kPa, und der Druckverlust davon nach Blutverarbeitung betrug 7,6 kPa. Für den erhaltenen Blutreiniger betrug 1 Woche, 3 Monate und 6 Monate nach Einkapselung einer injizierbaren Salzlösung in den Blutreiniger die Anzahl von 10 µm oder größeren feinen Partikeln in 1 ml der Salzlösung 5, 6 und 7, resp., die alle 25 oder weniger waren. Zusätzlich betrug 1 Woche, 3 Monate und 6 Monate nach Einkapselung einer injizierbaren Salzlösung in den Blutreiniger die Anzahl von 25 µm oder größeren feinen Partikeln in 1 ml der Salzlösung 0, 1 und 1, resp., die alle 3 oder weniger waren. Beide Anzahlen feiner Partikel erfüllten die vom japanischen Ministerium für Gesundheit, Arbeit und Wohlfahrt festgelegten Zulassungsstandards für künstliche Nierenapparate. Zusammenfassend war der erhaltene Blutreiniger ein Blutreiniger mit einem porös geformten Artikel, der eine ausgezeichnete Blutverträglichkeit aufweist, eine günstige Zytokinadsorptionsleistung aufweist, einen geringen Druckverlust vor und nach Blutverarbeitung aufweist, und sicher mit der Anzahl feiner Partikel verwendet werden kann, die die Zulassungsstandards für künstliche Nierenapparate erfüllen.
<<Beispiel 1-6>>
Der gleiche Vorgang wie in Beispiel 1-1 wurde durchgeführt, außer dass das L/D des zylindrischen Gefäßes (ausgestattet mit einem Glasfilter am Boden) mit einem Bluteinlass und - auslass 1,20 in [Vorbereitung des Blutreinigers] betrug.
Die Leistung des erhaltenen porös geformten Artikels und des erhaltenen Blutreinigers ist in der folgenden Tabelle 1 gezeigt. Der Wassergehalt mit niedrigem Schmelzpunkt pro g Trockengewicht des porös geformten Artikels betrug 1,85 g. Die kontaktinduzierte Änderungsrate des erhaltenen porös geformten Artikels betrug 0,1% und die Menge der daran haftenden Blutplättchen betrug 230000000 Blutplättchen/ml. Die Adsorptionsraten waren so günstig wie 50% oder mehr für Zytokine mit Ausnahme von TNF-α, 62% für TNF-α, und 65% für HMGB1. Der Druckverlust des erhaltenen Blutreinigers vor Blutverarbeitung betrug 4,1 kPa, und der Druckverlust davon nach Blutverarbeitung betrug 4,3 kPa. Für den erhaltenen Blutreiniger betrug 1 Woche, 3 Monate und 6 Monate nach Einkapselung einer injizierbaren Salzlösung in den Blutreiniger die Anzahl von 10 µm oder größeren feinen Partikeln in 1 ml der Salzlösung 5, 6 und 8, resp., die alle 25 oder weniger waren. Zusätzlich betrug 1 Woche, 3 Monate und 6 Monate nach Einkapselung einer injizierbaren Salzlösung in den Blutreiniger die Anzahl von 25 µm oder größeren feinen Partikeln in 1 ml der Salzlösung 1, 1 und 1, resp., die alle 3 oder weniger waren. Beide Anzahlen feiner Partikel erfüllten die vom japanischen Ministerium für Gesundheit, Arbeit und Wohlfahrt festgelegten Zulassungsstandards für künstliche Nierenapparate. Zusammenfassend war der erhaltene Blutreiniger ein Blutreiniger mit einem porös geformten Artikel, der eine ausgezeichnete Blutverträglichkeit aufweist, eine günstige Zytokinadsorptionsleistung aufweist, einen geringen Druckverlust vor und nach Blutverarbeitung aufweist, und sicher mit der Anzahl feiner Partikel verwendet werden kann, die die Zulassungsstandards für künstliche Nierenapparate erfüllen.
<<Beispiel 1-7>>
Der gleiche Vorgang wie in Beispiel 1-1 wurde durchgeführt, außer dass das L/D des zylindrischen Gefäßes (ausgestattet mit einem Glasfilter am Boden) mit einem Bluteinlass und - auslass 2,20 in [Vorbereitung des Blutreinigers] betrug.
Die Leistung des erhaltenen porös geformten Artikels und des erhaltenen Blutreinigers ist in der folgenden Tabelle 2 gezeigt. Der Wassergehalt mit niedrigem Schmelzpunkt pro g Trockengewicht des porös geformten Artikels betrug 1,85 g. Die kontaktinduzierte Änderungsrate des erhaltenen porös geformten Artikels betrug 0,1% und die Menge der daran haftenden Blutplättchen betrug 230000000 Blutplättchen/ml. Die Adsorptionsraten waren so günstig wie 50% oder mehr für Zytokine mit Ausnahme von TNF-α, 62% für TNF-α, und 65% für HMGB1. Der Druckverlust des erhaltenen Blutreinigers vor Blutverarbeitung betrug 9,3 kPa, und der Druckverlust davon nach Blutverarbeitung betrug 12,5 kPa. Für den erhaltenen Blutreiniger betrug 1 Woche, 3 Monate und 6 Monate nach Einkapselung einer injizierbaren Salzlösung in den Blutreiniger die Anzahl von 10 µm oder größeren feinen Partikeln in 1 ml der Salzlösung 5, 6 und 7, resp., die alle 25 oder weniger waren. Zusätzlich betrug 1 Woche, 3 Monate und 6 Monate nach Einkapselung einer injizierbaren Salzlösung in den Blutreiniger die Anzahl von 25 µm oder größeren feinen Partikeln in 1 ml der Salzlösung 0, 1 und 1, resp., die alle 3 oder weniger waren. Beide Anzahlen feiner Partikel erfüllten die vom japanischen Ministerium für Gesundheit, Arbeit und Wohlfahrt festgelegten Zulassungsstandards für künstliche Nierenapparate. Zusammenfassend war der erhaltene Blutreiniger ein Blutreiniger mit einem porös geformten Artikel, der eine ausgezeichnete Blutverträglichkeit aufweist, eine günstige Zytokinadsorptionsleistung aufweist, einen geringen Druckverlust vor und nach Blutverarbeitung aufweist, und sicher mit der Anzahl feiner Partikel verwendet werden kann, die die Zulassungsstandards für künstliche Nierenapparate erfüllen.
<<Vergleichsbeispiel 1-3>>
Der gleiche Vorgang wie in Beispiel 1-7 wurde durchgeführt, außer dass ein hydrophiles Polymer Purosorb (TM) PAD950 (hergestellt von Purolite Corp. Acrylpolymerperlen, flächendurchschnittliche Partikelgröße: 621 µm, kumulatives Porenvolumen bei Porendurchmessern von 5 nm bis 100 nm: 0,823 cm³/g, kumulatives Porenvolumen bei Porendurchmessern von 100 nm bis 200 nm: 0,038 cm³/g) wurde anstelle des hydrophoben Polymers Amberlite (TM) XAD (TM) 1180N in [Herstellung eines hydrophoben Polymers] verwendet.
Die Leistung des erhaltenen porös geformten Artikels und des erhaltenen Blutreinigers ist in der folgenden Tabelle 2 gezeigt. Der Wassergehalt mit niedrigem Schmelzpunkt pro g Trockengewicht des porös geformten Artikels betrug 1,85 g. Die kontaktinduzierte Änderungsrate des erhaltenen porös geformten Artikels führte zu ungünstigen Ergebnissen von 0,3%. Die ungünstige kontaktinduzierte Änderungsrate ist wahrscheinlich teilweise darauf zurückzuführen, dass der porös geformte Artikel vor dem Beschichten mit dem hydrophilen Polymer zerbrechliche Perlen war und nicht das hydrophobe Polymer war.
<<Beispiel 1-8>>
[Herstellung eines porös geformten Artikels]
Ein kugelförmiger porös geformter Artikel, der Polyetherimid (PEI) und Polyvinylpyrrolidon (PVP) enthielt, wurde durch die folgenden Verfahren hergestellt und verwendet.
2000 g Cer-Sulfat-Tetrahydrat (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) wurden in 50 1 reines Wasser hinzugefügt und unter Verwendung einer Rührklinge gelöst. Dann wurden 3 1 8 M Ätznatron (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) tropfenweise mit einer Geschwindigkeit von 20 ml/min dazu hinzugefügt, um wasserhaltige Ceroxidniederschläge zu erhalten. Die erhaltenen Niederschläge wurden mit einer Filterpresse filtriert und dann durch Durchleiten von 500 1 reinem Wasser gewaschen. Ferner wurde 80 1 Ethanol (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) durchgeleitet, um die im wasserhaltigen Ceroxid enthaltene Feuchtigkeit durch Ethanol zu ersetzen. In dieser Hinsicht wurden 10 ml des Filtrats nach Beendigung der Filtration gesammelt, und der Feuchtigkeitsprozentsatz wurde unter Verwendung eines Karl-Fischer-Feuchtigkeitsprozentsatzmessers (CA-200 (Handelsname), hergestellt von Mitsubishi Chemical Analytech Co., Ltd.) gemessen. Als Ergebnis betrug der Feuchtigkeitsprozentsatz 5 Massen-%, und die Ersatzrate durch die organische Flüssigkeit betrug 95 Massen-%. Das erhaltene wasserhaltige Ceroxid, das die organische Flüssigkeit enthielt, wurde an der Luft getrocknet, um getrocknetes wasserhaltiges Ceroxid zu erhalten. Das erhaltene getrocknete wasserhaltige Ceroxid wurde unter Verwendung einer Strahlmühlenvorrichtung (SJ-100 (Handelsname), hergestellt von Nisshin Engineering Inc.) unter Bedingungen gemahlen, die einen pneumatischen Druck von 0,8 MPa und eine Rohstoffzufuhrrate von 100 g/h beinhalteten, um ein wasserhaltiges Ceroxidpulver mit einer durchschnittlichen Partikelgröße von 1,2 µm zu erhalten.
220 g N-Methyl-2-pyrrolidon (NMP, hergestellt von Mitsubishi Chemical Corp.), 120 g des gemahlenen wasserhaltigen Ceroxidpulvers (MOX), 28 g Polyetherimid (PEI, GENERAL ELECTRIC Co., Ultem 1010) als hydrophobes Polymer, und 32 g Polyvinylpyrrolidon (PVP, K90, hergestellt von BASF SE, gewichtsdurchschnittliches Molekulargewicht: 1.200.000) als hydrophiles Polymer wurden hinzugefügt, in einem Auflösungsgefäß auf 60°C erwärmt, und unter Verwendung einer Rührklinge gerührt und gelöst, um eine homogene Aufschlämmungslösung zum Formen zu erhalten.
Die erhaltene Aufschlämmung zum Formen wurde der Innenseite eines zylindrischen Drehbehälters zugeführt, in dem eine Düse mit einem Durchmesser von 4 mm an der Seite geöffnet wurde. Dieser Behälter wurde gedreht, um durch Zentrifugalkraft (15 G) Flüssigkeitströpfchen aus der Düse zu bilden. Man ließ die Flüssigkeitströpfchen zu einer auf 60 °C erwärmten Koagulationsflüssigkeit (Gehalt an NMP in Bezug auf Wasser: 50 Massen-%) gelangen, die in einem Koagulationsgefäß mit einer oberen Öffnung zurückgehalten wurde, um die Aufschlämmung zum Formen zu koagulieren. Nach dem Ethanolersatz wurden das Waschen mit Alkali und die Klassifizierung weiter durchgeführt, um einen kugelförmigen porös geformten Artikel zu erhalten, der Polyetherimid (PEI) und Polyvinylpyrrolidon (PVP) enthielt. Die Partikelgröße des porös geformten Artikels betrug 537 µm.
[Waschen mit überkritischer Flüssigkeit]
Der erhaltene porös geformte Artikel wurde mit einer überkritischen Flüssigkeit, die aus Kohlendioxid bestand (kritische Temperatur: 304,1 K, kritischer Druck: 7,38 MPa, Ausrüstung hergestellt von ITEC Co., Ltd.), 1 Stunde lang gewaschen. Dieser Vorgang wurde wiederholt zweimal durchgeführt.
[PMEA-Beschichtung]
Ein zylindrisches Gefäß (ausgestattet mit einem Glasfilter am Boden) mit einem L/D von 1,80 und einem Bluteinlass und -auslass wurde mit dem erhaltenen porös geformten Artikel gepackt. Das scheinbare Volumen V des Bereichs, der von dem porös geformten Artikel eingenommen wird, betrug 350 ml. Anschließend wurden 0,2 g PMEA (Mn: 20.000, Mw/Mn: 2,4) in einer wässrigen Lösung (100 g) von 45 g Methanol/55 g Wasser gelöst, um eine Beschichtungslösung herzustellen. Das mit dem porös geformten Artikel gepackte Gefäß wurde vertikal gehalten, und die Beschichtungslösung von oben mit einer Fließgeschwindigkeit von 100 ml/min injiziert, so dass die Beschichtungslösung mit dem porös geformten Artikel in Kontakt gebracht wurde, der dann mit reinem Wasser gewaschen wurde. Nach dem Waschen mit reinem Wasser wurde die Beschichtungslösung im Gefäß mit 0,1 Mpa Luft abgeblasen. Das Modul wurde in einen Vakuumtrockner gestellt, 15 Stunden im Vakuum bei 35°C getrocknet, und mit Gammastrahlung bei 25 Kgy in der Atmosphäre sterilisiert, um einen Blutreiniger ähnlich dem von Beispiel 1-1 herzustellen.
Die Leistung des erhaltenen porös geformten Artikels und des erhaltenen Blutreinigers ist in der folgenden Tabelle 2 gezeigt. Der Wassergehalt mit niedrigem Schmelzpunkt pro g Trockengewicht des porös geformten Artikels betrug 0,62 g. Die kontaktinduzierte Änderungsrate des erhaltenen porös geformten Artikels betrug 0,2% und die Menge der daran haftenden Blutplättchen betrug 360000000 Blutplättchen/ml. Die Adsorptionsraten waren so günstig wie 50% oder mehr für Zytokine mit Ausnahme von TNF-α, 30% für TNF-α, und 95% für HMGB1. Der Druckverlust des erhaltenen Blutreinigers vor Blutverarbeitung betrug 7,2 kPa, und der Druckverlust davon nach Blutverarbeitung betrug 12,0 kPa. Für den erhaltenen Blutreiniger betrug 1 Woche, 3 Monate und 6 Monate nach Einkapselung einer injizierbaren Salzlösung in den Blutreiniger die Anzahl von 10 µm oder größeren feinen Partikeln in 1 ml der Salzlösung 2, 4 und 6, resp., die alle 25 oder weniger waren. Zusätzlich betrug 1 Woche, 3 Monate und 6 Monate nach Einkapselung einer injizierbaren Salzlösung in den Blutreiniger die Anzahl von 25 µm oder größeren feinen Partikeln in 1 ml der Salzlösung 1, 1 und 2, resp., die alle 3 oder weniger waren. Beide Anzahlen feiner Partikel erfüllten die vom japanischen Ministerium für Gesundheit, Arbeit und Wohlfahrt festgelegten Zulassungsstandards für künstliche Nierenapparate. Zusammenfassend war der erhaltene Blutreiniger ein Blutreiniger mit einem porös geformten Artikel, der eine ausgezeichnete Blutverträglichkeit aufweist, eine günstige Zytokinadsorptionsleistung aufweist, einen geringen Druckverlust vor und nach Blutverarbeitung aufweist, und sicher mit der Anzahl feiner Partikel verwendet werden kann, die die Zulassungsstandards für künstliche Nierenapparate erfüllen.
<<Beispiel 1-9>>
Ein Blutreiniger wurde auf die gleiche Weise wie in Beispiel 1-8 hergestellt, außer dass in [Herstellung eines porös geformten Artikels], 217,6 g N-Methyl-2-pyrrolidon (NMP, hergestellt von Mitsubishi Chemical Corp.) NMP als gutes Lösungsmittel für hydrophobe Polymere, 31,6 g Polyvinylpyrrolidon (PVP, K90, hergestellt von BASF SE, gewichtsdurchschnittliches Molekulargewicht: 1.200.000) als hydrophiles Polymer, 119,2 g Lanthan Oxid (hergestellt von Nacalai Tesque, Inc.) anstelle von MOX, und 31,6 g Polyethersulfon (PES, hergestellt von Sumitomo Chemical Co., Ltd.) als hydrophobes Polymer verwendet wurden, um einen kugelförmigen porös geformten Artikel zu erhalten, der Polyvinylpyrrolidon (PVP) und Polyethersulfon (PES) enthielt.
Die Leistung des erhaltenen Blutreinigers ist in der folgenden Tabelle 2 gezeigt. Der Blutreiniger hatte eine hohe Fähigkeit, Phosphor zu adsorbieren, war frei von Hämolyse und war sicher verwendbar mit der Anzahl feiner Partikel, die die Zulassungsstandards für künstliche Nierenapparate erfüllten. Der Wassergehalt mit niedrigem Schmelzpunkt pro g Trockengewicht des porös geformten Artikels betrug 0,62 g. Die kontaktinduzierte Änderungsrate des erhaltenen porös geformten Artikels betrug 0,2% und die Menge der daran haftenden Blutplättchen betrug 360000000 Blutplättchen/ml. Die Adsorptionsraten waren so günstig wie 50% oder mehr für Zytokine mit Ausnahme von TNF-α, 38% für TNF-α, und 95% für HMGB1. Der Druckverlust des erhaltenen Blutreinigers vor Blutverarbeitung betrug 7,3 kPa, und der Druckverlust davon nach Blutverarbeitung betrug 12,2 kPa. Für den erhaltenen Blutreiniger betrug 1 Woche, 3 Monate und 6 Monate nach Einkapselung einer injizierbaren Salzlösung in den Blutreiniger die Anzahl von 10 µm oder größeren feinen Partikeln in 1 ml der Salzlösung 6, 7 und 10, resp., die alle 25 oder weniger waren. Zusätzlich betrug 1 Woche, 3 Monate und 6 Monate nach Einkapselung einer injizierbaren Salzlösung in den Blutreiniger die Anzahl von 25 µm oder größeren feinen Partikeln in 1 ml der Salzlösung 0, 1 und 2, resp., die alle 3 oder weniger waren. Beide Anzahlen feiner Partikel erfüllten die vom japanischen Ministerium für Gesundheit, Arbeit und Wohlfahrt festgelegten Zulassungsstandards für künstliche Nierenapparate. Zusammenfassend war der erhaltene Blutreiniger ein Blutreiniger mit einem porös geformten Artikel, der eine ausgezeichnete Blutverträglichkeit aufweist, eine günstige Zytokinadsorptionsleistung aufweist, einen geringen Druckverlust vor und nach Blutverarbeitung aufweist, und sicher mit der Anzahl feiner Partikel verwendet werden kann, die die Zulassungsstandards für künstliche Nierenapparate erfüllen.
<<Beispiel 1-10>>
Ein Blutreiniger wurde auf die gleiche Weise wie in Beispiel 1-9 hergestellt, außer dass in [Herstellung eines porös geformten Artikels], Polysulfon (PSf, P-1700, hergestellt von Amco Engineering Polymers) als hydrophobes Polymer verwendet wurde, um einen kugelförmigen porös geformten Artikel zu erhalten, der Polysulfon (PSf) und Polyvinylpyrrolidon (PVP) enthielt.
Die Leistung des erhaltenen porös geformten Artikels und des erhaltenen Blutreinigers ist in der folgenden Tabelle 2 gezeigt. Der Wassergehalt mit niedrigem Schmelzpunkt pro g Trockengewicht des porös geformten Artikels betrug 0,62 g. Die kontaktinduzierte Änderungsrate des erhaltenen porös geformten Artikels betrug 0,2% und die Menge der daran haftenden Blutplättchen betrug 360000000 Blutplättchen/ml. Die Adsorptionsraten waren so günstig wie 50% oder mehr für Zytokine mit Ausnahme von TNF-α, 40% für TNF-α, und 97% für HMGB1. Der Druckverlust des erhaltenen Blutreinigers vor Blutverarbeitung betrug 7,3 kPa, und der Druckverlust davon nach Blutverarbeitung betrug 12,2 kPa. Für den erhaltenen Blutreiniger betrug 1 Woche, 3 Monate und 6 Monate nach Einkapselung einer injizierbaren Salzlösung in den Blutreiniger die Anzahl von 10 µm oder größeren feinen Partikeln in 1 ml der Salzlösung 6, 8 und 10, resp., die alle 25 oder weniger waren. Zusätzlich betrug 1 Woche, 3 Monate und 6 Monate nach Einkapselung einer injizierbaren Salzlösung in den Blutreiniger die Anzahl von 25 µm oder größeren feinen Partikeln in 1 ml der Salzlösung 0, 1 und 1, resp., die alle 3 oder weniger waren. Beide Anzahlen feiner Partikel erfüllten die vom japanischen Ministerium für Gesundheit, Arbeit und Wohlfahrt festgelegten Zulassungsstandards für künstliche Nierenapparate. Zusammenfassend war der erhaltene Blutreiniger ein Blutreiniger mit einem porös geformten Artikel, der eine ausgezeichnete Blutverträglichkeit aufweist, eine günstige Zytokinadsorptionsleistung aufweist, einen geringen Druckverlust vor und nach Blutverarbeitung aufweist, und sicher mit der Anzahl feiner Partikel verwendet werden kann, die die Zulassungsstandards für künstliche Nierenapparate erfüllen.
<<Beispiel 1-11>>
Ein kugelförmiger porös geformter Artikel wurde auf die gleiche Weise wie in Beispiel 1-1 erhalten, außer dass ein Copolymer aus 2-Methoxyethylmethacrylat (MEMA) und N-Methacryloyloxyethyl-N, N-Dimethylammonium-α-N-Methylcarboxybetain (CMB) in [Synthese von hydrophilem Polymer (biokompatiblem Polymer)] verwendet wurde. Auch ein Blutreiniger wurde auf die gleiche Weise wie in Beispiel 1-1 hergestellt. Das Molverhältnis zwischen der MEMA-Monomereinheit und der CMB-Monomereinheit im hydrophilen Polymer (biokompatiblen Polymer) wurde als 98:2 berechnet.
Die Leistung des erhaltenen porös geformten Artikels und des erhaltenen Blutreinigers ist in der folgenden Tabelle 2 gezeigt. Der Wassergehalt mit niedrigem Schmelzpunkt pro g Trockengewicht des porös geformten Artikels betrug 0,43 g. Die kontaktinduzierte Änderungsrate des erhaltenen porös geformten Artikels betrug 0 % und die Menge der daran haftenden Blutplättchen betrug 360000000 Blutplättchen/ml. Die Adsorptionsraten waren so günstig wie 50% oder mehr für Zytokine mit Ausnahme von TNF-α, 75% für TNF-α, und 70% für HMGB1. Der Druckverlust des erhaltenen Blutreinigers vor Blutverarbeitung betrug 7,1 kPa, und der Druckverlust davon nach Blutverarbeitung betrug 10,8 kPa. Für den erhaltenen Blutreiniger betrug 1 Woche, 3 Monate und 6 Monate nach Einkapselung einer injizierbaren Salzlösung in den Blutreiniger die Anzahl von 10 µm oder größeren feinen Partikeln in 1 ml der Salzlösung 5, 5 und 7, resp., die alle 25 oder weniger waren. Zusätzlich betrug 1 Woche, 3 Monate und 6 Monate nach Einkapselung einer injizierbaren Salzlösung in den Blutreiniger die Anzahl von 25 µm oder größeren feinen Partikeln in 1 ml der Salzlösung 0, 1 und 1, resp., die alle 3 oder weniger waren. Beide Anzahlen feiner Partikel erfüllten die vom japanischen Ministerium für Gesundheit, Arbeit und Wohlfahrt festgelegten Zulassungsstandards für künstliche Nierenapparate. Zusammenfassend war der erhaltene Blutreiniger ein Blutreiniger mit einem porös geformten Artikel, der eine ausgezeichnete Blutverträglichkeit aufweist, eine günstige Zytokinadsorptionsleistung aufweist, einen geringen Druckverlust vor und nach Blutverarbeitung aufweist, und sicher mit der Anzahl feiner Partikel verwendet werden kann, die die Zulassungsstandards für künstliche Nierenapparate erfüllen.
<<Beispiel 1-12>>
Ein kugelförmiger porös geformter Artikel wurde auf die gleiche Weise wie in Beispiel 1-1 erhalten, außer dass ein Copolymer aus Laurylmethacrylat (LMA) und N-Methacryloyloxyethyl-N, N-Dimethylammonium-α-N-Methylcarboxybetain (CMB) weiter zum Beschichten in [Synthese von hydrophilem Polymer (biokompatiblem Polymer)] verwendet wurde. Ein Blutreiniger wurde auf die gleiche Weise wie in Beispiel 1-1 hergestellt. Das Molverhältnis zwischen der LMA-Monomereinheit und der CMB-Monomereinheit wurde als 98: 2 berechnet.

Die Leistung des erhaltenen porös geformten Artikels und des erhaltenen Blutreinigers ist in der folgenden Tabelle 2 gezeigt. Der Wassergehalt mit niedrigem Schmelzpunkt pro g Trockengewicht des porös geformten Artikels betrug 0,37 g. Die kontaktinduzierte Änderungsrate des erhaltenen porös geformten Artikels betrug 0 % und die Menge der daran haftenden Blutplättchen betrug 370000000 Blutplättchen/ml. Die Adsorptionsraten waren so günstig wie 50% oder mehr für Zytokine mit Ausnahme von TNF-α, 79% für TNF-α, und 72% für HMGB1. Der Druckverlust des erhaltenen Blutreinigers vor Blutverarbeitung betrug 7,1 kPa, und der Druckverlust davon nach Blutverarbeitung betrug 10,9 kPa. Für den erhaltenen Blutreiniger betrug 1 Woche, 3 Monate und 6 Monate nach Einkapselung einer injizierbaren Salzlösung in den Blutreiniger die Anzahl von 10 µm oder größeren feinen Partikeln in 1 ml der Salzlösung 6, 6 und 8, resp., die alle 25 oder weniger waren. Zusätzlich betrug 1 Woche, 3 Monate und 6 Monate nach Einkapselung einer injizierbaren Salzlösung in den Blutreiniger die Anzahl von 25 µm oder größeren feinen Partikeln in 1 ml der Salzlösung 0, 1 und 1, resp., die alle 3 oder weniger waren. Beide Anzahlen feiner Partikel erfüllten die vom japanischen Ministerium für Gesundheit, Arbeit und Wohlfahrt festgelegten Zulassungsstandards für künstliche Nierenapparate. Zusammenfassend war der erhaltene Blutreiniger ein Blutreiniger mit einem porös geformten Artikel, der eine ausgezeichnete Blutverträglichkeit aufweist, eine günstige Zytokinadsorptionsleistung aufweist, einen geringen Druckverlust vor und nach Blutverarbeitung aufweist, und sicher mit der Anzahl feiner Partikel verwendet werden kann, die die Zulassungsstandards für künstliche Nierenapparate erfüllen.
[Tabelle 1] Tabelle 1

	Beispiel 1-1	Beispiel 1-2	Beispiel 1-3	Beispiel 1-4	Vergleichsbeispiel 1-1	Vergleichsbeispiel 1-2	Beispiel 1-5	Beispiel 1-6
Hydrophobes Polymer	Styrolpolymer	Styrolpolymer	Styrolpolymer	Styrolpolymer	Styrolpolymer	Styrolpolymer	Styrolpolymer	Styrolpolymer
Cytokinadsorptionsmittel	Abwesend	Abwesend	Abwesend	Abwesend	Abwesend	Abwesend	Abwesend	Abwesend
Hydrophiles Polymer	HEMA/ CMB=65/3 5	LMA/DEAEMA/CM B=75/15/10	LMA/DEAEMA/CMB=65/ 15/20	MEMA/CMB=73/27	MC3A	HEMA/CMB=58/42	HEMA/CMB=60/4 0	HEMA/CMB=65/3 5
Wassergehalt mit niedrigem Schmelzpunkt (g)	1,85	0,15	0,70	1,20	0,10	2,20	1,95	1,85
Kontaktinduzierte Änderungsrate (%)	0,1	0	0	0	0	0,2	0,2	0,1
Menge der anhaftenden Blutplättchen (Anzahl (hundert Millionen) der Blutplättchen/ml)	2.3	3,9	3,5	2,9	4,2	1,0	1.5	2,3
Druckverlust vor Blutverarbeitung (kPa)	7,1	7.1	7.1	7,1	7,1	7,1	7,1	4,1
Druckverlust nach Blutverarbeitung (kPa)	8,8	12,5	12.0	10,5	15.0	7,4	7,6	4,3
L/D	1,80	1,80	1,80	1,80	1,80	1,80	1,80	1,20
Scheinbares Volumen V des porös geformten Artikels (ml)	350	350	350	350	350	350	350	350
Flächenmittlere Partikelgröße (µm)	540	540	540	540	540	540	540	540
Kumulatives Porenvolumen bei Porendurchmessern von 5 nm oder mehr und 100 nm oder weniger (cm³/g)	1,55	1,56	1,55	1,57	1,57	1,57	1,57	1,55
Kumulatives Porenvolumen bei Porendurchmessern von 100 nm oder mehr und 200 nm oder weniger (cm³/g)	0,021	0,020	0,021	0,020	0,022	0,020	0,020	0,021
Menge des adsorbierten Albumins (mg/mL)	62	63	63	63	61	63	63	62
IL-1b-Adsorptionsrate (%)	88	66	77	80	60	93	91	88
IL-6-Adsorptionsrate (%)	70	54	63	65	49	75	73	70
IL-8-Adsorptionsrate (%)	96	78	88	90	70	98	97	96
IL-10-Adsorptionsrate (%)	73	54	62	66	49	77	76	73
TNF-α-Adsorptionsrate (%)	62	85	70	66	88	24	35	62
HMGB1-Adsorptionsrate (%)	65	76	78	80	74	53	60	65

[Tabelle 2] Tabelle 2

	Beispiel 1-7	Vergleichsbeispiel 1-3	Beispiel 1-8	Beispiel 1-9	Beispiel 1-10	Beispiel 1-11	Beispiel 1-12
Hydrophobes Polymer	Styrolpolymer	Abwesend (Acrylpolymer wurde verwendet)	PEI	PES	PSf	Styrolpolymer	Styrolpolymer
Cytokinadsorptionsmittel	Abwesend	Abwesend	Wasserhaltiges Ceroxid	Wasserhaltiges Ceroxid	Wasserhaltiges Ceroxid	Abwesend	Abwesend
Hydrophiles Polymer	HEMA/CMB=65/3 5	HEMA/CMB=65/3 5	PVP & PMEA	PVP & PMEA	PVP & PMEA	MEMA/CMB=98/2	LMA/CMB=98/2
Wassergehalt mit niedrigem Schmelzpunkt (g)	1,85	1,85	0,62	0,62	0,62	0,43	0,37
Kontaktinduzierte Änderungsrate (%)	0,1	0,3	0,2	0,2	0,2	0	0
Menge der anhaftenden Blutplättchen (Anzahl (hundert Millionen) der Blutplättchen/ml)	2,3	2,3	3,6	3,6	3,6	3,6	3,7
Druckverlust vor Blutverarbeitung (kPa)	9,3	9,3	7,2	7,3	7,4	7,1	7,1
Druckverlust nach Blutverarbeitung (kPa)	12,5	14.0	12.0	12,2	12,4	10,8	10,9
L/D	2,20	2,20	1,80	1,80	1,80	1,80	1,80
Erhebliches Volumen an Blutreiniger (ml)	350	350	350	350	350	350	350
Flächenmittlere Partikelgröße (µm)	540	540	537	533	530	540	540
Kumulatives Porenvolumen bei Porendurchmessern von 5 nm oder mehr und 100 nm oder weniger (cm³/g)	1,55	1,55	0,5	0,55	0,51	1,55	1,55
Kumulatives Porenvolumen bei Porendurchmessern von 100 nm oder mehr und 200 nm oder weniger (cm³/g)	0,021	0,021	0,020	0,021	0,021	0,020	0,020
Menge des adsorbierten Albumins (mg/mL)	62	61	21	20	21	61	61
IL-1b-Adsorptionsrate (%)	88	87	87	95	93	73	72
IL-6-Adsorptionsrate (%)	70	70	66	78	80	60	59
IL-8-Adsorptionsrate (%)	96	96	84	95	98	82	81
IL-10-Adsorptionsrate (%)	73	72	66	72	73	59	57
TNF-α-Adsorptionsrate (%)	62	62	30	38	40	75	79
HMGB1-Adsorptionsrate (%)	65	64	95	95	97	70	72

<<Beispiel 2-1>>
2000 g Cer-Sulfat-Tetrahydrat (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) wurden in 50 l reines Wasser hinzugefügt und unter Verwendung einer Rührklinge gelöst. Dann wurden 3 l 8 M Ätznatron (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) tropfenweise mit einer Geschwindigkeit von 20 ml/min dazu hinzugefügt, um wasserhaltige Ceroxidniederschläge zu erhalten. Die erhaltenen Niederschläge wurden mit einer Filterpresse filtriert und dann durch Durchleiten von 500 l reinem Wasser gewaschen. Ferner wurde 80 l Ethanol (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) durchgeleitet, um die im wasserhaltigen Ceroxid enthaltene Feuchtigkeit durch Ethanol zu ersetzen. In dieser Hinsicht wurden 10 ml des Filtrats nach Beendigung der Filtration gesammelt, und der Feuchtigkeitsprozentsatz wurde unter Verwendung eines Karl-Fischer-Feuchtigkeitsprozentsatzmessers (CA-200 (Handelsname), hergestellt von Mitsubishi Chemical Analytech Co., Ltd.) gemessen. Als Ergebnis betrug der Feuchtigkeitsprozentsatz 5 Massen-%, und die Ersatzrate durch die organische Flüssigkeit betrug 95 Massen-%. Das erhaltene wasserhaltige Ceroxid, das die organische Flüssigkeit enthielt, wurde an der Luft getrocknet, um getrocknetes wasserhaltiges Ceroxid zu erhalten. Das erhaltene getrocknete wasserhaltige Ceroxid wurde unter Verwendung einer Strahlmühlenvorrichtung (SJ-100 (Handelsname), hergestellt von Nisshin Engineering Inc.) unter Bedingungen gemahlen, die einen pneumatischen Druck von 0,8 MPa und eine Rohstoffzufuhrrate von 100 g/h beinhalteten, um ein wasserhaltiges Ceroxidpulver mit einer durchschnittlichen Partikelgröße von 1,2 µm zu erhalten.
220 g Dimethylsulfoxid (DMSO, hergestellt von Kanto Chemical Co., Inc.), 120 g des gemahlenen wasserhaltigen Ceroxidpulvers (MOX), 28 g Poly (Methylmethacrylat) (PMMA, hergestellt von Mitsubishi Chemical Corp., Handelsname: Dianal BR-77), und 32 g Polyvinylpyrrolidon (PVP, K90, hergestellt von BASF SE) als hydrophiles Polymer (wasserlösliches Polymer) wurden hinzugefügt, in einem Auflösungsgefäß auf 60°C erwärmt, und unter Verwendung einer Rührklinge gerührt und gelöst, um eine homogene Aufschlämmungslösung zum Formen zu erhalten.
Die erhaltene Aufschlämmung zum Formen wurde der Innenseite eines zylindrischen Drehbehälters zugeführt, in dem eine Düse mit einem Durchmesser von 4 mm an der Seite geöffnet wurde. Dieser Behälter wurde gedreht, um durch Zentrifugalkraft (15 G) Flüssigkeitströpfchen aus der Düse zu bilden. Man ließ die Flüssigkeitströpfchen zu einer auf 60 °C erwärmten Koagulationsflüssigkeit (Gehalt an NMP in Bezug auf Wasser: 50 Massen-%) gelangen, die in einem Koagulationsgefäß mit einer oberen Öffnung zurückgehalten wurde, um die Aufschlämmung zum Formen zu koagulieren. Nach dem Ethanolersatz wurden das Waschen mit Alkali und die Klassifizierung weiter durchgeführt, um einen kugelförmigen porös geformten Artikel zu erhalten. Die Partikelgröße des porös geformten Artikels betrug 537 µm.
[Waschen mit überkritischer Flüssigkeit]
Der erhaltene porös geformte Artikel wurde mit einer überkritischen Flüssigkeit, die aus Kohlendioxid bestand (kritische Temperatur: 304,l K, kritischer Druck: 7,38 MPa, Ausrüstung hergestellt von ITEC Co., Ltd.), 1 Stunde lang gewaschen.
[PMEA-Beschichtung]
Ein zylindrisches Gefäß (ausgestattet mit einem Glasfilter am Boden, L (Länge) / D (Zylinderdurchmesser): 1,5) wurde mit 1 ml des erhaltenen porös geformten Artikels gepackt. Anschließend wurden 0,2 g PMEA (Mn: 20.000, Mw/Mn: 2,4) in einer wässrigen Lösung (100 g) von 40 g Methanol/60 g Wasser gelöst, um eine Beschichtungslösung herzustellen. Das mit dem porös geformten Artikel gepackte Gefäß wurde vertikal gehalten, und die Beschichtungslösung von oben mit einer Fließgeschwindigkeit von 100 ml/min injiziert, so dass die Bes6chichtungslösung mit dem porös geformten Artikel in Kontakt gebracht wurde, der dann mit reinem Wasser gewaschen wurde.
Nach dem Waschen mit reinem Wasser wurde die Beschichtungslösung im Gefäß mit 0,1 Mpa Luft abgeblasen. Das Modul wurde in einen Vakuumtrockner gestellt, 15 Stunden im Vakuum bei 35°C getrocknet, und mit Gammastrahlung bei 25 Kgy in der Atmosphäre sterilisiert, um einen Blutreiniger herzustellen.
[Säulenflusstest unter Verwendung von Serum mit niedriger Phosphorkonzentration aus Rinderplasma]
Unter der Annahme, dass zum Zeitpunkt der Dialysebehandlung ein Phosphatbindemittel stromabwärts eines Dialysators verwendet wird, wurde die Menge an adsorbiertem Phosphor bei einer anorganischen Phosphorkonzentration von 0,2 bis 1,0 mg/dl im Blut am Auslass eines Dialysators zum Zeitpunkt der Dialysubehandlung gemessen. Daher wurde die Phosphorkonzentration einer Testplasmaflüssigkeit eingestellt. Im Handel erhältliches Rinderserum wurde zentrifugiert (3500 rpm, 5 min), um 2000 ml eines überstehenden Plasmas herzustellen. Die Phosphorkonzentration im Plasma betrug 10,8 mg/dl. Zur Hälfte (1000 ml) der Menge des erhaltenen Plasmas wurde der in Beispiel 2-1 erhaltene porös geformte Artikel hinzugefügt, und die Mischung wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und zentrifugiert (3500 rpm, 5 min), um ungefähr 950 ml Plasma mit einer Phosphorkonzentration von 0,35 ml und Plasma mit einer Phosphorkonzentration von 10,8 mg/dl zu erhalten, und 465 ml Plasmas mit einer Phosphorkonzentration von 0 wurden gemischt und zentrifugiert (3500 rpm, 5 min), um 495 ml Plasma mit einer Phosphorkonzentration von 0,8 mg/dl als Überstand zu erhalten. Wie in 1 gezeigt wurde der Blutreiniger unter Verwendung des in Beispiel 2-1 erhaltenen porös geformten Artikels zusammengebaut. 450 ml des erhaltenen Plasmas wurden mit einer Flussrate von 2 ml/min durchgeleitet. 10 ml wurde für die erste Fraktion gesammelt und 20 ml/Probe wurde für nachfolgende Fraktionen gesammelt. Durchschnittliche Dialysebedingungen umfassen typischerweise die Durchführung einer Dialyse mit einer Flussrate Qb = 200 ml/min für 4 Stunden. Daher wird 200 ml × 4 Stunden = 48000 ml als Gesamtblutflussvolumen erhalten. Wenn Blutzellenkomponenten Ht = 30% haben, beträgt das Durchflussvolumen des Plasmas 33600 ml. Da dieses Experiment auf einer Skala von 1/100 durchgeführt wurde, wurde ein Durchgang von 340 ml als Richtlinie verwendet. Die Menge an Phosphor, die an dem porös geformten Artikel adsorbiert war, betrug 1,54 mg-P/ml-Harz bei einem Plasmastromvolumen von 350 ml. Der Wassergehalt mit niedrigem Schmelzpunkt pro g Trockengewicht des erhaltenen porös geformten Artikels betrug 0,62 g. Die Leistung des erhaltenen Blutreinigers ist in der folgenden Tabelle 3 gezeigt. Der Blutreiniger hatte eine hohe Fähigkeit, Phosphor zu adsorbieren, war frei von Hämolyse und war sicher verwendbar mit der Anzahl feiner Partikel, die die Zulassungsstandards für künstliche Nierenapparate erfüllten.
<<Beispiel 2-2>>
217,6 g N-Methyl-2-Pyrrolidon (NMP, hergestellt von Mitsubishi Chemical Corp.) als gutes Lösungsmittel für organische Polymerharze, 31,6 g Polyvinylpyrrolidon (PVP, K90, hergestellt von BASF SE) als hydrophiles Polymer (wasserlösliches Polymer), 119,2 g Lanthanoxid (hergestellt von Nacalai Tesque, Inc.) anstelle von MOX, und 31,6 g Polyethersulfon (PES, hergestellt von Sumitomo Chemical Co., Ltd.) als hydrophobes Polymer wurden hinzugefügt, und der gleiche Vorgang wie in Beispiel 2-1 wurde durchgeführt, um einen kugelförmigen porös geformten Artikel zu erhalten. Die Partikelgröße des porös geformten Artikel betrug 533 um. Der Wassergehalt mit niedrigem Schmelzpunkt pro g Trockengewicht des PMEA-beschichteten porös geformten Artikels betrug 0,14 g. Die Menge an adsorbiertem Phosphor betrug 9,88 mg-P/ml-Harz. Die Leistung des erhaltenen Blutreinigers ist in der folgenden Tabelle 3 gezeigt. Der Blutreiniger hatte eine hohe Fähigkeit, Phosphor zu adsorbieren, war frei von Hämolyse und war sicher verwendbar mit der Anzahl feiner Partikel, die die Zulassungsstandards für künstliche Nierenapparate erfüllten.
<<Beispiel 2-3>>
Ein kugelförmiger porös geformter Artikel wurde durch den gleichen Vorgang wie in Beispiel 2-1 erhalten, außer dass für die PMEA-Beschichtung 1,0 g PMEA in einer wässrigen Lösung (100 g) von 40 g Methanol/60 g Wasser gelöst wurden, um eine Beschichtungslösung herzustellen. Verschiedene Eigenschaften des erhaltenen Blutreinigers sind in der folgenden Tabelle 3 gezeigt. Der Wassergehalt mit niedrigem Schmelzpunkt pro g Trockengewicht des PMEA-beschichteten porös geformten Artikels betrug 1,30 g. Die Menge an adsorbiertem Phosphor betrug 1,55 mg-P/ml-Harz. Die Leistung des erhaltenen Blutreinigers ist in der folgenden Tabelle 3 gezeigt. Der Blutreiniger hatte eine hohe Fähigkeit, Phosphor zu adsorbieren, war frei von Hämolyse und war sicher verwendbar mit der Anzahl feiner Partikel, die die Zulassungsstandards für künstliche Nierenapparate erfüllten.
<<Vergleichsbeispiel 2-1>>
Ein kugelförmiger porös geformter Artikel wurde durch den gleichen Vorgang wie in Beispiel 2-2 erhalten, außer dass keine PMEA-Beschichtung durchgeführt wurde. Die Leistung des erhaltenen Blutreinigers ist in der folgenden Tabelle 3 gezeigt. Der Wassergehalt mit niedrigem Schmelzpunkt pro g Trockengewicht des porös geformten Artikels betrug 0,10 g. Die Ergebnisse zeigten einen niedrigen Wassergehalt mit niedrigem Schmelzpunkt und eine Hämolyse, die in dem porös geformten Artikel auftrat.
<<Vergleichsbeispiel 2-2>>
Ein kugelförmiger porös geformter Artikel wurde durch den gleichen Vorgang wie in Beispiel 2-1 erhalten, außer dass für die PMEA-Beschichtung 1,2 g PMEA in einer wässrigen Lösung (100 g) von 40 g Methanol/60 g Wasser gelöst wurden, um eine Beschichtungslösung herzustellen. Die Leistung des erhaltenen Blutreinigers ist in der folgenden Tabelle 3 gezeigt. Der Wassergehalt mit niedrigem Schmelzpunkt pro g Trockengewicht des PMEA-beschichteten porös geformten Artikels betrug 1,40 g. Die Menge an adsorbiertem Phosphor betrug 1,45 mg-P/ml-Harz. Ein zu hoher Wassergehalt mit niedrigem Schmelzpunkt führte zu einer geringen Menge an adsorbiertem Phosphor.
<<Vergleichsbeispiel 2-3>>

Ein Blutreiniger wurde auf die gleiche Weise wie in Beispiel 2-1 hergestellt, außer dass kein Waschen mit einer überkritischen Flüssigkeit durchgeführt wurde. Verschiedene Eigenschaften des erhaltenen Blutreinigers sind in der folgenden Tabelle 3 gezeigt. Die Ergebnisse zeigten eine große Anzahl feiner Partikel.
[Tabelle 3]
Tabelle 3

	Beispiel 2-1	Beispiel 2-2	Beispiel 2-3	Vergleichsbeispiel 2-1	Vergleichsbeispiel 2-2	Vergleichsbeispiel 2-3
Hydrophobes Polymer	PMMA	PES	PMMA	PES	PMMA	PMMA
Cytokinadsorptionsmittel	Wasserhaltiges Ceroxid	Lanthanoxid	Wasserhaltiges Ceroxid	Lanthanoxid	Wasserhaltiges Ceroxid	Wasserhaltiges Ceroxid
Hydrophilic polymer	PVP & PMEA	PVP & PMEA	PVP & PMEA	PVP	PVP & PMEA	PVP & PMEA
Wassergehalt mit niedrigem Schmelzpunkt (g)	0,62	0,14	1,30	0,10	1,40	0,62
Kontaktinduzierte Änderungsrate (%)	0,2	0,2	0	0,2	0	0,3
Menge der anhaftenden Blutplättchen (Anzahl (hundert Millionen) der Blutplättchen/ml)	3,6	3,6	3,6	4,1	3,6	3,6
Druckverlust vor Blutverarbeitung (kPa)	7,2	7,3	7,2	7,3	7,2	7,2
Druckverlust nach Blutverarbeitung (kPa)	12.0	12,2	12.0	13,5	12.0	12.0
L/D	1,80	1,80	1,80	1,80	1,80	1,80
Scheinbares Volumen V des porös geformten Artikels (ml)	350	350	350	350	350	350
Flächenmittlere Partikelgröße (µm)	537	533	537	533	537	537
Kumulatives Porenvolumen bei Porendurchmessern von 5 nm oder mehr und 100 nm oder weniger (cm³/g)	0,50	0,55	0,50	0,55	0,50	0,50
Kumulatives Porenvolumen bei Porendurchmessern von 100 nm oder mehr und 200 nm oder weniger (cm³/g)	0,020	0,021	0,020	0,021	0,020	0,020
Menge des adsorbierten Albumins (mg/mL)	21	20	21	20	21	21
IL-1b-Adsorptionsrate (%)	88	96	87	80	88	88
IL-6-Adsorptionsrate (%)	67	77	65	58	66	67
IL-8-Adsorptionsrate (%)	83	96	88	77	85	85
IL-10-Adsorptionsrate (%)	64	71	66	60	65	67
TNF-α-Adsorptionsrate (%)	30	38	31	30	31	30
HMGB1-Adsorptionsrate (%)	94	95	96	90	97	95
Menge des aus Blut adsorbierten Phosphors (mg/ml-Harz)	1,54	9,88	1,55	9,87	1,45	1,55
Anwesenheit oder Abwesenheit von Hämolyse	Abwesend	Abwesend	Abwesend	Anwesend	Abwesend	Abwesend

<<Vergleichsbeispiel 3-1>>
[Synthese von hydrophilem Polymer (biokompatiblem Polymer]
Ein Copolymer aus 2-Methoxyethylmethacrylat (MEMA), N, N-Diethylaminoethylmethacrylat (DEAEMA), und N-Methacryloyloxyethyl-N, N-Dimethylammonium-α-N-Methylcarboxybetain (CMB) wurde durch übliche Lösungspolymerisation synthetisiert. Die Polymerisationsbedingungen umfassten die Durchführung einer Polymerisationsreaktion mit jeder Monomerkonzentration von 1 mol/l bei einer Reaktionstemperatur von 60°C für 8 Stunden in Gegenwart von 0,0025 mol/l Azoisobutyronitril (AIBN) als Initiator in einer Ethanollösung, um eine Polymerlösung zu erhalten. Die erhaltene Polymerlösung wurde tropfenweise in den Diethylether hinzugefügt und ein ausgefälltes Polymer wurde wiedergewonnen. Das wiedergewonnene Polymer wurde durch Umfällungsvorgang unter Verwendung von Diethylether gereinigt. Dann wurde das erhaltene Polymer 24 Stunden unter Bedingungen mit vermindertem Druck getrocknet, um ein hydrophiles Polymer (biokompatibles Polymer) zu erhalten.
Das Molverhältnis zwischen der MEMA-Monomereinheit, der DEAEMA-Monomereinheit und der CMB-Monomereinheit in dem hydrophilen Polymer wurde wie folgt gemessen: das erhaltene hydrophile Polymer wurde in Dimethylsulfoxid gelöst, gefolgt von einer ¹H-NMR-Messung. Aus den Flächenverhältnissen eines Peaks bei 4,32 ppm (abgeleitet von H-Atomen, die für CMB einzigartig sind) und eines Peaks bei 2,63 ppm (abgeleitet von H-Atomen, die für DEAEMA einzigartig sind) und von 0,65 bis 2,15 ppm (der Gesamtmenge an H-Atomen) in dem so berechneten Diagramm wurde das Molverhältnis gemäß den folgenden Ausdrücken berechnet. $\begin{array}{l} Molverh \ddot{a} ltnis des DEAEMA - Monomers = (" Fl \ddot{a} cheverh \ddot{a} ltnis der 2 . 63 ppm - Region " / \\ 2) / (" Fl \ddot{a} chenverh \ddot{a} ltnis der 0 . 65 - 2 . 15 ppm - Region " / 5 - " Fl \ddot{a} cheverh \ddot{a} ltnis der 2 . 63 ppm - \\ Region " \times 0 .3) \times 100 \end{array}$
$\begin{array}{l} Molverh \ddot{a} ltnis des CMB - Monomers = (" Fl \ddot{a} cheverh \ddot{a} ltnis der 4 . 32 ppm - Region " / 2) / \\ (" Fl \ddot{a} chenverh \ddot{a} ltnis der 0 . 65 - 2 . 15 ppm - Region " / 5 - " Fl \ddot{a} cheverh \ddot{a} ltnis der 2 . 63 ppm - Region " \times \\ 0 .3) \times 100 \end{array}$
$\begin{array}{l} Molverh \ddot{a} ltnis des MEMA - Monomers = 100 - Molverh \ddot{a} ltnis des DEAEMA - Monomers - \\ Molverh \ddot{a} ltnis des CMB - Monomers \end{array}$
Das Molverhältnis zwischen der MEMA-Monomereinheit, der DEAEMA-Monomereinheit und der CMB-Monomereinheit im hydrophilen Polymer wurde als 80/10/10 berechnet.
[Herstellung einer Beschichtungslösung]
Das hydrophile Polymer wurde in den 70 Gew./Gew.% Ethylalkohol hinzugefügt. Dann wurde die Mischung 12 Stunden gerührt, um eine Beschichtungslösung mit einer hydrophilen Polymerkonzentration von 0,1 Gew.-% herzustellen.
[Herstellung von Polymerperlen]
Ein hydrophiles Polymer Purosorb (TM) PAD950 (hergestellt von Purolite Corp., Acrylpolymerperlen, volumendurchschnittliche Partikelgröße: 621 µm, kumulatives Porenvolumen bei Porengrößen von 5 nm bis 100 nm: 0,823 cm³/g, kumulatives Porenvolumen bei Porengrößen von 100 nm bis 200 nm: 0,038 cm³/g) wurde verwendet. 2 ml (Trockengewicht: 0,44 g) der mit ultrareinem Wasser gequollenen Perlen wurden in ein konisches 15 ml Polypropylen (PP) -Rohr placiert. Dann wurde 10 ml 70 Gew./Gew.% Ethylalkohol hinzugefügt. Das Rohr wurde unter Verwendung eines Schüttlers (In Vitro Shaker WAVE-S1, hergestellt von TAITEC Corp.) mit einem Schüttelwinkel von 10 Grad bei 40 r/min 12 Stunden lang geschüttelt. Dann wurde die so geschüttelte Lösung durch ein Zellsieb (Mini Cell Strainer II, 70 µm Nylonnetz, hergestellt von Funakoshi Co., Ltd.) filtriert. Die Absorbance bei 220 nm der so filtrierten Lösung wurde unter Verwendung von Shimadzu-Ultraviolett- und sichtbarem Spektrophotometer UV-2600 (hergestellt von Shimadzu Corp.) gemessen. Dann wurden die durch Filtration erhaltenen Perlen erneut in ein konisches 15 ml-Rohr hinzugefügt. Diese Reihe von Vorgängen des Hinzufügen von 70 Gew./Gew.% Ethylalkohol zu dem konischen Rohr, des Schütteln für 12 Stunden unter Verwendung eines Schüttlers und des Entfernen der Lösung durch ein Zellsieb wurde wiederholt durchgeführt, bis die Absorbance bei 220 nm der so filtrierten Lösung 0,03 oder weniger erreichte.
[Beschichtungsverfahren]
Zu dem konischen 15-ml-Rohr, das 2 ml der durch die oben beschriebene Behandlung erhaltenen Polymerperlen enthielt, wurde 10 ml der Beschichtungslösung hinzugefügt, und das Rohr wurde unter Verwendung eines Schüttlers (In Vitro Shaker WAVE-S1, hergestellt von TAITEC Corp. ) mit einem Schüttelwinkel von 10 Grad bei 40 r/min für 3 Stunden. Dann wurde die Lösung nach der Beschichtungsbehandlung durch ein Zellsieb (Mini Cell Strainer II, 70 µm Nylonnetz, hergestellt von Funakoshi Co., Ltd.) filtriert, um beschichtete Perlen zu erhalten. Die Absorbance bei 220 nm der so nach der Beschichtungsbehandlung filtrierten Lösung wurde unter Verwendung von Shimadzu-Ultraviolett- und sichtbarem Spektrophotometer UV-2600 gemessen. Dann wurden die durch Filtration erhaltenen beschichteten Perlen erneut in ein konisches 15 ml-Rohr hinzugefügt. In diesem Zusammenhang wurde die Menge des hydrophilen Polymers in der Beschichtung der Polymerperlen (mg/Trockengewicht g der Perlen) gemäß dem folgenden Ausdruck berechnet. Als Ergebnis betrug die Beschichtungsmenge 14 mg/Trockengewicht g der Perlen. $\begin{array}{l} Gewicht (mg) des hydrophilen Polymers in der L \ddot{o} sung nacht der Behandlung = Gewicht \\ (mg) des hydrophilen Polymers in der L \ddot{o} sung vor der Behandlung \times Absorbance bei 220 nm der \\ L \ddot{o} sung nach der Behalndlung / Absorbance bei der 220 nm der L \ddot{o} sung vor der Behandlung \end{array}$
$\begin{array}{l} Die Beschichtungsmenge (mg / Trockengewicht g der Perlen) = (Gewicht (mg) des \\ hydrophilen Polymers in der L \ddot{o} sung vor der Behandlung - Gewicht (mg) des hydrophilen \\ Polymers in der L \ddot{o} sung nach der Behandlung) / Trockengewicht g der verwendeten Perlen \end{array}$
Anschließend wurde das konische 15-ml-Rohr, das die oben beschriebenen beschichteten Perlen enthielt, im Vakuum (absoluter Druck: 0,003 MPa oder weniger) 15 Stunden bei 50°C getrocknet. Dann wurden 12 ml 20 Gew./Gew.% Ethylalkohol in das konische Rohr hinzugefügt. Das Rohr wurde unter Verwendung eines Schüttlers (In Vitro Shaker WAVE-S1, hergestellt von TAITEC Corp.) mit einem Schüttelwinkel von 10 Grad bei 40 r/min 12 Stunden lang geschüttelt. Dann wurde die Lösung in den imprägnierten Perlen durch ein Zellsieb (Mini-Zellsieb II, 70 µm Nylonnetz, hergestellt von Funakoshi Co., Ltd.) entfernt, und die erhaltenen Perlen wurden erneut in ein konisches 15-ml-Rohr hinzugefügt. Dann wurde eine Reihe von Vorgängen des Hinzufügen von 12 ml ultrareinem Wasser zu dem konischen 15 ml-Rohr, des Schütteln für 3 Stunden unter Verwendung eines Schüttlers und des Entfernen der Lösung durch ein Zellsieb insgesamt fünfmal wiederholt durchgeführt. Schließlich wurde das konische Rohr mit 12 ml Kochsalzlösung (Otsuka Normal Saline, hergestellt von Otsuka Pharmaceutical Factory) gepackt und durch γ-strahlung sterilisiert, um einen porös geformten Artikel zu erhalten.
Der Wassergehalt mit niedrigem Schmelzpunkt pro g Trockengewicht des erhaltenen porös geformten Artikels war so niedrig wie 0,10 g, und die kontaktinduzierte Änderungsrate des porös geformten Artikels führte zu ungünstigen Ergebnissen von 0,3%. Der niedrige Wassergehalt mit niedrigem Schmelzpunkt ist wahrscheinlich teilweise darauf zurückzuführen, dass der Trocknungsschritt nach dem Beschichten mit dem hydrophilen Polymer durchgeführt wurde. Die ungünstige kontaktinduzierte Änderungsrate ist wahrscheinlich teilweise darauf zurückzuführen, dass der porös geformte Artikel vor dem Beschichten mit dem hydrophilen Polymer zerbrechliche Perlen war und nicht das hydrophobe Polymer war.
<<Vergleichsbeispiel 3-2>>
[Herstellung eines porös geformten Artikels]
110 g N-Methyl-2-Pyrrolidon (NMP, Mitsubishi Chemical Corp.) und 150 g eines wasserhaltigen Ceroxidpulvers mit einer durchschnittlichen Partikelgröße von 30 µm (Konan Muki Co., Ltd.) wurden in einen rostfreien Kugelmühlentopf (Kapazität: 1 l) hinzugefügt, der mit 1,5 kg rostfreien Kugeln mit einem Durchmesser von 5 mmϕ gepackt war. Die Mahl- und Mischbehandlung wurde bei einer Anzahl von Umdrehungen von 75 rpm für 150 Minuten durchgeführt, um eine gelbe Aufschlämmung zu erhalten. Zu der erhaltenen Aufschlämmung wurden 15 g Polyethersulfon (Sumitomo Chemical Co., Ltd., Sumika Excel 5003PS (Handelsname), OH-Terminusqualität, terminale Hydroxygruppenzusammensetzung: 90 (Mol-%)) und 2 g eines wasserlöslichen Polymers Polyethylenglykol (PEG35.000, Merck Co., Ltd.) gegeben, und die Mischung wurde in einem Auflösungsgefäß auf 60°C erwärmt und unter Verwendung einer Rührklinge gerührt und gelöst, um eine homogene Aufschlämmungslösung zum Formen zu erhalten.
Die erhaltene Aufschlämmungslösung zum Formen wurde auf 60°C erwärmt und dem Inneren eines zylindrischen Drehbehälters zugeführt, in dem eine Düse mit einem Durchmesser von 5 mm an der Seite geöffnet wurde. Dieser Behälter wurde gedreht, um durch Zentrifugalkraft (15 G) Flüssigkeitströpfchen aus der Düse zu bilden. Anschließend wurde ein Polypropylendeckel über einem räumlichen Abschnitt zwischen dem Drehbehälter und einem Koagulationsgefäß gelegt. Man ließ die Flüssigkeitströpfchen in dem räumlichen Abschnitt mit einer auf 50°C geregelten Temperatur und einer auf 100°C geregelten relativen Luftfeuchtigkeit wandern und dann zu Wasser als auf 80°C erwärmte Koagulationsflüssigkeit gelangen, die in einem Koagulationsgefäß mit einer oberen Öffnung zurückgehalten wurde, um die Aufschlämmung zum Formen zu koagulieren. Waschen und Klassifizieren wurden weiter durchgeführt, um einen kugelförmigen porös geformten Artikel zu erhalten.
[PMEA-Beschichtung eines porös geformten Artikels]
Ein zylindrisches Gefäß (ausgestattet mit einem Glasfilter am Boden) wurde mit 50 ml des erhaltenen porös geformten Artikels gepackt. Anschließend wurden 0,2 g PMEA (Mn: 20.000, Mw/Mn: 2,4) in einer wässrigen Lösung (100 g) von 40 g Ethanol/60 g Wasser gelöst, um eine Beschichtungslösung herzustellen. Das mit dem porös geformten Artikel gepackte Gefäß wurde vertikal gehalten, und die Beschichtungslösung von oben mit einer Fließgeschwindigkeit von 100 ml/min injiziert, so dass die Beschichtungslösung mit dem porös geformten Artikel in Kontakt gebracht wurde, der dann mit reinem Wasser gewaschen wurde. Nach dem Waschen mit reinem Wasser wurde die Beschichtungslösung im Gefäß mit 0,1 Mpa Luft abgeblasen. Das Modul wurde in einen Vakuumtrockner gestellt, 15 Stunden im Vakuum bei 35°C getrocknet, und mit Gammastrahlung bei 25 Kgy in der Atmosphäre sterilisiert.
Der Wassergehalt mit niedrigem Schmelzpunkt pro g Trockengewicht des erhaltenen porös geformten Artikels war so niedrig wie 0,10 g, und die kontaktinduzierte Änderungsrate des porös geformten Artikels führte zu ungünstigen Ergebnissen von 0,4%. Dies liegt wahrscheinlich daran, dass das in der Aufschlämmungslösung zum Formen des porös geformten Artikels verwendete Polyethylenglykol (PEG35.000, Merck Co., Ltd.) in Wasser löslich war und daher nicht in dem porös geformten Artikel verblieb. Als Ergebnis der Untersuchung der Menge an PMEA in dem porös geformten Artikel durch ATR-IR wurde bestätigt, dass die Menge an PMEA in dem porös geformten Artikel in der Größenordnung von 25% liegt.
<<Vergleichsbeispiel 3-3>>
Ein kugelförmiger porös geformter Artikel wurde auf die gleiche Weise wie das in Vergleichsbeispiel 3-2 beschriebene Verfahren erhalten, außer dass: die Menge an NMP auf 147 g geändert wurde; die Menge des wasserhaltigen Ceroxidpulvers (Konan Muki Co., Ltd.) auf 80,5 g geändert wurde; die Mahl- und Mischbehandlung 200 Minuten lang durchgeführt wurde; und zu der erhaltenen Aufschlämmung 21,3 g Polyethersulfon (Sumitomo Chemical Co., Ltd., Sumika Excel 5003PS (Handelsname), OH-Terminusqualität, terminale Hydroxygruppenzusammensetzung: 90 (Mol-%)) und 21,3 g eines wasserlöslichen Polymers Polyvinylpyrrolidon (PVP, BASF Japan, Luvitec K30 Powder (Handelsname)) hinzugefügt wurden.
Der Wassergehalt mit niedrigem Schmelzpunkt pro g Trockengewicht des erhaltenen porös geformten Artikels war so niedrig wie 0,10 g, und die kontaktinduzierte Änderungsrate des porös geformten Artikels führte zu ungünstigen Ergebnissen von 0,4%. Dies liegt wahrscheinlich daran, dass das in der Aufschlämmungslösung zum Formen des porös geformten Artikels verwendete Polyvinylpyrrolidon (PVP, BASF Japan, Luvitec K30 Powder (Handelsname)) in Wasser löslich war und daher nicht in dem porös geformten Artikel verblieb. Als Ergebnis der Untersuchung der Menge an PMEA in dem porös geformten Artikel durch ATR-IR wurde bestätigt, dass die Menge an PMEA in dem porös geformten Artikel in der Größenordnung von 25% liegt.
<<Einfluss des Lösungsmittels in der PMEA-Beschichtungslösung>>
In den oben beschriebenen Vergleichsbeispielen 3-2 und 3-3 wurde eine wässrige Lösung von 40 g Ethanol/60 g Wasser als PMEA-Beschichtungslösung verwendet. Im Gegensatz dazu wurde in Beispiel 1-8 der vorliegenden Anmeldung eine wässrige Lösung von 45 g Methanol/55 g Wasser verwendet. In den Beispielen 2-1 bis 2-3 der vorliegenden Anmeldung wurde eine wässrige Lösung von 40 g Methanol/60 g Wasser verwendet. 5 ist ein Diagramm, das die PMEA-Löslichkeit eines Lösungsmittels in der PMEA-Beschichtungslösung zeigt. 6 zeigt ein Beispiel einer ATR/FT-IR-Analyse an dem porös geformten Artikel, der Polyethersulfon (PES) und MOX nach der PMEA-Beschichtung enthält. In 6 zeigt C1 einen Peak, der von der C=C-Bindung von PES abgeleitet ist, und C2 zeigt einen Peak, der von der C=O-Bindung von PMEA abgeleitet ist. 7 zeigt einen Unterschied in der Menge der PMEA-Beschichtung unter den Lösungsmitteln in der PMEA-Beschichtungslösung. Wenn die gleichen oder ähnliche PMEA-Konzentrationen verwendet werden, ist es offensichtlich, dass sich die Menge der Beschichtung in Abhängigkeit von der Art des verwendeten Lösungsmittels drastisch (etwa viermal) unterscheidet. Die Menge der Beschichtung durch Messung unter Verwendung eines UV-Messgeräts und das C2/C1-Verhältnis von ATR zeigten die gleiche Tendenz. Daher beträgt das Methanol:Wasser-Verhältnis als Lösungsmittel in der PMEA-Beschichtungslösung bevorzugt 80:20 bis 40:60, bevorzugter 70:30 bis 45:55, noch bevorzugter 60:40 bis 45:55.
INDUSTRIELLE ANWENDBARKEIT
Der erfindungsgemäße Blutreiniger weist eine hervorragende Blutverträglichkeit auf, weist eine günstige Zytokinadsorptionsleistung auf, weist einen geringen Druckverlust vor und nach Blutverarbeitung auf und ist sicher verwendbar. Daher kann der erfindungsgemäße Blutreiniger in geeigneter Weise in Therapien zur Entfernung von Zytokinen und HMGB1 im Körper verwendet werden. In einer Ausführungsform weist der erfindungsgemäße Blutreiniger eine hohe Fähigkeit zur Adsorption von Phosphor auf, ist frei von Hämolyse und sicher verwendbar. Daher kann der Blutreiniger gemäß der vorliegenden Erfindung in geeigneter Weise in Therapien zur regelmäßigen Entfernung von im Körper angesammeltem Phosphor verwendet werden.
Bezugszeichenliste

1: Thermostatbad
2: Versuchstabelle
3: Pumpe
4: Säule mit porösem Absorptionsmittel (Phosphorabsorber)
5: Manometer
6: Probenahme

ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNG
Diese Liste der vom Anmelder aufgeführten Dokumente wurde automatisiert erzeugt und ist ausschließlich zur besseren Information des Lesers aufgenommen. Die Liste ist nicht Bestandteil der deutschen Patent- bzw. Gebrauchsmusteranmeldung. Das DPMA übernimmt keinerlei Haftung für etwaige Fehler oder Auslassungen.
Zitierte Patentliteratur

JP 2017185037 [0020]
JP 2016514568 [0020]
JP 2007130194 [0020]
WO 2015/098763 [0020]
WO 2015/125890 [0020]
WO 2017/082423 [0020]
WO 2018/212269 [0020]
WO 2019/189881 [0020]
WO 2019/189884 [0020]
WO 2011/125758 [0020]
JP 2002102335 [0020]
JP 4671419 [0020]

Claims

Blutreiniger mit einem Körpergefäß und einem porös geformten Artikel, der in dem Körpergefäß angeordnet ist, wobei: der porös geformte Artikel ein hydrophobes Polymer und ein hydrophiles Polymer umfasst, einen Wassergehalt mit niedrigem Schmelzpunkt von 0,12 g oder mehr und 2,00 g oder weniger pro g Trockengewicht des porös geformten Artikels aufweist, und eine kontaktinduzierte Änderungsrate von 0% oder mehr und 0,2% oder weniger aufweist; und eine Menge an Blutplättchen, die pro ml Blut anhaften, wenn das Blut mit dem porös geformten Artikel in Kontakt gebracht wird, 400000000 Blutplättchen/ml oder weniger beträgt.
Blutreiniger nach Anspruch 1, wobei der porös geformte Artikel in Form von Kugelpartikeln vorliegt.
Blutreiniger nach Anspruch 2, wobei der porös geformte Artikel eine flächendurchschnittliche Partikelgröße von 300 µm oder mehr und 1000 µm oder weniger aufweist.
Blutreiniger nach Anspruch 1, wobei ein kumulatives Porenvolumen bei Porendurchmessern von 5 nm oder mehr und 100 nm oder weniger des porös geformten Artikels 0,5 cm³/g oder mehr beträgt, und ein kumulatives Porenvolumen bei Porendurchmessern von 100 nm oder mehr und 200 nm oder weniger des porös geformten Artikels 0,2 cm³/g oder weniger beträgt.
Blutreiniger nach Anspruch 1, wobei eine an dem porös geformten Artikel adsorbierte Menge an Albumin 13 mg/ml oder mehr und 90 mg/ml oder weniger beträgt.
Blutreiniger nach Anspruch 1, wobei der Blutreiniger ein Blutreiniger zur Verarbeitung von Vollblut ist.
Blutreiniger nach Anspruch 1, wobei das hydrophobe Polymer mindestens ein Mitglied ist, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einem Styrolpolymer, einem Polyethersulfonpolymer und einem Polysulfonpolymer.
Blutreiniger nach Anspruch 1, wobei das hydrophile Polymer ein Monomer umfasst, das durch die folgende chemische Formel (1) dargestellt wird:
wobei R¹ ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe darstellt, R²-CH₂(CH₂)_qOCtH_2t+1 oder - CH₂C_mH_2m+1 darstellt, q 1 bis 5 darstellt, t 0 bis 2 darstellt, und m 0 bis 17 als monomere Einheit darstellt.
Blutreiniger nach Anspruch 1, wobei eine Adsorptionsrate für die Zytokine IL-1b, IL-6, IL-8 und IL-10 50% oder mehr beträgt.
Blutreiniger nach Anspruch 1, wobei eine Adsorptionsrate für ein Cytokin TNF-α 30% oder mehr beträgt.
Blutreiniger nach Anspruch 1, wobei eine Adsorptionsrate für ein Alarmin HMGB-1 50% oder mehr beträgt.