JP7074898B2 - 血液処理用リン吸着剤、血液処理システム及び血液処理方法 - Google Patents
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Description
高リン血症が持続すると、二次性副甲状腺機能亢進症が引き起こされ、骨が痛む、脆くなる、変形する、骨折しやすい等の症状を特徴とする腎性骨症となり、これに高カルシウム血症を合併した場合は、心血管系の石灰化による心不全発症のリスクが高くなる。
心血管系の石灰化は慢性腎不全等の最も深刻な合併症の1つであるので、慢性腎不全患者において、高リン血症を防ぐために体内のリンの量を適切にコントロールすることは非常に重要である。
しかしながら、健常成人が1日に摂取する1000mgのリンを、血液透析患者が摂取した場合、通常、腎臓から排出されるはずのリン(650mg)が体内に蓄積し、1週間で4550mgも蓄積する。通常の血液透析では、1回の透析で800~1000mg程度のリンの除去が可能であり、週3回の透析で約3000mgのリンを除去することが可能となる。透析療法で除去できるリンの量(3000mg)は、1週間で蓄積されたリンの量(4550mg)に至らないため、結果として体内にリンが蓄積される。
また、中でも、慢性腎不全患者である維持透析患者は、リンの主排泄経路の腎機能を失っているため、尿中へのリンの排出機能はほぼ失われている。透析療法において、透析液中にリンが含まれていないため、透析液への拡散現象によりリンを体外に除去することができるが、現状の透析時間及び透析条件では十分な排出ができないのが実情である。
リンのコントロールとして、CKD-MBD(慢性腎臓病に伴う骨ミネラル代謝異常)ガイドラインにおいては、血清リン値は3.5~6.0mg/dLとされている。
血清リン値が、3.5mg/dL以下になると低リン血症でくる病や骨軟化症の原因となり、6.0mg/dL以上になると高リン血症となり心血管系の石灰化の原因となる。
また、薬物療法においては、消化管内で食物由来のリン酸イオンと結合して不溶性のリン酸塩を形成し、腸管からのリンの吸収を抑制するリン吸着剤経口薬を毎食事前又は食事中に服用することで、リン濃度の管理が行われる。しかしながら、薬物療法においては、毎食事時のリン吸着剤の飲用量は相当多くなる。そのため、リン吸着剤の服用時の副作用として、嘔吐、膨満感、便秘、体内への薬剤の蓄積等が高い確率で起こるため、それらに起因する服用コンプライアンスが非常に低く(50%以下だとも言われている)リン濃度を薬剤により管理するのはドクターにとっても患者にとっても困難な状態にある。
また、特許文献2には体外血液回路に血液中に蓄積されたリンを除去するリン吸着剤を血液透析器とは別に配設した血液透析システムが開示されている。
特許文献3には、リン等を高速に吸着除去できる吸着剤に適した多孔性成形体が開示されている。
また、特許文献2に開示されるシステムでは、リン吸着剤として開示されるポリカチオンポリマーにおいて塩酸と交換してリンが吸着され、塩酸が排除されるため、また、カルシウム含有物や活性炭素部の存在により、実際に使用すると、リン吸着部の性能、生体適合性及び安全性等に起因する悪影響(副作用等)が発生する恐れが考えられる。
さらに、特許文献3に開示される多孔性成形体は、体内血液中のリンに対する記載はされておらず、さらなる検討が望まれる。
本発明は、以下のとおりである。
[1]
有機高分子樹脂及び無機イオン吸着体を含み、水銀ポロシメーターで測定した最頻細孔径が0.08~0.70μmである多孔性成形体を含有する、血液処理用リン吸着剤。
[2]
前記多孔性成形体の外表面開口率が5%以上30%未満である、[1]に記載の血液処理用リン吸着剤。
[3]
前記多孔性成形体の水銀ポロシメーターで測定した比表面積が10~100m2/cm3である、[1]又は[2]に記載の血液処理用リン吸着剤。
[4]
前記多孔性成形体の水銀ポロシメーターで測定した最頻細孔径とメディアン径の比(最頻細孔径/メディアン径)が0.80~1.30である、[1]~[3]のいずれかに記載の血液処理用リン吸着剤。
[5]
前記多孔性成形体は、平均粒径が100~2500μmの球状粒子である、[1]~[4]のいずれかに記載の血液処理用リン吸着剤。
[6]
前記無機イオン吸着体が、下記式(I)で表される少なくとも一種の金属酸化物を含有する、[1]~[5]のいずれかに記載の血液処理用リン吸着剤。
MNxOn・mH2O・・・・・・(I)
(式(I)中、xは0~3、nは1~4、mは0~6であり、M及びNは、Ti、Zr、Sn、Sc、Y、La、Ce、Pr、Nd、Sm、Eu、Gd、Tb、Dy、Ho、Er、Tm、Yb、Lu、Al、Si、Cr、Co、Ga、Fe、Mn、Ni、V、Ge、Nb及びTaからなる群から選ばれる金属元素であり、互いに異なる。)
[7]
前記金属酸化物が、下記(a)~(c)のいずれかの群から選ばれる少なくとも一種を含有する、[6]に記載の血液処理用リン吸着剤。
(a)水和酸化チタン、水和酸化ジルコニウム、水和酸化スズ、水和酸化セリウム、水和酸化ランタン及び水和酸化イットリウム
(b)チタン、ジルコニウム、スズ、セリウム、ランタン及びイットリウムからなる群から選ばれる少なくとも一種の金属元素と、アルミニウム、珪素及び鉄からなる群から選ばれる少なくとも一種の金属元素との複合金属酸化物
(c)活性アルミナ
[8]
前記有機高分子樹脂が、エチレンビニルアルコール共重合体(EVOH)、ポリアクリロニトリル(PAN)、ポリスルホン(PS)、ポリエーテルスルホン(PES)及びポリフッ化ビニリデン(PVDF)からなる群から選ばれる少なくとも一種を含有する、[1]~[7]のいずれかに記載の血液処理用リン吸着剤。
[9]
[1]~[8]のいずれかに記載の血液処理用リン吸着剤を含む血液処理システム。
[10]
血液浄化器をさらに含む、[9]に記載の血液処理システム。
[11]
前記血液浄化器で処理された血液が、前記血液処理用リン吸着剤で処理されるように前記血液処理用リン吸着剤が配置されている、[10]に記載の血液処理システム。
[12]
前記血液処理用リン吸着剤で処理された血液が、前記血液浄化器で処理されるように前記血液処理用リン吸着剤が配置されている、[10]に記載の血液処理システム。
[13]
[1]~[8]のいずれかに記載の血液処理用リン吸着剤を用いて血液を処理するリン吸着工程を含む、血液処理方法。
[14]
血液浄化器を用いて血液を処理する血液浄化工程と、
前記血液浄化工程の前及び/又は後に、前記リン吸着工程を含む、[13]に記載の血液処理方法。
本実施形態の血液処理用リン吸着剤は、多孔性成形体を含有し、多孔性成形体は、有機高分子樹脂及び無機イオン吸着体を含み、水銀ポロシメーターで測定した最頻細孔径が0.08~0.70μmである。多孔性成形体は、連通孔を有し多孔質な構造を有する。
本実施形態の血液処理用リン吸着剤は、体外循環治療時の高い血液流速の場合であっても、血液中のリンの選択性、吸着性に優れており、血液中の他の成分に影響を及ぼすことなく、血液中のリンを必要量排除することができる。また、血液中のリンを体外循環によって有効に除去できるため、副作用のあるリン吸着剤経口薬等を飲用することなく、血液中のリン濃度を適切に管理することができる。さらに、高い血液流速の体外循環治療時にも、リン吸着剤として有効に用いることができるため、血液透析治療と組み合わせて用いることで、効率的に体内のリンを排出することができる。
したがって、本実施形態の血液処理用リン吸着剤を用いることで、透析患者が、リン吸着剤経口薬を服用しないか、少量の服用(補助的な使用)に留めても、透析患者の副作用を起こさずに、体内血液中のリン濃度を適切に管理することができる。
本実施形態において、最頻細孔径(モード径)とは、水銀ポロシメーターで測定した細孔直径に対して対数微分細孔容積(dV/d(logD)、ここでVは水銀圧入容積、Dは細孔直径を示す。)をプロットした図上において、対数微分細孔容積の値が最大となる細孔直径を意味し、体積基準である。具体的には、実施例に記載の方法により、最頻細孔径を測定することができる。
水銀ポロシメーターは、水銀圧入法によって多孔性材料の細孔の大きさを評価する装置で、ガス吸着法(BET法)では測定ができないような比較的大きな細孔分布(メソポア(数nm)~マクロポア(数百μm))の測定に適している。
本実施形態おいては、水銀ポロシメーターで最頻細孔径を測定することにより、多孔性成形体における有機高分子樹脂からなる多孔構造(骨格構造)の特徴を詳細に測定することができる。また、水銀ポロシメーターでメディアン径及び比表面積を測定することにより、多孔性成形体における有機高分子樹脂からなる多孔構造(骨格構造)の特徴をより詳細に測定することができる。
最頻細孔径が0.08μm以上であれば、吸着対象物であるリンが多孔性成形体内部へ拡散するための連通孔の孔径として十分であり、拡散速度が速くなる。最頻細孔径が0.70μm以下であれば、多孔性成形体の空隙が小さくなり、単位体積中に占める無機イオン吸着体の存在量が密になるため、高速通水処理時に多くのイオンを吸着するのに適している。
本実施形態において、外表面開口率とは、走査型電子顕微鏡で多孔性成形体の外表面を観察した視野の面積中に占める全ての孔の開口面積の和の割合を意味する。
外表面開口率が5%以上であれば、吸着対象物であるリンの多孔性成形体内部への拡散速度が速くなる。外表面開口率が30%未満であれば、多孔性成形体外表面の無機イオン吸着体の存在量が多いため、高速で通液処理しても水中のイオンを確実に吸着できる。
本実施形態においては、10,000倍で多孔性成形体の外表面を観察して外表面開口率を実測する。具体的には、実施例に記載の方法により、外表面開口率を測定することができる。
本実施形態において、メディアン径とは、積算細孔容積分布における積算細孔容積の最大値と最小値の範囲の中央値に対する細孔直径を意味し、体積基準である。具体的には、実施例に記載の方法により、メディアン径を測定することができる。
最頻細孔径/メディアン径の比が1.0に近いと多孔性成形体の細孔径分布が均一であり、高速通水処理に適している。
多孔性成形体の外表面付近に孔径が小さいち密層(スキン層)が存在する場合、スキン層の内側(成形体の内部方向)には大きな空隙(最大孔径層)が形成しやすい。最頻細孔径/メディアン径の比が0.80~1.30であることは、多孔性成形体にスキン層が存在していないことを意味する。
比表面積が10m2/cm3以上であれば、無機イオン吸着体の担持量が多くかつ細孔表面積が大きいため、高速通水時の十分な吸着性能が得られる。比表面積が100m2/cm3以下であれば、無機イオン吸着体が強固に担持されるため多孔性成形体の強度が高い。
本実施形態において、比表面積は、次式で定義される。
比表面積(m2/cm3)=S(Hg)(m2/g)×かさ比重(g/cm3)
S(Hg)は、多孔性成形体の単位重量あたりの細孔表面積(m2/g)を意味する。細孔表面積の測定方法は、多孔性成形体を室温で真空乾燥した後、水銀ポロシメーターを用いて測定する。具体的には、実施例に記載の方法により、細孔表面積を測定することができる。
かさ比重の測定方法は、以下のとおりである。
多孔性成形体が、粒子状、円柱状、中空円柱状等であり、その形状が短いものは、湿潤状態の多孔性成形体を、メスシリンダー等を用いて、1mLを1cm3としてみかけの体積を測定する。その後、室温で真空乾燥して重量を求め、重量/体積として、かさ比重を算出する。
多孔性成形体が、糸状、中空糸状、シート状等であり、その形状が長いものは、湿潤時の断面積と長さを測定して、両者の積から体積を算出する。その後、室温で真空乾燥して重量を求め、重量/体積として、かさ比重を算出する。
本実施形態における多孔性成形体は、球状粒子であることが好ましく、球状粒子として、真球状のみならず、楕円球状であってもよい。
平均粒径が100μm以上であれば、多孔性成形体をカラムやタンク等へ充填した際に圧カ損失が小さいため高速通水処理に適している。平均粒径が2500μm以下であれば、多孔性成形体をカラムやタンクに充填したときの表面積を大きくすることができ、高速で通液処理してもイオンを確実に吸着することができる。
本実施形態において、平均粒径は、多孔性成形体を球状とみなして、レーザー光による回折の散乱光強度の角度分布から求めた球相当径のメディアン径を意味する。具体的には、実施例に記載の方法により、平均粒径を測定することができる。
本実施形態における多孔性成形体を構成する有機高分子樹脂は、特に限定されないが、湿式相分離による多孔化手法が可能な樹脂であることが好ましい。
有機高分子樹脂としては、例えば、ポリスルホン系ポリマー、ポリフッ化ビニリデン系ポリマー、ポリ塩化ビニリデン系ポリマー、アクリロニトリル系ポリマー、ポリメタクリル酸メチル系ポリマー、ポリアミド系ポリマー、ポリイミド系ポリマー、セルロース系ポリマー、エチレンビニルアルコール共重合体系ポリマー及び多種類等が挙げられる。
中でも、水中での非膨潤性と耐生分解性、さらに製造の容易さから、エチレンビニルアルコール共重合体(EVOH)、ポリアクリロニトリル(PAN)、ポリスルホン(PS)、ポリエーテルスルホン(PES)及びポリフッ化ビニリデン(PVDF)が好ましい。
有機高分子樹脂は、末端に水酸基を有しているポリエーテルスルホンが好ましい。末端基として水酸基を有していることによって、本実施形態における多孔性成形体において、優れた無機イオン吸着体の担持性能が発揮できる。加えて、疎水性が高い有機高分子樹脂が、末端に水酸基を有しているため親水性が向上し、多孔性成形体にファウリングが発生しにくい。
本実施形態における多孔性成形体を構成する無機イオン吸着体とは、イオン吸着現象又はイオン交換現象を示す無機物質を意味する。
天然物系の無機イオン吸着体としては、例えば、ゼオライト及びモンモリロナイト等の各種の鉱物性物質等が挙げられる。
各種の鉱物性物質の具体例としては、アルミノケイ酸塩で単一層格子をもつカオリン鉱物、2層格子構造の白雲母、海緑石、鹿沼土、パイロフィライト、タルク、3次元骨組み構造の長石、ゼオライト及びモンモリロナイト等が挙げられる。
合成物系の無機イオン吸着体としては、例えば、金属酸化物、多価金属の塩及び不溶性の含水酸化物等が挙げられる。金属酸化物としては、複合金属酸化物、複合金属水酸化物及び金属の含水酸化物等を含む。
MNxOn・mH2O ・・・(I)
上記式(I)中、xは0~3、nは1~4、mは0~6であり、M及びNは、Ti、Zr、Sn、Sc、Y、La、Ce、Pr、Nd、Sm、Eu、Gd、Tb、Dy、Ho、Er、Tm、Yb、Lu、Al、Si、Cr、Co、Ga、Fe、Mn、Ni、V、Ge、Nb及びTaからなる群から選ばれる金属元素であり、互いに異なる。
金属酸化物は、上記式(I)中のmが0である未含水(未水和)の金属酸化物であってもよいし、mが0以外の数値である金属の含水酸化物(水和金属酸化物)であってもよい。
上記式(I)中のxが0以外の数値である場合の金属酸化物は、含有される各金属元素が規則性を持って酸化物全体に均一に分布し、金属酸化物に含有される各金属元素の組成比が一定に定まった化学式で表される複合金属酸化物である。
具体的には、ペロブスカイト構造、スピネル構造等を形成し、ニッケルフェライト(NiFe2O4)、ジルコニウムの含水亜鉄酸塩(Zr・Fe2O4・mH2O、ここで、mは0.5~6である。)等が挙げられる。
無機イオン吸着体は、上記式(I)で表される金属酸化物を複数種含有していてもよい。
(a)水和酸化チタン、水和酸化ジルコニウム、水和酸化スズ、水和酸化セリウム、水和酸化ランタン及び水和酸化イットリウム
(b)チタン、ジルコニウム、スズ、セリウム、ランタン及びイットリウムからなる群から選ばれる少なくとも一種の金属元素と、アルミニウム、珪素及び鉄からなる群から選ばれる少なくとも一種の金属元素との複合金属酸化物
(c)活性アルミナ
(a)~(c)群のいずれかの群から選択される材料であってもよく、(a)~(c)群のいずれかの群から選択される材料を組み合わせて用いてもよく、(a)~(c)群のそれぞれにおける材料を組み合わせて用いてもよい。組み合わせて用いる場合には、(a)~(c)群のいずれかの群から選ばれる2種以上の材料の混合物であってもよく、(a)~(c)群の2つ以上の群から選ばれる2種以上の材料の混合物であってもよい。
無機イオン吸着体は、安価で吸着性が高いという観点から、硫酸アルミニウム添着活性アルミナを含有してもよい。
例えば、ZrO2・mH2O(mが0以外の数値である。)で表される水和酸化ジルコニウムに、鉄が固溶したものが挙げられる。
M2+ (1-p)M3+ p(OH-)(2+p-q)(An-)q/r ・・・(II)
上記式(II)中、M2+は、Mg2+、Ni2+、Zn2+、Fe2+、Ca2+及びCu2+からなる群から選ばれる少なくとも一種の二価の金属イオンである。
M3+は、Al3+及びFe3+からなる群から選ばれる少なくとも一種の三価の金属イオンである。
An-は、n価のアニオンである。
0.1≦p≦0.5であり、0.1≦q≦0.5であり、rは1又は2である。
上記式(II)で表されるハイドロタルサイト系化合物は、無機イオン吸着体として原料が安価であり、吸着性が高いことから好ましい。
不溶性の含水酸化物としては、例えば、不溶性のヘテロポリ酸塩及び不溶性ヘキサシアノ鉄酸塩等が挙げられる。
本実施形態の血液処理用リン吸着剤は、水銀ポロシメーターで測定した前記多孔性成形体の最頻細孔径が0.08~0.70μmであることにより、外表面の無機イオン吸着体の存在量が多い多孔性成形体を含有するため、高速で通液処理してもリンイオンを確実に吸着でき、またリンイオンの多孔性成形体内部への浸透拡散吸着性にも優れる。さらに、血球成分等の目詰り等による血液流れ性が低下することもない。
本実施形態の血液処理用リン吸着剤が、有機高分子樹脂及び無機イオン吸着体を含み、水銀ポロシメーターで測定した前記多孔性成形体の最頻細孔径が0.08~0.70μmである多孔性成形体を含有することにより、血液中のリンイオンを選択的に確実に吸着することで、体内に戻る血中リン濃度はほとんど0に近いものとなる。ほとんどリンを含まない血液を体内に戻すことで細胞内又は細胞外からの血中へのリンの移動が活発になりリフィリング効果が大きくなることが考えられる。
また、血中のリンを補おうとするリフィリング効果を誘発することで、通常排泄できない細胞外液、細胞内に存在するリンも排泄できる可能性がある。
これにより、透析患者が、リン吸着剤経口薬を服用しないか、少量の服用(補助的な使用)に留めても、透析患者の副作用を起こさずに、体内血液中のリン濃度を適切に管理することができる
リフィリング効果を誘発しやすくなる観点で、ダイアライザーの前後に本実施形態の血液処理用リン吸着剤を充填したカラムを繋いで使用することが好ましい。
リフィリング効果が期待できる観点から、リン吸着率(%)(血中のリンが吸着される割合)は、50%以上であることが好ましく、60%以上であることがより好ましく、70%以上、80%以上、85%以上、90%以上、95%以上、99%以上であることが好適である。
本実施形態における多孔性成形体の製造方法は、(1)有機高分子樹脂の良溶媒と無機イオン吸着体を粉砕、混合してスラリーを得る工程、(2)工程(1)で得られたスラリーに有機高分子樹脂及び水溶性高分子を溶解する工程、(3)工程(2)で得られたスラリーを成形する工程、(4)工程(3)で得られた成形品を貧溶媒中で凝固させるまでの間、成形品が接触する空間部の温度と湿度を制御して凝固を促進する工程、及び(5)工程(4)で得られた凝固が促進された成形品を貧溶媒中で凝固させる工程を含む。
工程(1)において、有機高分子樹脂の良溶媒と無機イオン吸着体を、粉砕、混合してスラリーを得る。
無機イオン吸着体を有機高分子樹脂の良溶媒中で湿式粉砕することにより、無機イオン吸着体を微粒子化できる。その結果、成形後の多孔性成形体に担持された無機イオン吸着体は、二次凝集物が少ないものとなる。
工程(1)における有機高分子樹脂の良溶媒としては、多孔性成形体の製造条件において有機高分子樹脂を安定に1質量%を超えて溶解するものであれば、特に限定されるものではなく、従来公知のものを使用できる。
良溶媒としては、例えば、ジメチルスルホキシド(DMSO)、N-メチル-2-ピロリドン(NMP)、N,N-ジメチルアセトアミド(DMAC)及びN,N-ジメチルホルムアミド(DMF)等が挙げられる。
良溶媒は1種のみを用いてもよく、2種以上を混合して用いてもよい。
工程(1)において、スラリーを得るために用いられる粉砕混合手段は、無機イオン吸着体及び有機高分子樹脂の良溶媒を合わせて粉砕、混合できるものであれば、特に限定されるものではない。
粉砕混合手段として、例えば、加圧型破壊、機械的磨砕、超音波処理等の物理的破砕方法に用いられる手段を用いることができる。
粉砕混合手段の具体例としては、ジェネレーターシャフト型ホモジナイザー、ワーリングブレンダー等のブレンダー、サンドミル、ボールミル、アトライタ及びビーズミル等の媒体撹拌型ミル、ジェットミル、乳鉢と乳棒、らいかい器並びに超音波処理器等が挙げられる。
中でも、粉砕効率が高く、粘度の高いものまで粉砕できることから、媒体撹拌型ミルが好ましい。
媒体撹拌型ミルに使用するボール径は、特に限定されるものではないが、0.1~10mmであることが好ましい。ボール径が0.1mm以上であれば、ボール質量が充分あるので粉砕力があり粉砕効率が高く、ボール径が10mm以下であれば、微粉砕する能力に優れる。
媒体攪拌型ミルに使用するボールの材質は、特に限定されるものではないが、鉄やステンレス等の金属、アルミナやジルコニア等の酸化物類、窒化ケイ素や炭化ケイ素等の非酸化物類の各種セラミック等が挙げられる。中でも、耐摩耗性に優れ、製品へのコンタミネーション(摩耗物の混入)が少ない点で、ジルコニアが優れている。
工程(1)においては、多孔性成形体の構造に影響しない範囲で、粉砕、混合する際、無機イオン吸着体を混合した有機高分子樹脂の良溶媒中に界面活性剤等の公知の分散剤を添加してもよい。
工程(2)においては、工程(1)により得られたスラリーに、有機高分子樹脂及び水溶性高分子を溶解させて、成形用スラリーを得る。
有機高分子樹脂の添加量は、有機高分子樹脂/(有機高分子樹脂+水溶性高分子+有機高分子樹脂の良溶媒)の割合が、3~40質量%となるようにすることが好ましく、4~30質量%であることがより好ましい。有機高分子樹脂の含有率が3質量%以上であれば、強度の高い多孔性成形体が得られ、40質量%以下であれば、空孔率の高い多孔性成形体が得られる。
工程(2)における水溶性高分子は、有機高分子樹脂の良溶媒と有機高分子樹脂とに対して相溶性のあるものであれば、特に限定されるものではない。
水溶性高分子としては、天然高分子、半合成高分子及び合成高分子のいずれも使用できる。
天然高分子としては、例えば、グアーガム、ローカストビーンガム、カラーギナン、アラビアゴム、トラガント、ペクチン、デンプン、デキストリン、ゼラチン、カゼイン及びコラーゲン等が挙げられる。
半合成高分子としては、例えば、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、エチルヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルデンプン及びメチルデンプン等が挙げられる。
合成高分子としては、例えば、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリビニルメチルエーテル、カルボキシビニルポリマー、ポリアクリル酸ナトリウム並びにテトラエチレングリコール及びトリエチレングリコール等のポリエチレングリコール類等が挙げられる。
中でも、無機イオン吸着体の担持性を高める点から、合成高分子が好ましく、多孔性が向上する点から、ポリビニルピロリドン及びポリエチレングリコール類がより好ましい。
ポリビニルピロリドンとポリエチレングリコール類の質量平均分子量は、400~35,000,000であることが好ましく、1,000~1,000,000であることがより好ましく、2,000~100,000であることがさらに好ましい。
質量平均分子量が2,000以上であれば、表面開口性の高い多孔性成形体が得られ、1,000,000以下であれば、成形する時のスラリーの粘度が低いので成形が容易になる傾向がある。
水溶性高分子の質量平均分子量は、水溶性高分子を所定の溶媒に溶解し、ゲル浸透クロマトグラフィー(GPC)分析により測定できる。
水溶性高分子の添加量が0.1質量%以上であれば、多孔性成形体の外表面及び内部に三次元的に連続した網目構造を形成する繊維状の構造体を含む多孔性成形体が均一に得られる。水溶性高分子の添加量が40質量%以下であれば、外表面開口率が適当であり、多孔性成形体の外表面の無機イオン吸着体の存在量が多いため、高速で通液処理してもイオンを確実に吸着できる多孔性成形体が得られる。
工程(3)においては、工程(2)により得られたスラリー(成形用スラリー)を成形する。成形用スラリーは、有機高分子樹脂と、有機高分子樹脂の良溶媒と、無機イオン吸着体と、水溶性高分子の混合スラリーである。
本実施形態における多孔性成形体の形態は、成形用スラリーを成形する方法によって、粒子状、糸状、シート状、中空糸状、円柱状、中空円柱状等の任意の形態を採ることができる。
ノズルの径は、0.1~10mmであることが好ましく、0.1~5mmであることがより好ましい。ノズルの径が0.1mm以上であれば、液滴が飛散しやすく、10mm以下であれば、粒度分布を均一にすることができる。
遠心力は、遠心加速度で表され、5~1500Gであることが好ましく、10~1000Gであることがより好ましく、10~800Gであることがさらに好ましい。
遠心加速度が5G以上であれば、液滴の形成と飛散が容易であり、1500G以下であえば、成形用スラリーが糸状にならずに吐出し、粒度分布が広くなるのを抑えることができる。粒度分布が狭いことにより、カラムに多孔性成形体を充填した時に水の流路が均一になるため、超高速通水処理に用いても通水初期からイオン(吸着対象物)が漏れ出す(破過する)ことが無いという利点を有している。
中空糸状の多孔性成形体を成形する方法としては、環状オリフィスからなる紡口を用いることで、糸状やシート状の多孔性成形体を成形する方法と同様にして成形できる。
円柱状又は中空円柱状の多孔性成形体を成形する方法としては、紡口から成形用スラリーを押し出す際、切断しながら貧溶媒中で凝固させてもよいし、糸状に凝固させてから後に切断しても構わない。
工程(4)においては、工程(3)により得られた成形品を貧溶媒中で凝固させるまでの間、成形品が接触する空間部の温度と湿度を制御して凝固を促進させる。
工程(4)により、水銀ポロシメーターで測定した最頻細孔径や外表面開口率を調整することができ、無機イオン吸着体の存在量が高い成形体が得られるため、被処理水中のイオン、中でも、リンイオンを超高速除去でき、かつ吸着容量が大きい多孔性成形体を提供することができる。
空間部の温度と湿度は、貧溶媒が貯留される凝固槽と回転容器との空間をカバーで覆い、貧溶媒の温度を調整して制御する。
空間部の温度は20~90℃であることが好ましく、25~85℃であることがより好ましく、30~80℃であることがさらに好ましい。
空間部の温度が20℃以上であれば、多孔性成形体の外表面開口率が高くなり、90℃以下であれば、回転容器に開けたノズルがスラリーで詰まり難く、長時間安定して多孔性成形体を製造することができる。
空間部の湿度は、温度に対する相対湿度で65~100%であることが好ましく、70~100%であることがより好ましく、75~100%であることがさらに好ましい。
相対湿度が65%以上であれば、多孔性成形体の外表面開口率が高くなり、100%以下であれば、回転容器に開けたノズルがスラリーで詰まり難く、長時間安定して成形体を製造することができる。
工程(5)においては、工程(4)で得られた凝固が促進された成形品を貧溶媒中で凝固させて、多孔性成形体を得る。
工程(5)における貧溶媒としては、工程(5)の条件において有機高分子樹脂の溶解度が1質量%以下の溶媒を使用することができ、例えば、水、メタノール及びエタノール等のアルコール類、エーテル類並びにn-ヘキサン及びn-ヘプタン等の脂肪族炭化水素類等が挙げられる。中でも、貧溶媒としては、水が好ましい。
良溶媒の濃度を調整することで、多孔性成形体の構造(外表面開口率及び粒子形状)を制御できる。
貧溶媒が水又は有機高分子樹脂の良溶媒と水の混合物の場合、凝固工程において、水に対する有機高分子樹脂の良溶媒の含有量は、0~80質量%であることが好ましく、0~60質量%であることがより好ましい。
有機高分子樹脂の良溶媒の含有量が80質量%以下であれば、多孔性成形体の形状が良好になる効果が得られる。
貧溶媒の温度は、工程(4)の空間部の温度と湿度を制御する観点から、40~100℃であることが好ましく、50~100℃であることがより好ましく、60~100℃であることがさらに好ましい。
本実施形態における多孔性成形体の製造装置は、液滴を遠心力で飛散させる回転容器と、凝固液を貯留する凝固槽と、を備え、回転容器と凝固槽の間の空間部分を覆うカバーを具備し、空間部の温度と湿度を制御する制御手段を備える。
回転ディスクは、成形用スラリーが回転するディスクの中心に供給され、回転するディスクの表面に沿って成形用スラリーが均一な厚みでフィルム状に展開し、ディスクの周縁から遠心力で滴状に分裂して微小液滴を飛散させるものである。
回転ノズルは、中空円盤型の回転容器の周壁に多数の貫通孔を形成するか、または周壁に貫通させてノズルを取付け、回転容器内に成形用スラリーを供給すると共に回転容器を回転させ、その際に貫通孔又はノズルから遠心力により成形用スラリーを吐出させて液滴を形成するものである。
上面開口の凝固槽は、回転容器から水平方向に飛散した液滴を自然落下させ、上面が開口した凝固槽に貯留した凝固液の水面で液滴を捕捉する装置である。
回転容器を囲むように配置した筒体の内面に沿って凝固液を重力により自然流下させる構造の凝固槽は、凝固液を筒体の内面に沿わせて周方向にほぼ均等な流量で流出させ、内面に沿って自然流下する凝固液流中に液滴を捕捉して凝固させる装置である。
空間部を覆うカバーは、空間部を外部の環境から隔離して、空間部の温度及び湿度を現実的に制御し易くする機能があれば、特定の構造からなるものに限定されず、例えば箱状、筒状及び傘状の形状とすることができる。
カバーの材質は、例えば、金属のステンレス鋼やプラスチック等が挙げられる。外部環境と隔離する点で、公知の断熱剤で覆うこともできる。カバーには、一部開口部を設けて、温度及び湿度を調整してもよい。
構造が簡便であるという点で、凝固槽に貯留した凝固液を加温して、凝固液から発生する蒸気を利用して空間部の温度と湿度を制御する手段が好ましい。
本実施形態の血液浄化器で処理された血液が血液処理用リン吸着剤で処理されるように血液処理用リン吸着剤が配置されていることが好ましい。図6に一実施形態として、血液処理システムの模式図を示す。
また、本実施形態の血液処理用リン吸着剤で処理された血液が血液浄化器で処理されるように血液処理用リン吸着剤が配置されていることが好ましい。
血液処理用リン吸着剤は、血液浄化器の前後に直列又は並列に配置することが好ましい。
血液浄化器としては、特に限定されず、透析療法等において用いられる人工腎臓(ダイアライザー)等が挙げられる。
<ポリスルホン系高分子>
本実施形態において、ポリスルホン系高分子とは、スルホン(-SO2-)基をその構造内に含有する高分子である。
ポリスルホン系高分子としては、例えば、ポリフェニレンスルホン、ポリスルホン、ポリアリルエーテルスルホン、ポリエーテルスルホン及びこれらの共重合体等が挙げられる。
ポリスルホン系高分子は1種のみを用いてもよく、2種以上を混合して用いてもよい。
(-Ar-SO2-Ar-O-Ar-C(CH3)2-Ar-O-)n (1)
(-Ar-SO2-Ar-O-)n (2)
式(1)及び式(2)中、Arはベンゼン環を、nはポリマーの繰り返しを表し、1以上の整数である。
ポリビニルピロリドンとは、N-ビニルピロリドンをビニル重合させた水溶性の親水性高分子であり、親水化剤や孔形成剤として中空糸膜の素材として広く用いられている。
ポリビニルピロリドンとしては、例えば、ビーエーエスエフ社から「ルビテック(商標)」の名称でそれぞれいくつかの分子量のものが市販されているので、これらを適宜利用することができる。
ポリビニルピロリドンは1種のみを用いてもよく、2種以上を混合して用いてもよい。
その他の構成成分の分離膜中の含有量は、特に限定されるものではないが、20質量%以下であり、10質量%以下であってもよく、5質量%以下であってもよい。
また、分離膜においては、ポリスルホン系高分子に対するポリビニルピロリドンの比率を42質量%以下とすると、ポリビニルピロリドンの溶出量を抑制することができるので好ましい。ポリスルホン系高分子に対するポリビニルピロリドンの比率は15質量%以上であることが好ましく、より好ましくは20質量%以上であり、また、18質量%以上とすると、分離膜表面のポリビニルピロリドン濃度を好適な範囲に制御でき、タンパク質吸着を抑制する効果を高められ、血液適合性に優れた血液処理用分離膜とすることができる。
分離膜は、少なくともポリスルホン系高分子とポリビニルピロリドンを含む製膜原液を用いて、通常の方法により製膜することにより製造することができる。
製膜原液としては、ポリスルホン高分子とポリビニルピロリドンを溶媒に溶解することによって調製することができる。
かかる溶媒としては、例えば、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、N-メチル-2-ピロリドン、ジメチルホルムアミド、スルホラン及びジオキサン等が挙げられる。
溶媒は1種のみを用いてもよく、2種以上を混合して用いてもよい。
高い透水性能を達成する場合にはポリスルホン系樹脂濃度は低い方がよく、10~25質量%であることがさらに好ましい。
製膜原液中、ポリスルホン系高分子に対するポリビニルピロリドンの比率を27質量%以下とすることにより、ポリビニルピロリドンの溶出量を抑制することができる。また、好適には、18質量%以上とすることにより、分離膜表面のポリビニルピロリドン濃度を好適な範囲に制御でき、タンパク質吸着を抑制する効果を高められ、血液適合性に優れた分離膜とすることができる。
分離膜の製造方法を、中空糸膜である場合を例示して説明する。
チューブインオリフィス型の紡糸口金を用い、該紡糸口金のオリフィスからは製膜紡糸原液を、チューブからは該製膜紡糸原液を凝固させる為の中空内液を、同時に空中に吐出させる。中空内液としては、水や水を主体とした液体が使用でき、一般的には製膜紡糸原液に使った溶剤と水との混合溶液が好適に使用される。例えば、20~70質量%のジメチルアセトアミド水溶液等が用いられる。
製膜紡糸原液吐出量と中空内液吐出量を調整することにより中空糸膜の内径と膜厚を所望の値に調整することができる。
なお、エアーギャップとは、紡糸口金と凝固浴との間の空間を意味し、製膜紡糸原液は紡糸口金から同時に吐出された中空内液中の水などの貧溶媒成分(ポリスルホン系高分子及びポリビニルピロリドンに対する貧溶媒成分)によって、内表面側から凝固が開始する。凝固開始時に平滑な分離膜表面を形成し、分離膜構造を安定にするためには、ドラフトは1以下が好ましく、より好ましくは0.95以下である。
次に両端の硬化したウレタン部分を切断して中空糸膜が開口(露出)した端部に加工する。この両端部に、液体導入(導出)用のノズルを有するヘッダーキャップを装填して血液処理器の形状に組み上げる。
血液処理方法は、血液浄化器を用いて血液を処理する血液浄化工程と、血液浄化工程の前及び/又は後に、リン吸着工程を含むことが好ましい。
走査型電子顕微鏡(SEM)による多孔性成形体の観察は、目立製作所製のSU-70型走査型電子顕微鏡で行った。
多孔性成形体試料をカーボン粘着テープ/アルミナ試料台に保持し、導電処理としてオスミウム(Os)コーティングして外表面SEM観察試料とした。
多孔性成形体を室温で真空乾燥した後、水銀ポロシメーター((株)島津製作所製、島津オートポアIV9500型)で測定した。
走査型電子顕微鏡(SEM)を用いて撮影した多孔性成形体の外表面の画像を、画像解析ソフト(旭化成エンジニアリング(株)製、A像くん(商品名))を用いて解析して求めた。さらに詳しく説明すると、得られたSEM像を濃淡画像として認識し、色が濃い部分を開口部、色が薄い部分を多孔構造(骨格構造)となるように、しきい値を手動で調整し、開口部分と骨格部分に分割して、その面積比を求めた。しきい値決定の誤差を少なくするため、10枚の画像で同じ測定を行い、平均値を算出した。
多孔性成形体を室温で真空乾燥した後、水銀ポロシメーター((株)島津製作所製、島津オートポアIV9500型)を用い、多孔性成形体の単位質量あたりの細孔表面積S(Hg)(m2/g)を求めた。
次に、水で湿潤状態の多孔性成形体を、メスシリンダーを用いて、タッピングを行って、みかけの体積V(cm3)を測定した。その後、室温で真空乾燥して、多孔性成形体の乾燥質量W(g)を求めた。
多孔性成形体の比表面積は、次式から求めた。
比表面積(m2/cm3)=S(Hg)(m2/g)×かさ比重(g/cm3)
かさ比重(g/cm3)=W/V
前記式中、S(Hg)は多孔性成形体の単位質量あたりの表面積(m2/g)であり、Wは多孔性成形体の乾燥質量(g)、Vはそのみかけの体積(cm3)である。
多孔性成形体の平均粒径及び無機イオン吸着体の平均粒径は、レーザー回折/散乱式粒度分布測定装置(HORIBA社製のLA-950(商品名))で測定した。分散媒体は水を用いた。無機イオン吸着体に水和酸化セリウムを使用したサンプルの測定時は、屈折率に酸化セリウムの値を使用して測定した。同様に、無機イオン吸着体に水和酸化ジルコニウムを使用したサンプルを測定する時は、屈折率に酸化ジルコニウムの値を使用して測定した。
牛血漿を使用した低リン濃度血清によるカラムフロー試験によるリン吸着量を測定した。詳細は実施例1に記載するが、低リン濃度(0.7mg/dL)程度に調整した牛血漿を用いて、一般的な透析条件(空間速度SV=120,4時間透析)と同等な条件でカラムに充填した多孔性成形体(リン吸着剤)のリン吸着量(mg-P/mL-多孔性成形体)を測定した。
リン酸イオン濃度は、モリブデン酸直接法にて測定した。
通液速度がSV120の時のリン吸着量が、1.5(mg-P/mL-多孔性成形体)以上であれば、吸着容量が大きく、リン吸着剤として良好であると判断した。
N-メチル-2-ピロリドン(NMP、三菱化学(株))220gと、平均粒径30μmの水和酸化セリウム粉末(岩谷産業(株))200gを、直径5mmφのステンレス製ボール1.5kgを充填した容積1Lのステンレス製ボールミルポットに投入し、75rpmの回転数で150分間粉砕・混合処理を行い黄色のスラリーを得た。得られたスラリーに、ポリビニルピロリドン(PVP、BASFジャパン(株)、Luvitec K30 Powder(商品名))4gと、アクリロニトリル91.5質量%、アクリル酸メチル8.0質量%、メタリルスルホン酸ソーダ0.5質量%からなる極限粘度[η]=1.2の共重合体(有機高分子樹脂、PAN)10gを加えて、溶解槽中にて、60℃に加温して撹拌羽根を用いて撹拌・溶解し、均一な成形用スラリー溶液を得た。
得られた成形用スラリー溶液を60℃に加温し、側面に直径4mmのノズルを開けた円筒状回転容器の内部に供給し、この容器を回転させ、遠心力(15G)によりノズルから液滴を形成させた。続いて、回転容器と凝固槽の間の空間部をポリプロピレン製のカバーで覆って空間部の温度を50℃、相対湿度を100%に制御した空間部を飛行させ、水に対するNMPの含有量が50質量%の凝固液を80℃に加温して貯留した、上面開口の凝固槽中に着水させ、成形用スラリーを凝固させた。
さらに、洗浄、分級を行い、球状の多孔性成形体を得た。
得られた多孔性成形体の表面を示す電子顕微鏡写真(倍率10,000倍)を図1に示した。
健常人ドナー血を採血し、血液100mLにCPD液(血液保存液)を14mL加え、遠心分離を行い、血球成分と血漿成分に分離した。
血漿成分中のリン濃度(測定方法 モリブデン酸直接法)は11.1mg/dLであった。血漿10mL中に多孔性成形体を0.1mL(生食液中にて洗浄したもの)添加し、室温で2時間混和させた。その後、血漿中のリン濃度を測定して多孔性成形体へのリン吸着量を換算すると8.7mg/mL-多孔性成形体であった。同様に水系(リン濃度12mg/dL)にて室温で2時間混和させたときの多孔性成形体のリン吸着量は11.2mg/mL-多孔性成形体であった。
血漿中でのリン吸着量は水系と比較してやや低くなるが、血漿中でもリン選択性が高く、リン吸着量の大きい、多孔性成形体が得られた。
図5に示す模式図に応じた血液フロー試験により、圧力損失の変化、溶血性、血球付着性(白血球WBC、赤血球 RBC、血小板 PLT)、タンパク吸着性について評価を行った。
健常人血液約51mLに抗凝固剤であるヘパリン1000IU/Lを添加し元血液を作成した。試験サンプルとして多孔性成形体とヘモソーバCHS-350(旭化成メディカル社製 吸着型血液浄化器)中のビーズ状活性炭を選択した。
カラム内にそれぞれ樹脂量0.875mLを充填し生食で洗浄した。その後、元血液をポンプを使用して流量0.25mL/minでカラム下側にそれぞれ送り込み、上部から出てきたサンプル液を3mL/minで分取した。
1. 圧力損失変化結果
フロー時間約200分を実施したが両サンプル共に圧力損失に変動が見られず、目詰り等は発生しなかった。圧力は1kPa以下で推移した。
2. 溶血性結果
サンプルと生理食塩水を混合して30分以上静置後、遠心分離した上澄みの吸光度Abs540を測定する。元血液と生理食塩水を同様処理時の吸光度Abs540を溶血度0%、元血液と蒸留水との同様処理時の吸光度Abs540を溶血度100%としてそれぞれのフラクションについて溶血度を算出した。
フロー時間約200分を実施し、それぞれ時間ごとに3mLずつサンプルしたものについて溶血度を測定したが、全て溶血度が0.5%以下であり溶血は観測されなかった。このことより多孔性成形体は実使用に問題ないことを確認した。
3. 血球付着性(白血球WBC、赤血球 RBC、血小板 PLT)結果
フロー時間約200分を実施し、それぞれ時間ごとに3mLずつサンプルしたものについて分析を行った。
分析はシスメックスの多項目自動血球分析装置 XT-1800iを使用した。
白血球、赤血球、血小板ともに多孔性成形体とヘモソーバCHS-350の付着率傾向に差がなく実使用に問題ないことを確認した。
4. タンパク吸着性結果
フロー時間約200分を実施し、それぞれ時間ごとに3mLずつサンプルしたものについて分析を行った。
分析はビウレット法を用い、波長540nmで標準血清とサンプルの吸光度の測定を行い、元液からの吸着量を測定した。
最初のフラクションでのタンパク吸着量は多孔性成形体で8mg/mL-多孔性成形体、ヘモソーバCHS-350は45mg/mL-ヘモソーバCHS-350で多孔性成形体の方が吸着量は小さかった。最初のフラクション以降の吸着率は両サンプル共に小さく0~2mg/mLの間であった。このことより多孔性成形体は実使用に問題ないことを確認した。
透析治療時のダイアライザー出口の血中無機リン濃度は0.2~1.0mg/dLであることからその濃度範囲でのリン吸着量を測定しなければならない。そのため、試験血漿液のリン濃度の調整を行った。
市販品の牛血清を遠心分離(3500rpm、5min)してその上澄み液である血漿を2000mL作成した。血漿中のリン濃度は10.8mg/dLであった。
得られた血漿の半分(1000mL)に実施例1で得られた多孔性成形体を加え、室温で2時間攪拌処理を行い、遠心分離(3500rpm、5min)をしてリン濃度0の血漿約950mLを得た。
リン濃度10.8mg/dLの血漿33mLとリン濃度0の血漿467mLを混合し遠心分離(3500rpm、5min)をかけて上澄み液としてリン濃度0.7mg/dL、495mLの血漿を得た。
図5に示す模式図に応じて多孔性成形体1mLを充填したカラムを組み込み、得られた血漿450mLを2mL/minの流速で通液し、1フラクション目は10mLでそれ以降は1サンプルあたり20mLずつ採取した。通常、平均的な透析条件は流速Qb=200mL/minで4時間透析を行うことから、200mL×4時間=48000mLの全血流量となり、血球成分をHt=30%とすると血漿としては33600mLの流量となる。今回は1/100スケールでの実験としたので340mLの通液を目安とした。
血漿フロー量-カラム出口血漿濃度-吸着率(%)-総吸着量を表1に記す。また、図7に血漿フロー量とリン吸着率(%)の関係を示す。
血漿フロー量が110mLまではリン吸着率は100%であり、透析終了時点でも吸着率は86%であることからリフィリング効果が期待できる。
透析のみでのリンの排除量は透析液量を分析することでリンの排除量が測定でき、例えば4時間透析時のリン排除量は1100mg排除できるデータ等がある。その透析時のダイアライザー後の血中リン濃度からその後にリン吸着器を設けることでリン吸着器でのリンの排除可能量が計算でき、例えば240mgが排除可能と予測できる。この値は透析での排除量の20%以上にもなる。但し、この予想値は体内でのリンのリフィリング効果を考えていない場合であり、リフィリング効果が期待できれば透析での排除量も増え、リン吸着器での排除量も増えることが考えられ、全体での排除量は相当上がることが考えられる。
凝固液の温度を60℃とし、空間部の温度を37℃、相対湿度を100%に制御したこと以外は実施例1に記載の方法と同様にして、球状の多孔性成形体を得た。
水和酸化セリウム粉末の仕込み量を200gから300gへ増量したこと以外は実施例1に記載の方法と同様にして、球状の多孔性成形体を得た。
水和酸化セリウム粉末の仕込み量を200gから150gへ減量したこと以外は実施例1に記載の方法と同様にして、球状の多孔性成形体を得た。
円筒状回転容器の側面に備えたノズルの直径を4mmから3mmに細くしたノズルを用いて多孔性成形体を成形すること以外は実施例3に記載の方法と同様にして、球状の多孔性成形体を得た。
円筒状回転容器の側面に備えたノズルの直径を4mmから5mmに太くしたノズルを用いて多孔性成形体を成形すること以外は実施例3に記載の方法と同様にして、球状の多孔性成形体を得た。
有機高分子樹脂の良溶媒をジメチルスルホキシド(DMSO、関東化学(株))160g、有機高分子樹脂をエチレンビニルアルコール共重合体(EVOH、日本合成化学工業(株)、ソアノールE3803(商品名))20g、水和酸化セリウム粉末の仕込み量を250gとし、さらに凝固液を水、ノズル直径を5mmとしたこと以外は実施例1に記載の方法と同様にして、球状の多孔性成形体を得た。
有機高分子樹脂をポリエーテルスルホン(住友化学(株)、スミカエクセル5003PS(商品名)、OH末端グレード、末端水酸基組成90(モル%))30g、水溶性高分子をポリエチレングリコール(PEG35,000、メルク(株))4g、水和酸化セリウム粉末の仕込み量を100gとし、さらに凝固液を水、ノズル直径を5mmとしたこと以外は実施例1に記載の方法と同様にして、球状の多孔性成形体を得た。
無機イオン吸着体として、水和酸化ジルコニウム粉末(第一稀元素(株)、R水酸化ジルコニウム(商品名))を70℃の乾燥機中で恒量乾燥したものを使用したこと以外は、実施例1に記載の方法と同様にして、球状の多孔性成形体を得た。
無機イオン吸着体として、水和酸化ジルコニウム粉末(第一稀元素(株)、R水酸化ジルコニウム(商品名))を70℃の乾燥機中で恒量乾燥したものを使用し、さらにノズル直径を4mmにしたこと以外は、実施例7に記載の方法と同様にして、球状の多孔性成形体を得た。
無機イオン吸着体として、水和酸化ジルコニウム粉末(第一稀元素(株)、R水酸化ジルコニウム(商品名))を70℃の乾燥機中で恒量乾燥したものを使用し、さらにノズル直径を4mmにしたこと以外は、実施例8に記載の方法と同様にして、球状の多孔性成形体を得た。
凝固液の温度を50℃とし、さらに空間部の温度を31℃、相対湿度を80%に制御したこと以外は実施例1に記載の方法と同様にして、球状の多孔性成形体を得た。
N-メチル-2-ピロリドン(NMP、三菱化学(株))154gと、平均粒径30μmの水和酸化セリウム粉末(岩谷産業(株))300gを、直径5mmφのステンレス製ボール1.5kgを充填した容積1Lのステンレス製ボールミルポットに投入し、75rpmの回転数で150分間粉砕・混合処理を行い黄色のスラリーを得た。得られたスラリーに、ポリエーテルスルホン(住友化学(株)、スミカエクセル5003PS(商品名)、OH末端グレード)15gを加えて、溶解槽中にて、60℃に加温して撹拌羽根を用いて撹拌・溶解し、均一な成形用スラリー溶液を得た。
得られた成形用スラリー溶液を60℃に加温し、側面に直径4mmのノズルを開けた円筒状回転容器の内部に供給し、この容器を回転させ、遠心力(15G)によりノズルから液滴を形成させた。回転容器と凝固槽の間の空間部をポリプロピレン製のカバーで覆い空間部の温度を30℃、相対湿度を70%に制御し、液滴を飛行させ、水に対するNMPの含有量が10質量%の凝固液を40℃に加温して貯留した、上面開口の凝固槽中に液滴を着水させ、成形用スラリーを凝固させた。
さらに、洗浄、分級を行い、球状の多孔性成形体を得た。
N-メチル-2-ピロリドン(NMP、三菱化学(株))160g、有機高分子樹脂をポリエーテルスルホン(住友化学(株)、スミカエクセル5003PS(商品名)、OH末端グレード)30g、水溶性高分子をポリエチレングリコール(PEG35,000、メルク(株))4g、水和酸化セリウム粉末の仕込み量を100gとしたこと以外は実施例1に記載の方法と同様にして、球状の多孔性成形体を得た。
凝固液の温度を60℃とし、空間部の温度を37℃、相対湿度を90%に制御したこと以外は実施例14に記載の方法と同様にして、球状の多孔性成形体を得た。
回転容器と凝固槽の間の空間部をポリプロピレン製のカバーで覆ないこと以外は実施例2に記載の方法と同様にして、多孔性成形体を得た。この時の空間部の温度は26℃、相対湿度は63%だった。
特許文献3(国際公開第2011/062277号)の実施例1を参考にして多孔性成形体を得た。
回転容器と凝固槽の間の空間部をポリプロピレン製のカバーで覆わず、さらに凝固液の温度を60℃にしたこと以外は実施例8に記載の方法と同様にして、球状の多孔性成形体を得た。この時の空間部の温度は26℃、相対湿度は63%だった。
特許文献1(国際公開第2005/056175号)の実施例2を参考にして多孔性成形体を得た。
回転容器と凝固槽の間の空間部をポリプロピレン製のカバーで覆わず、さらに凝固液の温度を60℃にしたこと以外は実施例7に記載の方法と同様にして、球状の多孔性成形体を得た。この時の空間部の温度は26℃、相対湿度は63%だった。
(血液処理器の作製)
製膜紡糸原液は、ジメチルアセトアミド(キシダ化学社製、試薬特級)79質量部にポリスルホン(ソルベイ社製、P-1700)17質量部及びポリビニルピロリドン(ビーエーエスエフ社製、K-90)4質量部を溶解して作製した。
中空内液は、ジメチルアセトアミド60質量%水溶液を使用した。
チューブインオリフィス型の紡糸口金から、製膜紡糸原液及び中空内液を吐出させた。吐出時の製膜紡糸原液の温度は40℃とした。吐出した製膜紡糸原液をフードで覆った落下部を経て水よりなる60℃の凝固浴に浸漬して凝固させた。紡糸速度は30m/分とした。
凝固後、水洗、乾燥を行って中空糸分離膜を得た。水洗温度は90℃、水洗時間は180秒とした。なお、乾燥後の膜厚が45μm、内径が185μmとなるように製膜紡糸原液及び中空内液の吐出量を調整した。
得られた中空糸分離膜を血液処理容器に組み込んで成型し、有効面積0.02m2のモジュールを組み上げ、血液処理器を得た。
得られた血液処理器を用いて回路1(図8)においてリンの除去量を測定した。
実施例16では、血液処理器と実施例8で作製した球状の多孔性成形体を充填したカラム(血液処理用リン吸着剤)とを、回路2(図9)及び回路3(図10)においてリンの除去量を測定した。
また、比較例4では、実施例8で作製した球状の多孔性成形体を充填したカラムに代えて、比較例2で作製した球状の多孔性成形体を充填したカラムを用いて、回路2及び回路3においてリンの除去量を測定した。
結果を表4~8及び図11~図16に示す。
[実験条件]
血液浄化器:0.02m2膜(有効長 約85mm、中空糸本数420本)
多孔性成形体量:0.5mLカラム
牛全血流速:2ml/min
透析液流速:5ml/min
[血液調製]
Ht:32%(ヘマトクリット値:血液中に占める血球の体積の割合を示す数値)
TP:6.027g/dL(タンパク質濃度)
IP:4.99mg/dL(無機リン濃度)
[リン除去量(mg)]
血液プールから牛全血フローを開始後240min、流量480mLまで血液出口および透析液出口にてサンプリングを行い、リンの除去率(%)およびリンの除去量(mg)を測定した。
リンの除去量は流量480mL時点での値で比較した。
血液浄化器のみでのリンの除去量=Dout濃度×サンプル採取量
(血液浄化器+多孔性成形体カラム)連結時のリンの除去量=(Bin濃度-Bout濃度)×(サンプル採取量)×(100-Ht)/100
なお、サンプリングの便宜のため、多孔性成形体カラムの有無によりサンプリング位置を変えて測定しているが、いずれの測定方法によっても値が変わらないことを確認している。
[リン除去率(%)]
除去率(%)=100×(Bin濃度-Bout濃度)/(Bin濃度)
[サンプリング]
血液プールから初期濃度をサンプリングし、フロー開始後、10分,20分,30分,60分,90分・・・以後30分おきに240分まで血液出口(Bout)透析液出口(Dout)をサンプリングした。
2 ポンプ
3 空間部カバー
4 凝固槽
5 回転容器
6 回転軸
7 ホース
8 ヒーター
a 成形用スラリー
b 開口部
c 空間部
d 凝固液
11 恒温槽
12 実験台
13 ポンプ
14 リン吸着剤入りカラム
15 圧力計
16 サンプリング
Claims (11)
- 有機高分子樹脂及び無機イオン吸着体を含み、水銀ポロシメーターで測定した最頻細孔径が0.08~0.70μmである多孔性成形体を含有し、前記多孔性成形体の外表面開口率が5%以上30%未満である、血液処理用リン吸着剤。
- 前記多孔性成形体の水銀ポロシメーターで測定した比表面積が10~100m2/cm3である、請求項1に記載の血液処理用リン吸着剤。
- 前記多孔性成形体の水銀ポロシメーターで測定した最頻細孔径とメディアン径の比(最頻細孔径/メディアン径)が0.80~1.30である、請求項1又は2に記載の血液処理用リン吸着剤。
- 前記多孔性成形体は、平均粒径が100~2500μmの球状粒子である、請求項1~3のいずれか一項に記載の血液処理用リン吸着剤。
- 前記無機イオン吸着体が、下記式(I)で表される少なくとも一種の金属酸化物を含有する、請求項1~4のいずれか一項に記載の血液処理用リン吸着剤。
MNxOn・mH2O・・・・・・(I)
(式(I)中、xは0~3、nは1~4、mは0~6であり、M及びNは、Ti、Zr、Sn、Sc、Y、La、Ce、Pr、Nd、Sm、Eu、Gd、Tb、Dy、Ho、Er、Tm、Yb、Lu、Al、Si、Cr、Co、Ga、Fe、Mn、Ni、V、Ge、Nb及びTaからなる群から選ばれる金属元素であり、互いに異なる。) - 前記金属酸化物が、下記(a)~(c)のいずれかの群から選ばれる少なくとも一種を含有する、請求項5に記載の血液処理用リン吸着剤。
(a)水和酸化チタン、水和酸化ジルコニウム、水和酸化スズ、水和酸化セリウム、水和酸化ランタン及び水和酸化イットリウム
(b)チタン、ジルコニウム、スズ、セリウム、ランタン及びイットリウムからなる群から選ばれる少なくとも一種の金属元素と、アルミニウム、珪素及び鉄からなる群から選ばれる少なくとも一種の金属元素との複合金属酸化物
(c)活性アルミナ - 前記有機高分子樹脂が、エチレンビニルアルコール共重合体(EVOH)、ポリアクリロニトリル(PAN)、ポリスルホン(PS)、ポリエーテルスルホン(PES)及びポリフッ化ビニリデン(PVDF)からなる群から選ばれる少なくとも一種を含有する、請求項1~6のいずれか一項に記載の血液処理用リン吸着剤。
- 請求項1~7のいずれか一項に記載の血液処理用リン吸着剤を含む血液処理システム。
- 血液浄化器をさらに含む、請求項8に記載の血液処理システム
- 前記血液浄化器で処理された血液が、前記血液処理用リン吸着剤で処理されるように前記血液処理用リン吸着剤が配置されている、請求項9に記載の血液処理システム。
- 前記血液処理用リン吸着剤で処理された血液が、前記血液浄化器で処理されるように前記血液処理用リン吸着剤が配置されている、請求項9に記載の血液処理システム。
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