JP7309470B2 - 血液処理用ビーズ - Google Patents
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Description
[1]
多孔質ビーズ、及び上記多孔質ビーズの表面上に担持されたポリマーを有する、血液処理用ビーズであって、
上記多孔質ビーズは、アクリル系樹脂、スチレン系樹脂、及びセルロース系樹脂からなる群から選択される少なくとも一つの樹脂から構成され、
上記ポリマーは、下記一般式(1):
で表されるモノマーを単量体単位として含む、血液処理用ビーズ。
[2]
上記血液処理用ビーズの表面における窒素原子の割合が、原子番号3番から92番までの原子の総数を基準として、原子百分率で0.2%以上0.7%以下である、項目1に記載の血液処理用ビーズ。
[3]
qは1又は2であり、mは0~11である、項目1又は2に記載の多孔質吸着ビーズ。
[4]
上記一般式(1)で表されるモノマーの含有量は、上記ポリマーを構成するモノマー全体を基準として40モル%以上である、項目1~3のいずれか一項に記載の血液処理用ビーズ。
[5]
上記ポリマーは、電荷を有するモノマーを単量体単位として更に含む、項目1~4のいずれか一項に記載の血液処理用ビーズ。
[6]
上記電荷を有するモノマーは、アミノ基、カルボキシル基、リン酸基、スルホン酸基、及び両性イオン基からなる群から選択される少なくとも一つの基を有するモノマーである、項目5に記載の血液処理用ビーズ。
[7]
上記電荷を有するモノマーは、2-アミノエチルメタクリレート(AEMA)、ジメチルアミノエチルメタクリレート(DMAEMA)、ジエチルアミノエチルメタクリレート(DEAEMA)、[2-(メタクリロイルオキシ)エチル]トリメチルアンモニウム、アクリル酸(AAc)、メタクリル酸(MAc)、N-メタクリロイルオキシエチル-N,N-ジメチルアンモニウム-α-N-メチルカルボキシベタイン(CMB)、及びリン酸2-(メタクリロイルオキシ)エチル2-(トリメチルアンモニオ)エチル(MPC)からなる群から選択される少なくとも一つである、項目5に記載の血液処理用ビーズ。
[8]
上記電荷を有するモノマーの含有量は、上記ポリマーを構成するモノマー全体を基準として10モル%以上60モル%以下である、項目5~7のいずれか一項に記載の血液処理用ビーズ。
[9]
上記電荷を有するモノマーの含有量は、上記ポリマーを構成するモノマー全体を基準として15モル%以上40モル%以下である、項目5~7のいずれか一項に記載の血液処理用ビーズ。
[10]
上記血液処理用ビーズの表面における、炭素原子と酸素原子の割合の和が、原子番号3番から92番までの原子の総数を基準として、原子百分率で97.0%以上である、項目1~9のいずれか一項に記載の血液処理用ビーズ。
[11]
上記ポリマーの量は、上記多孔質ビーズ乾燥時重量1g当たり0.08mg以上114mg以下である、項目1~10のいずれか一項に記載の血液処理用ビーズ。
[12]
上記ポリマーの量は、上記多孔質ビーズ乾燥時重量1g当たり2.0mg以上20mg以下である、項目1~10のいずれか一項に記載の血液処理用ビーズ。
[13]
上記多孔質ビーズの体積平均粒子径は、300μm~1000μmである、項目1~12のいずれか一項に記載の血液処理用ビーズ。
[14]
上記多孔質ビーズの細孔径5nm~100nmの積算細孔容量が0.5cm3/g以上であり、細孔径100nm~200nmの積算細孔容量が0.2cm3/g以下である、項目1~13のいずれか一項に記載の血液処理用ビーズ。
[15]
上記一般式(1)で表されるモノマーは、2-メトキシエチルメタクリレート、n-ブチルメタクリレート、及びラウリル酸メタクリレートからなる群から選択される少なくとも一つである、項目1~14のいずれか一項に記載の血液処理用ビーズ。
[16]
血液から1000Da超~66000Da未満の疎水性蛋白質分子を除去する、項目1~15のいずれか一項に記載の血液処理用ビーズ。
[17]
血液からサイトカイン及びハイモビリティグループボックス1(HMGB1)を除去する、項目1~16のいずれか一項に記載の多孔質吸着ビーズ。
[18]
項目1~17のいずれか一項に記載の血液処理用ビーズを有する、血液浄化器。
〈生体適合性ポリマー〉
本実施形態における血液処理用ビーズは、吸着体としての多孔質ビーズ上に担持されたポリマーを有する。ポリマーは、下記一般式(1)で表されるモノマーを単量体単位として含むポリマーである(「生体適合性ポリマー」ともいう。)。
本実施形態における血液処理用ビーズは、吸着体としての多孔質ビーズを有する。多孔質ビーズは、アクリル系樹脂、スチレン系樹脂、及びセルロース系樹脂からなる群から選択される少なくとも一つの樹脂から構成される。本願明細書において、本発明の課題を解決することができる限りにおいて、多孔質ビーズは、他の樹脂及び他の成分を含んでいてもよい。
(元素分析に基づく元素割合)
血液処理用ビーズ全体を構成する元素のうち、窒素元素の割合は、0質量%超1.0質量%以下であることが好ましく、0質量%超0.3質量%以下であることがより好ましい。窒素元素の割合が上記範囲内である場合、血液処理用ビーズは、疎水性蛋白質分子を吸着しつつ高い血液適合性を有するため好ましい。血液処理用ビーズ全体を構成する元素のうち、炭素元素、水素元素、及び酸素元素の総和は、97.0質量%以上であることが好ましく、99.0質量%以上であることがより好ましい。これらの元素の割合が上記範囲内である場合、血液処理用ビーズはより多くの疎水性蛋白質分子を除去することができるため好ましい。血液処理用ビーズ全体を構成する元素を基準とする元素割合は、元素分析で測定することができる。測定方法については、実施例の欄で詳述する。
上記元素分析に基づく元素割合の特徴に加えて、又は他の実施形態において、血液処理用ビーズの表面に存在する窒素原子の割合は、血液処理用ビーズの表面に存在する原子番号3番のリチウム原子から原子番号92番のウラン原子の総数を基準として、原子百分率で0.2%以上0.7%以下であることが好ましく、0.2%以上0.5%以下であることがより好ましく、0.3%以上0.5%以下であることが更に好ましい。血液処理用ビーズの表面に存在する窒素原子数の割合が上記範囲内である場合、血液処理用ビーズは、疎水性蛋白質分子を吸着しつつ高い血液適合性を有するため好ましい。血液処理用ビーズの表面に存在する炭素原子と酸素原子の割合の総和は、血液処理用ビーズの表面に存在する原子番号3番のリチウム原子から原子番号92番のウラン原子の総数を基準として、原子百分率で97.0%以上であることが好ましい。血液処理用ビーズの表面に存在するリン原子の割合は、血液処理用ビーズの表面に存在する原子番号3番のリチウム原子から原子番号92番のウラン原子の総数を基準として、原子百分率で、好ましくは3%以下、より好ましくは1%以下である。血液処理用ビーズの表面に存在する特定の原子の割合は、X線光電分光法(XPS)により測定することができる。測定方法については、実施例の欄で詳述する。
本実施形態における血液処理用ビーズは、例えば、血液から1000Da超~66000Da未満の疎水性蛋白質分子を除去すると、ポリマーを担持させている多孔質ビーズの吸着性がより向上し、溶出する生体適合性ポリマーをその細孔内により効果的に吸着することができる。その結果、より良好な血液適合性を有しつつ、生体適合性ポリマーの血液中への溶出が低減された血液処理用ビーズを得ることができるため好ましい。本願明細書において、ある疎水性蛋白質分子を「除去することができる」とは、除去対象の疎水性蛋白質分子を含む血漿サンプル中を血液処理用ビーズに接触させて振とうさせたとき、該血液処理用ビーズへの該疎水性蛋白質の吸着率が30%以上であることを意味する。血液処理用ビーズの吸着性の評価方法は、実施例の欄で詳述する。本実施形態における血液処理用ビーズは、より好ましくは8000Da超~66000Da未満、更に好ましくは8000Da超~51000Da未満の疎水性蛋白質分子を除去することができる。例えば、サイトカインは分子量約5~60kDa(IL-1b:約17.5kDa、1L-6:約24.5kDa、IL-8:約8kDa、IL-10(二量体):約37.5kDa、TNF-α(三量体):約51kDa)、アラーミンであるハイモビリティグループボックス1(HMGB1)は分子量約30kDaの疎水性蛋白質である。
これらの中でも、血液処理用ビーズは、アラーミン及びサイトカインを除去することが好ましく、HMGB1及びサイトカインを除去することがより好ましい。
本実施形態における血液処理用ビーズは、上記のように優れた吸着性を維持しながら、生体適合性にも優れている。用語「生体適合性」とは、血液浄化器の目的や使用方法によって異なるが、本願明細書においては、血液処理用ビーズへの血小板の付着量を生体適合性の指標として用いる。血液処理用ビーズへの血小板の付着量が抑制されるほど、血液処理用ビーズは生体適合性に優れている。血液処理用ビーズの血小板付着性の評価方法は、実施例の欄で詳述する。
本実施形態の血液処理用ビーズの製造方法は限定されない。例えば、本実施形態の血液処理用ビーズの製造方法は、アクリル系樹脂、スチレン系樹脂、及びセルロース系樹脂からなる群から選択される少なくとも一つの樹脂から構成される多孔質ビーズの表面上に、本実施形態における生体適合性ポリマーを担持することを含む。本実施形態における生体適合性ポリマーは、下記一般式(1)で表されるモノマーを単量体単位として含み、
本実施形態において、生体適合性ポリマーの製造方法は限定されない。例えば、生体適合性ポリマーの製造方法は、任意の溶媒中に式(1)のモノマーを含有するモノマー溶液を調整することと、上記モノマー溶液に任意の重合開始剤を添加して重合溶液を調整することと、上記モノマーを重合させることとを含む。
生体適合性ポリマーを多孔質ビーズの表面上に担持する方法としては、任意の担持方法、例えば塗布法、スプレー法、及びディップ法等を用いることができる。
本実施形態の血液浄化器は、本実施形態の血液処理用ビーズを有する。血液浄化器は、一般に、血液入口、内部空間、及び血液出口を有する本体容器を有し、内部空間は血液処理用ビーズを収容することができる。血液浄化処理の際には、一般に、処理前の血液が血液入口を通って内部空間へと導入され、内部空間内に存在する本実施形態の血液処理用ビーズと接触することによって処理され、処理済み血液は血液出口を通って流出することができる。
〈多孔質ビーズの体積平均粒子径〉
超純水にて膨潤された多孔質ビーズの大きさをデジタルマイクロスコープVHX―900(キーエンス社製)を用いて2000ビーズ測定し、それらの体積平均を体積平均粒子径(μm)として算出した。
超純水にて膨潤された多孔質ビーズを凍結後24時間凍結乾燥し、多孔質ビーズを乾燥させた後、VacPrep061(島津製作所-マイクロメリティックス社製)を用いて60℃で15時間の脱ガス処理(減圧乾燥)を行った。その後、TriStarII 3020(島津製作所-マイクロメリティックス社製)を用いてN2ガス吸着法にて積算細孔容量(cm3/g)の測定を行った。この際、積算細孔容量としてはBJH法によるDesorption Cumulative Pore Volumeを採用した。
〈コーティングポリマーの合成〉
2-メトキシエチルメタクリレート(MEMA、化4構造式(i)の化合物)と、N,N-ジエチルアミノエチルメタクリレート(DEAEMA、化4構造式(ii)の化合物)と、N-メタクリロイルオキシエチル-N,N-ジメチルアンモニウム-α-N-メチルカルボキシベタイン(CMB、化4構造式(iii)の化合物)との共重合体を通常の溶液重合によって合成した。重合条件は、エタノール溶液中、開始剤としてアゾイソブチロニトリル(AIBN)0.0025モル/L存在下、各モノマー濃度を1モル/Lとし、反応温度60℃にて8時間重合反応を行い、ポリマー重合液を得た。得られたポリマー重合液をジエチルエーテルに滴下し、析出したポリマーを回収した。回収したポリマーを、ジエチルエーテルを用いて再沈殿操作を行うことで精製した。その後、得られたポリマーを減圧条件下で24時間乾燥してコーティングポリマーを得た。
DEAEMAモノマーのモル比=(“2.63ppm領域の面積比”/2)/(“0.65-2.15ppm領域の面積比”/5-“2.63ppm領域の面積比”×0.3)×100
CMBモノマーのモル比=(“4.32ppm領域の面積比”/2)/(“0.65-2.15ppm領域の面積比”/5-“2.63ppm領域の面積比”×0.3)×100
MEMAモノマーのモル比=100-DEAEMAモノマーのモル比-CMBモノマーのモル比
コーティングポリマーにおけるMEMAモノマー単位と、DEAEMAモノマー単位と、CMBモノマー単位とのモル比は、80/10/10と算出された。
上記コーティングポリマーを70W/W%のエチルアルコールへ添加した後、12時間撹拌し、コーティングポリマー濃度が0.1重量%のコーティング液を調整した。
多孔質ビーズとしてアンバーライトTMXADTM1180N(オルガノ社製、スチレン系ポリマービーズ、体積平均粒子径609μm、細孔径5nm~100nmの積算細孔容量1.472cm3/g、細孔径100nm~200nmの積算細孔容量0.020cm3/g)を用いた。アンバーライトTMXADTM1180NのLog微分細孔容積分布及び積算細孔容量のグラフを図1に、累計体積粒度分布のグラフを図3に示す。超純水で膨潤されたビーズ2mL(乾燥時0.44g)をポリプロピレン(PP)製の15mLコニカルチューブに入れた後、70W/W%のエチルアルコール10mLを加えた。振とう機(インビトロシェイカーWAVE-S1、TAITEC社製)を用いて振とう角度10度、40r/minで12時間振とう後、振とう後の溶液をセルストレーナー(ミニセルストレーナーII、ナイロンメッシュ70μm、フナコシ社製)にて濾過した。濾過後の溶液の220nmにおける吸光度を島津紫外可視分光光度計UV-2600(島津製作所社製)にて測定後、濾過にて得られたビーズを再度15mLコニカルチューブに加えた。このコニカルチューブへの70W/W%のエチルアルコールの添加、振とう機による12時間の振とう、セルストレーナーによる溶液除去の一連の作業を、濾過後溶液の220nmにおける吸光度が0.03以下になるまで繰り返し行った。
上記処理により得られたビーズ2mLを含有した15mLコニカルチューブに、上記コーティング液10mLを加え、振とう機(インビトロシェイカーWAVE-S1、TAITEC社製)を用いて振とう角度10度、40r/minで3時間振とうさせた。その後、コート処理後溶液をセルストレーナー(ミニセルストレーナーII、ナイロンメッシュ70μm、フナコシ社製)にて濾過し、コート後ビーズを得た。濾過後のコート処理後溶液の220nmにおける吸光度を島津紫外可視分光光度計UV-2600にて測定後、濾過にて得られたコート後ビーズを再度15mLコニカルチューブに加えた。ここでビーズへのコーティング量(mg/ビーズ乾燥g)を下記式により算出した結果、コーティングポリマーのコーティング量は6mg/ビーズ乾燥gであった。
処理後溶液内コーティングポリマー重量(mg)=処理前溶液内コーティングポリマー重量(mg)×処理後溶液の220nmの吸光度/処理前溶液内の220nmの吸光度
コーティング量(mg/ビーズ乾燥g)=(処理前溶液内コーティングポリマー重量-処理後溶液内コーティングポリマー重量)/使用ビーズ乾燥g
上記の血液処理用ビーズ1mLに含まれる溶液をセルストレーナーにて除去し、得られたビーズを15mLコニカルチューブに加えた。その後、15mLコニカルチューブへ超純水12mLを添加することで、ビーズ溶液を超純水にて置換した。超純水にて置換された血液処理用ビーズを50℃で15時間真空乾燥(絶対圧力0.003MPa以下)を行った。乾燥後の血液処理用ビーズを、元素分析装置(株式会社堀場製作所製、酸素・窒素・水素分析装置EMGA-930)を用いて元素分析を行った。試験は3検体で分析し、その平均値を採用した。その結果、窒素元素の割合は0.3質量%以下であった。
上記の乾燥後の血液処理用ビーズから無作為に50粒選択し、そのビーズ1粒1粒の表面状態を、K-Alpha+(Thermo Fisher Scientific 社製)を用いて、XPSにて測定した。測定条件は、照射X線:単結晶分光AI Kα、X線スポット径:150μm、中和電子銃:使用、であった。それらの50粒の血液処理用ビーズ表面に存在する、原子番号3番のリチウム原子から原子番号92番のウラン原子の総数に対する窒素原子存在率の値を平均化したものを、血液処理用ビーズ表面の窒素原子存在率(%)として算出した。その結果を表3に記す。
上記の乾燥後の血液処理用ビーズをすりこぎ棒により粉砕し、血液処理用ビーズの粉体を作製した。その粉体の表面状態を、K-Alpha+(Thermo Fisher Scientific 社製)を用いて、XPSにて測定した。測定条件は、照射X線:単結晶分光AI Kα、X線スポット径:150μm、中和電子銃:使用、であった。測定は10検体について行い、原子番号3番のリチウム原子から原子番号92番のウラン原子の総数に対する窒素原子存在率の値を平均化したものを、血液処理用ビーズ全体の窒素原子存在率(%)として算出した。その結果を表3に記す。
健常ボランティアから採血した血液にヘパリンナトリウム(ヘパリンナトリウム注5万単位/50mL、ニプロ社製)を2000 IU/mL濃度になるように添加後、Escherichia coli O111:B4由来のリポポリサッカライド(LPS)(Sigma-Aldrich社製)を0.1μg/mL濃度になるように添加し、振とう機(インビトロシェイカーWAVE-S1、TAITEC社製)を用いて振とう角度10度、10r/minで24時間、37℃で振とうさせた。その後、遠心機(ハイブリッド高速冷却遠心機 6200、久保田商事社製)を用いて、室温で2000gで20分間遠心し、上清を血漿サンプルとして取得した。取得した血漿サンプル3.6mLと上記の血液処理用ビーズ0.45mL(乾燥時0.10g)をポリプロピレン(PP)製の5mLチューブ内で混合し、振とう機を用いて振とう角度10度、10r/minで2時間、37℃で振とうさせた(これをビーズ接触有サンプルとする)。この時、取得した血漿サンプル3.6mLにビーズを添加しないサンプルも準備し、ビーズ接触有サンプルと同じ処理を行った(これをビーズ接触無サンプルとする)。振とうさせた後のPP製チューブを、遠心機を用いて、室温で2000gで1分間遠心し、ビーズ接触有及び無サンプルの上清を取得した。取得した上清を用いて、各種サイトカイン濃度をBio-Plexシステム(Bio-Rad社製 Bio-Plex Pro ヒト サイトカイン GI27-plex パネル)を用いて、添付の取扱説明書に従い測定した。またHMGB-1濃度はHMGB1 ELISAK Kit II(株式会社 シノテスト製)を用いて、添付の取扱説明書に従い測定した。ここで、ビーズのサイトカイン、HMGB-1吸着率は下記式にて算出した。その結果を表1に記す。
各種サイトカイン吸着率(%)=(“ビーズ接触無サンプルのサイトカイン濃度”-“ビーズ接触有サンプルのサイトカイン濃度”)/“ビーズ接触無サンプルのサイトカイン濃度”×100
HMGB-1吸着率(%)=(“ビーズ接触無サンプルのHMGB-1濃度”-“ビーズ接触有サンプルのHMGB-1濃度”)/“ビーズ接触無サンプルのHMGB-1濃度”×100
尚、今回の実験におけるビーズ接触無サイトカイン濃度、ビーズ接触無HMGB-1濃度はIL-1b:3658pg/mL、IL-6:5540pg/mL、IL-8:6144pg/mL、IL-10:846pg/mL、TNF-α:8085pg/mL、HMGB-1:27ng/mLであった。
健常ボランティアから採血した血液にヘパリンナトリウム(ヘパリンナトリウム注5万単位/50mL、ニプロ社製)を1200 IU/mL濃度になるように添加した(これを処理前血液とする)。処理前血液4.4mLに対し上記の血液処理用ビーズ0.65mL(乾燥時0.15g)をポリプロピレン(PP)製の5mLチューブ内で混合した。ROTATOR RT-5(タイテック社製)の直径20cmの円板状回転体上に、チューブを回転体の半径方向に沿うよう放射状に取り付けた。円板状回転体の回転面の角度が水平から22度になるようにセットして、4rpmの速度で3時間、37℃で回転攪拌した。ビーズ接触後の血液をセルストレーナー(ミニセルストレーナーII、ナイロンメッシュ70μm、フナコシ社製)にて濾過し、ビーズを除去した(これを処理後血液とする)。処理後血液の血小板濃度を、ミクロセルカウンター XT-1800i(Sysmex社製)にて測定した。下記式からビーズへの血小板付着率を算出した結果を表1に示す。
血小板吸着率(%)=(処理前血液の血小板数-処理後血液の血小板数)/(処理前血液の血小板数)×100
尚、今回の実験で使用した処理前血液は、白血球濃度:4920個/μL、赤血球濃度:430×10^4個/μL、血小板濃度:240×10^3個/μL、ヘマトクリット値:38.8%であった。またヘモクロンJr.シグニチャー+(インターナショナルテクニダイン社製、ヘモクロン テストカ-トリッジ JACT-LR)にて測定した、処理前血液の活性化凝固時間は304秒であった。
コーティングポリマーの組成がMEMA/DEAEMA/CMB=60/20/20(モル比)であること以外は、実施例1と同様に血液処理用ビーズを作製した。実施例1と同様の方法で元素分析を行った結果、窒素元素の割合は0.3質量%以下であった。実施例1と同様の方法で血小板付着性評価を実施した結果を表1に示す。
コーティングポリマーの組成がMEMA/CMB=75/25(モル比)であること、及びコーティングポリマーのコーティング量が8mg/ビーズ乾燥gであること以外は、実施例1と同様に血液処理用ビーズを作製した。実施例1と同様の方法で元素分析を行った結果、窒素元素の割合は0.3質量%以下であった。実施例1と同様の方法で、サイトカイン吸着性能評価、血小板付着性評価を実施した結果を表1に示す。実施例1と同様の方法で、ビーズ表面のXPS測定、ビーズ全体のXPS測定を行った結果を表3に示す。
コーティングポリマーの組成がMEMA/CMB=75/25(モル比)であること、使用コーティング液のコーティングポリマー濃度が0.5重量%であること、及びコーティングポリマーのコーティング量が31mg/ビーズ乾燥gであること以外は、実施例1と同様に血液処理用ビーズを作製した。実施例1と同様の方法で元素分析を行った結果、窒素元素の割合は0.3質量%以下であった。実施例1と同様の方法で、サイトカイン吸着性能評価、血小板付着性評価を実施した結果を表1に示す。実施例1と同様の方法で、ビーズ表面のXPS測定、ビーズ全体のXPS測定を行った結果を表3に示す。
コーティングポリマーの組成がMEMA/CMB=75/25(モル比)であること、使用コーティング液のコーティングポリマー濃度が0.033重量%であること、及びコーティングポリマーのコーティング量が2.4mg/ビーズ乾燥gであること以外は、実施例1と同様に血液処理用ビーズを作製した。実施例1と同様の方法で元素分析を行った結果、窒素元素の割合は0.3質量%以下であった。実施例1と同様の方法で、サイトカイン吸着性能評価、血小板付着性評価を実施した結果を表1に示す。実施例1と同様の方法で、ビーズ表面のXPS測定、ビーズ全体のXPS測定を行った結果を表3に示す。
コーティングポリマーの組成がMEMA/DEAEMA=80/20(モル比)であること、及びコーティングポリマーのコーティング量が10mg/ビーズ乾燥gであること以外は、実施例1と同様に血液処理用ビーズを作製した。実施例1と同様の方法で元素分析を行った結果、窒素元素の割合は0.3質量%以下であった。実施例1と同様の方法で血小板付着性評価を実施した結果を表1に示す。実施例1と同様の方法で、ビーズ表面のXPS測定、ビーズ全体のXPS測定を行った結果を表3に示す。
コーティングポリマーの組成がMEMA/DEAEMA/AAc(アクリル酸、化4構造式(iv)の化合物)=60/28/12(モル比)であること、及びコーティングポリマーのコーティング量が8mg/ビーズ乾燥gであること以外は、実施例1と同様に血液処理用ビーズを作製した。実施例1と同様の方法で元素分析を行った結果、窒素元素の割合は0.3質量%以下であった。実施例1と同様の方法で血小板付着性評価を実施した結果を表1に示す。
コーティングポリマーの組成がMEMA/DEAEMA/AAc=71/15/14(モル比)であること、及びコーティングポリマーのコーティング量が5mg/ビーズ乾燥gであること以外は、実施例1と同様に血液処理用ビーズを作製した。実施例1と同様の方法で元素分析を行った結果、窒素元素の割合は0.3質量%以下であった。実施例1と同様の方法で、サイトカイン吸着性能評価、血小板付着性評価を実施した結果を表1に示す。実施例1と同様の方法で、ビーズ表面のXPS測定、ビーズ全体のXPS測定を行った結果を表3に示す。
コーティングポリマーの組成がMEMA/DEAEMA/MAc(メタアクリル酸、化4構造式(v)の化合物)=62/15/23(モル比)であること、及びコーティングポリマーのコーティング量が4mg/ビーズ乾燥gであること以外は、実施例1と同様に血液処理用ビーズを作製した。実施例1と同様の方法で元素分析を行った結果、窒素元素の割合は0.3質量%以下であった。実施例1と同様の方法で、サイトカイン吸着性能評価、血小板付着性評価を実施した結果を表1に示す。
コーティングポリマーの組成がMEMA=100(モル比)であること、及びコーティングポリマーのコーティング量が11mg/ビーズ乾燥gであること以外は、実施例1と同様に血液処理用ビーズを作製した。実施例1と同様の方法で元素分析を行った結果、窒素元素の割合は0.3質量%以下であった。実施例1と同様の方法で、サイトカイン吸着性能評価、血小板付着性評価を実施した結果を表1に示す。
コーティングポリマーの組成がBMA(n‐ブチルメタクリレート、化4構造式(vi)の化合物)/DEAEMA/CMB=80/10/10(モル比)であること、コーティングポリマーの溶液として70W/W%のエチルアルコールの代わりに100W/W%のエチルアルコールを用いたこと、及びコーティングポリマーのコーティング量が4mg/ビーズ乾燥gであること以外は、実施例1と同様に血液処理用ビーズを作製した。実施例1と同様の方法で元素分析を行った結果、窒素元素の割合は0.3質量%以下であった。実施例1と同様の方法で血小板付着性評価を実施した結果を表1に示す。
コーティングポリマーの組成がBMA/CMB=70/30(モル比)であること、及びコーティングポリマーのコーティング量が6mg/ビーズ乾燥gであること以外は、実施例1と同様に血液処理用ビーズを作製した。実施例1と同様の方法で元素分析を行った結果、窒素元素の割合は0.3質量%以下であった。実施例1と同様の方法で血小板付着性評価を実施した結果を表1に示す。実施例1と同様の方法で、ビーズ表面のXPS測定、ビーズ全体のXPS測定を行った結果を表3に示す。
コーティングポリマーの組成がLMA(ラウリル酸メタクリレート、化4構造式(vii)の化合物)/DEAEMA/CMB=80/10/10(モル比)であること、コーティングポリマーの溶液として70W/W%のエチルアルコールの代わりに100W/W%のn-ブチルアルコールを用いたこと、及びコーティングポリマーのコーティング量が4mg/ビーズ乾燥gであること以外は、実施例1と同様に血液処理用ビーズを作製した。実施例1と同様の方法で元素分析を行った結果、窒素元素の割合は0.3質量%以下であった。実施例1と同様の方法で血小板付着性評価を実施した結果を表1に示す。
コーティングポリマーの組成がLMA/DEAEMA/CMB=60/20/20(モル比)であること、コーティングポリマーの溶液として70W/W%のエチルアルコールの代わりに100W/W%のn-ブチルアルコールを用いたこと、及びコーティングポリマーのコーティング量が4mg/ビーズ乾燥gであること以外は、実施例1と同様に血液処理用ビーズを作製した。実施例1と同様の方法で元素分析を行った結果、窒素元素の割合は0.3質量%以下であった。実施例1と同様の方法で血小板付着性評価を実施した結果を表1に示す。
コーティングポリマーの組成がLMA/DEAEMA/CMB=40/30/30(モル比)であること、及びコーティングポリマーの溶液として70W/W%のエチルアルコールの代わりに100W/W%のエチルアルコールを用いたこと以外は、実施例1と同様に血液処理用ビーズを作製した。実施例1と同様の方法で元素分析を行った結果、窒素元素の割合は0.3質量%以下であった。実施例1と同様の方法で血小板付着性評価を実施した結果を表1に示す。実施例1と同様の方法で、ビーズ表面のXPS測定、ビーズ全体のXPS測定を行った結果を表3に示す。
コーティングポリマーの組成がLMA/CMB=70/30(モル比)であること、コーティングポリマーの溶液として70W/W%のエチルアルコールの代わりに100W/W%のエチルアルコールを用いたこと、及びコーティングポリマーのコーティング量が5mg/ビーズ乾燥gであること以外は、実施例1と同様に血液処理用ビーズを作製した。実施例1と同様の方法で元素分析を行った結果、窒素元素の割合は0.3質量%以下であった。実施例1と同様の方法で血小板付着性評価を実施した結果を表1に示す。
コーティングポリマーの組成がMEMA/CMB=85/15(モル比)であること、及びコーティングポリマーのコーティング量が9mg/ビーズ乾燥gであること以外は、実施例1と同様に血液処理用ビーズを作製した。実施例1と同様の方法で元素分析を行った結果、窒素元素の割合は0.3質量%以下であった。実施例1と同様の方法で血小板付着性評価を実施した結果を表1に示す。
コーティングポリマーの組成がMEMA/MPC(リン酸2-(メタクリロイルオキシ)エチル2-(トリメチルアンモニオ)エチル、化4構造式(viii)の化合物)=85/15(モル比)であること、及びコーティングポリマーのコーティング量が7mg/ビーズ乾燥gであること以外は、実施例1と同様に血液処理用ビーズを作製した。実施例1と同様の方法で元素分析を行った結果、窒素元素の割合は0.3質量%以下であった。実施例1と同様の方法で血小板付着性評価を実施した結果を表1に示す。実施例1と同様の方法で、ビーズ表面のXPS測定、ビーズ全体のXPS測定を行った結果を表3に示す。
コーティングポリマーの組成がMEMA/DMAEMA(ジメチルアミノエチルメタクリレート、化4構造式(ix)の化合物)=80/20(モル比)であること、及びコーティングポリマーのコーティング量が9mg/ビーズ乾燥gであること以外は、実施例1と同様に血液処理用ビーズを作製した。実施例1と同様の方法で元素分析を行った結果、窒素元素の割合は0.3質量%以下であった。実施例1と同様の方法で血小板付着性評価を実施した結果を表1に示す。
ビーズとして、アンバーライトTMXADTM1180Nの代わりにピュロソーブTMPAD950(ピュロライト社製、アクリル系ポリマービーズ、体積平均粒子径621μm、細孔径5nm~100nmの積算細孔容量0.823cm3/g、細孔径100nm~200nmの積算細孔容量0.038cm3/g)を選択したこと、及びコーティングポリマーのコーティング量が14mg/ビーズ乾燥gであること以外は、実施例1と同様に血液処理用ビーズを作製した。ピュロソーブTMPAD950のLog微分細孔容積分布及び積算細孔容量のグラフを図2に、累計体積粒度分布のグラフを図3に示す。実施例1と同様の方法で元素分析を行った結果、窒素元素の割合は0.3質量%以下であった。実施例1と同様の方法で血小板付着性評価を実施した結果を表2に示す。実施例1と同様の方法で、ビーズ表面のXPS測定、ビーズ全体のXPS測定を行った結果を表3に示す。
ビーズとして、アンバーライトTMXADTM1180Nの代わりにピュロソーブTMPAD950を選択したこと、及びコーティングポリマーのコーティング量が13mg/ビーズ乾燥gであること以外は、実施例2と同様に血液処理用ビーズを作製した。実施例1と同様の方法で元素分析を行った結果、窒素元素の割合は0.3質量%以下であった。実施例1と同様の方法で血小板付着性評価を実施した結果を表2に示す。
ビーズとして、アンバーライトTMXADTM1180Nの代わりにピュロソーブTMPAD950を選択したこと、及びコーティングポリマーのコーティング量が6mg/ビーズ乾燥gであること以外は、実施例3と同様に血液処理用ビーズを作製した。実施例1と同様の方法で元素分析を行った結果、窒素元素の割合は0.3質量%以下であった。実施例1と同様の方法で、サイトカイン吸着性能評価、血小板付着性評価を実施した結果を表2に示す。実施例1と同様の方法で、ビーズ表面のXPS測定、ビーズ全体のXPS測定を行った結果を表3に示す。
ビーズとして、アンバーライトTMXADTM1180Nの代わりにピュロソーブTMPAD950を選択したこと、及びコーティングポリマーのコーティング量が19mg/ビーズ乾燥gであること以外は、実施例4と同様に血液処理用ビーズを作製した。実施例1と同様の方法で元素分析を行った結果、窒素元素の割合は0.3質量%以下であった。実施例1と同様の方法で、サイトカイン吸着性能評価、血小板付着性評価を実施した結果を表2に示す。
ビーズとして、アンバーライトTMXADTM1180Nの代わりにピュロソーブTMPAD950を選択したこと、及びコーティングポリマーのコーティング量が16mg/ビーズ乾燥gであること以外は、実施例6と同様に血液処理用ビーズを作製した。実施例1と同様の方法で元素分析を行った結果、窒素元素の割合は0.3質量%以下であった。実施例1と同様の方法で血小板付着性評価を実施した結果を表2に示す。
ビーズとして、アンバーライトTMXADTM1180Nの代わりにピュロソーブTMPAD950を選択したこと、及びコーティングポリマーのコーティング量が13mg/ビーズ乾燥gであること以外は、実施例7と同様に血液処理用ビーズを作製した。実施例1と同様の方法で元素分析を行った結果、窒素元素の割合は0.3質量%以下であった。実施例1と同様の方法で血小板付着性評価を実施した結果を表2に示す。
ビーズとして、アンバーライトTMXADTM1180Nの代わりにピュロソーブTMPAD950を選択したこと、及びコーティングポリマーのコーティング量が15mg/ビーズ乾燥gであること以外は、実施例10と同様に血液処理用ビーズを作製した。実施例1と同様の方法で元素分析を行った結果、窒素元素の割合は0.3質量%以下であった。実施例1と同様の方法で血小板付着性評価を実施した結果を表2に示す。
コーティングポリマーの組成がMEA(2-メトキシエチルアクリレート、化4構造式(x)の化合物)/DEAEMA/CMB=80/10/10(モル比)であること、使用コーティング液のコーティングポリマー濃度が0.3重量%であること、及びコーティングポリマーのコーティング量が55mg/ビーズ乾燥gであること以外は、実施例1と同様に血液処理用ビーズを作製した。実施例1と同様の方法で元素分析を行った結果、窒素元素の割合は0.3質量%以下であった。実施例1と同様の方法でサイトカイン吸着性能評価、血小板付着性評価を実施した結果を表1に示す。実施例1と同様の方法で、ビーズ表面のXPS測定、ビーズ全体のXPS測定を行った結果を表3に示す。
コーティングポリマーの組成がMEA/DEAEMA/CMB=80/10/10(モル比)であること、使用コーティング液のコーティングポリマー濃度が0.5重量%であること、及びコーティングポリマーのコーティング量が94mg/ビーズ乾燥gであること以外は、実施例1と同様に血液処理用ビーズを作製した。実施例1と同様の方法で元素分析を行った結果、窒素元素の割合は0.3質量%以下であった。実施例1と同様の方法で、サイトカイン吸着性能評価、血小板付着性評価を実施した結果を表1に示す。
コーティングポリマーの組成がBA(ブチルアクリレート、化4構造式(xi)の化合物)=100(モル比)であること、及びコーティングポリマーのコーティング量が16mg/ビーズ乾燥gであること以外は、実施例1と同様に血液処理用ビーズを作製した。実施例1と同様の方法で元素分析を行った結果、窒素元素の割合は0.3質量%以下であった。実施例1と同様の方法で血小板付着性評価を実施した結果を表1に示す。
コーティングポリマーの組成がBA/DEAEMA/CMB=60/20/20(モル比)であること、及びコーティングポリマーのコーティング量が12mg/ビーズ乾燥gであること以外は、実施例1と同様に血液処理用ビーズを作製した。実施例1と同様の方法で元素分析を行った結果、窒素元素の割合は0.3質量%以下であった。実施例1と同様の方法で血小板付着性評価を実施した結果を表1に示す。
(コーティングポリマーの合成)
3口ナスフラスコに3-メトキシプロピルアクリレート7.50g(MC3A、化4構造式(xii)の化合物)、1,4-ジオキサン30.2g、及びアゾビスイソブチロニトリル(AIBN)7.5mgを加えた。乾燥窒素ガスを反応溶液中に通しながら30分間攪拌し、反応系を窒素置換した。3口ナスフラスコの下部温度を75℃に設定したオイルバスに浸漬し、窒素気流下、6時間攪拌することで重合を行った。重合反応の進行を1H NMRによって確認し、十分に高い反応転化率(90%前後)であることを確認した後、重合系を室温まで放冷することで反応を停止した。重合溶液をヘキサンに滴下することでポリマーを沈殿させ、デカントによって上澄みを除き、沈殿物をテトラヒドロフランに溶解させて回収した。テトラヒドロフランに溶解した後、ヘキサンで再沈殿させる作業を2回繰り返して精製を行い、得られた沈殿物を更に水中で24時間攪拌した。デカントによって水を取り除き、沈殿物をテトラヒドロフランに溶解させて回収した。溶媒を減圧留去した後、真空乾燥機で乾燥し、重合体を得た。得られた重合体の一部を用いて、分子量を測定したところ、数平均分子量(Mn)31000及び分子量分布(Mw/Mn)2.5であった。
使用コーティング液のコーティングポリマー濃度が0.5重量%であること、及びコーティングポリマーのコーティング量が91mg/ビーズ乾燥gであること以外は、比較例5と同様に血液処理用ビーズを作製した。実施例1と同様の方法で元素分析を行った結果、窒素元素の割合は0.3質量%以下であった。実施例1と同様の方法で、サイトカイン吸着性能評価、血小板付着性評価を実施した結果を表1に示す。
(コーティングポリマーの合成)
2-メトキシエチルアクリレート(MEA)15g、1,4-ジオキサン60g、アゾビスイソブチロニトリル15mgを開始剤として75℃で10時間重合を行った以外は、比較例5と同等の手法で合成を行った。GPCの分子量分析の結果から、その数平均分子量(Mn)は20,000であり、分子量分布(Mw/Mn)は2.4であった。
使用コーティング液のコーティングポリマー濃度が0.3重量%であること、及びコーティングポリマーのコーティング量が56mg/ビーズ乾燥gであること以外は、比較例7と同様に血液処理用ビーズを作製した。実施例1と同様の方法で元素分析を行った結果、窒素元素の割合は0.3質量%以下であった。実施例1と同様の方法で、サイトカイン吸着性能評価、血小板付着性評価を実施した結果を表1に示す。
使用コーティング液のコーティングポリマー濃度が0.5重量%であること、及びコーティングポリマーのコーティング量が97mg/ビーズ乾燥gであること以外は、比較例7と同様に血液処理用ビーズを作製した。実施例1と同様の方法で元素分析を行った結果、窒素元素の割合は0.3質量%以下であった。実施例1と同様の方法で、サイトカイン吸着性能評価、血小板付着性評価を実施した結果を表1に示す。実施例1と同様の方法で、ビーズ表面のXPS測定、ビーズ全体のXPS測定を行った結果を表3に示す。
ビーズとして、アンバーライトTMXADTM1180Nの代わりにピュロソーブTMPAD950を選択したこと、コーティングポリマーの組成がMEA/DEAEMA/CMB=80/10/10(モル比)であること、及びコーティングポリマーのコーティング量が20mg/ビーズ乾燥gであること以外は、実施例1と同様に血液処理用ビーズを作製した。実施例1と同様の方法で元素分析を行った結果、窒素元素の割合は0.3質量%以下であった。実施例1と同様の方法で血小板付着性評価を実施した結果を表2に示す。
ビーズとして、アンバーライトTMXADTM1180Nの代わりにピュロソーブTMPAD950を選択したこと、及びコーティングポリマーのコーティング量が63mg/ビーズ乾燥gであること以外は、比較例2と同様に血液処理用ビーズを作製した。実施例1と同様の方法で元素分析を行った結果、窒素元素の割合は0.3質量%以下であった。実施例1と同様の方法で血小板付着性評価を実施した結果を表2に示す。
ビーズとして、アンバーライトTMXADTM1180Nの代わりにピュロソーブTMPAD950を選択したこと、及びコーティングポリマーのコーティング量が24mg/ビーズ乾燥gであること以外は、比較例5と同様に血液処理用ビーズを作製した。実施例1と同様の方法で元素分析を行った結果、窒素元素の割合は0.3質量%以下であった。実施例1と同様の方法で血小板付着性評価を実施した結果を表2に示す。
ビーズとして、アンバーライトTMXADTM1180Nの代わりにピュロソーブTMPAD950を選択したこと、及びコーティングポリマーのコーティング量が114mg/ビーズ乾燥gであること以外は、比較例6と同様に血液処理用ビーズを作製した。実施例1と同様の方法で元素分析を行った結果、窒素元素の割合は0.3質量%以下であった。実施例1と同様の方法で、サイトカイン吸着性能評価、血小板付着性評価を実施した結果を表2に示す。
ビーズとして、アンバーライトTMXADTM1180Nの代わりにピュロソーブTMPAD950を選択したこと、及びコーティングポリマーのコーティング量が23mg/ビーズ乾燥gであること以外は、比較例7と同様に血液処理用ビーズを作製した。実施例1と同様の方法で元素分析を行った結果、窒素元素の割合は0.3質量%以下であった。実施例1と同様の方法で、サイトカイン吸着性能評価、血小板付着性評価を実施した結果を表2に示す。
ビーズとして、アンバーライトTMXADTM1180Nの代わりにピュロソーブTMPAD950を選択したこと、及びコーティングポリマーのコーティング量が70mg/ビーズ乾燥gであること以外は、比較例8と同様に血液処理用ビーズを作製した。実施例1と同様の方法で元素分析を行った結果、窒素元素の割合は0.3質量%以下であった。実施例1と同様の方法で、サイトカイン吸着性能評価、血小板付着性評価を実施した結果を表2に示す。
ビーズとして、アンバーライトTMXADTM1180Nの代わりにピュロソーブTMPAD950を選択したこと、及びコーティングポリマーのコーティング量が107mg/ビーズ乾燥gであること以外は、比較例9と同様に血液処理用ビーズを作製した。実施例1と同様の方法で元素分析を行った結果、窒素元素の割合は0.3質量%以下であった。実施例1と同様の方法で、サイトカイン吸着性能評価、血小板付着性評価を実施した結果を表2に示す。実施例1と同様の方法で、ビーズ表面のXPS測定、ビーズ全体のXPS測定を行った結果を表3に示す。
コーティングポリマーとしてPVP(ポリビニルピロリドンK90、富士フイルム和光純薬社製)を用いたこと、使用コーティング液のコーティングポリマー濃度が0.5重量%であること、及びコーティングポリマーのコーティング量が35mg/ビーズ乾燥gであること以外は、実施例1と同様に血液処理用ビーズを作製した。実施例1と同様の方法で元素分析を行った結果、窒素元素の割合は0.3質量%以下であった。実施例1と同様の方法で血小板付着性評価を実施した結果を表1に示す。
使用コーティング液のコーティングポリマー濃度が0重量%であること、及びコーティングポリマーのコーティング量が0mg/ビーズ乾燥gであること以外は、実施例1と同様に血液処理用ビーズを作製した。実施例1と同様の方法で元素分析を行った結果、窒素元素の割合は0.3質量%以下であった。実施例1と同様の方法で、サイトカイン吸着性能評価、血小板付着性評価を実施した結果を表1に示す。実施例1と同様の方法で、ビーズ表面のXPS測定、ビーズ全体のXPS測定を行った結果を表3に示す。
ビーズとして、アンバーライトTMXADTM1180Nの代わりにピュロソーブTMPAD950を選択したこと、及びコーティングポリマーのコーティング量が34mg/ビーズ乾燥gであること以外は比較例17と同様に血液処理用ビーズを作製した。実施例1と同様の方法で元素分析を行った結果、窒素元素の割合は0.3質量%以下であった。実施例1と同様の方法で、血小板付着性評価を実施した結果を表2に示す。
ビーズとして、アンバーライトTMXADTM1180Nの代わりにピュロソーブTMPAD950を選択したこと以外は比較例18と同様に血液処理用ビーズを作製した。実施例1と同様の方法で元素分析を行った結果、窒素元素の割合は0.3質量%以下であった。実施例1と同様の方法で、サイトカイン吸着性能評価、血小板付着性評価を実施した結果を表2に示す。実施例1と同様の方法で、ビーズ表面のXPS測定、ビーズ全体のXPS測定を行った結果を表3に示す。
Claims (18)
- 前記血液処理用ビーズの表面における、窒素原子の割合が、原子番号3番から92番までの原子の総数を基準として、原子百分率で0.2%以上0.7%以下である、請求項1に記載の血液処理用ビーズ。
- qは1又は2であり、mは0~11である、請求項1又は2に記載の血液処理用ビーズ。
- 前記一般式(1)で表されるモノマーの含有量は、前記ポリマーを構成するモノマー全体を基準として40モル%以上である、請求項1~3のいずれか一項に記載の血液処理用ビーズ。
- 前記ポリマーは、電荷を有するモノマーを単量体単位として更に含む、請求項1~4のいずれか一項に記載の血液処理用ビーズ。
- 前記電荷を有するモノマーは、アミノ基、カルボキシル基、リン酸基、スルホン酸基、及び両性イオン基からなる群から選択される少なくとも一つの基を有するモノマーである、請求項5に記載の血液処理用ビーズ。
- 前記電荷を有するモノマーは、2-アミノエチルメタクリレート(AEMA)、ジメチルアミノエチルメタクリレート(DMAEMA)、ジエチルアミノエチルメタクリレート(DEAEMA)、[2-(メタクリロイルオキシ)エチル]トリメチルアンモニウム、アクリル酸(AAc)、メタクリル酸(MAc)、N-メタクリロイルオキシエチル-N,N-ジメチルアンモニウム-α-N-メチルカルボキシベタイン(CMB)、及びリン酸2-(メタクリロイルオキシ)エチル2-(トリメチルアンモニオ)エチル(MPC)からなる群から選択される少なくとも一つである、請求項5に記載の血液処理用ビーズ。
- 前記電荷を有するモノマーの含有量は、前記ポリマーを構成するモノマー全体を基準として10モル%以上60モル%以下である、請求項5~7のいずれか一項に記載の血液処理用ビーズ。
- 前記電荷を有するモノマーの含有量は、前記ポリマーを構成するモノマー全体を基準として15モル%以上40モル%以下である、請求項5~7のいずれか一項に記載の血液処理用ビーズ。
- 前記血液処理用ビーズの表面における、炭素原子と酸素原子の割合の和が、原子番号3番から92番までの原子の総数を基準として、原子百分率で97.0%以上である、請求項1~9のいずれか一項に記載の血液処理用ビーズ。
- 前記ポリマーの量は、前記多孔質ビーズ乾燥時重量1g当たり0.08mg以上114mg以下である、請求項1~10のいずれか一項に記載の血液処理用ビーズ。
- 前記ポリマーの量は、前記多孔質ビーズ乾燥時重量1g当たり2.0mg以上20mg以下である、請求項1~10のいずれか一項に記載の血液処理用ビーズ。
- 前記多孔質ビーズの体積平均粒子径は、300μm~1000μmである、請求項1~12のいずれか一項に記載の血液処理用ビーズ。
- 前記多孔質ビーズの細孔径5nm~100nmの積算細孔容量が0.5cm3/g以上であり、細孔径100nm~1000nmの積算細孔容量が0.2cm3/g以下である、請求項1~13のいずれか一項に記載の血液処理用ビーズ。
- 前記一般式(1)で表されるモノマーは、2-メトキシエチルメタクリレート、n-ブチルメタクリレート、及びラウリル酸メタクリレートからなる群から選択される少なくとも一つである、請求項1~14のいずれか一項に記載の血液処理用ビーズ。
- 血液から1000Da超~66000Da未満の疎水性蛋白質分子を除去する、請求項1~15のいずれか一項に記載の血液処理用ビーズ。
- 血液からサイトカイン及びハイモビリティグループボックス1(HMGB1)を除去する、請求項1~16のいずれか一項に記載の血液処理用ビーズ。
- 請求項1~17のいずれか一項に記載の血液処理用ビーズを有する、血液浄化器。
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