TW202102275A - 血液淨化器 - Google Patents

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Abstract

本發明係提供一種具有多孔性成形體的血液淨化器，其係在血小板不易附著之血液適合性上優異，具有良好的細胞激素吸附性能，血液處理前後的壓力損失低，且可安全使用。本發明揭露了一種血液淨化器，其係具有主體容器，及收納於上述主體容器內的多孔性成形體。上述多孔性成形體，包含疏水性聚合物及親水性聚合物，對上述多孔性成形體之乾燥重量每1g的低熔點水分量為0.12g以上2.00g以下，上述多孔性成形體之接觸變化率為0%以上0.2%以下，且使上述多孔性成形體接觸血液時，對血液每1mL之血小板附著量為4.00億個/毫升以下。

Description

血液淨化器
本發明係關於一種血液淨化器。
在以敗血症為首之缺血性疾病的治療中，從患者的血液中除去被認為係其致病因子的發炎性介質例如細胞激素及警訊蛋白(alarmin)等之各種分離療法已經實行。近年來，作為分離療法之一，藉由吸附來除去發炎性介質的吸附型血液淨化器的開發持續進展。
已經上市的吸附型血液淨化器，可列舉例如：Toraymyxin(註冊商標)(東麗‧醫療股份有限公司)，其使用將具有內毒素除去機能的纖維纏繞成捲狀的吸附體；SepXiris(註冊商標)(Baxter股份有限公司)，其係使用具有警訊蛋白(HMGB1)及細胞激素(IL-6等)吸附機能的中空纖維，為連續性血液淨化療法(CRRT)用吸附型血液淨化器；以及CytoSorb(註冊商標)(CytoSorbents公司)，其使用具有細胞激素除去機能之多孔性聚合物之多孔性成形體。
由於血液淨化器直接接觸到患者的血液，因此必須具有生體適合性。為了賦予血液淨化器生體適合性，吸附體係以生體適合性聚合物塗覆，典型係以親水性聚合物塗覆。
例如，專利文獻1揭露一種抗血栓性塗覆材料，其係藉由在含有特定構造之單體的甲醇溶液中加入特定的自由基聚合起始劑進行聚合反應而製造。此抗血栓性塗覆材料可塗布於ePTFE製人工血管等之人工器官、及導管等之醫療器材，以使其等具有生體適合性。
專利文獻2揭露一種特定構造之共聚物，其包含具有非離子性基團的單體單元、具有鹼性含氮官能基的單體單元、以及在形成均聚物時N值為2以下之單體單元。藉由將此共聚物塗覆於過濾器上，可提供一種生物來源液處理過濾器，其可處理含有紅血球的生物來源液而不對紅血球造成不良影響。
專利文獻3揭露將具有複數個兩性離子部分及低聚乙二醇部分中至少一種的交聯聚合物材料，塗覆於作為吸附體的多孔質成形體上。
專利文獻4揭露一種生體適合性聚合物，其係使N-甲基丙烯醯氧基乙-N,N-二甲銨-α-N-甲基羧基甜菜鹼(CMB)，與由具有一個雙鍵及有機基團的烯烴化合物所表示之具生體適合性的聚合性單體共聚合所產生者。
專利文獻5揭露一種生體適合性聚合物，其係使丙烯酸2-甲氧基乙酯(MEA)，與N-甲基丙烯醯氧基乙-N,N-二甲銨-α-N-甲基羧基甜菜鹼(CMB)共聚合所產生之生體適合性聚合物，且CMB在全單體單元中含有1~7莫耳%。
專利文獻6揭露一種生體適合性聚合物，其係使丙烯酸2-甲氧基乙酯(MEA)，與氫氧化[2-(甲基丙烯醯氧基)乙基]二甲基(3-磺 丙基)銨(SPB)或氫氧化[3-(甲基丙烯醯胺基)丙基]二甲基(3-磺丙基)銨(SPBA)共聚合所產生之生體適合性聚合物，且SBAC在全單體單元中含有1~7莫耳%。
專利文獻7揭露一種含有多孔性成形體的血液處理用磷吸附劑，前述多孔性成形體含有有機高分子樹脂及無機離子吸附物，具有特定之眾數微孔徑範圍。
專利文獻8揭露一種血液處理用磷吸附劑，其係於多孔性成形體表面塗覆生體適合性聚合物，前述多孔性成形體含有有機高分子樹脂及無機離子吸附物，具有特定之眾數微孔徑範圍。
專利文獻9揭露一種具有中空絲狀透析膜的血液淨化器，前述中空絲狀透析膜含有強化磷排除的無機離子吸附體。
專利文獻10及11，揭露一種具有多孔性成形體的血液淨化器，前述多孔性成形體含有降低金屬溶出物微粒子的無機離子吸附體。
專利文獻12揭露一種吸附材料，其係用於壓低血液中有益蛋白質之損失，同時亦吸附除去細胞激素及HMGB1。其揭露了PES+PEG35000+水合氧化鈰以及EVOH+PVP(K30)+水合氧化鈰此2種實施例，但由於PEG35000及PVP(K30)可溶於水，因此不適合如本發明之血液過濾。
專利文獻7至11，雖特別提到從血液吸附去除磷之性能，但未有任何關於從血液良好吸附去除細胞激素之揭露。
專利文獻12，雖然揭露了一種含有疏水性聚合物、親水性聚合物及細胞激素吸附體的多孔性成形體，但親水性聚合物未使用重量平 均分子量1,100,000以上的聚乙烯吡咯烷酮，因此HMGB1之吸附率小於60%而不理想。如此之吸附型血液淨化器，除了在缺血性疾病的治療外，亦被期待可活用於心臟手術及臟器移植手術等之發炎性介質之過剩產生會成為問題的情況。
專利文獻13，揭露了藉由在血液透析治療時使透析液中含吸附劑之透析組成物循環，可使磷吸附劑不與血液直接接觸而有效率地去除血液中的磷。
專利文獻14，揭露了一種血液透析系統，其係將由聚陽離子聚合物所成之磷吸附劑與血液透析器各別配置，前述吸附劑於體外血液循環路線將血液中蓄積的磷去除。
專利文獻15，揭露一種多孔性成形體，其係適用於將磷等高速吸附去除的吸附劑。
【先前技術文獻】
【專利文獻】
【專利文獻1】日本特開2017-025285號公報
【專利文獻2】日本特開2017-185037號公報
【專利文獻3】日本特表2016-514568號公報
【專利文獻4】日本特開2007-130194號公報
【專利文獻5】國際公開第2015/098763號
【專利文獻6】國際公開第2015/125890號
【專利文獻7】國際公開第2017/082423號
【專利文獻8】國際公開第2018/212269號
【專利文獻9】日本特開2019-177042號公報
【專利文獻10】國際公開第2019/189881號
【專利文獻11】國際公開第2019/189884號
【專利文獻12】日本特開2017-86563號公報
【專利文獻13】國際公開第2011/125758號
【專利文獻14】日本特開2002-102335號公報
【專利文獻15】日本專利第4671419號公報
【非專利文獻】
【非專利文獻1】Shigeaki Morita, Masaru Tanaka及Yukihiro Ozaki, 「Time-Resolved In Situ ATR-IR Observations of the Process of Sorption of Water into a Poly (2-methoxyethyl acrylate) Film」, Langmuir, 2007, 23 (7)，公開日(網路)2007年3月3日，pp.3750-3761
【非專利文獻2】T. Tsuruta, J. Biomater.等，「The roles of water molecules in the interfaces between biological systems and polymers」, Sci. Polvm. Ed., 21, 2010, pp.1827-1920
本發明目的之一在於提供一種具有多孔性成形體的血液淨化器，其其係在血小板不易附著之血液適合性(以下，簡稱為「血液適合 性」)上優異，具有良好的細胞激素吸附性能，血液處理前後的壓力損失低，且可安全使用。
在一實施型態中，本發明之目的之一在於提供一種可維持多孔性成形體之吸附性，同時具有經改善之血液適合性的多孔性成形體。
在一實施型態中，本發明之目的之一在於提供解決上述專利文獻1至6等所記載的歷來具有生體適合性聚合物之醫療機器中的一個或多個課題。
例如，若將上述專利文獻1到3等所記載的歷來之生體適合性聚合物塗覆於作為吸附體之多孔性成形體(在本發明說明書中亦稱為「塗覆」)，可提升多孔性成形體之生體適合性，但多孔性成形體之表面會被親水化，對為疏水性蛋白質之發炎性介質的吸附性會降低。因此，生體適合性之提升與吸附性之提升係被認為是需取捨之關係。
本發明人們，藉由調整多孔性成形體所含低熔點水分量，發現可得到血液適合性優異的血液淨化器，且成功降低血液淨化器的血液處理前後之壓力損失。進一步地，藉由調整多孔性成形體所含低熔點水分量，可得到具有良好細胞激素吸附性能的血液淨化器，並且，發現藉由調整多孔性成形體之接觸變化率(亦稱為「攪拌磨耗率」)，可得到可安全使用的血液淨化器，從而完成本發明。
以下，列舉本發明之實施型態之例子。
〔1〕
一種血液淨化器，其特徵係其為具有主體容器及收納於上述主體容器內的多孔性成形體的血液淨化器；
上述多孔性成形體，含有疏水性聚合物及親水性聚合物，對上述多孔性成形體之每1g乾燥重量的低熔點水分量為0.12g以上2.00g以下，上述多孔性成形體之接觸變化率為0%以上0.2%以下；且使上述多孔性成形體接觸血液時，對血液每1mL之血小板附著量為4.00億個/毫升以下。
〔2〕
如第1項所記載之血液淨化器，其中，上述多孔性成形體，為球狀粒子的型態。
〔3〕
如第2項所記載之血液淨化器，其中，上述多孔性成形體之面積平均粒徑，為300μm以上1,000μm以下。
〔4〕
如第1項所記載之血液淨化器，其中，上述多孔性成形體之5mm以上100nm以下之微孔直徑的積算微孔容量為0.5cm3/g以上；上述多孔性成形體之100nm以上200nm以下之微孔直徑的積算微孔容量為0.2cm3/g以下。
〔5〕
如第1項所記載之血液淨化器，其中，上述多孔性成形體之白蛋白吸附量為13mg/mL以上90mg/mL以下。
〔6〕
如第1項所記載之血液淨化器，其中，上述血液淨化器為用於處理全 血的血液淨化器。
〔7〕
如第1項所記載之血液淨化器，其中，上述疏水性聚合物，為選自於苯乙烯系聚合物、聚醚碸系聚合物及聚碸系聚合物所組成之群組中的至少一種。
〔8〕
如第1項所記載之血液淨化器，其中，上述親水性聚合物，包含由下述化學式(1)所表示之單體作為單體單元：
Figure 109110641-A0202-12-0008-1
(化學式(1)中，R1為氫原子或甲基，R2為-CH2(CH2)qOCtH2t+1或-CH2CmH2m+1，q為1~5，t為0~2，m為0~17)。
〔9〕
如第1項所記載之血液淨化器，其中，對細胞激素之IL-1b、IL-6、IL-8及IL-10的吸附率為50%以上。
〔10〕
如第1項所記載之血液淨化器，其中，對細胞激素之TNF-α的吸附率為30%以上。
〔11〕
如第1項所記載之血液淨化器，其中，對警訊蛋白HMGB1的吸附率為50%以上。
本發明之血液淨化器，其係血液適合性優異，具有良好的細胞激素吸附性能，血液處理前後的壓力損失低，且可安全使用。
在理想的實施型態中，本發明之血液淨化器，即使在體外循環治療時之高血液流速之情形，對血液中之細胞激素及高遷移率族蛋白1(HMGB1)之選擇性及吸附性仍優異，不會對血液中的其他成分造成影響，可必要量地排除血液中的細胞激素及高遷移率族蛋白1(HMGB1)。
1:恆溫槽
2:實驗台
3:泵
4:放入多孔性吸收體(磷吸收劑)的管柱
5:壓力計
6:樣品
【圖1】表示AmberliteTMXADTM1180N的Log微分微孔容積分布及積算微孔容量之圖表，採用BJH法之脫附積算微孔容量，使用Harkins and Jura方程式以Faas校正。圖中的「更大」係指微孔徑為該微孔徑以上的積算微孔容量。
【圖2】表示多孔性成形體之DSC測定結果之一例的圖。
【圖3】表示AmberliteTMXADTM1180N之累積面積粒度分布之圖表。
【圖4】本實施型態之血液淨化器的磷吸附量之管柱流動試驗裝置的概要圖
【圖5】表示因PMEA塗覆溶液之溶劑而異之PMEA溶解性的圖。
【圖6】含有PMEA塗覆後之PES及MOX的多孔性成形體的 ATR/FT-IR分析之一例。
【圖7】說明因PMEA塗覆溶液之溶劑而異的PMEA塗覆量之差異的圖表。
〔血液淨化器〕
本實施型態之血液淨化器，具有主體容器，及被收納於主體容器內之多孔性成形體。主體容器，一般而言，具有血液入口、內部空間及血液出口，內部空間可收納多孔性成形體。血液淨化處理時，一般而言，處理前之血液通過血液入口被導入內部空間，藉由與存在於內部空間之本實施型態之多孔性成形體接觸而被處理，經處理的血液可通過血液出口流出。主體容器之形狀，無特別限制，例如，可列舉為筒狀、典型的圓筒狀之管柱等。
〔低熔點水分量〕
多孔性成形體，含有疏水性聚合物及親水性聚合物，對多孔性成形體之每1g乾燥重量的低熔點水分量為0.12g以上2.00g以下，理想係0.12g以上1.85g以下，進一步理想係0.37g以上1.85g以下。一實施型態中，低熔點水分量之上限，亦可為1.35g以下。
已被報導基於構成多孔性成形體之聚合物表面之親水基，例如甲氧基及羰基等之量，中間水會等比例增加。已知(例如，參照非專利文獻1)中間水越多，血漿蛋白之吸附及變性越減輕，此外，中間水越多，對多孔性成形體之血小板之黏著性越降低，血小板之活性化會降低。 於構成多孔性成形體之聚合物表面吸附的水，可分類為與聚合物之親水基強烈交互作用的「不凍水」、與親水基無交互作用的「自由水」、與親水基為弱交互作用的「中間水」。中間水，係與通常的在0℃結凍之水，對生物界面造成的影響完全不同，可認為血液適合性優異的材料，其中間水之存在係重要。一般而言，「中間水」，被定義為在低於0℃下結凍的水(例如，參照非專利文獻2)。相對於此，本發明人等，使用優先權日時最新的DSC及分析系統解析多孔性成形體中所含有的水，結果確認：與構成多孔性成形體之聚合物中之親水基交互作用、對血液適合性造成重要影響的水，為低於0.18℃下結凍的水。本發明說明書中，將低於0.18℃下結凍的水定義為「低熔點水」，「低熔點水分量」為多孔性成形體所吸附的低於0.18℃下結凍之水的量。
歷來，由於被認為對生物界面造成影響的是於聚合物表面存在之水的「中間水」之比例，因此在構成多孔性成形體之聚合物表面之水的解析中，僅著眼於「中間水」相對於通常的在0℃結凍之水的比例。本發明人等，首次發現低於0.18℃下結凍之水的「低熔點水」的量，不僅在所謂溶血少且血小板附著量少之血液適合性上重要，亦對多孔性成形體之磷離子、細胞激素及警訊蛋白等之吸附率亦造成影響。
藉由使對多孔性成形體之每1g乾燥重量的低熔點水分量為0.12g以上2.00g以下，可表現溶血少且血小板附著量少等之血液適合性，其理由，雖不受侷限於理論，但發明人係推測如下。亦即，原因是上述血漿蛋白質之吸附及血漿蛋白質之變性減輕。可認為由於細胞激素及警訊蛋白為低分子之蛋白質，同樣依據「低熔點水分量」而等比例地更容易吸附 於多孔性成形體。分子量較大的TNF-α及HMGB1的吸附，亦需要一定程度的「低熔點水分量」，但由於分子量之影響，係具有依據「低熔點水分量」而等比例地稍微減少的傾向。基於上述情形，低熔點水分量少於0.12g時多孔性成形體之血液適合性會惡化，溶血的產生、血小板附著量增加等會導致血液淨化器之壓力損失上昇。低熔點水分量若多於2.00g，為細胞激素中的一種的TNF-α的吸附率與為警訊蛋白之HMGB1的吸附率有下降的傾向。
本實施型態之血液淨化器之製造中，為了得到血液適合性優異且具有良好細胞激素吸附性能的血液淨化器，對多孔性成形體之每1g乾燥重量的低熔點水分量必須調整為0.12g以上2.00g以下的範圍。對多孔性成形體之每1g乾燥重量的低熔點水分量少於0.12g時，血液適合性不佳因此有血液處理後之血液淨化器之壓力損失大幅上昇的傾向，進一步地有難以獲得目標之細胞激素之吸附性能的傾向。對多孔性成形體之每1g乾燥重量的低熔點水分量若多於2.00g，細胞激素中為較高分子量的TNF-α的吸附率有降低的傾向，為警訊蛋白之高遷移率族蛋白1(HMGB1)的吸附率亦有降低的傾向。
〔細胞激素的吸附率〕
TNF-α以外之細胞激素之吸附率為50%以上，理想為60%以上，進一步理想為70%以上，此等，可藉由使對多孔性成形體之每1g乾燥重量的低熔點水分量為0.12g以上而達成。TNF-α吸附率，為30%以上，理想為60%以上，此等，可藉由使對多孔性成形體之每1g乾燥重量的低熔點水分量為0.12g以上2.00g以下而達成。對多孔性成形體之每1g乾燥重量的低 熔點水分量若多於2.00g，TNF-α吸附率有變為少於30%的傾向而不理想。
為警訊蛋白之高遷移率族蛋白1(HMGB1)的吸附率為60%以上，理想為65%以上，進一步理想為90%以上，此等，可藉由使對多孔性成形體之每1g乾燥重量的低熔點水分量為0.12g以上2.00g以下而達成。對多孔性成形體之每1g乾燥重量的低熔點水分量若多於2.00g，HMGB1吸附率有變為少於60%的傾向而不理想。
理想係，藉由使多孔性成形體含有後述特定的細胞激素吸附體，可使為警訊蛋白之高遷移率族蛋白1(HMGB1)的吸附率為90%以上。
〔接觸變化率〕
本實施型態之血液淨化器所使用之多孔性成形體的接觸變化率，理想為0%以上0.2%以下，進一步理想為0%以上0.1%以下，更理想為0%。接觸變化率，係攪拌多孔性成形體使其互相接觸時，其一部分破損變為微粒子而減少的質量之變化率，為多孔性成形體表示多孔性成形體之強度或脆性的指標。目前為止，明確表示多孔性成形體的強度或脆性的指標不存在，本案發明人們發現，該接觸變化率若高於0.2%，在輸送血液淨化器時，以及使用於血液過濾時，藉由多孔性成形體彼此的接觸，多孔性成形體會破損，可成為血液淨化器之壓力損失之上昇的原因。藉由使接觸變化率在0%以上0.2%以下的範圍內，可抑制微粒子的產生，提供安全性進一步優異的血液淨化器。
為了將接觸變化率調整為在0%以上0.2%以下之範圍內， 藉由在多孔性成形體塗覆親水性聚合物所得多孔性成形體的情況，理想係塗覆親水性聚合物前之多孔性成形體由疏水性聚合物構成。含有細胞激素吸附體之多孔性成形體的情形，理想係多孔性成形體之成形用漿液溶液中，含有水不溶性(高分子量且含有交聯構造，難以溶於水)的親水性聚合物。成形用漿液溶液，亦可含有聚乙烯吡咯烷酮。聚乙烯吡咯烷酮雖為水溶性，但由於其與疏水性聚合物之親和性高，因此有在所得多孔性成形體中會殘留許多聚乙烯吡咯烷酮的傾向。聚乙烯吡咯烷酮，可列舉例如聚乙烯吡咯烷酮K90(BASF社製，重量平均分子量為1,200,000)。進一步理想係再以親水性聚合物塗覆多孔性成形體。
〔主體容器〕
一實施型態中，理想係本實施型態之血液淨化器之有效長L與斷面直徑D的比L/D為1.00以上2.30以下。L/D若為1.00以上，則容易製造血液淨化器。L/D若為2.30以下，可抑制血液處理後的血液淨化器之壓力損失之上昇。
本發明說明書中，「有效長L」，係指主體容器之內部空間中多孔性成形體所占區域的，長邊方向(一般而言，為血液之流動方向)的長度。「圓等效直徑D」，係指主體容器之內部空間中多孔性成形體所占區域的，短邊方向(與長邊方向垂直之方向)之斷面之圓等效直徑，其係基於下述式(1)計算：
D=2√(V/L/3.14)...(1)
上述式(1)中，V指前述主體容器內之前述多孔性成形體所占區域的表觀容積。多孔性成形體所占區域的表觀容積V，並非多孔性成形體之 實體積，而是包含多孔性成形體之空隙之區域的容積。
本實施型態之血液淨化器之表觀容積V，理想為210mL以上500mL以下，進一步理想為260mL以上500mL以下，更理想為310mL以上500mL以下，進一步更理想為360mL以上500mL以下。藉由使表觀容積V為210mL以上，可在血液流經管柱時發揮迅速吸附性能。藉由使表觀容積V為500mL以下，可減少血液流經血液淨化器時的充填容積(priming volume)，減少對生物體之負荷。
〔壓力損失〕
一實施型態中，將具有3.75mPa．s以上3.85mPa．s以下之黏度的聚乙烯吡咯烷酮水溶液以400毫升/分鐘之通液速度流經本實施型態之血液淨化器時，血液處理前之血液淨化器的壓力損失為少於於13kPa，且血液處理後之血液淨化器之壓力損失為少於13kPa。血液處理前後之壓力損失為少於13kPa，係指血液淨化器即使過濾血液(血液處理)也不易堵塞，血液之過濾(血液處理)係容易。
具有良好細胞激素吸附性能的多孔性成形體，亦容易吸附紅血球或血小板。此時多孔性成形體之血液適合性若低，血漿蛋白質之吸附及變性會導致血液淨化器堵塞，成為壓力損失上昇之原因。因此，歷來，係無法製作具有具良好細胞激素吸附性能且血液處理前後之壓力損失低之多孔性成形體的血液淨化器。對此，由於藉由使低熔點水分量為0.12g以上，可抑制血漿蛋白質之吸附及變性，得到多孔性成形體幾乎無溶血、血小板附著量亦少等之血液適合性優異的多孔性成形體，因此，可具有良好細胞激素吸附性能，同時血液處理後之壓力損失亦可調整為少於 13kPa。
上述聚乙烯吡咯烷酮水溶液，可如此調製：對超純水1L逐次少量加入聚乙烯吡咯烷酮(PVP，BASF公司製，K90)，攪拌至完全溶解所得溶液之黏度，以黏度測定機(TVE-25L，東機產業公司製)測定，並加入聚乙烯吡咯烷酮直到變為3.75mPa．s以上3.85mPa．s以下之黏度。本發明說明書中，血液淨化器之壓力損失，係指使該聚乙烯吡咯烷酮水溶液以400毫升/分鐘之通液速度從血液淨化器之血液流入側(入口)流至血液流出側(出口)時，血液淨化器之血液流入壓與血液流出壓之差。
上述壓力損失可在血液處理之前後比較。此文脈中「血液處理」，係指以以下程序在血液淨化器中使血液通液。首先，事先充填生理食鹽水(大塚生理食鹽水注射液，大塚製藥工廠公司製)，將兩條在其中一端以鉗子夾住的50cm之氯乙烯管(浪速公司製)，在不使空氣混入下連接至血液淨化器之血液流入側(入口)及血液流出側(出口)。接著，將此等鉗子鬆開後，使用血液泵，將2L的生理食鹽水以100毫升/分鐘之通液速度，從血液淨化器之血液流入側通液至血液流出側，進行血液淨化器之生理食鹽水充填。此時，注意不使血液淨化器內混入空氣。接著，對從健康志願者採血之人類血液添加肝素鈉(肝素鈉注射液5萬單位/50mL，尼普洛公司製)使其為2000IU/L之濃度，準備添加肝素後之人類血液500mL。充填此人類血液，將在其中一端以鉗子夾住的50cm之氯乙烯管(浪速公司製)，在注意不使空氣混入下，與連接著血液淨化器之血液流入側的管交換。將新連接之管的鉗子放開後，將上述人類血液150mL以100毫升/分鐘之通液速度，從血液淨化器之血液流入側通液至血液流出 側，將血液淨化器及管內置換為人類血液。最後，將剩下的人類血液250mL加入不鏽鋼燒杯，在燒杯內緩慢地以攪拌子攪拌。在此燒杯內之血液中，放入連接至血液淨化器之血液流入側的管，一邊注意不使血液淨化器內混入空氣，一邊使用血液汞以100毫升/分鐘之速度將血液循環2小時。
血液處理後之壓力損失係根據下述程序測定。
．在血液處理後2分鐘以內將血液淨化器殘留的血液去除。
．在去除血液後2分鐘以內，對血液淨化器，以37℃的生理食鹽水在100毫升/分鐘之通液速度下從血液淨化器之血液流入側(入口)至血液流出側(出口)進行15分鐘的單向通液。
．在去除殘留的生理食鹽水後2分鐘以內，以上述方法測定血液淨化器之壓力損失。
在3個血液淨化器進行上述之測定，以平均值為血液處理後之壓力損失。
本實施型態之血液淨化器，理想為用於全血處理的血液淨化器。本實施型態之血液淨化器，適用於使其接觸人類全血，從人類全血去除細胞激素及為警訊蛋白之高遷移率族蛋白1(HMGB1)。
〔血小板附著量〕
一實施型態中，使多孔性成形體接觸血液時對血液每1mL之血小板附著量，理想為4.00億個/毫升以下，進一步理想為3.50億個/毫升以下，更理想為3.00億個/毫升以下。血小板附著量為多孔性成形體之血液適合性之指標。藉由使多孔性成形體之血小板附著量為4.00億個/毫升以下， 可抑制血液處理後之血液淨化器之壓力損失的上昇。藉由使低熔點水分量為0.12g以上，可抑制血漿蛋白質之吸附及變性，得到多孔性成形體幾乎無溶血、血小板附著量亦少等之血液適合性優異的多孔性成形體，因此，可將血小板附著量調整為4.00億個/毫升以下。
〔積算微孔容量〕
多孔性成形體之5nm以上100nm以下之微孔直徑的積算微孔容量，理想為0.5cm3/g以上，進一步理想為0.8cm3/g以上，更理想為1.0cm3/g以上。該積算微孔容量的上限值，理想為3.5cm3/g以下，進一步理想為3.0cm3/g以下，更理想為2.5cm3/g以下。當該積算微孔容量在上述範圍內時，由於塗覆聚合物之多孔性成形體的吸附性更加提升，多孔性成形體可除去更多的疏水性蛋白質分子，因此為理想。此外當該積算微孔容量在上述範圍內時，可更有效地將溶出之生體適合性聚合物吸附於其微孔內。其結果，可獲得一種多孔性成形體，其具有更良好的血液適合性，同時減少生體適合性聚合物溶出至血液中，因而為理想。
多孔性成形體之微孔直徑100nm以上200nm以下的積算微孔容量，理想為0.2cm3/g以下，進一步理想為0.1cm3/g以下，更理想為0.05cm3/g以下。當該積算微孔容量在上述範圍內時，多孔性成形體具有許多適於吸附疏水性蛋白質分子大小之微孔，其結果，由於可獲得在吸附性上更優異的多孔性成形體，因此為理想。
〔白蛋白吸附量〕
多孔性成形體之白蛋白吸附量，理想為13mg/mL以上90mg/mL以下，進一步理想為30mg/mL以上90mg/mL以下，更理想為45mg/mL以上 64mg/mL以下。藉由使白蛋白吸附量為13mg/mL以上，多孔性成形體之細胞激素之吸附性能提升，藉由使白蛋白吸附量為90mg/mL以下，可抑制對人體有用之白蛋白量的降低。
〔多孔性成形體之形狀等〕
本實施型態之多孔性成形體，可為粒子狀、絲狀、片狀、中空絲狀、圓柱狀、或中空圓柱狀等之任意的型態，以球狀粒子之型態為理想。球狀粒子，係指粒子之形狀實質上為球形，亦可為正球狀、橢圓球狀。球狀粒子之面積平均粒徑，理想為300μm以上1000μm以下，進一步理想為400μm以上800μm以下，更理想為500μm以上700μm以下。藉由使面積平均粒徑為300μm以上，可有效抑制血液流經管柱時之壓上昇。藉由使面積平均粒徑為1000μm以下，可發揮迅速吸附性能。
〔疏水性聚合物〕
多孔性成形體所含疏水性聚合物，只要是可形成多孔性成形體的疏水性之聚合物皆可。疏水性聚合物，可列舉例如聚碸系聚合物、聚醚碸(PES)系聚合物、聚醚醯亞胺系聚合物、聚偏二氟乙烯系聚合物、聚偏二氯乙烯系聚合物、聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)系聚合物、聚醯亞胺系聚合物、聚芳醚碸、聚丙烯系聚合物、苯乙烯二乙烯苯共聚物等聚苯乙烯系聚合物、聚碳酸酯系聚合物等多種類。其中，芳香族聚碸、芳香族聚醚碸、苯乙烯二乙烯苯共聚物等之聚苯乙烯系聚合物，由於熱穩定性、耐酸性、耐鹼性及機械強度優異而為理想。疏水性聚合物之聚合度及分子量並無特別限制。
芳香族聚碸，可列舉具有以下述式(2)表示之重複單元 者。
-O-Ar-C(CH3)2-Ar-O-Ar-SO2-Ar-…(2)
(式中，Ar為在對位被2取代的苯基。)
芳香族聚碸之聚合度及分子量並無特別限制。
芳香族聚醚碸，可列舉具有以下述式(3)表示之重複單元者。
-O-Ar-SO2-Ar-…(3)
(式中，Ar為在對位被2取代的苯基。)
芳香族聚醚碸之聚合度及分子量並無特別限制。
〔親水性聚合物〕
多孔性成形體中含有的親水性聚合物，只要是能於水中膨潤但不溶於水的生體適合性聚合物皆可，並無特別地限制。在本發明說明書中，親水性聚合物亦稱為「生體適合性聚合物」。作為親水性聚合物，可列舉具有磺酸基、羧基、羰基、酯基、胺基、醯胺基、氰基、羥基、甲氧基、磷酸基、氧化乙烯基、亞胺基、醯亞胺基、亞胺醚基、吡啶基、吡咯烷酮基、咪唑基，及四級銨基等的單獨一種或複數種的聚合物。
疏水性聚合物為芳香族聚碸的情況下，親水性聚合物，理想為聚乙烯吡咯烷酮(PVP)系聚合物。
聚乙烯吡咯烷酮系聚合物，可列舉：乙烯吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物、乙烯吡咯烷酮-乙烯基己內醯胺共聚物、及乙烯吡咯烷酮-乙烯醇共聚物等，親水性聚合物係含有此等之中至少1種為理想。其中，以與聚碸系聚合物、聚醚碸聚合物之相溶性之觀點而言，適合使用聚乙烯吡 咯烷酮、乙烯吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物，及乙烯吡咯烷酮-乙烯基己內醯胺共聚物。
親水性聚合物，理想為含有以下述化學式(1)所表示之單體作為單體單元的聚合物。
Figure 109110641-A0202-12-0021-2
(化學式(1)中，R1為氫原子或甲基，R2為-CH2(CH2)qOCtH2t+1或-CH2CmH2m+1，q為1~5，t為0~2，m為0~17。)
化學式(1)所表示之單體，進一步理想為選自由甲基丙烯酸2-羥基乙酯(HEMA)、甲基丙烯酸2-甲氧基乙酯(MEMA)、甲基丙烯酸正丁酯(BMA)、及甲基丙烯酸月桂酯(LMA)所成群中至少一個，更理想為甲基丙烯酸2-甲氧基乙酯(MEMA)。此等單體，由於可維持使對多孔性成形體之過度吸附性為較高，同時可提升血液適合性，因此為理想。
一實施型態中，多孔性成形體，理想為在疏水性聚合物之多孔性成形體上塗覆親水性聚合物(生體適合性聚合物)。進一步理想係塗覆化學式(1)所表示之生體適合性聚合物。
化學式(1)所表示之單體之含有量，以構成生體適合性聚合物之單體整體為基準，理想係40莫耳%以上，進一步理想係60%莫耳 以上。該單體之含有量之上限值無限制，以構成生體適合性聚合物之單體整體為基準，可為100莫耳%以下，或80莫耳%以下，或可為60莫耳%以下。
生體適合性聚合物，理想係進一步含有可與化學式(1)所表示單體共聚合的具有電荷之單體作為單體單元。本發明說明書中，「具有電荷之單體」，為具有pH7.0之條件下部分或完整帶有正電荷或負電荷之官能基的單體。生體適合性聚合物進一步含有具有電荷之單體作為單體單元的情形，與多孔性成形體之組合中，多孔性成形體上之生體適合性聚合物之塗覆量會減少，可抑制吸附性之降低。此外，由於具有電荷之單體具有高親水性，生體適合性亦提昇。其結果，有獲得具有較良好之吸附性及血液適合性之多孔性成形體的傾向。
具有電荷之單體，可列舉例如具有選自胺基(-NH2，-NHR3，NR3R4)、羧基(-COOH)、磷酸基(-OPO3H2)、磺酸基(-SO3H)、及兩性離子基團所成群中的至少一個基的單體。胺基中，R3及R4，理想係分別為碳原子數1~3之烷基，進一步理想係碳原子數1或2的烷基。
其中，具有電荷之單體，進一步理想為具有胺基、羧基、及兩性離子基團所成群中至少一個基的單體。具有電荷之單體，更理想為選自具有胺基之陽離子單體、具有羧基之陰離子單體、具有胺基及羧基之兩性離子型單體、以及具有胺基及磷酸基的兩性離子型單體所成群中至少一個。當具有電荷之單體具有羧基時，基於多孔性成形體可吸附Ca2+，抑制血液凝固的亢進此點，為更理想。
進一步具體而言，具有電荷之單體，理想為選自於甲基丙烯酸2-胺基乙酯(AEMA)、甲基丙烯酸二甲胺乙酯(DMAEMA)、甲基丙烯酸二乙胺乙酯(DEAEMA)、[2-(甲基丙烯醯氧基)乙基]三甲銨、丙烯酸(AAc)、甲基丙烯酸(MAc)、磷酸2-(甲基丙烯醯氧基)乙酯、N-甲基丙烯醯氧基乙-N,N-二甲銨-α-N-甲基羧基甜菜鹼(CMB)、氫氧化[2-(甲基丙烯醯氧基)乙基]二甲基(3-磺丙基)銨(SPB)、氫氧化[3-(甲基丙烯醯胺基)丙基]二甲基(3-磺丙基)銨(SPBA)、磷酸2-(甲基丙烯醯氧基)乙基2-(三甲銨)乙酯(MPC)、及[3-(甲基丙烯醯基胺基)丙基]二甲基(3-磺丁基)銨所組成之群中的至少一種。
此等之中，具有電荷之單體，進一步理想為選自甲基丙烯酸二甲胺乙酯(DMAEMA)、甲基丙烯酸二乙胺乙酯(DEAEMA)、丙烯酸(AAc)、N-甲基丙烯醯氧基乙-N,N-二甲銨-α-N-甲基羧基甜菜鹼(CMB)及磷酸2-(甲基丙烯醯氧基)乙基2-(三甲銨)乙酯(MPC)所成群中的至少一個，更理想為N-甲基丙烯醯氧基乙-N,N-二甲銨-α-N-甲基羧基甜菜鹼(CMB)。
具有電荷之單體之含有量，以構成生體適合性聚合物之單體整體為基準，理想係10莫耳%以上60%莫耳以上，進一步理想係15莫耳%以上40%莫耳以下。使具有電荷之單體之含有量在上述範圍內的情況，對多孔性成形體之含浸性及親水性之平衡優異，有獲得吸附性及生體適合性較優異之多孔性成形體的傾向。
生體適合性聚合物之重量平均分子量(Mw)，理想為5,000以上5,000,000以下，進一步理想為10,000以上1,000,000以下，更 理想為10,000以上300,000以下。使生體適合性聚合物之重量平均分子量在上述範圍，在對多孔性成形體之適度含浸性、防止血液中之溶出、及塗覆量之減少等的觀點上為理想。生體適合性聚合物之重量平均分子量(Mw)之分析方法，例如，可藉由凝膠滲透層析術(GPC)等測定。
關於PMEA的生體適合性(血液適合性)，詳細敘述於2003年之田中賢所著之《人工臟器的表面之生體適合化材料》，BIO INDUSTRY，Vol20，No.12，59-70。
ATR-IR法中，已知由於入射至樣品上的波僅些許穿透樣品並反射，因此可測定此穿透深度區域的紅外線吸收，本發明人們亦發現此ATR-IR法的測定區域，與相當於多孔性成形體表面之「表層」的深度幾乎相等。亦即，發現與ATR-IR法的測定區域幾乎相等的深度區域中之血液適合性，支配多孔性成形體的血液適合性，使此區域中存在PMEA，可提供具有一定之血液適合性的血液淨化器。將PMEA塗覆於多孔性成形體之表面，亦可抑制長期保存後之血液淨化器中之微粒子的產生。
ATR-IR法之測定區域，取決於空氣中之紅外線之波長、入射角、稜鏡的折射率、樣品的折射率等，通常為從表面起算1μm以內的區域。
PMEA於多孔性成形體之表面之存在，可藉由多孔性成形體之熱裂解氣相層析質譜分析確認。PMEA之存在，以對多孔性成形體表面的全反射紅外線吸收(ATR-IR)測定時，可根據在紅外線吸收曲線之1735cm-1附近是否觀察到波峰來推定，但此附近的波峰亦可能來自其他物質。因此，可藉由進行熱裂解氣相層析質譜分析，並確認源自PMEA之2- 甲氧基乙醇，從而確認PMEA的存在。
PMEA的對溶劑之溶解性具有特異性。例如，PMEA雖不溶於100%乙醇溶劑、100%甲醇溶劑中，但於水/乙醇混合溶劑、或水/甲醇混合溶劑中，依據其混合比例而有可溶解之區域。並且，其溶解區域內之混合比中，水量越多，源自PMEA之波峰(1735cm-1附近)的波峰強度越強。甲醇：水的比例，以PMEA的溶解性、PMEA塗覆量之觀點而言，理想為80：20至40：60，進一步理想為70：30至45：55，更理想為60：40至45：55。
於表面含有PMEA之多孔性成形體，表面之微孔徑之變化小，因此不太有透水性能之變化而使製品設計簡單。本實施型態中，是使多孔性成形體之表面具有PMEA，然而，例如將PMEA塗覆於多孔性成形體之情形，亦可將PMEA以極薄膜狀附著，在幾乎不塞住微孔的狀態下於多孔性成形體表面塗覆。特別係，PMEA分子量小，分子鏈短，因此覆膜之構造不易變厚，不容易使多孔性成形體之構造變化而係理想。PMEA與其他物質之相溶性高，可在多孔性成形體之表面均勻塗布，可提昇血液適合性而係理想。
此外，藉由使用含PMEA之水/甲醇混合溶劑於多孔性成形體之表面均勻塗布PMEA，可使多孔性成形體無溶血。
於多孔性成形體之表面形成塗覆層之方法，例如，可適宜採用從充填多孔性成形體之管柱(容器)之上部流入已溶解PMEA之塗覆液從而塗覆的方法。
聚乙烯吡咯烷酮(PVP)系聚合物，雖無特別限制，可適 宜使用聚乙烯吡咯烷酮。
〔含細胞激素吸附體之多孔性成形體〕
本發明人們發現，在一實施型態中，多孔性成形體含有特定之細胞激素吸附體之情形下，不論是將疏水性聚合物及/或親水性聚合物作為多孔性成形體材料使用，皆可獲得具有良好細胞激素吸附性能、且具有良好磷吸附性能的多孔性成形體。此點，是與上述之將生體適合性聚合物塗覆於疏水性聚合物上之方法完全不同的方法，是可用於賦予血液淨化器良好細胞激素吸附性能及良好磷吸附性能的新穎方法。
若是擁有正常的腎臟機能的健康成年人，體內的過剩磷，主要是以尿被排出體外。另一方面，慢性腎衰竭患者等之腎機能具有障礙的腎疾病患者等，由於無法將過剩磷適度排出體外，因此在體內磷漸漸累積，引起高磷血症等之疾病。高磷血症若持續，會引起繼發性副甲狀腺機能亢進症，以及變為特徵為骨頭疼痛、變脆弱、變形、容易骨折的腎性骨病，此等與高鈣血症併發之情形下，心血管系統之鈣化導致之心衰竭病發的風險會變高。由於心血管系統之鈣化為慢性腎衰竭等之最嚴重併發症之一，因此慢性腎衰竭患者，為了防止高磷血症，適度控制體內之磷的量是非常重要的。
血液透析症患者，為了不導致高磷血症，會藉由血液透析、血液過濾透析及血液過濾等之透析療法，將體內所累積的磷定期去除、調整。透析療法，一般而言，需要每週3次，一次4小時的治療時間。然而，健康成人一日攝取之1000mg之磷，被血液透析患者攝取之情形下，通常，應從腎臟排出的磷(650mg)會積蓄在體內，1週下來累積 4550mg。通常之血液透析，1次透析可除去800~1000mg左右的磷，每週3次透析可除去約3000mg之磷。由於以透析療法可去除之磷的量(3000mg)，無法達到1週下來所累積之磷的量(4550mg)，因此結果為磷累積於體內。此外，在此之中，為慢性腎衰竭患者之維持透析患者，由於缺乏磷之主要排泄路徑之腎機能，因此幾乎缺乏尿中對磷之排泄機能。透析療法中，由於透析液中不含有磷，因此可藉由對透析液之擴散現象將磷在體外去除，但事實係現況之透析時間及透析條件下無法充分排出。如上所述，由於僅以透析療法去除磷之效果不充分，因此為了控制磷，在透析療法以外，可列舉飲食療法與藉由磷吸附劑之飲用的藥物療法，不過重要的是，在評價患者之營養狀態而確認非低營養狀態後，進行磷攝取量之限制。
磷之控制，根據CKD-MBD(慢性腎臟病下的骨礦物質代謝異常)指引，血清磷值為3.5~6.0mg/dL。血清磷值若低於3.5mg/dL會造成低磷血症，成為佝僂病或骨軟化症之原因。若為6.0mg/dL以上會變為高磷血症而成為心血管系統之鈣化之原因。抑制磷之攝取量的飲食療法，由於必須配合患者之營養狀態，且必須考慮患者本身之喜好，因此以飲食療法管理體內之磷濃度為困難。此外，藥物療法，由於會與消化道內源自食物之磷酸離子結合而形成不溶性之磷酸鹽，因此抑制從腸道之磷之吸收的磷吸附劑口服藥係藉由每次飲食前或飲食中的服用，進行磷濃度之管理。然而，藥物療法中，每次飲食時之磷吸附劑之引用量相當多，因此，由於作為磷吸附劑之服用時之副作用，嘔吐、脹感、便秘、體內之藥劑之累積等有高機率會發生，導致服藥順從性非常低(據說為50%以下)，藉 由藥劑管理磷濃度，對醫生或患者而言皆為困難的狀況。
含有細胞激素吸附體的多孔性成形體，可提升磷吸附性能，同時可大幅提升為警訊蛋白之高遷移率族蛋白1(HMGB1)之吸附率。一實施型態中，含有特定之細胞激素吸附體與特定之親水性聚合物(理想係聚乙烯吡咯烷酮(PVP)系聚合物)的多孔性成形體，可降低5nm以上100nm以下之微孔直徑之積算微孔容量，其結果，可使人體有用之白蛋白吸附量為難以吸附。進一步的，含有特定之細胞激素吸附體與特定之親水性聚合物(理想係聚乙烯吡咯烷酮(PVP)系聚合物)的多孔性成形體，HMGB1之吸附率可為90%以上。
作為對應本發明之解決課題中，獲得血液適合性優異之血液淨化器、以及獲得血液處理前後之壓力損失低的血液淨化器的解決手段之例，已揭示於〔血液淨化器〕之一欄。作為對應本發明之解決課題中，獲得可安全使用之血液淨化器的解決手段之例，已揭示於〔微粒子之去除〕之一欄。
〔細胞激素吸附體〕
本發明說明書中，細胞激素吸附體，指表現細胞激素之吸附現象的無機物質。細胞激素吸附體，可被包含於多孔性成形體，或為構成其者。
天然物系的細胞激素吸附體，可列舉例如沸石、蒙脫石等之各種礦物性物質。各種礦物性物質之具體例，可列舉為鋁矽酸鹽且具單層晶格的高嶺礦物、雙層晶格構造之白雲母、海綠石、鹿沼土、葉蠟石、滑石、三維骨架構造之長石、沸石、蒙脫石等。
合成物系之細胞激素吸附體，可列舉例如金屬氧化物、多 價金屬之鹽及不溶性之含水氧化物等。金屬氧化物，包含複合金屬氧化物、複合金屬氫氧化物及金屬之含水氧化物等。
細胞激素吸附體，基於吸附對象物中之細胞激素的吸附性能之觀點，理想係含有下述式(4)所表示的金屬氧化物的至少一種：
MNxOn‧mH2O...(4)
(式中，x為0~3，n為1~4，m為0~6，且M與N為彼此相異的選自Ti、Zr、Sn、Sc、Y、La、Ce、Pr、Nd、Sm、Eu、Gd、Tb、Dy、Ho、Er、Tm、Yb、Lu、Al、Si、Cr、Co、Ga、Fe、Mn、Ni、V、Ge、Nb、及Ta所成群中的金屬元素)。金屬氧化物，可為上述式(4)中m為0之未含水(未水合)之金屬氧化物，亦可為m為0以外之數值的金屬之含水氧化物(水合金屬氧化物)。
上述式(4)中之x為0以外之數值之情形的金屬氧化物，係含有的各金屬元素具規則性地均勻分布在氧化物整體，為金屬氧化物所含各金屬元素之組成比被固定為一定比例的化學式所表示的複合金屬氧化物。具體而言，為形成鈣鈦礦構造、尖晶石構造等，可列舉鎳鐵氧磁石(NiFe2O4)、鋯之含水亞鐵酸鹽(Zr‧Fe2O4‧mH2O，在此，m為0.5~6)等。細胞激素吸附體，亦可含有複數種的上述式(4)所表示金屬氧化物。
作為細胞激素吸附體之金屬氧化物，基於使吸附對象物中細胞激素之吸附性能優異的觀點，理想為選自下述(a)~(c)群：
(a)水合氧化鈦、水合氧化鋯、水合氧化錫、水合氧化鈰、水合氧化鑭、及水合氧化釔
(b)選自鈦、鋯、錫、鈰、鑭及釔所成群中至少一種的金屬元素與選自鋁、矽及鐵所成群中至少一種的金屬元素的複合金屬氧化物
(c)活性氧化鋁。
可為從(a)~(c)群中任一群選擇之材料；亦可將從(a)~(c)群中任一群所選擇之材料組合使用；亦可將分別為(a)~(c)群之材料組合使用。組合使用的情形下，可為從(a)~(c)群中任一群所選擇的2種以上的材料的混合物，亦可為從(a)~(c)群中2群以上之群所選擇的2種以上的材料的混合物。
細胞激素吸附體，基於平價且吸附性高之觀點，亦可含有硫酸鋁含浸活性氧化鋁。
細胞激素吸附體，在上述式(4)所表示的金屬氧化物以外，基於細胞激素之吸附性及製造成本之觀點，較理想係進一步固溶上述M及N以外之金屬元素。可列舉例如在表示為ZrO2‧mH2O(m為0以外之數值)之水合氧化鋯中，固溶有鐵者。
多價金屬之鹽，可列舉例如下述式(5)所表示之水滑石系化合物：
M2+ (1-p)M3+ p(OH-)(2+p-q)(An-)q/r...(5)
(式中，M2+為選自Mg2+、Ni2+、Zn2+、Fe2+、Ca2+及Cu2+所成群中之至少一種的二價金屬離子，M3+為選自Al3+及Fe3+所成群中之至少一種的三價金屬離子，An-為n價之陰離子，0.1≦p≦0.5，0.1≦q≦0.5，且r為1或2)。上述式(5)所表示之水滑石系化合物，作為細胞激素吸附體係原料評價、吸附性高而理想。
不溶性之含水氧化物，可列舉例如不溶性之雜多酸鹽及不溶性六氰鐵酸鹽等。
作為細胞激素吸附體，金屬碳酸鹽在吸附性能之觀點上雖具有優異性能，但在溶出之觀點上，使用碳酸鹽之情形係必須探討用途。
作為金屬碳酸鹽，基於可期待與碳酸離子之離子交換反應之觀點，可含有以下述式(6)表示之金屬碳酸鹽的至少一種：
QyRz(CO3)s．tH2O...(6)
(式中，y為1~2，z為0~1，s為1~3，t為0~8，並且，Q與R係選自Mg、Ca、Sr、Ba、Sc、Mn、Fe、Co、Ni、Ag、Zn、Y、La、Ce、Pr、Nd、Sm、Eu、Gd、Tb、Dy、Ho、Er、Tm、Yb、及Lu所成群中之金屬元素，且彼此相異。)
金屬碳酸鹽，可為上述式(6)中t為0之未含水(未水合)之金屬碳酸鹽，亦可為t為0以外之數值的水合物。
細胞激素吸附體，基於溶出少、且磷、硼、氟及/或砷的吸附性能優異的觀點，理想係選自下述(d)群：
(d)碳酸鎂、碳酸鈣、碳酸鍶、碳酸鋇、碳酸鈧、碳酸錳、碳酸鐵、碳酸鈷、碳酸鎳、碳酸銀、碳酸鋅、碳酸釔、碳酸鑭、碳酸鈰、碳酸鐠、碳酸釹、碳酸釤、碳酸銪、碳酸釓、碳酸鋱、碳酸鏑、碳酸鈥、碳酸鉺、碳酸銩、碳酸鐿、及碳酸鎦。
金屬碳酸鹽之細胞激素吸附機構，由於可預想到金屬碳酸鹽之溶出、金屬碳酸鹽上細胞激素與金屬離子之再結晶化，因此金屬碳酸鹽之溶解度越高，越可期待其細胞激素吸附量高、吸附性能優異。此外， 由於有從細胞激素吸附體之金屬溶出的疑慮，在金屬溶出會成為問題之用途的使用中，必須進行充分探討。
本實施型態中構成多孔性成形體之細胞激素吸附體，只要是在不阻礙多孔性成形體之機能的範圍內，亦可含有因製造方法等而混入的雜質元素。可能混入的雜質元素，可列舉例如氮(硝酸態、亞硝酸態、銨態)、鈉、鎂、硫、氯、鉀、鈣、銅、鋅、溴、鋇及鉿等。
本實施型態中構成多孔性成形體之細胞激素吸附體，只要是在不阻礙多孔性成形體之機能的範圍內，可含有因製造方法等而混入的雜質元素。可能混入的雜質元素，可列舉例如氮(硝酸態、亞硝酸態、銨態)、鈉、鎂、硫、氯、鉀、鈣、銅、鋅、溴、鋇、鉿等。
向有機液體之置換方法，無特別限制，可於有機液體使含水之細胞激素吸附體分散後再離心分離、過濾，亦可以壓濾等進行過濾後將有機液體通液。為了提高置換率，理想為重複在有機液體使含水之細胞激素吸附體分散後再過濾的方法。
對製造時被含有之水分的有機液體之置換率，可為50質量%~100質量%，理想係70質量%~100質量%，進一步理想係80質量%~100質量%。有機液體之置換率，係將有機液體之置換率設為Sb(質量%)，且將含水之細胞激素吸附體以有機液體處理後的濾液之水分率設為Wc(質量%)時，以下述式(7)表示之值：
Sb=100-Wc...(7)
以有機液體處理後之濾液之水分率(Wc)，可以卡耳費雪法測定。
藉由將細胞激素吸附體所含水分置換為有機液體後再進行 乾燥，可抑制乾燥時之凝集，增加細胞激素吸附體之微孔體積，並可增加其吸附容量。藉由使有機液體之置換率為50質量%以上，乾燥時之凝集抑制效果變高，細胞激素吸附體之微孔體積增加。
〔多孔性成形體之磷吸附性能〕
一實施型態中，本實施型態之多孔性成形體含有細胞激素吸附體，可適用於透析患者之血液透析中的磷吸附。血液組成分為血漿成分與血球成分，血漿成分係由91%水、7%蛋白質、脂質成分及無機鹽類構成，血液中的磷，係作為磷酸離子存在於血漿成分中。血球成分係由96%紅血球、3%白血球、及1%血小板構成，紅血球之大小為直徑7~8μm，白血球之大小為直徑5~20μm，血小板之大小為直徑2~3μm。
一實施型態中，以水銀多孔計測定的多孔性成形體的最頻微孔徑為0.08~0.70μm，由於外表面之無機離子吸附體之存在量多，即使在高速下通液處理仍可確實吸附磷離子，磷離子之對多孔性成形體內部之浸透擴散吸附性亦優異。進一步地，亦不易發生血球成分等之阻塞等導致的血液流動性降低。如此多孔性成形體之表面若具有生體適合性聚合物，可作為更適合的血液處理用磷吸附劑使用。
一實施型態中，藉由含有最頻微孔徑為0.08~0.70μm之多孔性成形體，且使該多孔性成形體之表面具有生體適合性聚合物，可確實地選擇性吸附血液中之磷離子，使回到體內之血中的磷濃度幾乎為0。幾乎不含有磷的血液回到體內，可促進從細胞內或細胞外朝血中的磷之移動，應可使再充填效果變大。此外，藉由誘發捕捉血中之磷的再充填效果，可排泄通常無法排泄之細胞外液、細胞內所存在之磷。藉此，透析患 者，即使不服用磷吸附劑口服藥，或僅小量服用(輔助性使用)，仍可在不引起副作用下，適切管理體內血液中之磷濃度。
於主體容器(管柱等)充填多孔性成形體之血液淨化器，可串聯或並聯連接在透析時之透析器前後而使用。一實施型態中，本實施型態之血液淨化器，可作為磷吸附用血液淨化器使用，其在血中的磷濃度低，空間速度為快速之狀態下對無機磷之選擇性及吸附性能仍優異。基於容易誘發再充填效果之觀點，理想係在透析器之前後連接本實施型態之血液淨化器。
基於可期待再充填效果之觀點，磷吸附率(%)(血中的磷被吸附之比例)，理想為50%以上，進一步理想為60%以上，可適宜為70%以上、80%以上、85%以上、90%以上、95%以上、99%以上。
〔微粒子之去除〕
本實施型態之血液淨化器，可安全使用。「可安全使用」係指，例如，在血液淨化器內裝入注射用生理食鹽液的3個月後及6個月後，在注射用生理食鹽液1mL中之10μm以上之微粒子為25個以下，且25μm以上之微粒子數為3個以下，進一步地，溶出物試驗液之吸光度為0.1以下，且理想係該溶出物試驗液中不含有膜孔保持劑。
本發明人們，在本實施型態之血液淨化器之製造中，發現藉由以超臨界流體或亞臨界流體洗淨多孔性成形體，可將血液淨化器所產生之微粒子幾乎完全(理想係完全)地去除。
超臨界流體，指臨界壓力(以下，亦稱為Pc)以上、且臨界溫度(以下，亦稱Tc)以上之條件下的流體。亞臨界流體，係指在超臨 界狀態以外之狀態，反應時壓力、溫度分別為P、T時，0.5<P/Pc<1.0且0.5<T/Tc，或0.5<P/Pc且0.5<T/Tc<1.0之條件下的流體。亞臨界流體之理想壓力、溫度之範圍，為0.6<P/Pc<1.0且0.6<T/Tc，或0.6<P/Pc且0.6<T/Tc<1.0。惟，流體為水之情形中，為亞臨界流體之溫度、壓力之範圍，可為0.5<P/Pc<1.0且0.5<T/Tc、或0.5<P/Pc且0.5<T/Tc<1.0。在此溫度雖是以攝氏表示，然而當Tc或T任一為負時，表示亞臨界狀態的公式係不限於此。
超臨界流體或亞臨界流體，可使用水或醇等之有機介質；二氧化碳、氮氣、氧氣、氦氣、氬氣、空氣等之氣體，或此等之混合流體。二氧化碳，即使在約為常溫之溫度下仍可為超臨界狀態，可良好地溶解各種物質，因此為最理想。
〔微粒子數〕
透析用途之血液淨化器為了取得透析型人工腎臟裝置之製造(輸入)許可，必須符合厚生勞動省所規定之人工腎臟裝置許可基準。因此，本實施型態之血液淨化器，必須符合人工腎臟裝置許可基準中所記載之溶出物試驗之基準。本實施型態之血液淨化器，理想係，在血液淨化器中裝入注射用生理食鹽液的3個月後及6個月後，在前述食鹽液1mL中之10μm以上之微粒子為25個以下，且前述食鹽液1mL中25μm以上之微粒子數為3個以下，進一步地，溶出物試驗液之吸光度為0.1以下。
血液淨化器中裝入之注射用生理食鹽液之微粒子數之測定方法，如以下所述。
(1)濕型之血液淨化器中之測定方法
濕型之血液淨化器，係在出售前裝入溶液(例如，UF過濾膜水等)，在溶液中進行放射線滅菌，以此狀態售出。對如此濕型之血液淨化器，在完全去除溶液，以10L之注射用生理食鹽液在血液淨化器中之多孔性成形體通液後(多孔性成形體為中空纖維膜之場合，則是從膜內表面側至膜外表面側過濾後)，裝入新的注射用生理食鹽液，在25℃±1℃之保溫下以靜置狀態保存3個月。從血液淨化器之食鹽液之採樣，係盡可能從血液淨化器取出全部的溶液(充填液)後，均勻混合再進行。例如，為了3個月時間點之測定的採樣後，將殘留的食鹽液裝入原血液淨化器中並密封，進一步保管3個月，用於6個月時間點之測定。
(2)乾型之血液淨化器之測定方法
乾型之血液淨化器較多不在溶液中進行放射線滅菌，多為在乾燥狀態下出售。以10L之注射用生理食鹽液在血液淨化器中之多孔性成形體通液後(多孔性成形體為中空纖維膜之場合，則是從膜內表面側至膜外表面側過濾後)，裝入新的注射用生理食鹽液，在25℃±1℃之保溫下以靜置狀態保存3個月。從血液淨化器之食鹽液之採樣，係盡可能從血液淨化器取出全部的溶液(充填液)後，均勻混合再進行。例如，為了3個月時間點之測定的採樣後，將殘留的食鹽液裝入原血液淨化器中並密封，進一步保管3個月，用於6個月時間點之測定。
採樣溶液(或充填液)中之微粒子數可藉粒子計數器測定。
本實施型態之血液淨化器之容器(管柱)之素材無限制，例如，可使用聚苯乙烯系聚合物、聚碸系聚合物、聚乙烯系聚合物、聚丙 烯系聚合物、聚乙酯系聚合物、聚四氟乙烯系聚合物、聚碳酸酯系聚合物、乙烯芳香族烴與共軛二烯所構成之共聚合物等、如丙烯腈-丁二烯-苯乙烯嵌段共聚物(ABS)之混合樹脂等。基於素材之成本之觀點，理想係使用聚乙烯系聚合物、聚丙烯系聚合物。此外，亦可使用用於密封之熱硬化樹脂，例如，聚氨酯及環氧樹脂等。
〔多孔性成形體之製造方法〕
本實施型態之多孔形成形體之製造方法無特別限制。例如，本實施型態之多孔性成形體之製造方法，可列舉方法中包含在疏水性聚合物所構成之多孔性成形體之表面上，塗覆親水性聚合物(生體適合性聚合物)的方法。關於本實施型態之疏水性聚合物及生體適合性聚合物，以及此等之單體，詳細如上所述，在此省略記載。
本實施型態中，生體適合性聚合物之製造方法無特別限制。例如，生體適合性聚合物之製造方法，可列舉方法中包含在任意溶劑中調整含有化學式(1)之單體的單體溶液、在上述單體溶液添加任意聚合起始劑並調整聚合溶液、以及使上述單體聚合的方法。
除化學式(1)之單體外，亦可進一步將具有電荷之單體，添加於上述單體溶液中及/或上述聚合溶液中，與化學式(1)之單體共聚合。關於具有電荷之單體，詳細如上所述，在此省略記載。
本實施型態中，被聚合之生體適合性聚合物，可藉由任意的純化方法純化，例如再沉澱法、透析法、超過濾法、及萃取法等。經純化之生體適合性聚合物，可藉由任意的乾燥方法使其乾燥，例如減壓乾燥、噴霧乾燥、冷凍乾燥、及加熱乾燥等。
將生體適合性聚合物塗覆於多孔性成形體之表面上的方法，可使用任意之塗覆方法，例如塗布法、噴塗法、及浸漬法等。
例如，浸漬法，係包含：調整上述生體適合性聚合物溶解於任意之溶劑之塗覆液，例如醇、氯仿、丙酮、四氫呋喃、及二甲基甲醯胺等；並於塗覆液浸漬多孔性成形體。含浸後，從塗覆液取出多孔性成形體並去除多餘溶液，接著藉由任意之乾燥方法使其乾燥。乾燥方法，可列舉在乾燥氣體中之風乾、在減壓氣體環境中常溫或加熱下進行乾燥的減壓乾燥等。減壓乾燥，基於可減少對本實施型態之多孔性成形體每1g之聚合物的量係較理想。
塗布法及噴塗法，係包含例如：將上述塗覆液塗布或噴塗於多孔性成形體後，如上述使其乾燥。
〔含細胞激素吸附體之多孔性成形體之製造方法〕
接著，詳細說明本實施型態之含細胞激素吸附體之多孔性成形體的製造方法。
本實施型態之含細胞激素吸附體之多孔性成形體的製造方法，係包含例如：
(1)乾燥細胞激素吸附體之步驟；
(2)粉碎步驟(1)所得細胞激素吸附體之步驟；
(3)混合步驟(2)所得細胞激素吸附體、疏水性聚合物之良溶劑、疏水性聚合物、及因應情形的親水性聚合物從而製作漿液的步驟；
(4)將步驟(3)所得漿液成形的步驟；及
(5)使步驟(4)所得成形品在不良溶劑中凝固的步驟。
步驟(1)：細胞激素吸附體之乾燥步驟
步驟(1)中，使細胞激素吸附體乾燥而得到粉體。此時，為了抑制乾燥時之凝集，理想係在將製造時被含有的水分置換為有機液體後再進行乾燥。有機液體，只要具有抑制細胞激素吸附體之凝集的效果，無特別限制，但理想係使用親水性高的液體。可列舉例如，醇類、酮類、酯類、醚類等。
有機液體之置換率，理想為50質量%~100質量%，進一步理想為70質量%~100質量%，更理想為80質量%~100質量%。
有機液體之置換方法，無特別限制，可於有機液體使含水之細胞激素吸附體分散後再離心分離、過濾，亦可以壓濾等進行過濾後將有機液體通液。為了提高置換率，理想為重複在有機液體使含水之細胞激素吸附體分散後再過濾的方法。有機液體之置換率，可藉由以卡耳費雪法測定濾液之水分率進而求得。
藉由在將細胞激素吸附體所含水分置換為有機液體後再進行乾燥，可抑制乾燥時之凝集，可使細胞激素吸附體之微孔體積增加，可使其吸附容量增加。若有機液體之置換率為50質量%以上，乾燥時之凝集抑制效果會提高進而細胞激素吸附體之微孔體積會增加。
步驟(2)：細胞激素吸附體之粉碎步驟
步驟(2)中，粉碎步驟(1)所得細胞激素吸附體之粉末。粉碎的方法，無特別限制，可使用乾式粉碎或濕式粉碎。
乾式粉碎方法，無特別限制，可使用鎚碎機等之衝擊式破碎機、噴射磨機等之氣流式粉碎機、球磨機等之介質式粉碎機、輥磨機等 之壓縮式粉碎機。其中，由於可銳化被粉碎之細胞激素吸附體的粒徑分布，氣流式粉碎機係較理想。
濕式粉碎方法，只要是可將細胞激素吸附體及疏水性聚合物之良溶劑混合粉碎、混合者即可，並無特別限制，可使用加壓型破壞、機械性磨碎、超音波處理等之使用物理性破碎方法的手段。
粉碎混合手段之具體例，可列舉發電機軸型均質機、瓦林粉碎機等之粉碎機、砂磨、球磨、磨碎機、多孔性成形體磨機等之介質攪拌型磨機、噴射磨機、研缽與研杵、擂潰機、超音波處理器等。其中，由於其粉碎效率高、黏度高者亦可粉碎，因此介質攪拌型磨機係理想。
介質攪拌型磨劑所使用之球徑，無特別限制，但理想為0.1mm~10mm。球徑為0.1mm以上，可使球質量充足因此具粉碎力而粉碎效率高，球徑為10mm以下，微粉碎能力優異。
媒體攪拌型磨機所使用球之材質，無特別限制，但可列舉鐵或不鏽鋼等之金屬、氧化鋁、氧化鋯等之氧化物類、氮化矽、碳化矽等之非氧化物類之各種陶瓷等。其中，在耐磨耗性優異、對製品之汙染(磨耗物之混入)少之點上，氧化鋯較優異。
粉碎後，理想係在細胞激素吸附體充分分散於疏水性聚合物之良溶劑的狀態下，使用濾器等過濾純化。
經粉碎．純化的細胞激素吸附體之粒徑，為0.001~10μm，理想為0.001~2μm，進一步理想為0.01~0.1μm。使製膜原液中細胞激素吸附體均勻分散，粒徑越小越好。小於0.001μm之均勻微粒子的製造有困難的傾向。大於10μm之細胞激素吸附體，會有難以穩定製造多孔性成形體 的傾向。
步驟(3)：漿液製作步驟
步驟(3)中，混合步驟(2)所得細胞激素吸附體、疏水性聚合物之良溶劑、疏水性聚合物、及因應情形的親水性聚合物，從而製作漿液。
步驟(2)及步驟(3)所使用的疏水性聚合物之良溶劑，只要是在多孔性成形體之製造條件下可穩定地溶解多於1%之疏水性聚合物者，並無特別限制，可使用歷來公知者。
良溶劑，可列舉例如N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)、N,N-二甲基乙醯胺(DMAC)、N,N-二甲基甲醯胺(DMF)等。良溶劑可僅使用1種，亦可混合2種以上使用。
步驟(3)中疏水性聚合物之添加量，理想係使疏水性聚合物/(疏水性聚合物+親水性聚合物+疏水性聚合物之良溶劑)之比例為3質量%~40質量%，進一步理想為4質量%~30質量%。疏水性聚合物之含有率為3質量%以上，可得到強度高的多孔性成形體，為40質量%以下，可得到空孔率高的多孔性成形體。
步驟(3)中，親水性聚合物雖無一定要添加之必要，但藉由添加，可獲得均勻地含有在多孔性成形體之外表面及內部形成三次元連接之網孔構造的纖維狀之構造體的多孔性成形體，亦即，孔徑之控制會變容易，可獲得高速通液處理下仍可確實吸附離子的多孔性成形體。
步驟(3)所使用的親水性聚合物，只要對疏水性聚合物之良溶劑與疏水性聚合物具相溶性即可，無特別限制。親水性聚合物，可使用天然高分子、半合成高分子、及合成高分子中任一種。
天然高分子，可列舉例如瓜爾膠、刺槐豆膠、卡拉膠、阿拉伯膠、黃蓍膠、果膠、澱粉、糊精、明膠、酪蛋白、膠原蛋白等。
半合成高分子，可列舉例如甲基纖維素、乙基纖維素、羥乙基纖維素、乙基羥乙基纖維素、羧甲基澱粉、甲基澱粉等。
合成高分子，可列舉例如：聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚乙烯甲醚、羧基乙烯聚合物、聚丙烯酸鈉、四甘醇、三甘醇等之聚乙二醇類等。
其中，從提升細胞激素吸附體的塗覆性之觀點而言，理想為合成高分子，從提升多孔性之觀點而言，進一步理想為聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。
聚乙烯吡咯烷酮(PVP)的重量平均分子量，理想為1,100,000~35,000,000，進一步理想為1,200,000~35,000,000，若不使用重量平均分子量為1,100,000以上之聚乙烯吡咯烷酮(PVP)，有難以得到細胞激素吸附性能與HMGB1之吸附性能兩者皆優異之多孔性成形體的傾向。親水性聚合物之質量平均分子量，可藉由將親水性聚合物溶解於特定的溶劑，以凝膠滲透層析(GPC)分析而測定。
親水性聚合物之添加量，理想係使親水性聚合物/(親水性聚合物+疏水性聚合物+疏水性聚合物之良溶劑)的比例，為0.1質量%~40質量%，進一步理想為0.1質量%~30質量%，更理想為0.1質量%~10質量%。
親水性聚合物之添加量為0.1質量%以上，可獲得均勻地含有在多孔性成形體之外表面及內部形成三次元連接之網孔構造的纖維狀 之構造體的多孔性成形體。親水性聚合物之添加量為40質量%以下，外表面開口率可適宜，多孔性成形體之外表面之細胞激素吸附體之存在量多，因此可獲得高速通液處理下仍可確實吸附離子的多孔性成形體。
步驟(4)：成形步驟
步驟(4)中，使步驟(3)所得漿液(成形用漿液)成形。成形用漿液，為疏水性聚合物、疏水性聚合物之良溶劑、細胞激素吸附體、因應必要之親水性聚合物的混合漿液。
本實施型態之多孔形性成形體之形態，根據將成形用漿液成形的方法，可採用粒子狀、絲狀、片材狀、中空絲狀、圓柱狀、中空圓柱狀等之任意型態。成形為粒子狀，例如球狀粒子之型態的方法，無特別限制，但可列舉例如藉由從迴轉容器之側面所設置的噴嘴，使容器中所收納成形用漿液飛散，形成液滴之迴轉噴嘴法等。藉由迴轉噴嘴法，可成形為粒度分布一致之粒子狀的型態。迴轉噴嘴法，具體而言，係從1流體噴嘴或2流體噴嘴，噴霧成形用漿液並在凝固浴中凝固的方法。噴嘴之徑，理想為0.1mm~10mm，進一步理想為0.1mm~5mm。噴嘴之徑在0.1mm以上，液滴飛散容易，為10mm以下，可使粒度分布均勻。
離心力，以離心加速度表示，理想為5G~1500G，進一步理想為10G~1000G，更理想為10G~800G。離心加速度為5G以上，液滴之形成與飛散係容易，為1500以下，成形用漿液不會變為絲狀吐出，可抑制粒度分布變廣。由於藉由使粒度分布窄，於管柱充填多孔性成形體時水之流道會變均勻，因此具有即使用於超高速通水處理，仍從通水初期即不會有細胞激素(吸附對象物)之漏出(穿透)的優點。
成形為絲狀或片材狀之形態的方法，可列舉從該形狀之紡嘴、模具壓出成形用漿液，在不良溶劑中使其凝固。
成形中空絲狀之多孔性成形體的方法，可藉由使用為環狀孔板之紡口，與絲狀或片材狀的多孔性成形體之成形方法同樣地成形。
成形圓柱狀或中空圓柱狀之多孔性成形體的方法，可在從紡口押出成形用漿液時，一邊切斷一邊使其在不良溶劑中凝固，亦可使其凝固為絲狀後再切斷。
步驟(5)：凝固步驟
步驟(5)中，使步驟(4)所得之凝固經促進之成形品在不良溶劑中凝固，得到多孔性成形體。
步驟(5)中的不良溶劑，可使用步驟(5)之條件下疏水性聚合物之溶解度為1質量%以下的溶劑，可列舉例如水、甲醇、及乙醇等之醇類、醚類、正己烷及正庚烷等之脂肪族烴類等。其中，不良溶劑，理想為水。
步驟(5)，係先前步驟中帶有良溶劑，良溶劑之濃度，在凝固步驟開始與終點間，會有變化。因此，可對不良溶劑預先加入良溶劑，理想係一邊另外加入水等去維持初期之濃度，一邊在管理濃度下進行凝固步驟。
藉由調整良溶劑之濃度，可控制多孔性成形體之構造(外表面開口率及粒子形狀)。不良溶劑為水或疏水性聚合物之良溶劑與水之混合物的情形下，在凝固步驟中，對水的疏水性聚合物之良溶劑之含有量理想為0~80質量%，進一步理想為0~60質量%。
疏水性聚合物之良溶劑之含有量為80質量%以下，可得到多孔性成形體之形狀變良好的效果。
不良溶劑之溫度，基於以下所說明之藉離心力使液滴飛散之迴轉容器之空間部之溫度與濕度之控制的觀點，理想為40~100℃，進一步理想為50~100℃，更理想為60~100℃。
〔粒子狀多孔性成形體之製造裝置〕
本實施型態之多孔性成形體為粒子狀之形態的情形下，其製造裝置，可為具備下述者之製造裝置：以離心力使液滴飛散之迴轉容器與貯存凝固液之凝固槽；具備覆蓋迴轉容器與凝固槽之間之空間部分的外蓋，及控制空間部之溫度與濕度的控制手段。
以離心力使液滴飛散之迴轉容器，只要可使成形用漿液為球狀之液滴並藉由離心力飛散的機能即可，不限於特定之構造所成者，可列舉例如公知之迴轉盤及迴轉噴嘴等。
迴轉盤，係在迴轉盤之中心供給成形用漿液，使成形用漿液沿著迴轉盤之表面以均勻厚度展開為膜狀，在離心力下從盤之邊緣分裂為滴狀並使微小液滴分散者。
迴轉噴嘴，係在中空圓盤型之迴轉容器之周壁形成複數的貫通孔，或裝有貫通周壁之噴嘴，在迴轉容器內供給漿液的同時使迴轉容器迴轉，此時在離心力下使貫通孔或噴嘴吐出成形用漿液而形成液滴。
貯存凝固液之凝固槽，只要具有貯存凝固液之機能即可，不限於特定之構造所成者。可列舉例如習知之上面開口之凝固槽，或如下述構造之凝固槽：配置為將迴轉容器包圍之筒體，使凝固液沿著其內面藉 由重力自然流下。上面開口之凝固槽，係使從迴轉容器於水平方向飛散之液滴自然落下，在上面開口凝固槽所貯存之凝固液之水面捕捉液滴的裝置。而配置為將迴轉容器包圍之筒體，使凝固液沿著其內面藉由重力自然流下的凝固槽，則是使凝固液沿著筒體之內面在周方向以近乎均等的流量流出，在沿著內面自然流下之凝固液流中捕捉液滴使其凝固。
空間部之溫度與濕度之控制手段，為具備覆蓋迴轉容器與凝固槽之間之空間部分的外蓋，並控制空間部之溫度與濕度的控制手段。覆蓋空間部之外蓋，只要具有將空間部從外部之環境隔離，從而在現實上容易控制空間部之溫度及濕度的機能即可，不限於特定之構造所成者。例如可為箱狀、筒狀及傘狀。外蓋之材質，可列舉例如金屬之不鏽鋼或塑膠等。在隔離外部環境之點上，可以公知之隔熱劑覆蓋。外蓋，亦可設有一部分開口部，用於調節溫度及濕度。
空間部之溫度及濕度之控制手段，只要具有空間部之溫度及濕度之控制機能即可，不限於特定手段，可列舉例如電熱器及蒸汽加熱器等之加熱機、超音波式加濕器、加熱式加濕器等之加濕器。在構造簡便之點上，理想係加溫於凝固槽貯存之凝固液，從而利用從凝固液產生之蒸氣控制空間部之溫度及濕度的手段。
〔親水性聚合物之被覆層之形成方法〕
以下，說明在多孔性成形體之表面形成親水性聚合物(生體適合性聚合物)之被覆層的方法。
一實施型態中，可藉由在多孔性成形體之表面，塗布含親水性聚合物之塗覆液，形成親水性聚合物之被膜。以下，作為例子，敘述 作為親水性聚合物使用PMEA之情形。PMEA塗覆液係浸入多孔性成形體所形成之微孔內，在不使多孔質成形體表面之微孔徑有大幅變化之下，可使多孔性成形體之微孔表面全體含有PMEA。
PMEA塗覆液之溶劑，只要是不會溶解構成多孔性成形體之疏水性聚合物或親水性聚合物的高分子，且可溶解PMEA或使其分散的溶劑即可，無特別限制。溶劑，基於步驟之安全性、後續乾燥步驟之操作佳，理想為水或酒精水溶液。基於沸點、毒性之觀點，溶劑，可適宜使用水、乙醇水溶液、甲醇水溶液、異丙醇水溶液、水/乙醇混合溶劑、水/甲醇混合溶劑等。塗覆液之溶劑之種類、溶劑之組成，可根據與構成多孔性成形體之高分子的關係，適宜設定。
PMEA塗覆液之PMEA之濃度無限制，但可為例如塗覆液之0.001質量%~1質量%，進一步理想為0.005質量%~0.2質量%。
塗覆液之塗布方法無限制，例如，可採用下述方法：於適當管柱(容器)充填多孔性成形體，從上部流入含PMEA之塗覆液，接著，使用壓縮空氣將多餘溶液去除。
其後，以蒸餾水等進行洗淨，置換去除殘留且不需要的溶劑後，可藉由進行滅菌使其作為醫療用具使用。
於疏水性聚合物塗覆親水性聚合物後，若使多孔性成形體乾燥直至血液淨化器之製作，要得到0.12g以上之低熔點水分量係困難。乾燥會導致構成多孔性成形體之聚合物中的甲氧基及羰基之構造發生變化，有使在構成多孔性成形體之聚合物的低熔點水變得難以保持的傾向。因此，理想係從將親水性聚合物塗覆於疏水性聚合物後到製作血液淨化器 之間，不含有乾燥步驟。藉此，可提升低熔點水分量，結果為血小板附著量之抑制變容易。
【實施例】
以下，藉由實施例及比較例具體地說明本實施型態，但本發明並非限於此等實施例及比較例。
《評價及測定方法》
〔多孔性成形體之面積平均粒徑〕
多孔質珠粒之面積平均粒徑，係使用粒度分布測定裝置(MT3300II，麥奇克拜爾公司製作)測定以超純水膨潤的多孔質珠粒，以其等之面積平均算得面積平均粒徑(μm)。
〔多孔性成形體之積算微孔容量〕
以超純水膨潤的多孔質珠粒冷凍後冷凍乾燥24小時，使多孔性成形體乾燥。乾燥後的多孔性成形體，使用VacPrep061(島津製作所-麥奇克拜爾公司製作)進行60℃下15小時的脫氣處理(減壓乾燥)。其後，使用TriStarII 3020(島津製作所-麥奇克拜爾公司製作)以N2氣體吸附法進行積算微孔容量(cm3/g)之測定。此時，積算微孔容量係採用BJH法之吸附積算微孔容積(Desorption Cumulative Pore Volume)。進行上述測定10次，去除最大值與最小值後採用8個值之平均值。
〔多孔性成形體之比表面積〕
上述的乾燥後之多孔性成形體，使用VacPrep061(島津製作所-麥奇克拜爾公司製作)進行60℃下15小時的脫氣處理(減壓乾燥)。其後，使 用TriStarII 3020(島津製作所-麥奇克拜爾公司製作)以N2氣體吸附法進行比表面積(m2/g)之測定。此時，比表面積採用BET圖表之值。進行上述測定10次，去除最大值與最小值後採用8個值之平均值。
〔低熔點水分量〕
多孔性成形體之「對每ig乾燥重量之低熔點水分量」係以下述程序測定。
<程序>
1.測量空盤之重量。
2.於盤放入含水的多孔性成形體並且密閉，測量盤之重量。
3.進行DSC測定。
4.DSC測定後在密封盤上開小孔，在80℃真空乾燥8小時以上。
5.測量前述4.所記載之真空乾燥後之盤的重量。
6.藉由從前述5.所記載之真空乾燥後之盤之重量減去前述1.所記載之空盤之重量，算得「多孔性成形體之乾燥重量」。
7.藉由從前述2.所記載之盤之重量減去前述5.所記載之真空乾燥後之盤之重量，算得多孔性成形體之全水分量。
8.將DSC測定後之熱流(圖表之縱軸)以全水分量規格化。
9.DSC測定之吸收(吸熱)波峰面積中(參照圖2)，0.18℃以上定義為整體水物之熔解熱量(全熔解熱量)；低於0.18℃則定義為低熔點水之熔解熱量(低熔點水熔解熱量)。
10.將全水分量與DSC所得低熔點水分率相乘(低熔點水熔解熱量/全熔解熱量)，算得「低熔點水分量」。
11.將「低熔點水分量」除以「多孔性成形體之乾燥重量」，算得「對每1g乾燥重量的低熔點水分量」。進行上述測定10次，去除最大值與最小值後採用8個值之平均值。又，使用的測定機器如下所述。
<使用機器>
裝置：TA儀器製DSCQ2000或同等機型
氣體環境：氮氣(流量流量50mL/min.)
溫度校正：環己烷6.17℃
熱量校正：環己烷31.9J/g
測量元件：Tzero Harmetic AI Pan(密閉盤)
參考：空的Tzero Harmetic AI Pan(空盤)
測定溫度：-40℃~5℃
昇溫溫度：0.3℃/分鐘(至-30℃的降溫速度為-3℃/分鐘)
樣品之秤量：梅特勒托利多製超微量天秤
〔接觸變化率〕
將為濕潤狀態之多孔性成形體，投入量測筒。機械性輕敲量測筒最少20次以上，在已觀察不到體積變化的時間點，將表觀容積為10mL的多孔性成形體，藉由量測筒之刻度測定。將該10mL之多孔性成形體在60℃乾燥3小時，並測量乾燥重量。進一步，準備其他的10mL的多孔性成形體，將其抽氣過濾。抽氣過濾，使用抽氣機(ULVAC公司製MDA-015，0.01MPa下抽氣5分鐘)及濾紙(默克密理博公司製PHWP04700混合纖維素酯)。經抽氣過濾之多孔性成形體，全部使用漏斗加入200mL之三口燒瓶。以移液吸管將經測量的100mL之大塚製藥製注射用水加入三口燒 瓶。於座架組裝攪拌器(三合一攪拌器)、鉗夾、攪拌軸、攪拌葉，並設置燒瓶。攪拌葉，使用PTFE製、橫幅52mm、縱幅14mm、厚度3.2mm之方型的AS ONE料號1-7733-01。攪拌軸設置於三口燒瓶內之中心，攪拌葉，設置使其從水面伸出僅3mm。其後，以三合一攪拌器在400rpm下攪拌1小時。預先準備2張已藉由抽氣過濾過濾過100mL之注射用水的濾紙，將此2張濾紙在60℃下乾燥3小時，測量其重量3次並算得平均值。重量測定係使用SHIMADU製AUW120D精密天平。將上述實驗結束後經攪拌的液體，使用所準備的2張濾紙過濾。此時，注意不要使三口燒瓶內之多孔性成形體流出。其後，以50mL×4的注射用水潤濕所有內壁，洗淨燒瓶2次、漏斗2次。將上述濾紙在80℃下乾燥3小時，測定其重量3次，算得平均值。將從此重量扣去濾紙之重量部分的重量，作為接觸變化重量。將由下述式中導出的值作為接觸變化率(%)。
接觸變化率(%)={接觸變化重量/(表觀容積10mL之多孔性成形體之乾燥重量)}×100
進行上述測定10次，去除最大值與最小值後採用8個值之平均值。
〔微粒子量〕
使用微粒子計測器(Rion公司製KL-04)，測定分別的評價用樣品。測定值，係將第1次之測定值捨去，從第2次起測定3次，取其平均值為正式值。
〔多孔性成形體之血小板附著量〕
上述多孔性成形體，於2.5mL實驗用管柱中(商品名：2.5m Laboratory Column、35μm Filter Pore Size、MoBiTec公司製)，一邊輕敲管 柱，一邊加入直至管柱內之佔有面積達到0.8mL，測得表觀容積為0.8mL之多孔性成形體。多孔性成形體之表觀容積，包含空隙之體積，其空隙率為32%以上35%以下。接著將肝素鈉(肝素鈉注射液5萬單位/50mL，尼普洛公司製)添加於由健康志願者採血之血液，使其為1000IU/L之濃度(此為「處理前血液」)。將4.3mL處理前血液，與上述多孔性成形體0.8mL在聚丙烯(PP)製之5mL管內混合(此管為「樣品管」)。此外，在另一PP製之5mL管內加入5.1mL之處理前血液(此管為「空白對照管」)。於ROTATOR RT-5(TAITEC公司製)之直徑20cm之盤狀迴轉體上，沿著迴轉體之半徑方向呈放射狀地裝入樣品管及空白對照管。設置使盤狀迴轉體之迴轉面之角度與水平呈22度，以4rpm之速度在37℃下迴轉攪拌3小時。迴轉攪拌後之樣品管及空白對照管內的血液，以細胞過濾器(小量細胞過濾器II，尼龍篩網70μm，Funakoshi公司製)過濾(將此等分別作為「處理後樣品血液」、「處理後空白對照血液」)。處理後樣品血液及處理後空白對照血液之血小板濃度，以微量細胞計數器XT-1800i測定(希森美康公司製)測定，由下式算得多孔性成形體之血小板附著量。
血小板吸附量(億個/多孔性成形體(珠粒)mL)=(處理後空白對照血液之血小板濃度(個/mL)-處理後樣品血液之血小板濃度(個/mL))×4.3(mL)/0.8(多孔性成形體(珠粒)mL)/100,000,000
在此，使用從不同健康志願者採取的血液進行同樣的實驗10次，以去除最大值與最小值後8個血小板附著量之平均值作為多孔性成形體之血小板附著量。
〔多孔性成形體之白蛋白吸附測定〕
上述多孔性成形體，於2.5mL實驗用管柱中(商品名：2.5m Laboratory Column、35μm Filter Pore Size、MoBiTec公司製)，一邊輕敲管柱，一邊加入直至管柱內之佔有面積達到1.0mL，測得表觀容積為1.0mL之多孔性成形體。多孔性成形體之表觀容積，包含空隙之體積，其空隙率為32%以上35%以下。接著，使1.75g的人類白蛋白(富士底片和光純藥股份有限公司製)完全溶解於50mL的磷酸緩衝生理食鹽水溶液(PBS(-)，無鈣，無鎂，pH7.4，Gibro公司製)，調製35mg/mL人類白蛋白溶液(將此稱為「處理前溶液」)。將4.0mL處理前溶液與上述多孔性成形體1.0mL在聚丙烯(PP)製之5mL管內混合(此管為「樣品管」)。此外，在另一PP製之5mL管內僅加入5.0mL之處理前溶液(此管為「空白對照管」)。於ROTATOR RT-50(TAITEC公司製)之直徑20cm之盤狀迴轉體上，沿著迴轉體之半徑方向呈放射狀地裝入樣品管及空白對照管。設置使盤狀迴轉體之迴轉面之角度與水平呈90度，以30rpm之速度在37℃下迴轉攪拌2小時。迴轉攪拌後之樣品管及空白對照管內的溶液，以細胞過濾器(小量細胞過濾器II，尼龍篩網70μm，Funakoshi公司製)過濾(將此等分別作為「處理後樣品溶液」、「處理後空白對照溶液」)。將處理前溶液、處理後樣品溶液、及處理後空白對照組溶液，分別以PBS(-)溶液10倍稀釋，10倍稀釋後之溶液之278nm吸光度，以島津紫外線可見分光光度計UV-2600(島津製作所公司製)測定。藉由以下的式算得多孔性成形體之白蛋白吸附量。
多孔性成形體之白蛋白吸附著量(mg/多孔性成形體(珠粒)mL)=((10倍稀釋後之處理後空白對照溶液的278nm之吸光度)-(10倍稀釋 後之處理後樣品溶液的278nm之吸光度))/(10倍稀釋後之處理前溶液之278nm之吸光度)×35(mg/mL)×4(mL/多孔性成形體(珠粒)mL)
進行同樣的測定10次，採用去除最大值與最小值後8個值之平均值。
〔多孔性成形體之平均粒徑及無機離子吸附體之平均粒徑〕
多孔性成形體之平均粒徑及無機離子吸附體之平均粒徑，以雷射繞射/散射粒度分布測定裝置(堀場公司製之LA-950(商品名))測定。分散介質使用水。無機離子吸附體使用水合氧化鈰之樣品的測定時，折射率使用水合氧化鈰之值測定。同樣地，測定無機離子吸附體使用水合氧化鋯之樣品時，折射率使用氧化鋯之值測定。
〔對牛血漿之磷吸附量〕
使用圖4所示裝置，藉由使用牛血漿之低磷濃度血清的管柱流動試驗，測定磷吸附量。使用調整為低磷濃度(0.7mg/dL)程度的牛血漿，以與一般透析條件(空間速度SV=120，透析4小時)同等的條件測定充填於管柱(容器)之多孔性成形體的磷吸附量(mg-P/mL-Resin(多孔性成形體))。
磷酸離子濃度，以鉬酸直接法測定。
通液速度為SV120時的磷吸附量若為1.5(mg-P/mL-Resin)以上，吸附容量大，作為磷吸附劑可被判定為良好。
〔溶血之有無〕
使用圖4所示裝置，藉由使用人血液的管柱流動試驗，測定溶血之有 無。將使用測量筒並重複敲打下秤量的多孔性成形體8mL，充填於管柱(內徑10mm)，並將人血液(添加抗凝固劑的採血後3小時內之人新鮮血，血球比值40~46%)以960mL/hr(SV120hr-1)的速度，單向通液。從管柱之流出血(處理血液)每2分鐘採樣3次。3次採樣的流出血，以下述方法溶血試驗，只要1個有溶血，即視為有溶血。
(溶血試驗方法)
過濾前後之人血液以3000迴轉/分鐘(1700×g)離心分離15分鐘後，以白紙等為背景，在過濾前後觀察比較上清液部分之著色，藉由以下之評價基準評價。
有溶血：(i)與過濾前之血液製劑之上清液相比，過濾後之血液製劑之上清液之紅色明顯較濃者，或(ii)與過濾前之血液製劑之上清液相比，過濾後之血液製劑之上清液可看到紅色著色。
無溶血：(iii)與過濾前之血液製劑之上清液相比，過濾後之血液製劑之上清液看不到紅色著色。
《實施例1-1》
〔親水性聚合物(生體適合性聚合物)之合成〕
將甲基丙烯酸2-羥基乙酯(HEMA)與N-甲基丙烯醯氧基乙-N,N-二甲銨-α-N-甲基羧基甜菜鹼(CMB)之共聚物藉由通常的溶液聚合合成。聚合條件為於乙醇溶液中，在0.0025莫耳/公升的偶氮異丁腈(AIBN)作為起始劑的存在下，使各單體濃度為1莫耳/公升，在反應溫度為60℃下進行8小時聚合反應，並得到聚合物聚合液。將所得聚合物聚合液滴加於二乙醚中，並回收析出的聚合物。回收的聚合物藉由使用二乙醚進行的再 沉澱操作從而純化。其後，將所得聚合物在減壓條件下乾燥24小時以得到親水性聚合物(生體適合性聚合物)。
如下測定親水性聚合物(生體適合性聚合物)中的HEMA單體單元與CMB單體單元的莫耳比。所得親水性聚合物(生體適合性聚合物)溶解在二甲基亞碸後，根據藉由進行1H-NMR測定所算得之圖表中4.32ppm(源自CMB固有的H原子)的波峰與從0.65到2.15ppm(全體的H原子量)的面積比，藉由下式算出。
CMB單體之莫耳比=(「4.32ppm區域之面積比」/2)/(「0.65至2.15ppm區域的面積比」/5)×100
HEMA單體之莫耳比=100-CMB單體之莫耳比
親水性聚合物(生體適合性聚合物)中HEMA單體單元與CMB單體單元的莫耳比，算得為65對35。
〔塗覆液之調製〕
將上述親水性聚合物(生體適合性聚合物)添加於70W/W%之乙醇後，攪拌12小時，調整使親水性聚合物濃度為0.1重量%的塗覆液。
〔疏水性聚合物之調製〕
疏水性聚合物使用AmberliteTMXADTM1180N(ORGANO公司製，苯乙烯系聚合物珠粒，面積平均粒徑540μm，微孔直徑5nm~100nm之積算微孔容量1.57cm3/g，微孔直徑100nm~200nm的積算微孔容量0.020cm3/g)。AmberliteTMXADTM1180N的Log微分微孔容積分布及積算微孔容量的圖表示於圖1，累計面積粒度分布的圖表示於圖3。
〔多孔性成形體之製造〕
〔將親水性聚合物塗覆於疏水性聚合物之方法〕
將以超純水膨潤使其為5L的3L之AmberliteTMXADTM1180N與1L之塗覆液加入5L之燒杯，藉由緩慢攪拌12小時進行對珠粒之聚合物塗覆。接著，將除去塗覆處理後溶液而獲得的珠粒，以珠粒SEPA WASH機(篩網開口328μm，日本COKE公司製)進行分級及洗淨作業，得到面積平均粒徑540μm的塗覆後之珠粒。
〔藉由超臨界流體之洗淨〕
將所得多孔性成形體(塗覆後之珠粒)在二氧化碳所成的超臨界流體(臨界溫度304.1K，臨界壓力7.38MPa，Aitec股份有限公司製機器)中洗淨1小時。
〔多孔性成形體之細胞激素吸附性能及HMGB1吸附吸能〕
在從健康志願者採集到的血液中添加肝素鈉(肝素鈉注射液5萬單位/50mL，尼普洛公司製)至濃度為2000IU/mL後，添加源自大腸桿菌O111：B4的脂多醣(LPS)(Sigma-Aldrich公司製)至濃度為0.1μg/mL。使用振盪機(Invitro Shaker Wave-S1，TAITEC公司製)，將其以振盪角度10度、10r/min，在37℃下振盪24小時。之後，使用離心機(混合高速冷卻離心機6200，久保田商事公司製)，在室溫下以2000g離心20分鐘，取得上清液作為血漿樣品。將所取得之血漿樣品3.6mL與上述多孔性成形體(珠粒)0.45mL(乾燥時0.10g)在聚丙烯(PP)製的5mL管內混合，並使用振盪機以振盪角度10度、10r/min，在37℃下振盪2小時(此作為「有多孔性成形體(珠粒)接觸樣品」)。此時，亦準備未 在所取得之血漿樣品3.6mL中添加多孔性成形體(珠粒)的樣品，並進行與有多孔性成形體(珠粒)接觸樣品相同的處理(此作為「無多孔性成形體(珠粒)接觸樣品」)。使用離心機，將振盪後的PP製管在室溫下以2000g離心1分鐘，取得有及無多孔性成形體(珠粒)接觸的上清液。用所取得的上清液，使用Bio-Plex系統(Bio-Rad公司製Bio-Plex Pro人類細胞激素GI27-plex盤)，依照所附的使用說明書，測定各種細胞激素濃度。此外，HMGB1濃度係使用HMGB1 ELISAK Kit II(SHINO-TEST股份有限公司製)，並依照所附的使用說明書測定。於此，珠粒的細胞激素、HMGB1吸附率係藉由下式算得。
各種細胞激素吸附率(%)=(「無多孔性成形體(珠粒)接觸樣品之細胞激素濃度」-「有多孔性成形體(珠粒)接觸樣品之細胞激素濃度」)/「無多孔性成形體(珠粒)接觸樣品之細胞激素濃度」×100
HMGB1吸附率(%)=(「無多孔性成形體(珠粒)接觸樣品的HMGB1濃度」-「有多孔性成形體(珠粒)接觸樣品的HMGB1濃度」)/「無多孔性成形體(珠粒)接觸樣品的HMGB1濃度」×100
另外，本次實驗中的無多孔性成形體(珠粒)接觸之細胞激素濃度、無多孔性成形體(珠粒)接觸之HMGB1濃度為：IL-1b：3658pg/mL；IL-6：5540pg/mL；IL-8：6144pg/mL；IL-10：846pg/mL；TNF-α：8085pg/mL；HMGB1：27ng/mL。
〔血液淨化器之製作〕
藉由脫氣水將經膨潤的上述多孔性成形體(塗覆後之珠粒)在不使空氣進入下適宜充填脫氣水，一邊將L/D為1.80之具有血液之入口及出口的 圓筒型容器(底面設置有玻璃濾器者)充填。充填後，將容器蓋上並接合。多孔性成形體所占區域之表觀容積V為350mL。將珠粒充填直至容器上部後，將容器主體側面靠於振盪器，一邊慢慢迴轉本體一邊使振盪器上下動2分鐘。在新產生的空間，進一步充填塗覆後之珠粒，製成珠粒細密化之管柱。最後，在25Kgy下對所得管柱進行γ線照射。
所得多孔性成形體及血液淨化器之性能示於以下的表1。對多孔性成形體之每1g乾燥重量的低熔點水分量為1.85g。所得多孔性成形體之接觸變化率為0.1%，血小板附著量為2.3億個/毫升。除了TNF-α以外的細胞激素的吸附率為50%以上，TNF-α的吸附率為62%，HMGB1之吸附率為65%而良好。所得血液淨化器之血液處理前之壓力損失為7.1kPa，血液處理後之壓力損失為8.8kPa。所得血液淨化器，於血液淨化器中裝入注射用生理食鹽液1週後、3個月後、及6個月後的前述食鹽液1mL中的10μm以上之微粒子數分別為6個、8個、9個而皆為25個以下，且於血液淨化器中裝入注射用生理食鹽液1週後、3個月後、及6個月後的前述食鹽液之1mL中的25μm以上之微粒子分別為1個、1個、1個而皆為3個以下，符合厚生勞動省所規定的人工腎臟裝置認可基準。根據以上，所得血液淨化器，為具有多孔性成形體的血液淨化器，其係血液適合性優異，具有良好的細胞激素吸附性能，血液處理前後之壓力損失低，並且，微粒子數符合人工腎臟裝置認可基準而可安全使用。
《實施例1-2》
除了在〔親水性聚合物(生體適合性聚合物)之合成〕中使用甲基丙烯酸月桂酯(LMA)與甲基丙烯酸二乙胺乙酯(DEAEMA)及N-甲基丙 烯醯氧基乙-N,N-二甲銨-α-N-甲基羧基甜菜鹼(CMB)之共聚物以外，與實施例1-1同樣地獲得球狀之多孔性成形體，與實施例1-1同樣地製成血液淨化器。
如下測定親水性聚合物(生體適合性聚合物)中的LMA單體單元、DEAEMA單體單元與CMB單體單元的莫耳比。所得親水性聚合物溶解在二甲基亞碸後，根據藉由進行1H-NMR測定所算得之圖表中4.32ppm(源自CMB固有的H原子)的波峰及2.63ppm(源自DEAEMA固有的H原子)的波峰，與從0.65到2.15ppm(全體的H原子量)的面積比，藉由下式算出。
DEAEMA單體之莫耳比=(「2.63ppm區域之面積比」/2)/(「0.65至2.15ppm區域的面積比」/5-「2.63ppm區域之面積比」×0.3)×100
CMB單體之莫耳比=(「4.32ppm區域之面積比」/2)/(「0.65至2.15ppm區域的面積比」/5-「2.63ppm區域之面積比」×0.3)×100
LMA單體之莫耳比=100-DEAEMA單體之莫耳比-CMB單體之莫耳比
親水性聚合物(生體適合性聚合物)中LMA單體單元、DEAEMA單體單元、與CMB單體單元的莫耳比，算得為75/15/10。
所得多孔性成形體及血液淨化器之性能示於以下的表1。對多孔性成形體之每1g乾燥重量的低熔點水分量為0.15g。所得多孔性成形體之接觸變化率為0%，血小板附著量為3.9億個/毫升。除了TNF-α以外的細胞激素的吸附率為50%以上，TNF-α的吸附率為85%，HMGB1之吸附率為76%而良好。所得血液淨化器之血液處理前之壓力損失為 7.1kPa，血液處理後之壓力損失為12.5kPa。所得血液淨化器，於血液淨化器中裝入注射用生理食鹽液1週後、3個月後、及6個月後的前述食鹽液1mL中的10μm以上之微粒子數分別為8個、9個、10個而皆為25個以下，且於血液淨化器中裝入注射用生理食鹽液1週後、3個月後、及6個月後的前述食鹽液之1mL中的25μm以上之微粒子分別為0個、1個、1個而皆為3個以下，符合厚生勞動省所規定的人工腎臟裝置認可基準。根據以上，所得血液淨化器，為具有多孔性成形體的血液淨化器，其係血液適合性優異，具有良好的細胞激素吸附性能，血液處理前後之壓力損失低，並且，微粒子數符合人工腎臟裝置認可基準而可安全使用。
《實施例1-3》
在〔親水性聚合物(生體適合性聚合物)之合成〕中使用甲基丙烯酸月桂酯(LMA)與甲基丙烯酸二乙胺乙酯(DEAEMA)及N-甲基丙烯醯氧基乙-N,N-二甲銨-α-N-甲基羧基甜菜鹼(CMB)之共聚物，且親水性聚合物之溶液由70W/W%之乙醇改為使用100W/W%正丁醇，除此以外，與實施例1-2同樣地獲得球狀之多孔性成形體，與實施例1-1同樣地製成血液淨化器。
親水性聚合物(生體適合性聚合物)中LMA單體單元、DEAEMA單體單元、與CMB單體單元的莫耳比，算得為65/15/20。
所得多孔性成形體及血液淨化器之性能示於以下的表1。對多孔性成形體之每1g乾燥重量的低熔點水分量為0.70g。所得多孔性成形體之接觸變化率為0%，血小板附著量為3.5億個/毫升。除了TNF-α以外的細胞激素的吸附率為50%以上，TNF-α的吸附率為70%，HMGB1 之吸附率為78%而良好。所得血液淨化器之血液處理前之壓力損失為7.1kPa，血液處理後之壓力損失為12.0kPa。所得血液淨化器，於血液淨化器中裝入注射用生理食鹽液1週後、3個月後、及6個月後的前述食鹽液1mL中的10μm以上之微粒子數分別為7個、8個、10個而皆為25個以下，且於血液淨化器中裝入注射用生理食鹽液1週後、3個月後、及6個月後的前述食鹽液之1mL中的25μm以上之微粒子分別為0個、0個、1個而皆為3個以下，符合厚生勞動省所規定的人工腎臟裝置認可基準。根據以上，所得血液淨化器，為具有多孔性成形體的血液淨化器，其係血液適合性優異，具有良好的細胞激素吸附性能，血液處理前後之壓力損失低，並且，微粒子數符合人工腎臟裝置認可基準而可安全使用。
《實施例1-4》
除了在〔親水性聚合物(生體適合性聚合物)之合成〕中使用甲基丙烯酸2-甲氧基乙酯(MEMA)與N-甲基丙烯醯氧基乙-N,N-二甲銨-α-N-甲基羧基甜菜鹼(CMB)之共聚物以外，與實施例1-1同樣地獲得球狀之多孔性成形體，與實施例1-1同樣地製成血液淨化器。親水性聚合物(生體適合性聚合物)中MEMA單體單元與CMB單體單元的莫耳比，算得為73對27。
所得多孔性成形體及血液淨化器之性能示於以下的表1。對多孔性成形體之每1g乾燥重量的低熔點水分量為1.20g。所得多孔性成形體之接觸變化率為0%，血小板附著量為2.9億個/毫升。除了TNF-α以外的細胞激素的吸附率為50%以上，TNF-α的吸附率為66%，HMGB1之吸附率為80%而良好。所得血液淨化器之血液處理前之壓力損失為 7.1kPa，血液處理後之壓力損失為10.5kPa。所得血液淨化器，於血液淨化器中裝入注射用生理食鹽液1週後、3個月後、及6個月後的前述食鹽液1mL中的10μm以上之微粒子數分別為6個、6個、9個而皆為25個以下，且於血液淨化器中裝入注射用生理食鹽液1週後、3個月後、及6個月後的前述食鹽液之1mL中的25μm以上之微粒子分別為0個、1個、1個而皆為3個以下，符合厚生勞動省所規定的人工腎臟裝置認可基準。根據以上，所得血液淨化器，為具有多孔性成形體的血液淨化器，其係血液適合性優異，具有良好的細胞激素吸附性能，血液處理前後之壓力損失低，並且，微粒子數符合人工腎臟裝置認可基準而可安全使用。
《比較例1-1》
〔親水性聚合物(生體適合性聚合物)之合成〕中，於3口茄型燒瓶加入丙烯酸3-甲氧基丙酯(MC3A)7.50g、1,4-二氧六環30.2g、及偶氮雙異丁腈(AIBN)7.5mg。一邊將乾燥氮氣通入反應溶液中，一邊攪拌30分鐘，對反應體系進行氮置換。浸漬在設定三口茄形燒瓶的下部溫度為75℃的油浴中，並藉由在氮氣流下攪拌6小時以進行聚合。藉由1H NMR確認聚合反應的進行，並在確認反應轉化率足夠高(90%上下)後，藉由將聚合體系冷卻至室溫來停止反應。藉由將聚合溶液滴入己烷中以使聚合物沉澱，藉由傾析除去上清液，將沉澱物溶解在四氫呋喃中並回收。溶解在四氫呋喃中後，重複用己烷再沉澱的作業2次以進行純化，將所獲得之沉澱物進一步在水中攪拌24小時。藉由傾析除去水，將沉澱物溶解在四氫呋喃中並回收。將溶劑減壓蒸餾除去後，以真空乾燥機乾燥，獲得聚合物。使用所獲得的聚合物的一部分測定分子量時，數平均分子量(Mn)為 31000，以及分子量分布(Mw/Mn)為2.5。
所得多孔性成形體及血液淨化器之性能示於以下表1。對多孔性成形體之每1g乾燥重量的低熔點水分量為0.10g。所得多孔性成形體之接觸變化率為0%，血小板附著量為4.2億個/毫升。除了TNF-α以外的細胞激素中，IL-6與IL-10之吸附率小於50%。血小板附著量、血液淨化器之血液處理前之壓力損失、及除了TNF-α以外之細胞激素之吸附率的結果差。
《比較例1-2》
除了在〔親水性聚合物(生體適合性聚合物)之合成〕中使用甲基丙烯酸2-羥基乙酯(HEMA)與N-甲基丙烯醯氧基乙-N,N-二甲銨-α-N-甲基羧基甜菜鹼(CMB)之共聚物以外，與比較例1-1同樣地獲得球狀之多孔性成形體，與比較例1-1同樣地製成血液淨化器。親水性聚合物(生體適合性聚合物)中HEMA單體單元與CMB單體單元的莫耳比，算得為58對42。
所得多孔性成形體及血液淨化器之性能示於以下表1。對多孔性成形體之每1g乾燥重量的低熔點水分量為2.20g。所得多孔性成形體之接觸變化率為0.2%，血小板附著量為1.0億個/毫升。雖然除了TNF-α以外的細胞激素之吸附率為50%以上而良好，但TNF-α之吸附率為24%、HMGB1之吸附率為53%而結果差。
《實施例1-5》
除了在〔親水性聚合物(生體適合性聚合物)之合成〕中使用甲基丙烯酸2-羥基乙酯(HEMA)與N-甲基丙烯醯氧基乙-N,N-二甲銨-α-N-甲基 羧基甜菜鹼(CMB)之共聚物以外，與實施例1-1同樣地獲得球狀之多孔性成形體，與實施例1-1同樣地製成血液淨化器。親水性聚合物(生體適合性聚合物)中HEMA單體單元與CMB單體單元的莫耳比，算得為60對40。
所得多孔性成形體及血液淨化器之性能示於以下的表1。對多孔性成形體之每1g乾燥重量的低熔點水分量為1.95g。所得多孔性成形體之接觸變化率為0.2%，血小板附著量為1.5億個/毫升。除了TNF-α以外的細胞激素的吸附率為50%以上，TNF-α的吸附率為35%，HMGB1之吸附率為60%而良好。所得血液淨化器之血液處理前之壓力損失為7.1kPa，血液處理後之壓力損失為7.6kPa。所得血液淨化器，於血液淨化器中裝入注射用生理食鹽液1週後、3個月後、及6個月後的前述食鹽液1mL中的10μm以上之微粒子數分別為5個、6個、7個而皆為25個以下，且於血液淨化器中裝入注射用生理食鹽液1週後、3個月後、及6個月後的前述食鹽液之1mL中的25μm以上之微粒子分別為0個、1個、1個而皆為3個以下，符合厚生勞動省所規定的人工腎臟裝置認可基準。根據以上，所得血液淨化器，為具有多孔性成形體的血液淨化器，其係血液適合性優異，具有良好的細胞激素吸附性能，血液處理前後之壓力損失低，並且，微粒子數符合人工腎臟裝置認可基準而可安全使用。
《實施例1-6》
除了在〔血液淨化器之製成〕中具有血液之入口與出口的圓筒型容器(底面設置有玻璃濾器者)之L/D為1.20以外，進行與實施例1-1同樣的操作。
所得多孔性成形體及血液淨化器之性能示於以下的表1。對多孔性成形體之每1g乾燥重量的低熔點水分量為1.85g。所得多孔性成形體之接觸變化率為0.1%，血小板附著量為2.3億個/毫升。除了TNF-α以外的細胞激素的吸附率為50%以上，TNF-α的吸附率為62%，HMGB1之吸附率為65%而良好。所得血液淨化器之血液處理前之壓力損失為4.1kPa，血液處理後之壓力損失為4.3kPa。所得血液淨化器，於血液淨化器中裝入注射用生理食鹽液1週後、3個月後、及6個月後的前述食鹽液1mL中的10μm以上之微粒子數分別為5個、6個、8個而皆為25個以下，且於血液淨化器中裝入注射用生理食鹽液1週後、3個月後、及6個月後的前述食鹽液之1mL中的25μm以上之微粒子分別為1個、1個、1個而皆為3個以下，符合厚生勞動省所規定的人工腎臟裝置認可基準。根據以上，所得血液淨化器，為具有多孔性成形體的血液淨化器，其係血液適合性優異，具有良好的細胞激素吸附性能，血液處理前後之壓力損失低，並且，微粒子數符合人工腎臟裝置認可基準而可安全使用。
《實施例1-7》
除了在〔血液淨化器之製成〕中具有血液之入口與出口的圓筒型容器(底面設置有玻璃濾器者)之L/D為2.20以外，進行與實施例1-1同樣的操作。
所得多孔性成形體及血液淨化器之性能示於以下的表2。對多孔性成形體之每1g乾燥重量的低熔點水分量為1.85g。所得多孔性成形體之接觸變化率為0.1%，血小板附著量為2.3億個/毫升。除了TNF-α以外的細胞激素的吸附率為50%以上，TNF-α的吸附率為62%，HMGB1 之吸附率為65%而良好。所得血液淨化器之血液處理前之壓力損失為9.3kPa，血液處理後之壓力損失為12.5kPa。所得血液淨化器，於血液淨化器中裝入注射用生理食鹽液1週後、3個月後、及6個月後的前述食鹽液1mL中的10μm以上之微粒子數分別為5個、6個、7個而皆為25個以下，且於血液淨化器中裝入注射用生理食鹽液1週後、3個月後、及6個月後的前述食鹽液之1mL中的25μm以上之微粒子分別為0個、1個、1個而皆為3個以下，符合厚生勞動省所規定的人工腎臟裝置認可基準。根據以上，所得血液淨化器，為具有多孔性成形體的血液淨化器，其係血液適合性優異，具有良好的細胞激素吸附性能，血液處理前後之壓力損失低，並且，微粒子數符合人工腎臟裝置認可基準而可安全使用。
《比較例1-3》
在〔疏水性聚合物之調製〕中，為疏水性聚合物之AmberliteTMXADTM1180N，改為使用為親水性聚合物之PurosorbTMPAD950(Purolite公司製，丙烯酸系聚合物珠粒，體積平均粒徑621μm，微孔直徑5nm~100nm的積算微孔容量0.823cm3/g，微孔直徑100nm~200nm的積算微孔容量0.038cm3/g)，除此之外，與實施例1-7進行同樣的操作。
所得多孔性成形體及血液淨化器之性能示於以下的表2。對多孔性成形體之每1g乾燥重量的低熔點水分量為1.85g。所得多孔性成形體之接觸變化率為0.3%而結果差。接觸變化率差，原因之一應該是塗覆親水性聚合物前的多孔性成形體為脆的珠粒，且非疏水性聚合物。
《實施例1-8》
〔多孔性成形體之製造〕
使用以以下程序製成的含有聚醚醯亞胺(PEI)及聚乙烯吡咯烷酮(PVP)之球狀多孔性成形體。
將2000g四水合硫酸鈰(和光純藥(股))放入50L之純水中，並使用攪拌葉使之溶解後，以20ml/min的速度滴入3L的8M苛性鈉(和光純藥(股))，並得到水合氧化鈰的沉澱物。用壓濾機過濾所得沉澱物後，以500L的純水通液洗淨，並進一步以80L乙醇(和光純藥(股))通液將水合氧化鈰中所含的水分置換為乙醇。此時，對過濾結束時的濾液採樣10ml，並用卡耳費雪水分率計((股)三菱化學分析技術公司製的CA-200(商品名))進行水分率的測定，水分率為5質量%，有機液體的置換率為95質量%。將所得含有有機液體的水合氧化鈰風乾，並得到乾燥的水合氧化鈰。對所得乾燥水合氧化鈰，使用噴射磨機裝置(日清工程(股)公司的SJ-100(商品名))，在0.8MPa氣壓及100g/hr之原料進料速度的條件下粉碎，得到平均粒徑為1.2μm的水合氧化鈰粉末。
加入220g之N-甲基-2吡咯烷酮(NMP，三菱化學(股)製)、120g之粉碎水合氧化鈰粉末(MOX)、28g之作為疏水性聚合物之聚醚醯亞胺(PEI、通用電氣公司，Ultem1010)、32g之作為親水性聚合物之聚乙烯吡咯烷酮(PVP，BASF公司製K90，重量平均分子量1,200,000)，在溶解槽中，以60℃加溫並使用攪拌葉片攪拌．溶解，得到均勻的成形用漿液溶液。
在側面開有直徑為4mm之噴嘴之圓筒狀迴轉容器之內部供給所得成形用漿液，使此容器迴轉，藉由離心力(15G)從噴嘴形成液滴。將相對於水的NMP之含有量為50質量%的凝固液以60℃加熱儲存，使液滴著水 於上面開口的凝固槽中，使成形用漿液凝固。進一步地，以乙醇置換後進行鹼洗淨、分級，得到含有聚醚醯亞胺(PEI)及聚乙烯吡咯烷酮(PVP)之球狀多孔性成形體。多孔性成形體之粒徑為537μm。
〔藉由超臨界流體之洗淨〕
將所得多孔性成形體在二氧化碳所成的超臨界流體(臨界溫度304.1K，臨界壓力7.38MPa，Aitec股份有限公司製機器)中洗淨1小時。重複進行2次。
〔PMEA塗覆〕
將所得多孔性成形體充填至L/D為1.80的具血液之入口與出口的圓筒型容器(在底面設置玻璃濾器者)。多孔性成形體所占區域的表觀容積V為350mL。接著，將0.2g的PMEA(Mn 20,000，Mw/Mn 2.4)溶解在45g甲醇/55g水之水溶液(100g)中，製作塗覆液。將充填有多孔性成形體的容器垂直拿持，從上部以100mL/min的流速流下塗覆液，使多孔性成形體與塗覆液接觸，其後，用純水洗淨。純水洗淨後，用0.1MPa的空氣吹飛容器內的塗覆液，將模組放入真空乾燥機內在35℃下真空乾燥15小時，並在大氣氣體環境下，在25Kgy下實施伽馬射線滅菌，與實施例1-1同樣地製作血液淨化器。
所得多孔性成形體及血液淨化器之性能示於以下的表2。對多孔性成形體之每1g乾燥重量的低熔點水分量為0.62g。所得多孔性成形體之接觸變化率為0.2%，血小板附著量為3.6億個/毫升。除了TNF-α以外的細胞激素的吸附率為50%以上，TNF-α的吸附率為30%，HMGB1之吸附率為95%而良好。所得血液淨化器之血液處理前之壓力損失為 7.2kPa，血液處理後之壓力損失為12.0kPa。所得血液淨化器，於血液淨化器中裝入注射用生理食鹽液1週後、3個月後、及6個月後的前述食鹽液1mL中的10μm以上之微粒子數分別為2個、4個、6個而皆為25個以下，且於血液淨化器中裝入注射用生理食鹽液1週後、3個月後、及6個月後的前述食鹽液之1mL中的25μm以上之微粒子分別為1個、1個、2個而皆為3個以下，符合厚生勞動省所規定的人工腎臟裝置認可基準。根據以上，所得血液淨化器，為具有多孔性成形體的血液淨化器，其係血液適合性優異，具有良好的細胞激素吸附性能，血液處理前後之壓力損失低，並且，微粒子數符合人工腎臟裝置認可基準而可安全使用。
《實施例1-9》
〔多孔性成形體之製造〕中，使用作為疏水性聚合物之良溶劑之217.6g之N-甲基-2吡咯烷酮(NMP，三菱化學(股)製)、作為親水性聚合物之31.6g之聚乙烯吡咯烷酮(PVP，BASF公司製K90，重量平均分子量1,200,000)、代替MOX之119.2g之氧化鑭(Nacalai Tesque社製)、作為疏水性聚合物之31.6g之聚醚碸(PES，住友化學(股)製)，獲得含有聚乙烯吡咯烷酮(PVP)及聚醚碸(PES)的球狀之多孔性成形體，除此以外，與實施例1-8同樣地製成血液淨化器。
所得多孔性成形體及血液淨化器之性能示於以下的表2。為磷吸附能力高，無溶血，微粒子數符合人工腎臟裝置認可基準而可安全使用的血液淨化器。對多孔性成形體之每1g乾燥重量的低熔點水分量為0.62g。所得多孔性成形體之接觸變化率為0.2%，血小板附著量為3.6億個/毫升。除了TNF-α以外的細胞激素的吸附率為50%以上，TNF-α的吸 附率為38%，HMGB1之吸附率為95%而良好。所得血液淨化器之血液處理前之壓力損失為7.3kPa，血液處理後之壓力損失為12.2kPa。所得血液淨化器，於血液淨化器中裝入注射用生理食鹽液1週後、3個月後、及6個月後的前述食鹽液1mL中的10μm以上之微粒子數分別為6個、7個、10個而皆為25個以下，且於血液淨化器中裝入注射用生理食鹽液1週後、3個月後、及6個月後的前述食鹽液之1mL中的25μm以上之微粒子分別為0個、1個、2個而皆為3個以下，符合厚生勞動省所規定的人工腎臟裝置認可基準。根據以上，所得血液淨化器，為具有多孔性成形體的血液淨化器，其係血液適合性優異，具有良好的細胞激素吸附性能，血液處理前後之壓力損失低，並且，微粒子數符合人工腎臟裝置認可基準而可安全使用。
《實施例1-10》
〔多孔性成形體之製造〕中，作為疏水性聚合物使用聚碸(PSf，Amoco工程聚合物公司製P-1700)，得到含有聚碸(PSf)及聚乙烯吡咯烷酮(PVP)的球狀之多孔性成形體，除此以外，與實施例1-9同樣地製成血液淨化器。
所得多孔性成形體及血液淨化器之性能示於以下的表2。對多孔性成形體之每1g乾燥重量的低熔點水分量為0.62g。所得多孔性成形體之接觸變化率為0.2%，血小板附著量為3.6億個/毫升。除了TNF-α以外的細胞激素的吸附率為50%以上，TNF-α的吸附率為40%，HMGB1之吸附率為97%而良好。所得血液淨化器之血液處理前之壓力損失為7.3kPa，血液處理後之壓力損失為12.2kPa。所得血液淨化器，於血液淨化 器中裝入注射用生理食鹽液1週後、3個月後、及6個月後的前述食鹽液1mL中的10μm以上之微粒子數分別為6個、8個、10個而皆為25個以下，且於血液淨化器中裝入注射用生理食鹽液1週後、3個月後、及6個月後的前述食鹽液之1mL中的25μm以上之微粒子分別為0個、1個、1個而皆為3個以下，符合厚生勞動省所規定的人工腎臟裝置認可基準。根據以上，所得血液淨化器，為具有多孔性成形體的血液淨化器，其係血液適合性優異，具有良好的細胞激素吸附性能，血液處理前後之壓力損失低，並且，微粒子數符合人工腎臟裝置認可基準而可安全使用。
《實施例1-11》
除了在〔親水性聚合物(生體適合性聚合物)之合成〕中使用甲基丙烯酸2-甲氧基乙酯(MEMA)與N-甲基丙烯醯氧基乙-N,N-二甲銨-α-N-甲基羧基甜菜鹼(CMB)之共聚物以外，與實施例1-1同樣地獲得球狀之多孔性成形體，與實施例1-1同樣地製成血液淨化器。親水性聚合物(生體適合性聚合物)中MEMA單體單元與CMB單體單元的莫耳比，算得為98對2。
所得多孔性成形體及血液淨化器之性能示於以下的表2。對多孔性成形體之每1g乾燥重量的低熔點水分量為0.43g。所得多孔性成形體之接觸變化率為0%，血小板附著量為3.6億個/毫升。除了TNF-α以外的細胞激素的吸附率為50%以上，TNF-α的吸附率為75%，HMGB1之吸附率為70%而良好。所得血液淨化器之血液處理前之壓力損失為7.1kPa，血液處理後之壓力損失為10.8kPa。所得血液淨化器，於血液淨化器中裝入注射用生理食鹽液1週後、3個月後、及6個月後的前述食鹽液 1mL中的10μm以上之微粒子數分別為5個、5個、7個而皆為25個以下，且於血液淨化器中裝入注射用生理食鹽液1週後、3個月後、及6個月後的前述食鹽液之1mL中的25μm以上之微粒子分別為0個、1個、1個而皆為3個以下，符合厚生勞動省所規定的人工腎臟裝置認可基準。根據以上，所得血液淨化器，為具有多孔性成形體的血液淨化器，其係血液適合性優異，具有良好的細胞激素吸附性能，血液處理前後之壓力損失低，並且，微粒子數符合人工腎臟裝置認可基準而可安全使用。
《實施例1-12》
除了在〔親水性聚合物(生體適合性聚合物)之合成〕中使用甲基丙烯酸月桂酯(LMA)與N-甲基丙烯醯氧基乙-N,N-二甲銨-α-N-甲基羧基甜菜鹼(CMB)之共聚物以外，與實施例1-1同樣地獲得球狀之多孔性成形體，與實施例1-1同樣地製成血液淨化器。親水性聚合物(生體適合性聚合物)中LMA單體單元與CMB單體單元的莫耳比，算得為98對2。
所得多孔性成形體及血液淨化器之性能示於以下的表2。對多孔性成形體之每1g乾燥重量的低熔點水分量為0.37g。所得多孔性成形體之接觸變化率為0%，血小板附著量為3.7億個/毫升。除了TNF-α以外的細胞激素的吸附率為50%以上，TNF-α的吸附率為79%，HMGB1之吸附率為72%而良好。所得血液淨化器之血液處理前之壓力損失為7.1kPa，血液處理後之壓力損失為10.9kPa。所得血液淨化器，於血液淨化器中裝入注射用生理食鹽液1週後、3個月後、及6個月後的前述食鹽液1mL中的10μm以上之微粒子數分別為6個、6個、8個而皆為25個以下，且於血液淨化器中裝入注射用生理食鹽液1週後、3個月後、及6個 月後的前述食鹽液之1mL中的25μm以上之微粒子分別為0個、1個、1個而皆為3個以下，符合厚生勞動省所規定的人工腎臟裝置認可基準。根據以上，所得血液淨化器，為具有多孔性成形體的血液淨化器，其係血液適合性優異，具有良好的細胞激素吸附性能，血液處理前後之壓力損失低，並且，微粒子數符合人工腎臟裝置認可基準而可安全使用。
【表1】
Figure 109110641-A0202-12-0074-3
【表2】
Figure 109110641-A0202-12-0075-4
《實施例2-1》
將2000g四水合硫酸鈰(和光純藥(股))放入50L之純水中，並使用攪拌葉使之溶解後，以20ml/min的速度滴入3L的8M苛性鈉(和光純藥(股))，並得到水合氧化鈰的沉澱物。用壓濾機過濾所得沉澱物後，以500L的純水通液洗淨，並進一步以80L乙醇(和光純藥(股))通液將水合氧化鈰中所含的水分置換為乙醇。此時，對過濾結束時的濾液採樣10ml，並用卡耳費雪水分率計((股)三菱化學分析技術公司製的CA-200(商品名))進行水分率的測定，水分率為5質量%，有機液體的置換率為95質量%。將所得含有有機液體的水合氧化鈰風乾，並得到乾燥的水合氧化鈰。對所得乾燥水合氧化鈰，使用噴射磨機裝置(日清工程(股)公司的SJ-100(商品名))，在0.8MPa氣壓及100g/hr之原料進料速度的條件下粉碎，得到平均粒徑為1.2μm的水合氧化鈰粉末。
加入220g之二甲基亞碸(DMSO，關東化學公司製)、120g之粉碎水合氧化鈰粉末(MOX)、28g之聚(甲基丙烯酸甲酯)(PMMA、三菱化學公司製，商品名：Dianal BR-77)、32g之作為親水性聚合物(水溶性高分子)之聚乙烯吡咯烷酮(PVP，BASF公司製K90)，在溶解槽中，以60℃加熱並使用攪拌葉片攪拌．溶解，得到均勻的成形用漿液溶液。
在側面開有直徑為4mm之噴嘴之圓筒狀迴轉容器之內部供給所得成形用漿液，使此容器迴轉，藉由離心力(15G)從噴嘴形成液滴。將相對於水的NMP之含有量為50質量%的凝固液以60℃加熱儲存，使液滴著水於上面開口的凝固槽中，使成形用漿液凝固。進一步地，以乙醇置換後進行鹼洗淨、分級，得到球狀多孔性成形體。多孔性成形體之粒徑為537μm。
〔藉由超臨界流體之洗淨〕
將所得多孔性成形體在二氧化碳所成的超臨界流體(臨界溫度304.1K，臨界壓力7.38MPa，Aitec股份有限公司製機器)中洗淨1小時。
〔PMEA塗覆〕
將所得多孔性成形體1mL充填至圓筒型容器(在底面上設置玻璃濾器者，L(長度)/D(圓筒直徑)為1.5)。接著，將0.2g的PMEA(Mn 20,000，Mw/Mn 2.4)溶解在40g甲醇/60g水之水溶液(100g)中，製作塗覆液。將充填有多孔性成形體的容器垂直拿持，從上部以100mL/min的流速流下塗覆液，使多孔性成形體與塗覆液接觸，其後，用純水洗淨。
純水洗淨後，用0.1MPa的空氣吹飛容器內的塗覆液，將 模組放入真空乾燥機內在35℃下真空乾燥15小時，並在大氣氣體環境下，在25Kgy下實施伽馬射線滅菌，製作血液淨化器。
〔使用牛血漿之低磷濃度血清的管柱流動試驗〕
考慮透析治療時在透析器後使用磷吸附器的情況，測定在透析治療時之透析器出口之血中無機磷濃度為0.2~1.0mg/dL下的磷吸附量。因此，進行試驗血漿液的磷濃度調整。將市售品之牛血清離心分離(3500rpm，5min)製作2000mL為上清液之血漿。血漿中的磷濃度為10.8mg/dL。將所得血漿的一半(1000mL)加入實施例2-1所得多孔性成形體中，在室溫下進行攪拌處理2小時，離心分離(3500rpm，5min)而得到磷濃度為0之約950mL血漿。將磷濃度為10.8mg/dL之35mL血漿及磷濃度為0之465mL血漿混合並離心分離(3500rpm，5min)，以得到為上清液之磷濃度為0.8mg/dL的495mL之血漿。如圖1所示，使用實施例2-1中所得之多孔性成形體組裝血液淨化器，將所得血漿450mL以2mL/min之流速通液，第一部分取10mL以後，每1樣品採樣20mL。通常，平均的透析條件係以流速Qb=200mL/min進行4小時的透析，因此全血流量為200mL×4小時=48000mL若血球成分為Ht=30%，血漿流量為33600mL。此次以1/100之規模進行實驗，因此以通液量340mL為目標。血漿流量為350mL下的多孔性成形體之磷吸附量為1.54mg-P/mL-Resin。所得多孔性成形體之對每1g乾燥重量之低熔點水分量為0.62g。所得血液淨化器之性能示於以下表3。其係磷吸附能力高、無溶血、微粒子數符合人工腎臟裝置認可基準而可安全使用的血液淨化器。
《實施例2-2》
添加作為有機高分子樹脂之良溶劑之217.6g之N-甲基-2吡咯烷酮(NMP，三菱化學(股)製)、作為親水性聚合物(水溶性高分子)之31.6g之聚乙烯吡咯烷酮(PVP，BASF公司製K90，重量平均分子量1,200,000)、代替MOX之119.2g之氧化鑭(Nacalai Tesque社製)、作為疏水性聚合物之31.6g之聚醚碸(PES，住友化學(股)製)，與實施例2-1進行同樣操作而獲得球狀之多孔性成形體。多孔性成形體之粒徑為533μm。對PMEA塗覆後之所得多孔性成形體之每1g乾燥重量之低熔點水分量為0.14g。此外，磷吸附量為9.88mg-P/mL-Resin。所得血液淨化器之性能示於以下表3。其係磷吸附能力高、無溶血、微粒子數符合人工腎臟裝置認可基準而可安全使用的血液淨化器。
《實施例2-3》
PMEA塗覆中，將1.0g之PMEA溶解於40g甲醇/60g水之水溶液(100g)，除了製作塗覆液以外，與實施例2-1進行同樣操作而獲得球狀之多孔性成形體。所得血液淨化器之各種特性示於以下表3。對PMEA塗覆後之多孔性成形體每1g乾燥重量之低熔點水分量為1.30g。此外，磷吸附量為1.55mg-P/mL-Resin。所得血液淨化器之性能示於以下表3。其係磷吸附能力高、無溶血、微粒子數符合人工腎臟裝置認可基準而可安全使用的血液淨化器。
《比較例2-1》
除了不進行PMEA塗覆以外，與實施例2-2進行同樣操作而獲得球狀之多孔性成形體。所得血液淨化器之性能示於以下表3。對多孔性成形體每1g乾燥重量之低熔點水分量為0.10g。結果係低熔點水分量低，多孔性 成形體有溶血。
《比較例2-2》
PMEA塗覆中，將1.2g之PMEA溶解於40g甲醇/60g水之水溶液(100g)，製作塗覆液，除此以外，與實施例2-1進行同樣操作而獲得球狀之多孔性成形體。所得血液淨化器之性能示於以下表3。對PMEA塗覆後之多孔性成形體每1g乾燥重量之低熔點水分量為1.40g。此外，磷吸附量為1.45mg-P/mL-Resin。由於低熔點水分量過高，因此結果係磷吸附量低。
《比較例2-3》
不進行藉由超臨界流體之洗淨，除此以外，與實施例2-1同樣地製作血液淨化器。所得血液淨化器之各種特性示於以下表3。結果係微粒子數多。
【表3】
Figure 109110641-A0202-12-0080-5
《比較例3-1》
〔親水性聚合物(生體適合性聚合物)之合成〕
將甲基丙烯酸2-甲氧基乙酯(MEMA)、甲基丙烯酸二乙胺乙酯(DEAEMA)、與N-甲基丙烯醯氧基乙-N，N-二甲銨-α-N-甲基羧基甜菜鹼(CMB)之共聚物藉由通常的溶液聚合合成。聚合條件為於乙醇溶液中，在0.0025莫耳/公升的偶氮異丁腈(AIBN)作為起始劑的存在下，使各單體濃度為1莫耳/公升，在反應溫度為60℃下進行8小時聚合反應，並得到聚合物聚合液。將所得聚合物聚合液滴加於二乙醚中，並回收析出的聚合物。回收的聚合物藉由使用二乙醚進行的再沉澱操作從而純化。其後，將所得聚合物在減壓條件下乾燥24小時以得到親水性聚合物(生體適合性聚合物)。
如下測定親水性聚合物中的MEMA單體單元、DEAEMA單體單元與CMB單體單元的莫耳比。所得親水性聚合物溶解在二甲基亞碸後，根據藉由進行1H-NMR測定所算得之圖表中4.32ppm(源自CMB固有的H原子)的波峰及2.63ppm(源自DEAEMA固有的H原子)的波峰，與從0.65至2.15ppm(全體的H原子量)的面積比，藉由下式算出。
DEAEMA單體之莫耳比=(「2.63ppm區域之面積比」/2)/(「0.65至2.15ppm區域的面積比」/5-「2.63ppm區域之面積比」×0.3)×100
CMB單體之莫耳比=(「4.32ppm區域之面積比」/2)/(「0.65至2.15ppm區域的面積比」/5-「2.63ppm區域之面積比」×0.3)×100
MEMA單體之莫耳比=100-DEAEMA單體之莫耳比-CMB單體之莫耳比
親水性聚合物中LMA單體單元、DEAEMA單體單元、與CMB單體單元的莫耳比，算得為80/10/10。
〔塗覆液的調製〕
將上述親水性聚合物添加於70W/W%之乙醇後，攪拌12小時，調整使親水性聚合物濃度為0.1重量%的塗覆液。
〔聚合物珠粒之調製〕
使用為親水性聚合物之PurosorbTMPAD950(Purolite公司製，丙烯酸系聚合物珠粒，體積平均粒徑621μm，微孔徑5nm~100nm的積算微孔容量0.823cm3/g，微孔徑100nm~200nm的積算微孔容量0.038cm3/g)。將以超純水膨潤之珠粒2mL(乾燥時0.44g)加入聚丙烯(PP)製之15mL圓錐管後，加入10mL的70W/W%之乙醇。使用振盪機(Invitro Shaker Wave-S1，TAITEC公司製)，將其以振盪角度10度、40r/min下振盪12小時後，將振盪後之溶液以細胞過濾器(小量細胞過濾器II，尼龍篩網70μm，Funakoshi公司製)過濾。以島津紫外線可見分光光度計UV-2600(島津製作所公司製)測定過濾後之溶液之220nm吸光度後，將過濾所得珠粒再度加入15mL圓錐管。重複進行對此圓錐管之70W/W%之乙醇之添加、藉由振盪機之12小時振盪、藉由細胞過濾器之溶液去除的一系列作業，直到過濾後溶液之220nm吸光度為0.03以下。
〔塗覆方法〕
於含有以上述處理所得2mL聚合物珠粒的15mL圓錐管，加入10mL上述塗覆液，使用振盪機(Invitro Shaker Wave-S1，TAITEC公司製)，將其以振盪角度10度、40r/min下振盪3小時。其後，將塗覆處理後溶液以細胞過濾器(小量細胞過濾器II，尼龍篩網70μm，Funakoshi公司製)過濾，得到塗覆後珠粒。以島津紫外線可見分光光度計UV-2600(島津製作所公司製)測定過濾後之塗覆處理後溶液之220nm吸光度後，將過濾所得珠粒再度加入15mL圓錐管。其中將對聚合物珠粒之親水性聚合物之塗覆量(mg/珠粒乾燥g)藉由下述式所算出的結果，塗覆量為14mg/珠粒乾燥g。
處理後溶液內親水性聚合物重量(mg)=處理前溶液內親水性聚合物重量(mg)×處理後溶液之220nm之吸光度/處理前溶液內之220nm之吸光度
塗覆量(mg/珠粒乾燥g)=(處理前溶液內親水性聚合物重量-處理後溶液內親水性聚合物重量)/使用珠粒乾燥g
接著，將含有上述塗覆後之珠粒的15mL圓錐管，在50℃下進行真空乾燥15小時(絕對壓力0.003MPa以下)後，在圓錐管內加入12mL之20W/W%之乙醇。使用振盪機(Invitro Shaker Wave-S1，TAITEC公司製)，將其以振盪角度10度、40r/min下振盪12小時後，將珠粒所浸潤的溶液以細胞過濾器(小量細胞過濾器II，尼龍篩網70μm，Funakoshi公司製)去除，將所得珠粒再度加入至15mL圓錐管。其後，共計5次重複進行一系列作業：對15mL圓錐管之12mL超純水之添加、藉由振盪機之3小時振盪、藉由細胞過濾器之溶液去除。最後在圓錐管充填12mL生理食鹽水(大塚生理食鹽水注射液，大塚製藥工廠公司製)，藉由γ線照射進行滅菌作業，得到多孔性成形體。
對所得多孔性成形體之每1g乾燥重量的低熔點水分量為0.10而低，多孔性成形體之接觸變化率為0.3%而結果差。低熔點水分量低，原因之一應該是由於在塗覆親水性聚合物後進行了乾燥步驟。接觸變化率差，原因之一應該是塗覆親水性聚合物前的多孔性成形體為脆的珠粒，且非疏水性聚合物。
《比較例3-2》
〔多孔性成形體之製作〕
將110g的N-甲基-2吡咯烷酮(NMP，三菱化學(股))及150g平均粒徑為30μm的水合氧化鈰粉末(高南無機(股))，投入以1.5kg之直徑5mmΦ之不銹鋼球充填之容積1L的不銹鋼製球磨機槽中，並在75rpm的迴轉速下進行150分鐘粉碎．混合處理而得到黃色漿液。於所得漿液，加入15g聚醚碸(住友化學(股)，Sumika Excel 5003PS(商品名)，OH末 端等級，末端羥基組成90(莫耳%))及2g為水溶性高分子之聚乙二醇(PEG 35,000，默克(股))，並在溶解槽中以60℃加熱並使用攪拌葉片攪拌．溶解，得到均勻的成形用漿液溶液。
將所得成形用漿液加熱至60℃，於側面開有直徑為5mm之噴嘴之圓筒狀迴轉容器之內部供給，使此容器迴轉，藉由離心力(15G)從噴嘴形成液滴。接著，將迴轉容器及凝固槽之間的空間部分以聚丙烯製之外蓋覆蓋，在控制溫度為50℃、相對濕度為100%的空間部分進行飛散，並在加溫至80℃下貯存作為凝固液之水，著水於上面開口的凝固槽中，使成形用漿液凝固。進一步地，進行洗淨及分級，以得到球狀的多孔性成形體。
〔對多孔性成形體之PMEA塗覆〕
將所得多孔性成形體充填於圓筒形管柱(在底面設置玻璃濾器者)。接著，將0.2g的PMEA(Mn 20,000，Mw/Mn 2.4)溶解在40g乙醇/60g水之水溶液(100g)中，製作塗覆液。將充填有多孔性成形體的容器垂直拿持，從上部以100mL/min的流速流下塗覆液，使多孔性成形體與塗覆液接觸，其後，用純水洗淨。純水洗淨後，用0.1MPa的空氣吹飛容器內的塗覆液，將模組放入真空乾燥機內在35℃下真空乾燥15小時，並在大氣氣體環境下，在25Kgy下實施伽馬射線滅菌。
對所得多孔性成形體之每1g乾燥重量之低熔點水分量為0.01g而低，多孔性成形體之接觸變化率為0.4%而結果差。可認為是由於多孔性成形體之成形用漿液溶液中所使用的聚乙二醇(PEG 35,000，默克(股))為水溶性，因此未殘留於多孔性成形體中。以ATR-IR確認多孔性 成形體中之PMEA量，結果係確認多孔性成形體中之PMEA量為約25%。
《比較例3-3》
將147g之NMP，80.5g之水合氧化鈰粉末(高南無機(股))，粉碎．混合處理進行200分鐘，於所得漿液，加入21.3g聚醚碸(住友化學(股)，Sumika Excel 5003PS(商品名)，OH末端等級，末端羥基組成90(莫耳%))、21.3g為水溶性高分子之聚乙烯吡咯烷酮(PVP，BASF Japan (股)，Luvitec K30 Powder(商品名))，除此以外，以與比較例3-2所記載之方法同樣地，獲得球狀之多孔性成形體。
對所得多孔性成形體之每1g乾燥重量之低熔點水分量為0.01g而低，多孔性成形體之接觸變化率為0.4%而結果差。可認為是由於多孔性成形體之成形用漿液溶液中所使用的聚乙烯吡咯烷酮(PVP，BASF Japan(股)，Luvitec K30 Powder(商品名))為水溶性，因此未殘留於多孔性成形體中。以ATR-IR確認多孔性成形體中之PMEA量，結果係確認多孔性成形體中之PMEA量為約25%。
《PMEA塗覆液中溶劑之影響》
上述比較例3-2及3-3中，PMEA塗覆溶液，使用40g乙醇/60g水之水溶液。相對於此，本發明實施例1-8中，使用45g甲醇/55g水之水溶液；本發明實施例2-1~2-3中，使用40g甲醇/60g水之水溶液。圖5，係表示因PMEA塗覆溶液之溶劑而異之PMEA溶解性的圖。圖6，為含有PMEA塗覆後之聚醚碸(PES)及MOX的多孔性成形體的ATR/FT-IR分析之一例。圖6中，C1，為源自PES之C=C鍵結的波峰；C2，係表示源 自PMEA之C=O鍵結的波峰。圖7係表示因PMEA塗覆溶液之溶劑而異的PMEA塗覆量差異。可知即使為同程度之PMEA濃度，根據所使用之溶劑的種類，塗覆量仍有大幅差異(甚至到4倍)。又，在藉由UV計測定的塗覆量與ATR之C2/C1比可看到相同的傾向。因此，PMEA之塗覆溶液之溶劑，甲醇：水之比例，理想為80：20~40：60，進一步理想為70：30~45：55，更理想為60：40~45：55。
【產業上的利用可能性】
本發明之血液淨化器，係血液適合性優異，具有良好的細胞激素吸附性能，血液處理前後之壓力損失低，並且，可安全使用，因此，可適宜在用於去除體內之細胞激素及HMGB1之療法中利用。一實施型態中，由於磷吸附能力高，無溶血，並且，可安全使用，因此可適宜在用於定期去除體內累積之磷的療法中利用。

Claims (11)

  1. 一種血液淨化器，其係具有主體容器及收納於前述主體容器內的多孔性成形體的血液淨化器，其特徵係：前述多孔性成形體，含有疏水性聚合物及親水性聚合物，對前述多孔性成形體之乾燥重量每1g的低熔點水分量為0.12g以上2.00g以下，前述多孔性成形體之接觸變化率為0%以上0.2%以下；且使前述多孔性成形體接觸血液時，對血液每1mL之血小板附著量為4.00億個/毫升以下。
  2. 如申請專利範圍第1項所記載之血液淨化器，其中，前述多孔性成形體，為球狀粒子的型態。
  3. 如申請專利範圍第2項所記載之血液淨化器，其中，前述多孔性成形體之面積平均粒徑，為300μm以上1,000μm以下。
  4. 如申請專利範圍第1項所記載之血液淨化器，其中，前述多孔性成形體之5mm以上100nm以下之微孔直徑的積算微孔容量為0.5cm3/g以上；前述多孔性成形體之100nm以上200nm以下之微孔直徑的積算微孔容量為0.2cm3/g以下。
  5. 如申請專利範圍第1項所記載之血液淨化器，其中，前述多孔性成形體之白蛋白吸附量為13mg/mL以上90mg/mL以下。
  6. 如申請專利範圍第1項所記載之血液淨化器，其中，前述血液淨化器為用於處理全血的血液淨化器。
  7. 如申請專利範圍第1項所記載之血液淨化器，其中，前述疏水性聚合物，為選自於苯乙烯系聚合物、聚醚碸系聚合物及聚碸系聚合物所組成 之群組中的至少一種。
  8. 如申請專利範圍第1項所記載之血液淨化器，其中，前述親水性聚合物，包含由下述化學式(1)所表示之單體作為單體單元：
    Figure 109110641-A0202-13-0002-13
    (化學式(1)中，R1為氫原子或甲基，R2為-CH2(CH2)qOCtH2t+1或-CH2CmH2m+1，q為1~5，t為0~2，m為0~17)。
  9. 如申請專利範圍第1項所記載之血液淨化器，其中，對細胞激素之IL-1b、IL-6、IL-8及IL-10的吸附率為50%以上。
  10. 如申請專利範圍第1項所記載之血液淨化器，其中，對細胞激素之TNF-α的吸附率為30%以上。
  11. 如申請專利範圍第1項所記載之血液淨化器，其中，對警訊蛋白HMGB1的吸附率為50%以上。
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