TW202019500A - 血液處理用珠粒 - Google Patents

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Abstract

本發明提供一種血液處理用珠粒，其係具有多孔質珠粒、及被擔持於上述多孔質珠粒表面上之聚合物的血液處理用珠粒；上述多孔質珠粒係由選自於丙烯酸系樹脂、苯乙烯系樹脂、及纖維素系樹脂所組成之群組中的至少一種樹脂所構成；上述聚合物包含本發明說明書所定義之特定單體作為單體單元。

Description

血液處理用珠粒
本發明係關於一種血液處理用珠粒。
在以敗血症為首的缺血性疾病之治療中，從患者的血液中除去被認為係其致病因子的發炎性介質例如細胞激素及警訊蛋白(alarmin)等之各種分離療法已經實行。近年來，作為分離療法之一，藉由吸著來除去發炎性介質的吸著型血液淨化器的開發持續進展。
已經上市的吸著型血液淨化器，可列舉例如：Toraymyxin(註冊商標)(東麗．醫療股份有限公司)，其使用將具有內毒素除去功能的纖維纏繞成捲狀的吸著體；SepXiris(註冊商標)(Baxter股份有限公司)，其係使用具有警訊蛋白(HMGB1)及細胞激素(IL-6等)吸著功能的中空纖維之連續性血液淨化療法(CRRT)用吸著型血液淨化器；以及CytoSorb(註冊商標)(CytoSorbents公司)，其使用具有細胞激素除去功能之多孔性聚合物珠粒。
由於血液淨化器直接接觸到患者的血液，因此必須具有生體適合性。為了使血液淨化器具有生體適合性，吸著體係以生體適合性聚合物塗覆，典型係以親水性聚合物塗覆。
例如，專利文獻1記載一種抗血栓性塗覆材料，其係藉由在含有特定構造之單體的甲醇溶液中加入特定的自由基聚合起始劑進行聚合反應而製造。此抗血栓性塗覆材料可塗布於ePTFE製人工血管等之人工器官、及導管等之醫療器材，以使其等具有生體適合性。
專利文獻2記載一種特定構造之共聚物，其包含具有非離子性基團的單體單元、具有鹼性含氮官能基的單體單元、以及在形成均聚物時N值為2以下之單體單元。藉由將此共聚物擔持於過濾器上，可提供一種生物來源液處理過濾器，其可處理含有紅血球的生物來源液而不對紅血球造成不良影響。
專利文獻3記載將具有複數個兩性離子部分及低聚乙二醇部分中至少一種的交聯聚合物材料，塗覆於作為吸著體的多孔質珠粒上。
專利文獻4記載一種生體適合性聚合物，其係使N-甲基丙烯醯氧基乙-N,N-二甲銨-α-N-甲基羧基甜菜鹼(CMB)，與由具有一個雙鍵及有機基團的烯烴化合物所表示之具生體適合性的聚合性單體共聚合所產生者。
專利文獻5記載一種生體適合性聚合物，其係使丙烯酸2-甲氧基乙酯(MEA)，與N-甲基丙烯醯氧基乙-N,N-二甲銨-α-N-甲基羧基甜菜鹼(CMB)共聚合所產生之生體適合性聚合物，且CMB在全單體單元中含有1~7莫耳%。
專利文獻6記載一種生體適合性聚合物，其係使丙烯酸2-甲氧基乙酯(MEA)，與氫氧化[2-(甲基丙烯醯氧基)乙基]二甲基(3-磺丙基)銨(SPB)或氫氧化[3-(甲基丙烯醯胺基)丙基]二甲基(3-磺丙基)銨 (SPBA)共聚合所產生之生體適合性聚合物，且SBAC在全單體單元中含有1~7莫耳%。
如此之吸著型血液淨化器，除缺血性疾病之治療以外，在心臟手術及器官移植手術等之發炎性介質過度產生成為問題的情況下之活用備受期待。
【先前技術文獻】 【專利文獻】
【專利文獻1】日本特開2017-025285號公報
【專利文獻2】日本特開2017-185037號公報
【專利文獻3】日本特表2016-514568號公報
【專利文獻4】日本特表2007-130194號公報
【專利文獻5】國際公開第2015/098763號
【專利文獻6】國際公開第2015/125890號
本發明之目的在於解決具有上述專利文獻1~6等所記載之以往的生體適合性聚合物之醫療器材中一個或複數個課題。
例如，雖然將如上述專利文獻1~3等所記載之以往的生體適合性聚合物塗覆(本發明說明書中亦稱「擔持」)於作為吸著體的多孔 質珠粒，可使多孔質珠粒的生體適合性提升，但多孔質珠粒的表面會被親水化，且作為疏水性蛋白質的發炎性介質的吸著性會降低。因此，生體適合性的提升與吸著性的提升被認為係處於權衡關係。
鑒於如上述之背景，本發明的課題之一，係於第一實施型態中，提供一種維持多孔質珠粒的吸著性且同時具有改善的血液適合性之血液處理用珠粒。
此外，雖然將如專利文獻2~4等所記載之以往的生體適合性聚合物塗覆(本發明說明書中亦稱「擔持」)於醫療器材，可使醫療器材的生體適合性提升，但由於含有兩性離子的聚合物水溶性較高，故與水或血液接觸時會導致上述聚合物溶出至血液中。於吸著型血液淨化器中，溶出物越少越好，並且如上述專利文獻5及6，塗覆之聚合物，被認為必須充分抑制含有兩性離子之單體單元的含有率。
鑒於如上述之背景，本發明的課題之一，係於第二實施型態中，提供一種生體適合性高且所擔持之生體適合性聚合物較少溶出至血液中之血液處理用珠粒。
本發明人等為解決上述課題而反覆鑽研的結果，發現在第一實施型態中，藉由將包含由下述通式(1)所表示之單體作為單體單元之聚合物，擔持於特定的多孔質珠粒上，可解決上述課題，並達到完成本發明。以下羅列本發明之第一實施型態之例。
[1]一種血液處理用珠粒，其係具有：多孔質珠粒、及被擔持於上述 多孔質珠粒表面上之聚合物，其特徵係：上述多孔質珠粒，係由選自於丙烯酸系樹脂、苯乙烯系樹脂、及纖維素系樹脂所組成之群組中的至少一種樹脂所構成；上述聚合物，包含由下述通式(1)所表示之單體作為單體單元：
Figure 108123151-A0202-12-0005-1
式(1)中，R1為-CH3，R2為-CH2(CH2)qOCH3或-CH2CmH2m+1，q為1~5，m為0~17。
[2]如項目1所記載之血液處理用珠粒，其中，上述血液處理用珠粒表面之氮原子的比例，以原子序3至92的原子總數為基準，原子百分比為0.2%以上0.7%以下。
[3]如項目1或2所記載之血液處理用珠粒，其中，q為1或2，m為0~11。
[4]如項目1至3中任一項所記載之血液處理用珠粒，其中，由上述通式(1)所表示之單體的含量，以構成上述聚合物之所有單體為基準，為40莫耳%以上。
[5]如項目1至4中任一項所記載之血液處理用珠粒，其中，上述聚合物進一步包含具有電荷之單體作為單體單元。
[6]如項目5所記載之血液處理用珠粒，其中，上述具有電荷之單 體，係具有選自於胺基、羧基、磷酸基、磺酸基、及兩性離子基所組成之群組中之至少一種基團的單體。
[7]如項目5所記載之血液處理用珠粒，其中，上述具有電荷之單體，係選自於2-胺基乙基丙烯酸甲酯(AEMA)、甲基丙烯酸二甲胺乙酯(DMAEMA)、甲基丙烯酸二乙胺乙酯(DEAEMA)、[2-(甲基丙烯醯氧基)乙基]三甲銨、丙烯酸(AAc)、甲基丙烯酸(MAc)、N-甲基丙烯醯氧基乙-N,N-二甲銨-α-N-甲基羧基甜菜鹼(CMB)、及磷酸2-(甲基丙烯醯氧基)乙基2-(三甲銨)乙酯(MPC)所組成之群組中的至少一種。
[8]如項目5至7中任一項所記載之血液處理用珠粒，其中，上述具有電荷之單體的含量，以構成上述聚合物之所有單體為基準，為10莫耳%以上60莫耳%以下。
[9]如項目5至7中任一項所記載之血液處理用珠粒，其中，上述具有電荷之單體的含量，以構成上述聚合物之所有單體為基準，為15莫耳%以上40莫耳%以下。
[10]如項目1至9中任一項所記載之血液處理用珠粒，其中，上述血液處理用珠粒表面之碳原子與氧原子的比例之和，以原子序3至92的原子總數為基準，原子百分比為97.0%以上。
[11]如項目1至10中任一項所記載之血液處理用珠粒，其中，對上述多孔質珠粒乾燥時重量每1g，上述聚合物的量為0.08mg以上114mg以下。
[12]如項目1至10中任一項所記載之血液處理用珠粒，其中，對上述多孔質珠粒乾燥時重量每1g，上述聚合物的量為2.0mg以上20mg以 下。
[13]如項目1至12中任一項所記載之血液處理用珠粒，其中，上述多孔質珠粒的體積平均粒徑為300μm~1000μm。
[14]如項目1至13中任一項所記載之血液處理用珠粒，其中，上述多孔質珠粒的微孔徑5nm~100nm的積算微孔容量為0.5cm3/g以上，微孔徑100nm~200nm的積算微孔容量為0.2cm3/g以下。
[15]如項目1至14中任一項所記載之血液處理用珠粒，其中，由上述通式(1)所表示之單體，係選自於2-甲氧基乙基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸正丁酯、及甲基丙烯酸月桂酯所組成之群組中的至少一種。
[16]如項目1至15中任一項所記載之血液處理用珠粒，其中，自血液中除去超過1000Da未滿66000Da的疏水性蛋白質分子。
[17]如項目1至16中任一項所記載之血液處理用珠粒，其中，自血液中除去細胞激素及高遷移率族蛋白1(HMGB1)。
[18]一種血液淨化器，其特徵係其具有項目1至17中任一項所記載之血液處理用珠粒。
本發明人等為解決上述課題而反覆鑽研的結果，發現在第二實施型態中，藉由在以特定樹脂作為醫療用材料所構成的多孔質珠粒的表面上，擔持包含特定量之兩性離子型單體作為單體單元之聚合物，可抑制該聚合物溶出至水的量，並達到完成本發明。以下羅列本發明之第二實施型態之例。
[19]一種血液處理用珠粒，其係具有：多孔質珠粒、及被擔持於上述多孔質珠粒表面上之聚合物，其特徵係： 上述多孔質珠粒，係由選自於丙烯酸系樹脂、苯乙烯系樹脂、及纖維素系樹脂所組成之群組中的至少一種樹脂所構成；上述聚合物，包含兩性離子型單體作為單體單元；上述兩性離子型單體，以構成上述聚合物之所有單體為基準，為10莫耳%以上30莫耳%以下。
[20]如項目19所記載之血液處理用珠粒，其中，上述血液處理用珠粒表面之氮原子的比例，以原子序3至92的原子總數為基準，原子百分比為0.2%以上0.9%以下。
[21]如項目19或20所記載之血液處理用珠粒，其中，上述兩性離子型單體，係選自於由下述式(2)及式(3)所表示之單體所組成之群組中的至少一種：
Figure 108123151-A0202-12-0008-2
式(2)中，R1為氫原子或甲基，Y為氧原子或-NH-，R2為-CH2(CH2)q-，q為1~5，R3及R4各自獨立地為氫原子或碳原子數1~4的烷基，R5為-CH2(CH2)m-，m為0~4，Z為-COO-或SO3 -；
Figure 108123151-A0202-12-0008-4
式(3)中，R1為氫原子或甲基，Y為氧原子或-NH-，R2為-CH2(CH2)q-，q為1~5，R3、R4及R6各自獨立地為氫原子或碳原子數1~4的烷基，R5為-CH2(CH2)m-，m為0~4。
[22]如項目19至21中任一項所記載之血液處理用珠粒，其中，上述聚合物進一步包含由下述式(4)所表示之單體作為單體單元：
Figure 108123151-A0202-12-0009-5
式(4)中，R7為氫原子或甲基，R8為-CH2(CH2)r-，r為1~5，R9為-CH2CtH2t+1，t為0~3。
[23]如項目22所記載之血液處理用珠粒，其中，上述聚合物係由上述兩性離子型單體、及上述式(4)之單體所構成。
[24]如項目19至23中任一項所記載之血液處理用珠粒，其中，上述式(4)中，r為1~3，t為0或1。
[25]如項目19至24中任一項所記載之血液處理用珠粒，其中，上述式(2)中，R1為甲基，q為1~3，R3及R4各自獨立地為甲基或乙基，m為0或1。
[26]如項目19至25中任一項所記載之血液處理用珠粒，其中，上述兩性離子型單體，係選自於N-甲基丙烯醯氧基乙-N,N-二甲銨-α-N-甲基羧基甜菜鹼、氫氧化[2-(甲基丙烯醯氧基)乙基]二甲基(3-磺丙基)銨、氫氧化[3-(甲基丙烯醯胺基)丙基]二甲基(3-磺丙基)銨、及磷酸2-(甲基丙烯醯氧 基)乙基2-(三甲銨)乙酯所組成之群組中的至少一種。
[27]如項目19至26中任一項所記載之血液處理用珠粒，其中，上述多孔質珠粒的微孔徑5nm~100nm的積算微孔容量為0.5cm3/g以上，微孔徑100nm~200nm的積算微孔容量為0.2cm3/g以下。
[28]如項目19至27中任一項所記載之血液處理用珠粒，其中，上述多孔質珠粒的體積平均粒徑為300μm~1000μm。
[29]如項目19至28中任一項所記載之血液處理用珠粒，其中，自血液中除去超過1000Da未滿66000Da的疏水性蛋白質分子。
[30]如項目19至29中任一項所記載之血液處理用珠粒，其中，自血液中除去細胞激素及高遷移率族蛋白1(HMGB1)。
[31]一種血液淨化器，其特徵係其具有項目19至30中任一項所記載之血液處理用珠粒。
根據本發明，可解決具有以往的生體適合性聚合物之醫療器材中一個或複數個課題。又，上述記載不可視為已揭露本發明之所有實施型態及本發明相關之所有優點者。藉由參照以下記載及圖式，本發明進一步的實施型態及其優點將顯而易見。
10‧‧‧微型管柱
11‧‧‧血液處理用珠粒
12‧‧‧篩網
13‧‧‧O形環
20‧‧‧注射泵
21‧‧‧處理前血液
30‧‧‧錐形管
31‧‧‧處理後血液
【圖1】係表示AmberliteTMXADTM1180N(ORGANO公司製，苯乙烯 系聚合物珠粒)的Log微分微孔容積分布及積算微孔容量之圖表，採用BJH法之脫附積算微孔容量，使用Harkins and Jura方程式以Faas校正。圖中的「更大」係指微孔徑為該微孔徑以上的積算微孔容量。
【圖2】係表示PurosorbTMPAD950(Purolite公司製，丙烯酸系珠粒)的Log微分微孔容積分布及積算微孔容量之圖表，採用BJH法之脫附積算微孔容量，使用Harkins and Jura方程式以Faas校正。圖中的「更大」係指微孔徑為該微孔徑以上的積算微孔容量。
【圖3】係表示AmberliteTMXADTM1180N、及PurosorbTMPAD950的珠粒累計體積粒度分布之圖表。
【圖4】係用於說明血小板附著性的評價方法之模式圖。
以下以例示本發明之第一及第二實施型態(統稱為「本實施型態」)為目的進行詳細說明，但本發明並不受本實施型態限定。本發明說明書中，各數值範圍的上限值及下限值可任意組合。
《血液處理用珠粒》
〈生體適合性聚合物〉
第一實施型態之血液處理用珠粒，具有被擔持於作為吸著體的多孔質珠粒上之聚合物。聚合物，係包含由下述通式(1)所表示之單體作為單體單元之聚合物(亦稱「生體適合性聚合物」)。
【化5】
Figure 108123151-A0202-12-0012-6
式(1)中，R1為甲基(-CH3)。R2為末端具有甲氧基的直鏈烷基(-CH2(CH2)qOCH3)，或烷基(-CH2CmH2m+1)。R2中，q為1~5，理想為1~3，更理想為1或2；m為0~17，更理想為0~11。R2為烷基(-CH2CmH2m+1)時，CmH2m+1部分可為直鏈，亦可為支鏈，理想為直鏈。
由式(1)所表示之單體，更理想係選自於甲基丙烯酸2-甲氧基乙酯(MEMA)、甲基丙烯酸正丁酯(BMA)、及甲基丙烯酸月桂酯(LMA)所組成之群組中的至少一種，進一步理想係甲基丙烯酸2-甲氧基乙酯(MEMA)。由於當式(1)所表示之單體為上述之情形時，可以在更高度維持對多孔質珠粒的過度吸著性之同時，使血液適合性提升，因此為理想。
不受理論限定，但第一實施型態的血液處理用珠粒，藉由將包含R1為甲基(-CH3)且具有特定R2基的單體作為單體單元之生體適合性聚合物，擔持於由特定材料所構成之多孔質珠粒上，從而可在維持多孔質珠粒的吸著性之同時，使血液適合性提升。該機制，雖於本發明申請時尚未明確，但發明人等推測如下。一直以來認為，在以生體適合性聚合物處理多孔質珠粒時，為了確保充分的生體適合性，理想係使更多的生體適合性聚合物含浸在多孔質珠粒中。因此，一直以來理想係使用對多孔質珠粒含浸性佳的生體適合性聚合物。如此一來，多孔質珠粒內部的微孔 (吸著部位)會因生體適合性聚合物的親水性而被過度親水化，進而妨礙疏水性的發炎性介質之吸著。此外，認為多孔質珠粒內部的吸著部位受到生體適合性聚合物物理性地堵塞，從而吸著性降低。因此，一直以來，多孔質珠粒的生體適合性之提升與吸著性之提升處於權衡關係。
對此，第一實施型態的血液處理用珠粒，係藉由上述特定之生體適合性聚合物與由特定材料所構成之多孔質珠粒的組合，可改善多孔質珠粒的表面及吸著部位之親水性/疏水性的平衡。除此之外，或於其他實施型態中，藉由上述特定之生體適合性聚合物與由特定材料所構成之多孔質珠粒的組合，可適度調整對多孔質珠粒的含浸性。其理由在於，R1為氫原子的生體適合性聚合物，存在對多孔質珠粒含浸性高，且非選擇性地、換言之更均一地塗覆於由本發明特定材料所構成之多孔質珠粒的整體表面之傾向。另一方面，包含R1為甲基的單體作為單體單元之第一實施型態之聚合物，存在對多孔質珠粒的含浸性被適度地抑制，且在多孔質珠粒的表面中，相較於生體適合性聚合物不易附著的光滑表面，優先塗覆於易於附著的粗糙表面之傾向。其結果，多孔質珠粒的光滑表面上，生體適合性聚合物易殘留而不附著。此傾向亦適用於血小板，血小板相較於珠粒表面的光滑表面，更容易附著於粗糙表面。此時，由於粗糙表面已優先附著有第一實施型態之聚合物，因此可有效抑制血小板附著於珠粒表面。而且，存在生體適合性聚合物未附著的表面，藉此在抑制被擔持於多孔質珠粒上之生體適合性聚合物的量的同時，減少吸著部位的堵塞。其結果，認為第一實施型態之血液處理用珠粒可在維持多孔質珠粒的吸著性之同時，使血液適合性提升。如此，第一實施型態之血液處理用珠粒，可出乎意料 地使一直以來被認為係處於權衡關係之生體適合性與吸著性並存。
由式(1)所表示之單體的含量，以構成生體適合性聚合物之所有單體為基準，理想為40莫耳%以上，更理想為60莫耳%以上。該單體的含量之上限值不受限定，以構成生體適合性聚合物之所有單體為基準，可為100莫耳%，或者亦可為80莫耳%以下，或60莫耳%以下。
第一實施型態中，生體適合性聚合物，係進一步包含能夠與由式(1)所表示之單體共聚合並且具有電荷之單體作為單體單元為理想。本發明說明書中，「具有電荷之單體」，係具有在pH 7.0的條件下部分或完全帶有正電荷或負電荷的官能基之單體。當生體適合性聚合物進一步包含具有電荷之單體作為單體單元時，與第一實施型態之多孔質珠粒的組合中，在多孔質珠粒上的生體適合性聚合物之擔持量被減少，可抑制吸著性的降低。此外，由於具有電荷之單體具有高度的親水性，因此生體適合性亦提升。其結果，傾向於可獲得具有更良好的吸著性及血液適合性之血液處理用珠粒。
第一實施型態中，具有電荷之單體，可列舉例如：具有選自於胺基(-NH2、-NHR3、NR3R4)、羧基(-COOH)、磷酸基(-OPO3H2)、磺酸基(-SO3H)、及兩性離子基所組成之群組中之至少一種基團的單體。胺基中，R3及R4理想係各自獨立地為碳數1~3的烷基，更理想係各自獨立地為碳數1或2的烷基。
此等之中，具有電荷之單體，更理想係為具有選自於胺基、羧基、及兩性離子基所組成之群組中之至少一種基團的單體。具有電荷之單體，進一步理想係為選自於具有胺基的陽離子性單體、具有羧基的 陰離子性單體、胺基與羧基的兩性離子型單體、及胺基與磷酸基的兩性離子型單體所組成之群組中的至少一種。當具有電荷之單體具有羧基時，就多孔質珠粒會吸著Ca2+並可抑制血液凝固的亢進之點，進一步為理想。
更具體而言，具有電荷之單體，更理想係為選自於甲基丙烯酸2-胺基乙酯(AEMA)、甲基丙烯酸二甲胺乙酯(DMAEMA)、甲基丙烯酸二乙胺乙酯(DEAEMA)、[2-(甲基丙烯醯氧基)乙基]三甲銨、丙烯酸(AAc)、甲基丙烯酸(MAc)、磷酸2-(甲基丙烯醯氧基)乙酯、N-甲基丙烯醯氧基乙-N,N-二甲銨-α-N-甲基羧基甜菜鹼(CMB)、氫氧化[2-(甲基丙烯醯氧基)乙基]二甲基(3-磺丙基)銨(SPB)、氫氧化[3-(甲基丙烯醯胺基)丙基]二甲基(3-磺丙基)銨(SPBA)、磷酸2-(甲基丙烯醯氧基)乙基2-(三甲銨)乙酯(MPC)、及[3-(甲基丙烯醯基胺基)丙基]二甲基(3-磺丁基)銨所組成之群組中的至少一種。
此等之中，具有電荷之單體，更理想係為選自於甲基丙烯酸二甲胺乙酯(DMAEMA)、甲基丙烯酸二乙胺乙酯(DEAEMA)、丙烯酸(AAc)、N-甲基丙烯醯氧基乙-N,N-二甲銨-α-N-甲基羧基甜菜鹼(CMB)、及磷酸2-(甲基丙烯醯氧基)乙基2-(三甲基銨)乙基酯(MPC)所組成之群組中的至少一種，進一步理想係其為N-甲基丙烯醯氧基乙-N,N-二甲銨-α-N-甲基羧基甜菜鹼(CMB)。
第一實施型態中，具有電荷之單體的含量，以構成生體適合性聚合物之所有單體為基準，理想為10莫耳%以上60莫耳%以下，更理想為15莫耳%以上40莫耳%以下。當具有電荷之單體的含量在上述範圍內時，傾向於可獲得在對多孔質珠粒的含浸性及親水性的平衡上優異， 且吸著性及生體適合性更優異之血液處理用珠粒。關於生體適合性聚合物之組成及構造的分析方法，將於實施例的欄位詳述。
第一實施型態中，生體適合性聚合物的重量平均分子量(Mw)，理想為5,000以上5,000,000以下，更理想為10,000以上1,000,000以下，進一步理想為10,000以上300,000以下。若生體適合性聚合物的重量平均分子量在上述範圍內，則從對多孔質珠粒適度的含浸性、溶出至血液中的防止、及擔持量的減少等觀點而言為理想。生體適合性聚合物的重量平均分子量(Mw)之分析方法，例如，如比較例所記載，可藉由凝膠滲透層析術(GPC)等進行測定。
第一實施型態中，對多孔質珠粒乾燥時重量每1g，被擔持於多孔質珠粒上的生體適合性聚合物的量(擔持量)，係0.08mg以上114mg以下為理想，0.8mg以上56mg以下為更理想，2.0mg以上20mg以下為進一步理想。關於生體適合性聚合物的擔持量(塗覆量)之測定方法，將於實施例的欄位詳述。
藉由第一實施型態之生體適合性聚合物與特定材料所構成之多孔質珠粒之組合，可抑制擔持量在上述範圍。其他實施型態中，亦可藉由變更生體適合性聚合物適用於多孔質珠粒的條件，從而控制擔持量在上述範圍。擔持量在上述範圍內，藉此減少吸著部位的堵塞，其結果，認為可在更高度地維持多孔質珠粒的吸著性之同時，使血液適合性提升。
所謂生體適合性聚合物「被擔持於多孔質珠粒表面上」，在另一種表現上，係指生體適合性聚合物存在於多孔質珠粒表面的至少一部分之狀態。因此，第一實施型態中，生體適合性聚合物無須被擔持(塗 覆)於多孔質珠粒的整個表面。此外，只要能解決本發明之課題，生體適合性聚合物可以係存在於多孔質珠粒的微孔內，亦可以係一定程度地堵塞微孔。
第一實施型態中，除了上述式(1)的單體、及具有電荷的任意單體，生體適合性聚合物亦可進一步包含其他單體作為單體單元。其他單體，只要能與該等單體共聚合即不受限定。
第一實施型態中，其他單體，可列舉例如：式(1)中，R1為氫(H)或碳數2以上的烷基之單體；R2的-CH2(CH2)qOCH3中，末端並非為甲氧基，而係碳數2以上的烷氧基，例如乙氧基、丙氧基、及丁氧基等之單體；R2的-CH2(CH2)qOCH3中，q為0或6以上之單體；R2的-CH2CmH2m+1中，m為18以上之單體；以及此等之組合。
第一實施型態中，其他單體，更具體而言，可列舉：丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯、丙烯酸異丙酯、丙烯酸丁酯、丙烯酸己酯、丙烯酸2-乙基己酯、甲基丙烯酸酯、丙烯酸甲氧基甲酯、丙烯酸甲氧基乙酯、丙烯酸甲氧基丙酯、丙烯酸甲氧基丁酯、丙烯酸乙氧基甲酯、丙烯酸乙氧基乙酯、丙烯酸乙氧基丙酯、丙烯酸乙氧基丁酯、丙烯酸丙氧基甲酯、丙烯酸丙氧基乙酯、丙烯酸丙氧基丙酯、丙烯酸丙氧基丁酯、丙烯酸丁氧基甲酯、丙烯酸丁氧基乙酯、丙烯酸丁氧基丙酯、丙烯酸丁氧基丁酯、甲基丙烯酸乙氧基甲酯、甲基丙烯酸乙氧基乙酯、甲基丙烯酸乙氧基丙酯、甲基丙烯酸乙氧基丁酯、甲基丙烯酸丙氧基甲酯、甲基丙烯酸丙氧基乙酯、甲基丙烯酸丙氧基丙酯、甲基丙烯酸丙氧基丁酯、甲基丙烯酸丁氧基甲酯、甲基丙烯酸丁氧基乙酯、甲基丙烯酸丁氧基丙酯、甲基丙烯酸丁氧基丁酯 等。
第二實施型態之血液處理用珠粒，具有被擔持於作為吸著體之多孔質珠粒上之聚合物。聚合物，係包含兩性離子型單體作為單體單元之聚合物(亦稱「生體適合性聚合物」)。本發明說明書中，「兩性離子型單體」，係在pH 7.0的條件下，於一分子內，具有正電荷與負電荷兩者之單體。生體適合性聚合物包含兩性離子型單體作為單體單元，且，藉由與後述特定材料所構成之多孔質珠粒組合，從而可提供一種生體適合性高且所擔持之生體適合性聚合物較少溶出至血液中之血液處理用珠粒。其理由，不受理論限定，但發明人等推定如下。即，由於兩性離子型單體具有高度的親水性，因而雖然可使生體適合性提升，然而，存在與水或血液接觸時容易溶出的問題。特別係，在吸著型血液淨化器中，血液處理用珠粒與血液持續接觸數小時至更長時間為一天以上。使用時塗覆於多孔質珠粒上的聚合物一旦溶出，則吸著型血液淨化器的生體適合性將無法長時間維持，同時該聚合物溶出至血液內的可能性提高。於第二實施型態中，擔持聚合物之多孔質珠粒發揮作為吸著體的功能，可將溶出之生體適合性聚合物吸著進其微孔內。其結果，可獲得一種血液處理用珠粒，其具有更良好的血液適合性，同時減少生體適合性聚合物溶出至血液中。
第二實施型態中，兩性離子型單體，理想係為選自於胺基(-NH2、-NHR3、NR3R4)與羧基(-COOH)之兩性離子型單體、胺基與磺酸基(-SO3H)之兩性離子型單體、及胺基與磷酸基(-OPO3H2)之兩性離子型單體所組成之群組中的至少一種；當其係胺基與羧基之兩性離子型單體之情形，就多孔質珠粒會吸著Ca2+並可抑制血液凝固之亢進之點，進 一步為理想。
第二實施型態中，兩性離子型單體，理想係為下述式(2)所表示之單體：
Figure 108123151-A0202-12-0019-7
式(2)中，R1為氫原子或甲基，Y為氧原子或-NH-，R2為-CH2(CH2)q-，q為1~5，R3及R4各自獨立地為氫原子或碳原子數1~4的烷基，R5為-CH2(CH2)m-，m為0~4，Z為-COO-或SO3-。
上述式(2)中，理想係R1為甲基，q為1~3，R3及R4各自獨立地為甲基或乙基，m為0或1。
上述式(2)之單體，更理想係為選自於N-甲基丙烯醯氧基乙-N,N-二甲銨-α-N-甲基羧基甜菜鹼(CMB)、氫氧化[2-(甲基丙烯醯氧基)乙基]二甲基(3-磺丙基)銨(SPB)、氫氧化[3-(甲基丙烯醯胺基)丙基]二甲基(3-磺丙基)銨(SPBA)、及[3-(甲基丙烯醯基胺基)丙基]二甲基(3-磺丁基)銨所組成之群組中的至少一種。上述式(2)之單體，當其為N-甲基丙烯醯氧基乙-N,N-二甲銨-α-N-甲基羧基甜菜鹼(CMB)之情形，就多孔質珠粒會吸著Ca2+並可抑制血液凝固之亢進之點，更為理想。
第二實施型態中，兩性離子型單體，係下述式(3)所表示之單體亦為理想：【化7】
Figure 108123151-A0202-12-0020-8
式(3)中，R1為氫原子或甲基，Y為氧原子或-NH-，R2為-CH2(CH2)q-，q為1~5，R3、R4及R6各自獨立地為氫原子或碳原子數1~4的烷基，R5為-CH2(CH2)m-，m為0~4。
上述式(3)中，理想係R1為甲基，q為1~3，R3、R4及R6各自獨立地為甲基或乙基，m為1或2。
上述式(3)之單體，可列舉磷酸2-(甲基丙烯醯氧基)乙基2-(三甲銨)乙酯(MPC)。
第二實施型態中，兩性離子型單體，理想係為選自於上述式(2)及(3)之單體所組成之群組中的至少一種單體。
第二實施型態中，兩性離子型單體的含量，以構成生體適合性聚合物之所有單體為基準，理想為10莫耳%以上30莫耳%以下，更理想為12莫耳%以上30莫耳%以下，進一步理想為15莫耳%以上30莫耳%以下。兩性離子型單體的含量在上述範圍內時，傾向於抑制生體適合性聚合物對水的溶出量，同時可獲得具有更高的生體適合性之血液處理用珠粒。關於生體適合性聚合物之組成及構造的分析方法，將於實施例的欄位詳述。
第二實施型態中，聚合物進一步包含由下述式(4)所表示之單體作為單體單元，抑制生體適合性聚合物對水的溶出量，同時獲得具有更高的生體適合性之血液處理用珠粒，因而為理想：
Figure 108123151-A0202-12-0021-9
式(4)中，R7為氫原子或甲基，R8為-CH2(CH2)r-，r為1~5，R9為-CH2CtH2t+1，t為0~3。
式(4)中，R7理想為甲基，r理想為1~3，更理想為1或2，t理想為0~2，更理想為0或1。
由式(4)所表示之單體的含量，以構成生體適合性聚合物之所有單體為基準，理想為40莫耳%以上，更理想為60莫耳%以上。該單體的含量之上限值不受限定，以構成生體適合性聚合物之所有單體為基準，理想為90莫耳%以下、80莫耳%以下，或者亦可為60莫耳%以下。
第二實施型態中，生體適合性聚合物的重量平均分子量(Mw)，理想為5,000以上5,000,000以下，更理想為10,000以上1,000,000以下，進一步理想為10,000以上300,000以下。生體適合性聚合物的重量平均分子量在上述範圍內時，從對多孔質珠粒之適度的含浸性、溶出至血液中的防止、及擔持量的減少等觀點而言為理想。生體適合性聚合物的重量平均分子量(Mw)之分析方法，例如，如比較例所記載，可藉由凝膠滲透層析術(GPC)等進行測定。
所謂生體適合性聚合物「被擔持於多孔質珠粒表面上」，在另一種表現上，係指生體適合性聚合物存在於多孔質珠粒表面的至少一部分之狀態。因此，第二實施型態中，生體適合性聚合物無須被擔持(塗 覆)於多孔質珠粒的整個表面。此外，只要能解決本發明之課題，生體適合性聚合物可以係存在於多孔質珠粒的微孔內，亦可以係一定程度地堵塞微孔。
第二實施型態中，生體適合性聚合物，亦可係由上述兩性離子型單體、及上述式(4)之單體所構成。然而，除了上述兩性離子型單體、及上述式(4)之單體，生體適合性聚合物亦可進一步包含其他單體作為單體單元。其他單體，只要能與該等單體共聚合即不受限定。
第二實施型態中，其他單體，並非為兩性離子型，且不符合式(4)之單體。其他單體，可列舉例如：在pH 7.0的條件下具有部分或完全帶有正電荷的官能基、或帶有負電荷的官能基中任一種之陽離子性或陰離子性單體。帶有正電荷或負電荷之官能基，可列舉例如：胺基(-NH2、-NHR3、NR3R4)、羧基(-COOH)、磷酸基(-OPO3H2)、及磺酸基(-SO3H)。陽離子性或陰離子性單體，更具體而言，可列舉：甲基丙烯酸2-胺基乙酯(AEMA)、甲基丙烯酸二甲胺乙酯(DMAEMA)、甲基丙烯酸二乙胺乙酯(DEAEMA)、[2-(甲基丙烯醯氧基)乙基]三甲銨、丙烯酸(AAc)、甲基丙烯酸(MAc)、及磷酸2-(甲基丙烯醯氧基)乙酯。其他單體，更具體而言，亦可列舉：丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯、丙烯酸異丙酯、丙烯酸丁酯、丙烯酸己酯、丙烯酸2-乙基己酯、甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸異丙酯、甲基丙烯酸丁酯、甲基丙烯酸己酯、甲基丙烯酸2-乙基己酯、丙烯酸甲氧基甲酯、丙烯酸乙氧基甲酯、丙烯酸丙氧基甲酯、丙烯酸丁氧基甲酯、甲基丙烯酸乙氧基甲酯、甲基丙烯酸丙氧基甲酯、甲基丙烯酸丁氧基甲酯及丙烯酸2-(2-乙氧基乙氧基)乙酯等。此等 之中，理想係將兩性離子型單體及上述式(4)之單體，與陽離子性或陰離子性單體組合使用。
第二實施型態中，存在其他單體的量的情況下，以構成生體適合性聚合物之所有單體為基準，亦可為1莫耳%以上、5莫耳%以上、或10莫耳%以上、30莫耳%以下、25莫耳%以下、或20莫耳%以下。
〈多孔質珠粒〉
本實施型態之血液處理用珠粒，具有作為吸著體之多孔質珠粒。多孔質珠粒係由選自於丙烯酸系樹脂、苯乙烯系樹脂、及纖維素系樹脂所組成之群組中的至少一種樹脂所構成。本發明說明書中，只要能解決本發明之課題，多孔質珠粒亦可包含其他樹脂及其他成分。
多孔質珠粒，可使用市售之多孔質珠粒。由丙烯酸系樹脂所構成的市售之多孔質珠粒，可列舉例如：AmberliteTMXADTM7HP(ORGANO公司製)、DIAIONTMHP2MG(三菱化學公司製)、PurosorbTMPAD610(Purolite公司製)、PurosorbTMPAD950(Purolite公司製)及Muromac(商標註冊)PAP-9210(室町化學公司製)等。由苯乙烯系樹脂所構成的市售之多孔質珠粒，可列舉例如：AmberliteTMXADTM4(ORGANO公司製)、AmberliteTMXADTM2000(ORGANO公司製)、AmberliteTMFPX66(ORGANO公司製)、AmberliteTMXADTM1180N(ORGANO公司製)、DIAIONTMHP20(三菱化學公司製)、DIAIONTMHP21(三菱化學公司製)、DIAIONTMSP700(三菱化學公司製)、PurosorbTMPAD600(Purolite公司製)、PurosorbTMPAD900(Purolite 公司製)、及Muromac(商標註冊)SAP-9210(室町化學公司製)等。由纖維素系樹脂所構成的市售之多孔質珠粒，可列舉例如：Viscopearl(商標註冊)mini(Rengo股份有限公司製)、及C8329(Sigma-Aldrich公司製)等。
多孔質珠粒的體積平均粒徑，理想為300μm~1000μm，更理想為400μm~800μm，進一步理想為420μm~700μm。體積平均粒徑為300μm以上，可有效抑制血液流過管柱時的壓力上升，體積平均粒徑為1000μm以下，可發揮迅速的吸著性能。本發明中，關於多孔質珠粒的「體積平均粒徑」之測定方法，將於實施例的欄位詳述。
多孔質珠粒的微孔徑5nm~100nm的積算微孔容量，理想為0.5cm3/g以上，更理想為0.8cm3/g以上，進一步理想為1.0cm3/g以上。該積算微孔容量的上限值，理想為3.5cm3/g以下，更理想為3.0cm3/g以下，進一步理想為2.5cm3/g以下。當該積算微孔容量在上述範圍內時，由於擔持聚合物之多孔質珠粒的吸著性更加提升，多孔質珠粒可除去更多的疏水性蛋白質分子，因此為理想。而且當該積算微孔容量在上述範圍內時，可更有效地將溶出之生體適合性聚合物吸著於其微孔內。其結果，可獲得一種血液處理用珠粒，其具有更良好的血液適合性，同時減少生體適合性聚合物溶出至血液中，因而為理想。
除了積算微孔容量的特徵之外，或在其他實施型態中，多孔質珠粒的微孔徑100nm~200nm的積算微孔容量，理想為0.2cm3/g以下，更理想為0.1cm3/g以下，進一步理想為0.05cm3/g以下。當該積算微孔容量具有上述特徵時，多孔質珠粒具有許多適於吸著疏水性蛋白質分子 大小之微孔，其結果，由於可獲得在吸著性上更優異的血液處理用珠粒，因此為理想。關於多孔質珠粒的積算微孔容量之測定方法，將於實施例的欄位詳述。
〈血液處理用珠粒的元素比例及原子比例〉
(根據元素分析之元素比例)
構成血液處理用珠粒整體的元素之中，氮元素的比例，理想為超過0質量%且1.0質量%以下，更理想為超過0質量%且0.3質量%以下。當氮元素的比例在上述範圍內時，由於血液處理用珠粒在吸著疏水性蛋白質分子的同時，具有高度的血液適合性，因而為理想。構成血液處理用珠粒整體的元素之中，碳元素、氫元素、及氧元素的總和，理想為97.0質量%以上，更理想為99.0質量%以上。當該等元素的比例在上述範圍內時，由於血液處理用珠粒可除去更多疏水性蛋白質分子，因而為理想。以構成血液處理用珠粒整體的元素為基準之元素比例，可藉由元素分析來測定。關於測定方法，將於實施例的欄位詳述。
(根據XPS之原子比例)
除了上述根據元素分析之元素比例的特徵之外，或在其他實施型態中，存在於血液處理用珠粒表面之氮原子的比例，以存在於血液處理用珠粒表面之原子序3之鋰原子至原子序92之鈾原子的總數為基準，原子百分比理想為0.2%以上0.9%以下，更理想為0.2%以上0.7%以下，進一步理想為0.2%以上0.5%以下，更進一步理想為0.3%以上0.5%以下。當存在於血液處理用珠粒表面之氮原子數的比例在上述範圍內時，由於血液處理用珠粒在吸著疏水性蛋白質分子的同時，具有高度的血液適合性，因此為理 想。另外，存在於血液處理用珠粒表面之氮原子的比例，可藉由使用含有氮的生體適合性聚合物來調整。例如，在第一實施型態的情形，具有電荷之單體，亦可使用含有氮之單體，其他單體，亦可使用含有氮之其他單體，或者亦可使用此等二者(亦統稱為「含氮單體」)。此外，在第二實施型態的情形，兩性離子型單體，亦可使用含有氮的兩性離子型單體，其他單體，亦可使用含有氮的其他單體，或者亦可使用此等二者(亦統稱為「含氮單體」)。更具體而言，(1)藉由調整構成生體適合性聚合物之含氮單體的比例，及/或(2)藉由調整多孔質珠粒上的含有氮之生體適合性聚合物的擔持量，從而可調整存在於血液處理用珠粒表面之氮原子的比例。存在於血液處理用珠粒表面之碳原子與氧原子的比例之總和，以存在於血液處理用珠粒表面之原子序3之鋰原子至原子序92之鈾原子的總數為基準，原子百分比理想為97.0%以上。存在於血液處理用珠粒表面之磷原子的比例，以存在於血液處理用珠粒表面之原子序3之鋰原子至原子序92之鈾原子的總數為基準，原子百分比理想為3%以下，更理想為1%以下。存在於血液處理用珠粒表面之特定原子的比例，可藉由X射線光電子光譜法(XPS)來測定。關於測定方法，將於實施例的欄位詳述。
將血液處理用珠粒粉碎為粉體，以XPS測定該粉體表面，藉此，以原子序3至92的原子總數為基準，而可測定構成血液處理用珠粒整體之特定原子的比例。如此測定之構成血液處理用珠粒整體之氮原子的比例，以原子序3至92的原子總數為基準，理想為超過0%且0.1%以下。構成血液處理用珠粒整體之磷原子的比例，以原子序3至92的原子總數為基準，理想為0.1%以下。當氮原子及磷原子的比例各自在上述範圍 內時，由於血液處理用珠粒在吸著疏水性蛋白質分子的同時，具有高度的血液適合性，因此為理想。
〈血液處理用珠粒的吸著性〉
本實施型態之血液處理用珠粒，例如，若自血液中除去超過1000Da未滿66000Da的疏水性蛋白質分子，則擔持聚合物之多孔質珠粒的吸著性會更加提升，並可更有效地將溶出之生體適合性聚合物吸著於其微孔內。其結果，由於可獲得一種具有更良好的血液適合性，同時減少生體適合性聚合物溶出至血液中之血液處理用珠粒，因而為理想。本發明說明書中，所謂「可除去」某種疏水性蛋白質分子，係意指當含有除去對象之疏水性蛋白質分子之血漿樣本與血液處理用珠粒接觸並振盪時，該疏水性蛋白質對該血液處理用珠粒的吸著率為30%以上。血液處理用珠粒的吸著性的評價方法，將於實施例的欄位詳述。本實施型態之血液處理用珠粒，更理想係可除去超過8000Da未滿66000Da的疏水性蛋白質分子，進一步理想係可除去超過8000Da未滿51000Da的疏水性蛋白質分子。例如，細胞激素係分子量約5~60kDa(IL-1b：約17.5kDa；IL-6：約24.5kDa；IL-8：約8kDa；IL-10(二聚體)：約37.5kDa；TNF-α(三聚體)：約51kDa)的疏水性蛋白質，作為警訊蛋白之高遷移率族蛋白1(HMGB1)係分子量約30kDa的疏水性蛋白質。
要除去之疏水性蛋白質分子，可列舉：被認為係引發敗血症之蛋白質分子，例如，源自病原微生物之外源性物質之病原體相關分子樣式(pathogen-associated molecular patterns，PAMPs)；以及導致發炎反應之各種發炎性介質，例如，因組織損傷而釋放之內源性物質之警訊蛋白、 及引起發炎反應之細胞激素。疏水性蛋白質分子，亦可列舉白血球。
PAMPs，可列舉例如：內毒素(LPS)、肽聚醣(PGN)、脂磷壁酸、雙股RNA(dsRNA)、及鞭毛蛋白等。
警訊蛋白，可列舉例如：高遷移率族蛋白1(HMGB1)、休克蛋白(HSPs)、組蛋白、纖維蛋白原、嗜中性球彈性蛋白酶、及巨噬細胞移動抑制因子(MIF)等。
細胞激素，可列舉例如：介白素(IL-1、IL-2、IL-3、IL-4、IL-5、IL-6、IL-7、IL-8、IL-9、IL-10、IL-11、IL-12、IL-13、IL-14、IL-15、IL-16、IL-17、及IL-18)、以及腫瘤壞死因子(TNF-α、及TNF-β)等。
此等之中，血液處理用珠粒，理想為除去警訊蛋白及細胞激素，更理想為除去HMGB1及細胞激素。
〈血液處理用珠粒的生體適合性〉
本實施型態之血液處理用珠粒，係如上述維持優異的吸著性之同時，在生體適合性上亦優異。用語「生體適合性」，雖依據血液淨化器的目的或使用方法而不同，但於本發明說明書中，係將血小板附著至血液處理用珠粒的量當作生體適合性的指標來使用。血小板附著至血液處理用珠粒的量越受到抑制，則血液處理用珠粒在生體適合性上越優異。血液處理用珠粒的血小板附著性的評價方法，將於實施例的欄位詳述。
第一實施型態之血液處理用珠粒，在根據實施例的欄位所詳述之「血液處理用珠粒的血小板附著性」的評價方法進行測定之情形下，對多孔質珠粒之血小板吸著率，理想為0.1%~30%，更理想為 0.3%~20%，進一步理想為0.5%~11%。例如，在使用丙烯酸系樹脂所構成之多孔質珠粒的情形，該附著量，理想為0.1%~22%，更理想為0.3%~13%，進一步理想為0.5%~9%。例如，在使用苯乙烯系樹脂所構成之多孔質珠粒的情形，該附著量，理想為0.5%~30%，更理想為1%~22%，進一步理想為3%~11%。
第二實施型態之血液處理用珠粒，在根據實施例的欄位所詳述之「血液處理用珠粒的血小板附著性」的評價方法進行測定之情形下，血小板殘留率，理想為81%~100%，更理想為83%~95%，進一步理想為85%~95%。
《血液處理用珠粒的製造方法》
本實施型態之血液處理用珠粒的製造方法不受限定。例如，本實施型態之血液處理用珠粒的製造方法，係包含在由選自於丙烯酸系樹脂、苯乙烯系樹脂、及纖維素系樹脂所組成之群組中的至少一種樹脂所構成之多孔質珠粒的表面上，擔持本實施型態之生體適合性聚合物。關於本實施型態之生體適合性聚合物及單體之詳細內容已在前面描述，故於此省略記載。
〈生體適合性聚合物的製造方法〉
第一實施型態中，生體適合性聚合物的製造方法不受限定。例如，生體適合性聚合物的製造方法，係包含：調整任意溶劑中含有式(1)的單體之單體溶液；在上述單體溶液中添加任意的聚合起始劑以調整聚合溶液；以及使上述單體聚合。
除了式(1)的單體之外，亦可進一步將具有電荷之單體添加至上述單體溶液中及/或上述聚合溶液中，使之與式(1)的單體共聚合。關 於具有電荷之單體的詳細內容已在前面描述，故於此省略記載。
第二實施型態中，生體適合性聚合物的製造方法不受限定。例如，生體適合性聚合物的製造方法，係包含：調整任意溶劑中含有兩性離子型單體之單體溶液；在上述單體溶液中添加任意的聚合起始劑以調整聚合溶液；以及使上述單體聚合。
除了兩性離子型單體之外，亦可進一步將上述式(4)的單體添加至上述單體溶液中及/或上述聚合溶液中，使之與兩性離子型單體共聚合。關於上述式(4)的單體的詳細內容已在前面描述，故於此省略記載。
本實施型態中，經聚合的生體適合性聚合物，係可藉由任意的精製方法來精製，例如：再沉澱法、透析法、超濾法、及萃取法等。經精製的生體適合性聚合物，係可藉由任意的乾燥方法乾燥，例如：減壓乾燥、噴霧乾燥、冷凍乾燥、及加熱乾燥等。
〈生體適合性聚合物的擔持方法〉
將生體適合性聚合物擔持於多孔質珠粒表面上的方法，可採用任意的擔持方法，例如：塗布法、噴塗法、及浸漬法等。
舉例而言，浸漬法，係包含：調整任意溶劑中溶解有上述生體適合性聚合物之塗覆溶液，並在塗覆溶液中浸漬多孔質珠粒。前述任意溶劑，例如：乙醇、氯仿、丙酮、四氫呋喃、及二甲基甲醯胺等。含浸後，將多孔質珠粒自塗覆溶液取出，並去除多餘的溶液，接著可藉由任意的乾燥方法乾燥。乾燥方法，可列舉：在乾燥氣體中的風乾、在減壓氣體環境中常溫或加熱同時進行乾燥之減壓乾燥等。從減少每1g本實施型態之多孔質珠粒的聚合物的量之觀點而言，減壓乾燥為理想。
塗布法及噴塗法，例如包含將上述塗覆溶液塗布或噴塗於多孔質珠粒後，如上述進行乾燥。
《血液淨化器》
本實施型態之血液淨化器，係具有本實施型態之血液處理用珠粒。一般而言，血液淨化器具備具有血液入口、內部空間、及血液出口之本體容器，內部空間可收容血液處理用珠粒。血液淨化處理時，一般而言，處理前的血液通過血液入口，被導入至內部空間，藉由與存在於內部空間內的本實施型態之血液處理用珠粒接觸而被處理，經處理的血液可通過血液出口流出。
本體容器的形狀，雖不受限定，但可列舉例如筒狀，典型為圓筒狀的柱體等。
構成本體容器的材料，雖不受限定，但可列舉熱可塑性樹脂，例如：聚丙烯、聚乙烯、聚酯、聚苯乙烯、聚四氟乙烯、聚碳酸酯、丙烯腈-丁二烯-苯乙烯(ABS)、以及乙烯基芳香族烴與共軛二烯所組成的共聚物等。此外，為了密封亦可使用熱固性樹酯，例如：聚胺酯、及環氧樹脂等。
【實施例】
以下藉由實施例及比較例具體說明本實施型態，但本發明並不受此等實施例及比較例限定。
《多孔質珠粒的物性測定》
〈多孔質珠粒的體積平均粒徑〉
使用數位顯微鏡VHX-900(KEYENCE公司製)測定以超純水膨潤的2000顆多孔質珠粒的大小，並以其等之體積平均算出體積平均粒徑(μm)。
〈多孔質珠粒的積算微孔容量〉
對以超純水膨潤的多孔質珠粒進行冷凍後24小時冷凍乾燥，使多孔質珠粒乾燥後，使用VacPrep061(島津製作所-Micromeritics公司製)在60℃下進行15小時的脫氣處理(減壓乾燥)。之後，使用TriStarII 3020(島津製作所-Micromeritics公司製)藉由N2氣體吸著法進行積算微孔容量(cm3/g)的測定。此時，採用由BJH法所得之脫附積算微孔容量(Desorption Cumulative Pore Volume)作為積算微孔容量。
〈多孔質珠粒的比表面積〉
使用VacPrep061(島津製作所-Micromeritics公司製)，在60℃下對上述乾燥後之血液處理用珠粒進行15小時的脫氣處理(減壓乾燥)。之後，使用TriStarII 3020(島津製作所-Micromeritics公司製)藉由N2氣體吸著法進行比表面積(m2/g)的測定。此時，採用BET圖之值作為比表面積。
《塗覆後珠粒的物性測定》
〈塗覆後珠粒的溶出量測定〉
以超純水充分地洗淨100mL錐形燒杯與秤量瓶，並使之完全乾燥。在即將使用前，測定乾燥後的秤量瓶之重量(此作為「處理前的秤量瓶的重量」)。在100mL錐形燒杯中，加入塗覆後珠粒5.0mL(乾燥時1.10g)後，加入50mL的超純水(此溶液作為「樣本溶液」)。此外，在另一100mL錐形燒杯中僅加入超純水50mL(此溶液作為「空白(Blank)溶 液」)。接著，用鋁箔紙完全覆蓋此兩種燒杯的上部，同時，在121℃下進行高壓滅菌處理(LSX-500L，TOMY精工公司製)20分鐘。使高壓滅菌處理後的兩種燒杯冷卻至室溫後，用濾紙(ADVANTEC，No.5C)將燒杯內的溶液過濾，並更換到新的100mL錐形燒杯中。將所獲得的兩種過濾後溶液分別各取20mL裝進別的秤量瓶，並在加熱板上使秤量瓶內的溶液的水分蒸發。之後，將其等秤量瓶在熱風乾燥機(DN4101，YAMATO公司製)內，在105℃下進一步乾燥1小時，並測定乾燥後的秤量瓶的重量(此作為「處理後的秤量瓶的重量」)。
藉由下式算出樣本溶液的蒸發殘留物、空白溶液的蒸發殘留物、及塗覆後珠粒的溶出物量。僅在所算出之空白溶液的蒸發殘留物為0.3mg以下時，才採用塗覆後珠粒的溶出物量之值。塗覆後珠粒的溶出物量之值，經2次測定及算出，其平均值超過1.0mg時，判斷為溶出多，1.0mg以下時，判斷為溶出少。
樣本溶液的蒸發殘留物(mg)=處理後的秤量瓶的重量(mg)-處理前的秤量瓶的重量(mg)
空白溶液的蒸發殘留物(mg)=處理後的秤量瓶的重量(mg)-處理前的秤量瓶的重量(mg)
塗覆後珠粒的溶出物量(mg)=樣本溶液的蒸發殘留物(mg)-空白溶液的蒸發殘留物(mg)
1. 第一實施型態的實施例及比較例
《實施例1-1》
〈塗覆聚合物的合成〉
藉由一般的溶液聚合，合成甲基丙烯酸2-甲氧基乙酯(MEMA，[化9]的構造式(i)之化合物)、N,N-甲基丙烯酸二乙胺乙酯(DEAEMA，[化9]的構造式(ii)之化合物)、N-甲基丙烯醯氧基乙-N,N-二甲銨-α-N-甲基羧基甜菜鹼(CMB，[化9]的構造式(iii)之化合物)的共聚物。聚合條件，係在乙醇溶液中，偶氮雙異丁腈(AIBN)0.0025莫耳/L作為起始劑的存在下，各單體濃度設為1莫耳/L，以反應溫度60℃進行聚合反應8小時，獲得聚合物聚合液。將所獲得之聚合物聚合液滴入乙醚中，並回收析出之聚合物。將所回收之聚合物，藉由用乙醚進行再沉澱操作來精製。之後，將所獲得之聚合物在減壓條件下乾燥24小時，獲得塗覆聚合物。
塗覆聚合物中的MEMA單體單元、DEAEMA單體單元、以及CMB單體單元的莫耳比係如下測定。將所獲得之塗覆聚合物溶解在二甲亞碸後，從藉由進行1H-NMR測定所算出的圖表中4.32ppm(源自CMB固有的H原子)之峰及2.63ppm(源自DEAEMA固有的H原子)之峰、以及0.65-2.15ppm(所有的H原子量)之面積比透過下式算出。
DEAEMA單體的莫耳比=(「2.63ppm區域的面積比」/2)/(「0.65-2.15ppm區域的面積比」/5-「2.63ppm區域的面積比」×0.3)×100
CMB單體的莫耳比=(「4.32ppm區域的面積比」/2)/(「0.65-2.15ppm區域的面積比」/5-「2.63ppm區域的面積比」×0.3)×100
MEMA單體的莫耳比=100-DEAEMA單體的莫耳比-CMB單體的莫耳比
算出塗覆聚合物中的MEMA單體單元、DEAEMA單體單元、以及 CMB單體單元的莫耳比為80/10/10。
〈塗覆液的調製〉
將上述塗覆聚合物添加進70W/W%的乙醇後，攪拌12小時，調整塗覆聚合物濃度為0.1重量%的塗覆液。
〈珠粒的調製〉
使用AmberliteTMXADTM1180N(ORGANO公司製，苯乙烯系聚合物珠粒，體積平均粒徑609μm，微孔徑5nm~100nm的積算微孔容量1.472cm3/g，微孔徑100nm~200nm的積算微孔容量0.020cm3/g)作為多孔質珠粒。AmberliteTMXADTM1180N的Log微分微孔容積分布及積算微孔容量的圖表示於圖1，累計體積粒度分布的圖表示於圖3。將以超純水膨潤的珠粒2mL(乾燥時0.44g)放入聚丙烯(PP)製的15mL錐形管後，加入70W/W%的乙醇10mL。使用振盪機(Invitro Shaker Wave-S1，TAITEC公司製)，以振盪角度10度、40r/min振盪12小時後，藉由細胞過濾器(Mini Cell Strainer II，尼龍篩網70μm，Funakoshi公司製)過濾振盪後的溶液。藉由島津紫外線可見光分光光度計UV-2600(島津製作所公司製)測定過濾後的溶液於220nm之吸光度後，將藉由過濾所獲得之珠粒再次加入15mL錐形管中。反覆進行向此錐形管添加70W/W%的乙醇、藉由振盪機振盪12小時、藉由細胞過濾器除去溶液的一系列作業，直至過濾後溶液於220nm之吸光度變為0.03以下為止。
〈塗覆方法〉
在含有由上述處理所獲得之珠粒2mL之15mL錐形管中，加入上述塗覆液10mL，用振盪機(Invitro Shaker Wave-S1，TAITEC公司製)以振 盪角度10度、40r/min振盪3小時。之後，藉由細胞過濾器(Mini Cell Strainer II，尼龍篩網70μm，Funakoshi公司製)過濾塗覆處理後溶液，獲得塗覆後珠粒。藉由島津紫外線可見光分光光度計UV-2600測定過濾後的塗覆處理後溶液於220nm之吸光度後，將藉由過濾所獲得之塗覆後珠粒再次加入15mL錐形管中。於此藉由下式計算對珠粒的塗覆量(mg/珠粒乾燥g)之結果，係塗覆聚合物的塗覆量為6mg/珠粒乾燥g。
處理後溶液內塗覆聚合物重量(mg)=處理前溶液內塗覆聚合物重量(mg)×處理後溶液於220nm之吸光度/處理前溶液內的220nm之吸光度
塗覆量(mg/珠粒乾燥g)=(處理前溶液內塗覆聚合物重量-處理後溶液內塗覆聚合物重量)/使用珠粒乾燥g
接著，對上述含有塗覆後珠粒的15mL錐形管，在50℃下進行真空乾燥(絕對壓力0.003MPa以下)15小時後，在錐形管內加入12mL的20W/W%的乙醇。使用振盪機(Invitro Shaker Wave-S1，TAITEC公司製)，以振盪角度10度、40r/min振盪12小時後，藉由細胞過濾器(Mini Cell Strainer II，尼龍篩網70μm，Funakoshi公司製)除去浸潤珠粒的溶液，將所獲得之珠粒再次加入15mL錐形管中。之後，反覆進行向15mL錐形管添加超純水12mL、藉由振盪機振盪3小時、藉由細胞過濾器除去溶液的一系列作業共5次。最後在錐形管中充填12mL的生理食鹽水(大塚生理食鹽注射液，大塚製藥工場公司製)，藉由照射γ射線進行滅菌作業，獲得血液處理用珠粒。
〈血液處理用珠粒整體的元素分析〉
藉由細胞過濾器將上述血液處理用珠粒1mL所包含的溶液除去，將所獲得之珠粒加入15mL錐形管中。之後，藉由向15mL錐形管中添加超純水12mL，將珠粒溶液以超純水置換。對以超純水置換之血液處理用珠粒在50℃下進行真空乾燥(絕對壓力0.003MPa以下)15小時。使用元素分析裝置(堀場製作所股份有限公司製，氧/氮/氫分析裝置EMGA-930)對乾燥後的血液處理用珠粒進行元素分析。試驗係以3個檢體進行分析，並採用其平均值。其結果，氮元素的比例為0.3質量%以下。
〈血液處理用珠粒表面的XPS測定〉
從上述乾燥後的血液處理用珠粒隨機選擇50粒，使用K-Alpha+(Thermo Fisher Scientific公司製)，藉由XPS對該等珠粒各粒的表面狀態進行測定。測定條件為：照射X射線：單晶分光AI Kα；X射線光斑直徑：150μm；中和電子槍：使用。算出相對於在其等50粒血液處理用珠粒表面上存在之原子序3的鋰原子至原子序92的鈾原子之總數，氮原子存在率之值經平均化者，作為血液處理用珠粒表面的氮原子存在率(%)。其結果記於表3。
〈血液處理用珠粒整體的XPS測定〉
藉由研棒將上述乾燥後的血液處理用珠粒粉碎，製作血液處理用珠粒的粉體。使用K-Alpha+(Thermo Fisher Scientific公司製)，藉由XPS對該粉體的表面狀態進行測定。測定條件為：照射X射線：單晶分光AI Kα；X射線光斑直徑：150μm；中和電子槍：使用。測定係針對10個檢體進行，並算出相對於原子序3的鋰原子至原子序92的鈾原子之總數，氮原子存在率之值經平均化者，作為血液處理用珠粒整體的氮原子存在率 (%)。其結果記於表3。
〈血液處理用珠粒的吸著性〉
在從健康志願者採集到的血液中添加肝素鈉(肝素鈉注射液5萬單位/50mL，Nipro公司製)至濃度為2000IU/mL後，添加源自大腸桿菌O111：B4的脂多糖(LPS)(Sigma-Aldrich公司製)至濃度為0.1μg/mL，並使用振盪機(Invitro Shaker Wave-S1，TAITEC公司製)，以振盪角度10度、10r/min，在37℃下振盪24小時。之後，使用離心機(混合高速冷卻離心機6200，久保田商事公司製)，在室溫下以2000g離心20分鐘，取得上清液作為血漿樣本。將所取得之血漿樣本3.6mL與上述血液處理用珠粒0.45mL(乾燥時0.10g)在聚丙烯(PP)製的5mL管內混合，並使用振盪機以振盪角度10度、10r/min，在37℃下振盪2小時(此作為有珠粒接觸樣本)。此時，亦準備未在所取得之血漿樣本3.6mL中添加珠粒的樣本，並進行與有珠粒接觸樣本相同的處理(此作為無珠粒接觸樣本)。使用離心機，將振盪後的PP製管在室溫下以2000g離心1分鐘，取得有珠粒接觸及無珠粒接觸樣本的上清液。使用Bio-Plex系統(Bio-Rad公司製Bio-Plex Pro人類細胞激素GI27-plex平台)，依照所附的使用說明書，用所取得的上清液測定各種細胞激素濃度。此外，HMGB-1濃度係使用HMGB1 ELISAK Kit II(SHINO-TEST股份有限公司製)，並依照所附的使用說明書測定。於此，珠粒的細胞激素吸著率、HMGB-1吸著率係藉由下式算出。其結果記於表1。
各種細胞激素吸著率(%)=(「無珠粒接觸樣本的細胞激素濃度」-「有珠粒接觸樣本的細胞激素濃度」)/「無珠粒接觸樣本的細胞激素濃 度」×100
HMGB-1吸著率(%)=(「無珠粒接觸樣本的HMGB-1濃度」-「有珠粒接觸樣本的HMGB-1濃度」)/「無珠粒接觸樣本的HMGB-1濃度」×100
另外，本次實驗中的無珠粒接觸細胞激素濃度、無珠粒接觸HMGB-1濃度為：IL-1b：3658pg/mL；IL-6：5540pg/mL；IL-8：6144pg/mL；IL-10：846pg/mL；TNF-α：8085pg/mL；HMGB-1：27ng/mL。
〈血液處理用珠粒的血小板附著性〉
在從健康志願者採集到的血液中添加肝素鈉(肝素鈉注射液5萬單位/50mL，Nipro公司製)至濃度為1200IU/mL(此作為處理前血液)。將上述血液處理用珠粒0.65mL(乾燥時0.15g)與處理前血液4.4mL在聚丙烯(PP)製的5mL管內混合。在ROTATOR RT-5(TAITEC公司製)的直徑20cm的圓盤狀旋轉體上，沿著旋轉體的半徑方向放射狀地安裝管。將圓盤狀旋轉體的旋轉面的角度設置為水平成22度，並以4rpm的速度在37℃下旋轉攪拌3小時。藉由細胞過濾器(Mini Cell Strainer II，尼龍篩網70μm，Funakoshi公司製)過濾珠粒接觸後的血液，除去珠粒(此作為處理後血液)。藉由微細胞計數器XT-1800i(Sysmex公司製)測定處理後血液的血小板濃度。由下式算出之對珠粒的血小板附著率的結果示於表1。
血小板吸著率(%)=(處理前血液的血小板數-處理後血液的血小板數)/(處理前血液的血小板數)×100
另外，於本次實驗所使用之處理前血液為：白血球濃度：4920個/μL；紅血球濃度：430×10^4個/μL；血小板濃度：240×10^3個/μL；血球 比容值：38.8%。此外藉由HEMOCHRON Jr.Signature+(International Technidyne公司製，Hemocron Test Cartridge JACT-LR)所測定之處理前血液的活化凝固時間為304秒。
《實施例1-2》
除了塗覆聚合物的組成為MEMA/DEAEMA/CMB=60/20/20(莫耳比)以外，其餘皆與實施例1-1同樣地製作血液處理用珠粒。以與實施例1-1同樣的方法進行元素分析的結果，氮元素的比例為0.3質量%以下。以與實施例1-1同樣的方法實施血小板附著性評價後的結果示於表1。
《實施例1-3》
除了塗覆聚合物的組成為MEMA/CMB=75/25(莫耳比)、以及塗覆聚合物的塗覆量為8mg/珠粒乾燥g以外，其餘皆與實施例1-1同樣地製作血液處理用珠粒。以與實施例1-1同樣的方法進行元素分析的結果，氮元素的比例為0.3質量%以下。以與實施例1-1同樣的方法實施細胞激素吸著性能評價、血小板附著性評價後的結果示於表1。以與實施例1-1同樣的方法進行珠粒表面的XPS測定、珠粒整體的XPS測定後的結果示於表3。
《實施例1-4》
除了塗覆聚合物的組成為MEMA/CMB=75/25(莫耳比)、使用塗覆液的塗覆聚合物濃度為0.5重量%、以及塗覆聚合物的塗覆量為31mg/珠粒乾燥g以外，其餘皆與實施例1-1同樣地製作血液處理用珠粒。以與實施例1-1同樣的方法進行元素分析的結果，氮元素的比例為0.3質量% 以下。以與實施例1-1同樣的方法實施細胞激素吸著性能評價、血小板附著性評價後的結果示於表1。以與實施例1-1同樣的方法進行珠粒表面的XPS測定、珠粒整體的XPS測定後的結果示於表3。
《實施例1-5》
除了塗覆聚合物的組成為MEMA/CMB=75/25(莫耳比)、使用塗覆液的塗覆聚合物濃度為0.033重量%、以及塗覆聚合物的塗覆量為2.4mg/珠粒乾燥g以外，其餘皆與實施例1-1同樣地製作血液處理用珠粒。以與實施例1-1同樣的方法進行元素分析的結果，氮元素的比例為0.3質量%以下。以與實施例1-1同樣的方法實施細胞激素吸著性能評價、血小板附著性評價後的結果示於表1。以與實施例1-1同樣的方法進行珠粒表面的XPS測定、珠粒整體的XPS測定後的結果示於表3。
《實施例1-6》
除了塗覆聚合物的組成為MEMA/DEAEMA=80/20(莫耳比)、以及塗覆聚合物的塗覆量為10mg/珠粒乾燥g以外，其餘皆與實施例1-1同樣地製作血液處理用珠粒。以與實施例1-1同樣的方法進行元素分析的結果，氮元素的比例為0.3質量%以下。以與實施例1-1同樣的方法實施血小板附著性評價後的結果示於表1。以與實施例1-1同樣的方法進行珠粒表面的XPS測定、珠粒整體的XPS測定後的結果示於表3。
《實施例1-7》
除了塗覆聚合物的組成為MEMA/DEAEMA/AAc(丙烯酸，[化9]的構造式(iv)之化合物)=60/28/12(莫耳比)、以及塗覆聚合物的塗覆量為8mg/珠粒乾燥g以外，其餘皆與實施例1-1同樣地製作血液處理用珠 粒。以與實施例1-1同樣的方法進行元素分析的結果，氮元素的比例為0.3質量%以下。以與實施例1-1同樣的方法實施血小板附著性評價後的結果示於表1。
《實施例1-8》
除了塗覆聚合物的組成為MEMA/DEAEMA/AAc=71/15/14(莫耳比)、以及塗覆聚合物的塗覆量為5mg/珠粒乾燥g以外，其餘皆與實施例1-1同樣地製作血液處理用珠粒。以與實施例1-1同樣的方法進行元素分析的結果，氮元素的比例為0.3質量%以下。以與實施例1-1同樣的方法實施細胞激素吸著性能評價、血小板附著性評價後的結果示於表1。以與實施例1-1同樣的方法進行珠粒表面的XPS測定、珠粒整體的XPS測定後的結果示於表3。
《實施例1-9》
除了塗覆聚合物的組成為MEMA/DEAEMA/Mac(甲基丙烯酸，[化9]的構造式(v)之化合物)=62/15/23(莫耳比)、以及塗覆聚合物的塗覆量為4mg/珠粒乾燥g以外，其餘皆與實施例1-1同樣地製作血液處理用珠粒。以與實施例1-1同樣的方法進行元素分析的結果，氮元素的比例為0.3質量%以下。以與實施例1-1同樣的方法實施細胞激素吸著性能評價、血小板附著性評價後的結果示於表1。
《實施例1-10》
除了塗覆聚合物的組成為MEMA=100(莫耳比)、以及塗覆聚合物的塗覆量為11mg/珠粒乾燥g以外，其餘皆與實施例1-1同樣地製作血液處理用珠粒。以與實施例1-1同樣的方法進行元素分析的結果，氮元素的比 例為0.3質量%以下。以與實施例1-1同樣的方法實施細胞激素吸著性能評價、血小板附著性評價後的結果示於表1。
《實施例1-11》
除了塗覆聚合物的組成為BMA(甲基丙烯酸正丁酯，[化9]的構造式(vi)之化合物)/DEAEMA/CMB=80/10/10(莫耳比)、使用100W/W%的乙醇代替70W/W%的乙醇作為塗覆聚合物的溶液、以及塗覆聚合物的塗覆量為4mg/珠粒乾燥g以外，其餘皆與實施例1-1同樣地製作血液處理用珠粒。以與實施例1-1同樣的方法進行元素分析的結果，氮元素的比例為0.3質量%以下。以與實施例1-1同樣的方法實施血小板附著性評價後的結果示於表1。
《實施例1-12》
除了塗覆聚合物的組成為BMA/CMB=70/30(莫耳比)、以及塗覆聚合物的塗覆量為6mg/珠粒乾燥g以外，其餘皆與實施例1-1同樣地製作血液處理用珠粒。以與實施例1-1同樣的方法進行元素分析的結果，氮元素的比例為0.3質量%以下。以與實施例1-1同樣的方法實施血小板附著性評價後的結果示於表1。以與實施例1-1同樣的方法進行珠粒表面的XPS測定、珠粒整體的XPS測定後的結果示於表3。
《實施例1-13》
除了塗覆聚合物的組成為LMA(甲基丙烯酸月桂酯，[化9]的構造式(vii)之化合物)/DEAEMA/CMB=80/10/10(莫耳比)、使用100W/W%的正丁醇代替70W/W%的乙醇作為塗覆聚合物的溶液、以及塗覆聚合物的塗覆量為4mg/珠粒乾燥g以外，其餘皆與實施例1-1同樣地製作 血液處理用珠粒。以與實施例1-1同樣的方法進行元素分析的結果，氮元素的比例為0.3質量%以下。以與實施例1-1同樣的方法實施血小板附著性評價後的結果示於表1。
《實施例1-14》
除了塗覆聚合物的組成為LMA/DEAEMA/CMB=60/20/20(莫耳比)、使用100W/W%的正丁醇代替70W/W%的乙醇作為塗覆聚合物的溶液、以及塗覆聚合物的塗覆量為4mg/珠粒乾燥g以外，其餘皆與實施例1-1同樣地製作血液處理用珠粒。以與實施例1-1同樣的方法進行元素分析的結果，氮元素的比例為0.3質量%以下。以與實施例1-1同樣的方法實施血小板附著性評價後的結果示於表1。
《實施例1-15》
除了塗覆聚合物的組成為LMA/DEAEMA/CMB=40/30/30(莫耳比)、以及使用100W/W%的乙醇代替70W/W%的乙醇作為塗覆聚合物的溶液以外，其餘皆與實施例1-1同樣地製作血液處理用珠粒。以與實施例1-1同樣的方法進行元素分析的結果，氮元素的比例為0.3質量%以下。以與實施例1-1同樣的方法實施血小板附著性評價後的結果示於表1。以與實施例1-1同樣的方法進行珠粒表面的XPS測定、珠粒整體的XPS測定後的結果示於表3。
《實施例1-16》
除了塗覆聚合物的組成為LMA/CMB=70/30(莫耳比)、使用100W/W%的乙醇代替70W/W%的乙醇作為塗覆聚合物的溶液、以及塗覆聚合物的塗覆量為5mg/珠粒乾燥g以外，其餘皆與實施例1-1同樣地製作血 液處理用珠粒。以與實施例1-1同樣的方法進行元素分析的結果，氮元素的比例為0.3質量%以下。以與實施例1-1同樣的方法實施血小板附著性評價後的結果示於表1。
《實施例1-17》
除了塗覆聚合物的組成為MEMA/CMB=85/15(莫耳比)、以及塗覆聚合物的塗覆量為9mg/珠粒乾燥g以外，其餘皆與實施例1-1同樣地製作血液處理用珠粒。以與實施例1-1同樣的方法進行元素分析的結果，氮元素的比例為0.3質量%以下。以與實施例1-1同樣的方法實施血小板附著性評價後的結果示於表1。
《實施例1-18》
除了塗覆聚合物的組成為MEMA/MPC(磷酸2-(甲基丙烯醯氧基)乙基2-(三甲銨)乙酯，[化9]的構造式(viii)之化合物)=85/15(莫耳比)、以及塗覆聚合物的塗覆量為7mg/珠粒乾燥g以外，其餘皆與實施例1-1同樣地製作血液處理用珠粒。以與實施例1-1同樣的方法進行元素分析的結果，氮元素的比例為0.3質量%以下。以與實施例1-1同樣的方法實施血小板附著性評價後的結果示於表1。以與實施例1-1同樣的方法進行珠粒表面的XPS測定、珠粒整體的XPS測定後的結果示於表3。
《實施例1-19》
除了塗覆聚合物的組成為MEMA/DMAEMA(甲基丙烯酸二甲胺乙酯，[化9]的構造式(ix)之化合物)=80/20(莫耳比)、以及塗覆聚合物的塗覆量為9mg/珠粒乾燥g以外，其餘皆與實施例1-1同樣地製作血液處理用珠粒。以與實施例1-1同樣的方法進行元素分析的結果，氮元素的比例 為0.3質量%以下。以與實施例1-1同樣的方法實施血小板附著性評價後的結果示於表1。
《實施例1-20》
除了珠粒係選擇PurosorbTMPAD950(Purolite公司製，丙烯酸系聚合物珠粒，體積平均粒徑621μm，微孔徑5nm~100nm的積算微孔容量0.823cm3/g，微孔徑100nm~200nm的積算微孔容量0.038cm3/g)代替AmberliteTMXADTM1180N、以及塗覆聚合物的塗覆量為14mg/珠粒乾燥g以外，其餘皆與實施例1-1同樣地製作血液處理用珠粒。PurosorbTMPAD950的Log微分微孔容積分布及積算微孔容量的圖表示於圖2，累計體積粒度分布的圖表示於圖3。以與實施例1-1同樣的方法進行元素分析的結果，氮元素的比例為0.3質量%以下。以與實施例1-1同樣的方法實施血小板附著性評價後的結果示於表2。以與實施例1-1同樣的方法進行珠粒表面的XPS測定、珠粒整體的XPS測定後的結果示於表3。
《實施例1-21》
除了珠粒係選擇PurosorbTMPAD950代替AmberliteTMXADTM1180N、以及塗覆聚合物的塗覆量為13mg/珠粒乾燥g以外，其餘皆與實施例1-2同樣地製作血液處理用珠粒。以與實施例1-1同樣的方法進行元素分析的結果，氮元素的比例為0.3質量%以下。以與實施例1-1同樣的方法實施血小板附著性評價後的結果示於表2。
《實施例1-22》
除了珠粒係選擇PurosorbTMPAD950代替AmberliteTMXADTM1180N、以及塗覆聚合物的塗覆量為6mg/珠粒乾燥g以外，其餘皆與實施例1-3同 樣地製作血液處理用珠粒。以與實施例1-1同樣的方法進行元素分析的結果，氮元素的比例為0.3質量%以下。以與實施例1-1同樣的方法實施細胞激素吸著性能評價、血小板附著性評價後的結果示於表2。以與實施例1-1同樣的方法進行珠粒表面的XPS測定、珠粒整體的XPS測定後的結果示於表3。
《實施例1-23》
除了珠粒係選擇PurosorbTMPAD950代替AmberliteTMXADTM1180N、以及塗覆聚合物的塗覆量為19mg/珠粒乾燥g以外，其餘皆與實施例1-4同樣地製作血液處理用珠粒。以與實施例1-1同樣的方法進行元素分析的結果，氮元素的比例為0.3質量%以下。以與實施例1-1同樣的方法實施細胞激素吸著性能評價、血小板附著性評價後的結果示於表2。
《實施例1-24》
除了珠粒係選擇PurosorbTMPAD950代替AmberliteTMXADTM1180N、以及塗覆聚合物的塗覆量為16mg/珠粒乾燥g以外，其餘皆與實施例1-6同樣地製作血液處理用珠粒。以與實施例1-1同樣的方法進行元素分析的結果，氮元素的比例為0.3質量%以下。以與實施例1-1同樣的方法實施血小板附著性評價後的結果示於表2。
《實施例1-25》
除了珠粒係選擇PurosorbTMPAD950代替AmberliteTMXADTM1180N、以及塗覆聚合物的塗覆量為13mg/珠粒乾燥g以外，其餘皆與實施例1-7同樣地製作血液處理用珠粒。以與實施例1-1同樣的方法進行元素分析的結果，氮元素的比例為0.3質量%以下。以與實施例1-1同樣的方法實施 血小板附著性評價後的結果示於表2。
《實施例1-26》
除了珠粒係選擇PurosorbTMPAD950代替AmberliteTMXADTM1180N、以及塗覆聚合物的塗覆量為15mg/珠粒乾燥g以外，其餘皆與實施例1-10同樣地製作血液處理用珠粒。以與實施例1-1同樣的方法進行元素分析的結果，氮元素的比例為0.3質量%以下。以與實施例1-1同樣的方法實施血小板附著性評價後的結果示於表2。
《比較例1-1》
除了塗覆聚合物的組成為MEA(丙烯酸2-甲氧基乙酯，[化9]的構造式(x)之化合物)/DEAEMA/CMB=80/10/10(莫耳比)、使用塗覆液的塗覆聚合物濃度為0.3重量%、以及塗覆聚合物的塗覆量為55mg/珠粒乾燥g以外，其餘皆與實施例1-1同樣地製作血液處理用珠粒。以與實施例1-1同樣的方法進行元素分析的結果，氮元素的比例為0.3質量%以下。以與實施例1-1同樣的方法實施細胞激素吸著性能評價、血小板附著性評價後的結果示於表1。以與實施例1-1同樣的方法進行珠粒表面的XPS測定、珠粒整體的XPS測定後的結果示於表3。
《比較例1-2》
除了塗覆聚合物的組成為MEA/DEAEMA/CMB=80/10/10(莫耳比)、使用塗覆液的塗覆聚合物濃度為0.5重量%、以及塗覆聚合物的塗覆量為94mg/珠粒乾燥g以外，其餘皆與實施例1-1同樣地製作血液處理用珠粒。以與實施例1-1同樣的方法進行元素分析的結果，氮元素的比例為0.3質量%以下。以與實施例1-1同樣的方法實施細胞激素吸著性能評 價、血小板附著性評價後的結果示於表1。
《比較例1-3》
除了塗覆聚合物的組成為BA(丙烯酸丁酯，[化9]的構造式(xi)之化合物)=100(莫耳比)、以及塗覆聚合物的塗覆量為16mg/珠粒乾燥g以外，其餘皆與實施例1-1同樣地製作血液處理用珠粒。以與實施例1-1同樣的方法進行元素分析的結果，氮元素的比例為0.3質量%以下。以與實施例1-1同樣的方法實施血小板附著性評價後的結果示於表1。
《比較例1-4》
除了塗覆聚合物的組成為BA/DEAEMA/CMB=60/20/20(莫耳比)、以及塗覆聚合物的塗覆量為12mg/珠粒乾燥g以外，其餘皆與實施例1-1同樣地製作血液處理用珠粒。以與實施例1-1同樣的方法進行元素分析的結果，氮元素的比例為0.3質量%以下。以與實施例1-1同樣的方法實施血小板附著性評價後的結果示於表1。
《比較例1-5》
(塗覆聚合物的合成)
在三口茄形燒瓶中加入丙烯酸3-甲氧基丙酯7.50g(MC3A，[化9]的構造式(xii)之化合物)、1,4-二氧六環30.2g、及偶氮雙異丁腈(AIBN)7.5mg。一邊將乾燥氮氣通入反應溶液中，一邊攪拌30分鐘，對反應體系進行氮置換。浸漬在設定三口茄形燒瓶的下部溫度為75℃的油浴中，並藉由在氮氣流下攪拌6小時以進行聚合。藉由1H NMR確認聚合反應的進行，並在確認反應轉化率足夠高(90%上下)後，藉由將聚合體系冷卻至室溫來停止反應。藉由將聚合溶液滴入己烷中以使聚合物沉澱，藉由傾析除去 上清液，將沉澱物溶解在四氫呋喃中並回收。溶解在四氫呋喃中後，重複用己烷再沉澱的作業2次以進行精製，將所獲得之沉澱物進一步在水中攪拌24小時。藉由傾析除去水，將沉澱物溶解在四氫呋喃中並回收。將溶劑減壓蒸餾除去後，以真空乾燥機乾燥，獲得聚合物。使用所獲得的聚合物的一部分測定分子量時，數平均分子量(Mn)為31000，以及分子量分布(Mw/Mn)為2.5。
使用上述塗覆聚合物，以與實施例1-1同樣的方法進行珠粒之塗覆的結果，算出塗覆量為19mg/珠粒乾燥g。以與實施例1-1同樣的方法進行元素分析的結果，氮元素的比例為0.3質量%以下。以與實施例1-1同樣的方法實施血小板附著性評價後的結果示於表1。
《比較例1-6》
除了使用塗覆液的塗覆聚合物濃度為0.5重量%、以及塗覆聚合物的塗覆量為91mg/珠粒乾燥g以外，其餘皆與比較例1-5同樣地製作血液處理用珠粒。以與實施例1-1同樣的方法進行元素分析的結果，氮元素的比例為0.3質量%以下。以與實施例1-1同樣的方法實施細胞激素吸著性能評價、血小板附著性評價後的結果示於表1。
《比較例1-7》
(塗覆聚合物的合成)
除了將丙烯酸2-甲氧基乙酯(MEA)15g、1,4-二氧六環60g、偶氮雙異丁腈15mg作為起始劑在75℃下進行聚合10小時以外，其餘皆以與比較例1-5同等的手法進行合成。根據GPC的分子量分析結果，其數平均分子量(Mn)為20,000，且分子量分布(Mw/Mn)為2.4。
使用上述塗覆聚合物，以與實施例1-1同樣的方法進行珠粒之塗覆的結果，算出塗覆量為21mg/珠粒乾燥g。以與實施例1-1同樣的方法進行元素分析的結果，氮元素的比例為0.3質量%以下。以與實施例1-1同樣的方法實施細胞激素吸著性能評價、血小板附著性評價後的結果示於表1。以與實施例1-1同樣的方法進行珠粒表面的XPS測定、珠粒整體的XPS測定後的結果示於表3。
《比較例1-8》
除了使用塗覆液的塗覆聚合物濃度為0.3重量%、以及塗覆聚合物的塗覆量為56mg/珠粒乾燥g以外，其餘皆與比較例1-7同樣地製作血液處理用珠粒。以與實施例1-1同樣的方法進行元素分析的結果，氮元素的比例為0.3質量%以下。以與實施例1-1同樣的方法實施細胞激素吸著性能評價、血小板附著性評價後的結果示於表1。
《比較例1-9》
除了使用塗覆液的塗覆聚合物濃度為0.5重量%、以及塗覆聚合物的塗覆量為97mg/珠粒乾燥g以外，其餘皆與比較例1-7同樣地製作血液處理用珠粒。以與實施例1-1同樣的方法進行元素分析的結果，氮元素的比例為0.3質量%以下。以與實施例1-1同樣的方法實施細胞激素吸著性能評價、血小板附著性評價後的結果示於表1。以與實施例1-1同樣的方法進行珠粒表面的XPS測定、珠粒整體的XPS測定後的結果示於表3。
《比較例1-10》
除了珠粒係選擇PurosorbTMPAD950代替AmberliteTMXADTM1180N、塗覆聚合物的組成為MEA/DEAEMA/CMB=80/10/10(莫耳比)、 以及塗覆聚合物的塗覆量為20mg/珠粒乾燥g以外，其餘皆與實施例1-1同樣地製作血液處理用珠粒。以與實施例1-1同樣的方法進行元素分析的結果，氮元素的比例為0.3質量%以下。以與實施例1-1同樣的方法實施血小板附著性評價後的結果示於表2。
《比較例1-11》
除了珠粒係選擇PurosorbTMPAD950代替AmberliteTMXADTM1180N、以及塗覆聚合物的塗覆量為63mg/珠粒乾燥g以外，其餘皆與比較例1-2同樣地製作血液處理用珠粒。以與實施例1-1同樣的方法進行元素分析的結果，氮元素的比例為0.3質量%以下。以與實施例1-1同樣的方法實施血小板附著性評價後的結果示於表2。
《比較例1-12》
除了珠粒係選擇PurosorbTMPAD950代替AmberliteTMXADTM1180N、以及塗覆聚合物的塗覆量為24mg/珠粒乾燥g以外，其餘皆與比較例1-5同樣地製作血液處理用珠粒。以與實施例1-1同樣的方法進行元素分析的結果，氮元素的比例為0.3質量%以下。以與實施例1-1同樣的方法實施血小板附著性評價後的結果示於表2。
《比較例1-13》
除了珠粒係選擇PurosorbTMPAD950代替AmberliteTMXADTM1180N、以及塗覆聚合物的塗覆量為114mg/珠粒乾燥g以外，其餘皆與比較例1-6同樣地製作血液處理用珠粒。以與實施例1-1同樣的方法進行元素分析的結果，氮元素的比例為0.3質量%以下。以與實施例1-1同樣的方法實施細胞激素吸著性能評價、血小板附著性評價後的結果示於表2。
《比較例1-14》
除了珠粒係選擇PurosorbTMPAD950代替AmberliteTMXADTM1180N、以及塗覆聚合物的塗覆量為23mg/珠粒乾燥g以外，其餘皆與比較例1-7同樣地製作血液處理用珠粒。以與實施例1-1同樣的方法進行元素分析的結果，氮元素的比例為0.3質量%以下。以與實施例1-1同樣的方法實施細胞激素吸著性能評價、血小板附著性評價後的結果示於表2。
《比較例1-15》
除了珠粒係選擇PurosorbTMPAD950代替AmberliteTMXADTM1180N、以及塗覆聚合物的塗覆量為70mg/珠粒乾燥g以外，其餘皆與比較例1-8同樣地製作血液處理用珠粒。以與實施例1-1同樣的方法進行元素分析的結果，氮元素的比例為0.3質量%以下。以與實施例1-1同樣的方法實施細胞激素吸著性能評價、血小板附著性評價後的結果示於表2。
《比較例1-16》
除了珠粒係選擇PurosorbTMPAD950代替AmberliteTMXADTM1180N、以及塗覆聚合物的塗覆量為107mg/珠粒乾燥g以外，其餘皆與比較例1-9同樣地製作血液處理用珠粒。以與實施例1-1同樣的方法進行元素分析的結果，氮元素的比例為0.3質量%以下。以與實施例1-1同樣的方法實施細胞激素吸著性能評價、血小板附著性評價後的結果示於表2。以與實施例1-1同樣的方法進行珠粒表面的XPS測定、珠粒整體的XPS測定後的結果示於表3。
《比較例1-17》
除了塗覆聚合物係使用PVP(聚乙烯吡咯烷酮K90，富士軟片和光純 藥公司製)、使用塗覆液的塗覆聚合物濃度為0.5重量%、以及塗覆聚合物的塗覆量為35mg/珠粒乾燥g以外，其餘皆與實施例1-1同樣地製作血液處理用珠粒。以與實施例1-1同樣的方法進行元素分析的結果，氮元素的比例為0.3質量%以下。以與實施例1-1同樣的方法實施血小板附著性評價後的結果示於表1。
《比較例1-18》
除了使用塗覆液的塗覆聚合物濃度為0重量%、以及塗覆聚合物的塗覆量為0mg/珠粒乾燥g以外，其餘皆與實施例1-1同樣地製作血液處理用珠粒。以與實施例1-1同樣的方法進行元素分析的結果，氮元素的比例為0.3質量%以下。以與實施例1-1同樣的方法實施細胞激素吸著性能評價、血小板附著性評價後的結果示於表1。以與實施例1-1同樣的方法進行珠粒表面的XPS測定、珠粒整體的XPS測定後的結果示於表3。
《比較例1-19》
除了珠粒係選擇PurosorbTMPAD950代替AmberliteTMXADTM1180N、以及塗覆聚合物的塗覆量為34mg/珠粒乾燥g以外，其餘皆與比較例1-17同樣地製作血液處理用珠粒。以與實施例1-1同樣的方法進行元素分析的結果，氮元素的比例為0.3質量%以下。以與實施例1-1同樣的方法實施血小板附著性評價後的結果示於表2。
《比較例1-20》
除了珠粒係選擇PurosorbTMPAD950代替AmberliteTMXADTM1180N以外，其餘皆與比較例1-18同樣地製作血液處理用珠粒。以與實施例1-1同樣的方法進行元素分析的結果，氮元素的比例為0.3質量%以下。以與實 施例1-1同樣的方法實施細胞激素吸著性能評價、血小板附著性評價後的結果示於表2。以與實施例1-1同樣的方法進行珠粒表面的XPS測定、珠粒整體的XPS測定後的結果示於表3。
以上，第一實施型態之實施例及比較例中，生體適合性聚合物(塗覆劑)的組成、多孔質珠粒的種類、生體適合性聚合物的擔持量(塗覆量)、血液處理用珠粒的生體適合性(血小板附著量)、血液處理用珠粒的細胞激素吸著性記載於下述表1及2。此外，實施例及比較例中，根據血液處理用珠粒表面及整體之XPS測定之原子比例，記載於下表3。
根據第一實施型態之實施例及比較例中所使用之血液處理用珠粒的元素分析之氮元素的比例，在所有血液處理用珠粒中皆為0.3質量%以下。此外，根據血液處理用珠粒的元素分析，碳元素、氫元素、及氧元素的比例之總和，在所有血液處理用珠粒中皆為99.0質量%以上。
【表1】
Figure 108123151-A0202-12-0056-11
Figure 108123151-A0202-12-0057-12
Figure 108123151-A0202-12-0058-13
【化9】
Figure 108123151-A0202-12-0059-20
參照表1~2，可知與比較例的血液處理用珠粒相比，實施例的血液處理用珠粒的生體適合性聚合物的擔持量較少，且在高度維持多孔質珠粒的吸著性之同時，使血液適合性提升。
表1的實施例1-1~1-19的生體適合性聚合物，係即使塗覆 量為11mg以下，血小板附著率仍全為14%以下。與之相對，比較例1-1~1-5及1-7、1-18的生體適合性聚合物係塗覆量為21mg以下時血小板附著率為15%以上。若如比較例1-6、1-8及1-9將塗覆量變為50mg以上，雖然血小板附著率會變為14%以下，但細胞激素吸著量會顯著減少。同樣地，表2的實施例1-20~1-26的聚合物，係即使塗覆量為20mg以下，血小板附著率仍全為8%以下。與之相對，比較例1-10~1-16及1-20的聚合物，係即便使塗覆量為20mg以上，血小板附著率仍全為10%以上。
參照表1~3，實施例1-1、1-3~1-6、1-8、1-12、1-15、1-18、1-20及1-22的血液處理用珠粒，存在於血液處理用珠粒表面之氮原子的比例，以原子序3至92的原子總數為基準，原子百分比為0.2%以上0.7%以下，由此可知與比較例的血液處理用珠粒相比，其生體適合性聚合物的擔持量較少，多孔質珠粒的吸著性高，且具有改善的血液適合性。
2. 第二實施型態的實施例及比較例
《實施例2-1》
〈塗覆聚合物的合成〉
藉由一般的溶液聚合合成甲基丙烯酸2-甲氧基乙酯(MEMA，[化10]的構造式(i)之化合物)、N,N-甲基丙烯酸二乙胺乙酯(DEAEMA，[化10]的構造式(ii)之化合物)、以及N-甲基丙烯醯氧基乙-N,N-二甲銨-α-N-甲基羧基甜菜鹼(CMB，[化10]的構造式(iii)之化合物)的共聚物。聚合條件，係在乙醇溶液中，偶氮雙異丁腈(AIBN)0.0025莫耳/L作為起始劑的存在下，各單體濃度設為1莫耳/L，以反應溫度60℃進行聚合反應8小時，獲得聚合物聚合液。將所獲得之聚合物聚合液滴入乙醚中，並回收析 出之聚合物。將所回收之聚合物，藉由用乙醚進行再沉澱操作來精製。之後，將所獲得之聚合物在減壓條件下乾燥24小時，獲得塗覆聚合物。
塗覆聚合物中的MEMA單體單元、DEAEMA單體單元、以及CMB單體單元的莫耳比係如下測定。將所獲得之塗覆聚合物溶解在二甲亞碸後，從藉由進行1H-NMR測定所算出的圖表中4.32ppm(源自CMB固有的H原子)之峰及2.63ppm(源自DEAEMA固有的H原子)之峰、以及0.65-2.15ppm(所有的H原子量)之面積比透過下式算出。
DEAEMA單體的莫耳比=(「2.63ppm區域的面積比」/2)/(「0.65-2.15ppm區域的面積比」/5-「2.63ppm區域的面積比」×0.3)×100
CMB單體的莫耳比=(「4.32ppm區域的面積比」/2)/(「0.65-2.15ppm區域的面積比」/5-「2.63ppm區域的面積比」×0.3)×100
MEMA單體的莫耳比=100-DEAEMA單體的莫耳比-CMB單體的莫耳比
算出塗覆聚合物中的MEMA單體單元、DEAEMA單體單元、以及CMB單體單元的莫耳比為80/10/10。
〈塗覆液的調製〉
將上述塗覆聚合物添加進57W/W%的乙醇後，攪拌12小時，調整塗覆聚合物濃度為0.2重量%的塗覆液。
〈珠粒的調製〉
使用AmberliteTMXADTM1180N(ORGANO公司製，苯乙烯系聚合物珠粒，體積平均粒徑609μm，微孔徑5nm~100nm的積算微孔容量1.472 cm3/g，微孔徑100nm~200nm的積算微孔容量0.020cm3/g)作為多孔質珠粒。AmberliteTMXADTM1180N的Log微分微孔容積分布及積算微孔容量的圖表示於圖1，累計體積粒度分布的圖表示於圖3。將以超純水膨潤的珠粒8mL(乾燥時1.76g)放入聚丙烯(PP)製的50mL錐形管後，加入57W/W%的乙醇40mL。使用振盪機(Invitro Shaker Wave-S1，TAITEC公司製)，以振盪角度10度、40r/min振盪12小時後，藉由細胞過濾器(Cell Strainer，尼龍篩網70μm，Funakoshi公司製)過濾振盪後的溶液。藉由島津紫外線可見光分光光度計UV-2600(島津製作所公司製)測定過濾後的溶液於220nm之吸光度後，將藉由過濾所獲得之珠粒再次加入50mL錐形管中。反覆進行向此錐形管添加57W/W%的乙醇、藉由振盪機振盪12小時、藉由細胞過濾器除去溶液的一系列作業，直至過濾後溶液於220nm之吸光度變為0.03以下為止。
〈塗覆後珠粒的製作〉
在含有由上述處理所獲得之珠粒之50mL錐形管中，加入上述塗覆液40mL，並用振盪機(Invitro Shaker Wave-S1，TAITEC公司製)以振盪角度10度、40r/min振盪12小時。之後，藉由細胞過濾器(Cell Strainer，尼龍篩網70μm，Funakoshi公司製)過濾塗覆處理後溶液，獲得塗覆後珠粒。藉由島津紫外線可見光分光光度計UV-2600測定過濾後的塗覆處理後溶液於220nm之吸光度後，將藉由過濾所獲得之塗覆後珠粒再次加入50mL錐形管中。
接著，對上述含有塗覆後珠粒的50mL錐形管，在50℃下進行真空乾燥(絕對壓力0.003MPa以下)15小時後，在錐形管內加入40 mL的20W/W%的乙醇。使用振盪機(Invitro Shaker Wave-S1，TAITEC公司製)，以振盪角度10度、40r/min振盪12小時後，藉由細胞過濾器(Cell Strainer，尼龍篩網70μm，Funakoshi公司製)除去浸潤珠粒的溶液，將所獲得之珠粒再次加入50mL錐形管中。之後，反覆進行向50mL錐形管添加超純水40mL、藉由振盪機振盪3小時、藉由細胞過濾器除去溶液的一系列作業共3次，從而獲得塗覆後珠粒。測定所獲得之塗覆後珠粒的溶出物量，結果為1.0mg以下，溶出物少。
〈血液處理用珠粒的製作〉
將上述塗覆後珠粒3mL加入15mL錐形管中。之後，反覆進行向15mL錐形管添加超純水12mL、藉由振盪機振盪3小時、藉由細胞過濾器除去溶液的一系列作業共2次。最後在錐形管中充填12mL的生理食鹽水(大塚生理食鹽注射液，大塚製藥工場公司製)，藉由照射γ射線進行滅菌作業，獲得血液處理用珠粒。
《血液處理用珠粒的物性測定》
〈血液處理用珠粒整體的元素分析〉
藉由細胞過濾器將上述血液處理用珠粒1mL所包含的溶液除去，將所獲得之珠粒加入15mL錐形管中。之後，藉由向15mL錐形管中添加超純水12mL，將珠粒溶液以超純水置換。對以超純水置換之血液處理用珠粒在50℃下進行真空乾燥(絕對壓力0.003MPa以下)15小時。使用元素分析裝置(堀場製作所股份有限公司製，氧/氮/氫分析裝置EMGA-930)對乾燥後的血液處理用珠粒進行元素分析。試驗係以3個檢體進行分析，並採用其平均值。其結果，氮元素的比例為0.3質量%以下。
〈血液處理用珠粒表面的XPS測定〉
從上述乾燥後的血液處理用珠粒隨機選擇50粒，使用K-Alpha+(Thermo Fisher Scientific公司製)，藉由XPS對該等珠粒各粒的表面狀態進行測定。測定條件為：照射X射線：單晶分光AI Kα；X射線光斑直徑：150μm；中和電子槍：使用。算出相對於在其等50粒血液處理用珠粒表面上存在之原子序3的鋰原子至原子序92的鈾原子之總數，氮原子存在率之值經平均化者，作為血液處理用珠粒表面的氮原子存在率(%)。其結果記於表6。
〈血液處理用珠粒整體的XPS測定〉
藉由研棒將上述乾燥後的血液處理用珠粒粉碎，製作血液處理用珠粒的粉體。使用K-Alpha+(Thermo Fisher Scientific公司製)，藉由XPS對該粉體的表面狀態進行測定。測定條件為：照射X射線：單晶分光AI Kα；X射線光斑直徑：150μm；中和電子槍：使用。測定係針對10個檢體進行，並算出相對於原子序3的鋰原子至原子序92的鈾原子之總數，氮原子存在率之值經平均化者，作為血液處理用珠粒整體的氮原子存在率(%)。其結果記於表6。
〈根據流動評價法之血液處理用珠粒的血小板附著性〉
圖4，係用於說明血小板附著性之評價方法的模式圖。用生理食鹽水(大塚生理食鹽注射液，大塚製藥工場公司製)使血液處理用珠粒1.5mL(乾燥時0.33g)膨潤。將上述膨潤後的血液處理用珠粒(11)填裝進2.5mL注射器中，同時注意不讓空氣進入。此時，為使珠粒不會漏洩，如圖4所示，將血液處理用珠粒的上下以篩網(12)及O形環(13)夾住。製作 填裝有血液處理用珠粒1.5mL的微型管柱(10)。
在從健康志願者採集到的血液中添加肝素鈉(肝素鈉注射液5萬單位/50mL，Nipro公司製)至濃度為1000IU/mL(此作為「處理前血液(21)」)。接著，如圖4所示組裝實驗迴路，使用注射泵(20)(TE-351，TERUMO公司製)，使生理食鹽水(大塚生理食鹽注射液，大塚製藥工場公司製)在填裝有血液處理用珠粒的微型管柱(10)中以流速1mL/min通液10分鐘。接著，使用注射泵(20)(TE-351，TERUMO公司製)，將上述處理前血液(21)以流速1mL/min通液。處理前血液的通液開始2分鐘後起，採集微型管柱通液後之血液至15mL錐形管(30)，並於採集的血液(此作為「處理後血液(31)」)達9mL時停止血液的通液。藉由微細胞計數器XT-1800i(Sysmex公司製)測定處理後血液與處理前血液的血小板濃度，並由下式算出對珠粒的血小板殘留率時，結果為85%。藉由上述方法，當血小板殘留率為80%以下時，判斷血液處理用珠粒的血小板附著量多；當血小板殘留率高於80%時，判斷血液處理用珠粒的血小板附著量少。
血小板殘留率(%)=處理後血液的血小板數/處理前血液的血小板數×100
另外，於本次實驗所使用之處理前血液為：白血球濃度：5310個/μL；紅血球濃度：505×10^4個/μL；血小板濃度：196×10^3個/μL；血球比容值：41.0%。藉由HEMOCHRON Jr.Signature+(International Technidyne公司製，Hemocron Test Cartridge JACT-LR)所測定之處理前血液的活化凝固時間為319秒。
《實施例2-2》
除了塗覆聚合物的組成為MEMA/CMB=90/10(莫耳比)以外，其餘係製作與實施例2-1同樣的塗覆後珠粒、血液處理用珠粒。以與實施例2-1同樣的方法測定塗覆後珠粒的溶出物量時，結果為1.0mg以下，溶出物少。以與實施例2-1同樣的方法進行血液處理用珠粒的元素分析之結果，氮元素的比例為0.3質量%以下。以與實施例2-1同樣的方法實施血小板附著性評價後的結果，血小板殘留率為83%，血小板附著量少。以與實施例2-1同樣的方法進行珠粒表面的XPS測定、珠粒整體的XPS測定後的結果示於表6。
〈血液處理用珠粒的吸著性〉
在從健康志願者採集到的血液中添加肝素鈉(肝素鈉注射液5萬單位/50mL，Nipro公司製)至濃度為2000IU/mL後，添加源自大腸桿菌O111：B4的脂多糖(LPS)(Sigma-Aldrich公司製)至濃度為0.1μg/mL，並使用振盪機(Invitro Shaker Wave-S1，TAITEC公司製)，以振盪角度10度、10r/min，在37℃下振盪24小時。之後，使用離心機(混合高速冷卻離心機6200，久保田商事公司製)，在室溫下以2000g離心20分鐘，取得上清液作為血漿樣本。將所取得之血漿樣本3.6mL與上述血液處理用珠粒0.45mL(乾燥時0.10g)在聚丙烯(PP)製的5mL管內混合，並使用振盪機以振盪角度10度、10r/min，在37℃下振盪2小時(此作為有珠粒接觸樣本)。此時，亦準備未在所取得之血漿樣本3.6mL中添加珠粒的樣本，並進行與有珠粒接觸樣本相同的處理(此作為無珠粒接觸樣本)。使用離心機，將振盪後的PP製管在室溫下以2000g離心1分鐘， 取得有珠粒接觸及無珠粒接觸樣本的上清液。使用Bio-Plex系統(Bio-Rad公司製Bio-Plex Pro人類細胞激素GI27-plex盤)，依照所附的使用說明書，用所取得的上清液測定各種細胞激素濃度。此外，HMGB-1濃度係使用HMGB1 ELISAK Kit II(SHINO-TEST股份有限公司製)，並依照所附的使用說明書測定。於此，珠粒的細胞激素吸著率、HMGB-1吸著率係藉由下式算出。其結果示於表5。
各種細胞激素吸著率(%)=(「無珠粒接觸樣本的細胞激素濃度」-「有珠粒接觸樣本的細胞激素濃度」)/「無珠粒接觸樣本的細胞激素濃度」×100
HMGB-1吸著率(%)=(「無珠粒接觸樣本的HMGB-1濃度」-「有珠粒接觸樣本的HMGB-1濃度」)/「無珠粒接觸樣本的HMGB-1濃度」×100
另外，本次實驗中的無珠粒接觸細胞激素濃度、無珠粒接觸HMGB-1濃度為：IL-1b：3658pg/mL；IL-6：5540pg/mL；IL-8：6144pg/mL；IL-10：846pg/mL；TNF-α：8085pg/mL；HMGB-1：27ng/mL。
《實施例2-3》
除了塗覆聚合物的組成為MEMA/CMB=80/20(莫耳比)以外，其餘係製作與實施例2-1同樣的塗覆後珠粒、血液處理用珠粒。以與實施例2-1同樣的方法進行塗覆後珠粒的溶出物測定時，結果為1.0mg以下，溶出物少。以與實施例2-1同樣的方法進行血液處理用珠粒的元素分析之結果，氮元素的比例為0.3質量%以下。以與實施例2-1同樣的方法實施血小板附著性評價後的結果，血小板殘留率為89%，血小板附著量少。以 與實施例2-1同樣的方法進行珠粒表面的XPS測定、珠粒整體的XPS測定後的結果示於表6。以與實施例2-2同樣的方法實施細胞激素吸著性能評價後的結果示於表5。
《實施例2-4》
除了塗覆聚合物的組成為MEMA/CMB=70/30(莫耳比)以外，其餘係製作與實施例2-1同樣的塗覆後珠粒、血液處理用珠粒。以與實施例2-1同樣的方法進行塗覆後珠粒的溶出物測定時，結果為1.0mg以下，溶出物少。以與實施例2-1同樣的方法進行血液處理用珠粒的元素分析之結果，氮元素的比例為0.3質量%以下。以與實施例2-1同樣的方法實施血小板附著性評價後的結果，血小板殘留率為89%，血小板附著量少。
《實施例2-5》
除了塗覆聚合物的組成為MEMA/MPC(磷酸2-(甲基丙烯醯氧基)乙基2-(三甲銨)乙酯，[化10]的構造式(iv)之化合物)=85/15(莫耳比)以外，其餘係製作與實施例2-1同樣的塗覆後珠粒、血液處理用珠粒。以與實施例2-1同樣的方法進行塗覆後珠粒的溶出物測定時，結果為1.0mg以下，溶出物少。以與實施例2-1同樣的方法進行血液處理用珠粒的元素分析之結果，氮元素的比例為0.3質量%以下。以與實施例2-1同樣的方法實施血小板附著性評價後的結果，血小板殘留率為83%，血小板附著量少。以與實施例2-1同樣的方法進行珠粒表面的XPS測定、珠粒整體的XPS測定後的結果示於表6。
《實施例2-6》
除了塗覆聚合物的組成為MEMA/SPB(氫氧化[2-(甲基丙烯醯氧基) 乙基]二甲基(3-磺丙基)銨，[化10]的構造式(v)之化合物)=88/12(莫耳比)以外，其餘係製作與實施例2-1同樣的塗覆後珠粒、血液處理用珠粒。以與實施例2-1同樣的方法進行塗覆後珠粒的溶出物測定時，結果為1.0mg以下，溶出物少。以與實施例2-1同樣的方法進行血液處理用珠粒的元素分析之結果，氮元素的比例為0.3質量%以下。以與實施例2-1同樣的方法實施血小板附著性評價後的結果，血小板殘留率為84%，血小板附著量少。以與實施例2-1同樣的方法進行珠粒表面的XPS測定、珠粒整體的XPS測定後的結果示於表6。
《實施例2-7》
除了塗覆聚合物的組成為MEMA/SPB=70/30(莫耳比)以外，其餘係製作與實施例2-1同樣的塗覆後珠粒、血液處理用珠粒。以與實施例2-1同樣的方法進行塗覆後珠粒的溶出物測定時，結果為1.0mg以下，溶出物少。以與實施例2-1同樣的方法進行血液處理用珠粒的元素分析之結果，氮元素的比例為0.3質量%以下。以與實施例2-1同樣的方法實施血小板附著性評價後的結果，血小板殘留率為87%，血小板附著量少。
《實施例2-8》
除了塗覆聚合物的組成為MEMA/SPBA(氫氧化[3-(甲基丙烯醯胺基)丙基]二甲基(3-磺丙基)銨，[化10]的構造式(vi)之化合物)=88/12(莫耳比)以外，其餘係製作與實施例2-1同樣的塗覆後珠粒、血液處理用珠粒。以與實施例2-1同樣的方法進行塗覆後珠粒的溶出物測定時，結果為1.0mg以下，溶出物少。以與實施例2-1同樣的方法進行血液處理用珠粒的元素分析之結果，氮元素的比例為0.3質量%以下。以與實施例2-1 同樣的方法實施血小板附著性評價後的結果，血小板殘留率為83%，血小板附著量少。
《實施例2-9》
除了塗覆聚合物的組成為MEA(丙烯酸2-甲氧基乙酯，[化10]的構造式(vii)之化合物)/CMB=70/30(莫耳比)以外，其餘係製作與實施例2-1同樣的塗覆後珠粒、血液處理用珠粒。以與實施例2-1同樣的方法進行塗覆後珠粒的溶出物測定時，結果為1.0mg以下，溶出物少。以與實施例2-1同樣的方法進行血液處理用珠粒的元素分析之結果，氮元素的比例為0.3質量%以下。以與實施例2-1同樣的方法實施血小板附著性評價後的結果，血小板殘留率為85%，血小板附著量少。以與實施例2-1同樣的方法進行珠粒表面的XPS測定、珠粒整體的XPS測定後的結果示於表6。以與實施例2-2同樣的方法實施細胞激素吸著性能評價後的結果示於表5。
《實施例2-10》
除了塗覆聚合物的組成為MC3A(丙烯酸3-甲氧基丙酯，[化10]的構造式(viii)之化合物)/CMB=70/30(莫耳比)以外，其餘係製作與實施例2-1同樣的塗覆後珠粒、血液處理用珠粒。以與實施例2-1同樣的方法進行塗覆後珠粒的溶出物測定時，結果為1.0mg以下，溶出物少。以與實施例2-1同樣的方法進行血液處理用珠粒的元素分析之結果，氮元素的比例為0.3質量%以下。以與實施例2-1同樣的方法實施血小板附著性評價後的結果，血小板殘留率為87%，血小板附著量少。
《實施例2-11》
除了塗覆聚合物的組成為Et2A(丙烯酸2-(2-乙氧基乙氧基)乙酯，[化10]的構造式(ix)之化合物)/CMB=70/30(莫耳比)以外，其餘係製作與實施例2-1同樣的塗覆後珠粒、血液處理用珠粒。以與實施例2-1同樣的方法進行塗覆後珠粒的溶出物測定時，結果為1.0mg以下，溶出物少。以與實施例2-1同樣的方法進行血液處理用珠粒的元素分析之結果，氮元素的比例為0.3質量%以下。以與實施例2-1同樣的方法實施血小板附著性評價後的結果，血小板殘留率為86%，血小板附著量少。
《實施例2-12》
除了珠粒係選擇PurosorbTMPAD950(Purolite公司製，丙烯酸系聚合物珠粒，體積平均粒徑621μm，微孔徑5nm~100nm的積算微孔容量0.823cm3/g，微孔徑100nm~200nm的積算微孔容量0.038cm3/g)代替AmberliteTMXADTM1180N以外，其餘係製作與實施例2-1同樣的塗覆後珠粒、血液處理用珠粒。PurosorbTMPAD950的Log微分微孔容積分布及積算微孔容量的圖表示於圖2，累計體積粒度分布的圖表示於圖3。以與實施例2-1同樣的方法進行塗覆後珠粒的溶出物測定時，結果為1.0mg以下，溶出物少。以與實施例2-1同樣的方法進行血液處理用珠粒的元素分析之結果，氮元素的比例為0.3質量%以下。以與實施例2-1同樣的方法實施血小板附著性評價後的結果，血小板殘留率為91%，血小板附著量少。以與實施例2-1同樣的方法進行珠粒表面的XPS測定、珠粒整體的XPS測定後的結果示於表6。
《實施例2-13》
除了珠粒係選擇PurosorbTMPAD950代替AmberliteTMXADTM1180N、 塗覆聚合物的組成為MEMA/DEAEMA/CMB=60/20/20(莫耳比)以外，其餘係製作與實施例2-1同樣的塗覆後珠粒、血液處理用珠粒。以與實施例2-1同樣的方法進行塗覆後珠粒的溶出物測定時，結果為1.0mg以下，溶出物少。以與實施例2-1同樣的方法進行血液處理用珠粒的元素分析之結果，氮元素的比例為0.3質量%以下。以與實施例2-1同樣的方法實施血小板附著性評價後的結果，血小板殘留率為86%，血小板附著量少。
《實施例2-14》
除了珠粒係選擇PurosorbTMPAD950代替AmberliteTMXADTM1180N以外，其餘係製作與實施例2-3同樣的塗覆後珠粒、血液處理用珠粒。以與實施例2-1同樣的方法進行塗覆後珠粒的溶出物測定時，結果為1.0mg以下，溶出物少。以與實施例2-1同樣的方法進行血液處理用珠粒的元素分析之結果，氮元素的比例為0.3質量%以下。以與實施例2-1同樣的方法實施血小板附著性評價後的結果，血小板殘留率為87%，血小板附著量少。以與實施例2-1同樣的方法進行珠粒表面的XPS測定、珠粒整體的XPS測定後的結果示於表6。
《實施例2-15》
除了珠粒係選擇PurosorbTMPAD950代替AmberliteTMXADTM1180N以外，其餘係製作與實施例2-7同樣的塗覆後珠粒、血液處理用珠粒。以與實施例2-1同樣的方法進行塗覆後珠粒的溶出物測定時，結果為1.0mg以下，溶出物少。以與實施例2-1同樣的方法進行血液處理用珠粒的元素分析之結果，氮元素的比例為0.3質量%以下。以與實施例2-1同樣的方法 實施血小板附著性評價後的結果，血小板殘留率為85%，血小板附著量少。
《實施例2-16》
除了珠粒係選擇PurosorbTMPAD950代替AmberliteTMXADTM1180N以外，其餘係製作與實施例2-9同樣的塗覆後珠粒、血液處理用珠粒。以與實施例2-1同樣的方法進行塗覆後珠粒的溶出物測定時，結果為1.0mg以下，溶出物少。以與實施例2-1同樣的方法進行血液處理用珠粒的元素分析之結果，氮元素的比例為0.3質量%以下。以與實施例2-1同樣的方法實施血小板附著性評價後的結果，血小板殘留率為85%，血小板附著量少。以與實施例2-1同樣的方法進行珠粒表面的XPS測定、珠粒整體的XPS測定後的結果示於表6。以與實施例2-2同樣的方法實施細胞激素吸著性能評價後的結果示於表5。
《實施例2-17》
除了珠粒係選擇PurosorbTMPAD950代替AmberliteTMXADTM1180N以外，其餘係製作與實施例2-10同樣的塗覆後珠粒、血液處理用珠粒。以與實施例2-1同樣的方法進行塗覆後珠粒的溶出物測定時，結果為1.0mg以下，溶出物少。以與實施例2-1同樣的方法進行血液處理用珠粒的元素分析之結果，氮元素的比例為0.3質量%以下。以與實施例2-1同樣的方法實施血小板附著性評價後的結果，血小板殘留率為88%，血小板附著量少。
《比較例2-1》
除了使用塗覆液的塗覆聚合物濃度為0重量%(未溶解塗覆聚合物) 以外，其餘係製作與實施例2-1同樣的塗覆後珠粒、血液處理用珠粒。以與實施例2-1同樣的方法進行塗覆後珠粒的溶出物測定時，結果為1.0mg以下，溶出物少。以與實施例2-1同樣的方法進行血液處理用珠粒的元素分析之結果，氮元素的比例為0.3質量%以下。以與實施例2-1同樣的方法實施血小板附著性評價後的結果，血小板殘留率為74%，血小板附著量多。以與實施例2-1同樣的方法進行珠粒表面的XPS測定、珠粒整體的XPS測定後的結果示於表6。以與實施例2-2同樣的方法實施細胞激素吸著性能評價後的結果示於表5。
《比較例2-2》
除了塗覆聚合物的組成為MEMA=100(莫耳比)以外，其餘係製作與實施例2-1同樣的塗覆後珠粒、血液處理用珠粒。以與實施例2-1同樣的方法進行塗覆後珠粒的溶出物測定時，結果為1.0mg以下，溶出物少。以與實施例2-1同樣的方法進行血液處理用珠粒的元素分析之結果，氮元素的比例為0.3質量%以下。以與實施例2-1同樣的方法實施血小板附著性評價後的結果，血小板殘留率為79%，血小板附著量多。以與實施例2-1同樣的方法進行珠粒表面的XPS測定、珠粒整體的XPS測定後的結果示於表6。以與實施例2-2同樣的方法實施細胞激素吸著性能評價後的結果示於表5。
《比較例2-3》
除了塗覆聚合物的組成為MEMA/CMB=95/5(莫耳比)以外，其餘係製作與實施例2-1同樣的塗覆後珠粒、血液處理用珠粒。以與實施例2-1同樣的方法進行塗覆後珠粒的溶出物測定時，結果為1.0mg以下，溶 出物少。以與實施例2-1同樣的方法進行血液處理用珠粒的元素分析之結果，氮元素的比例為0.3質量%以下。以與實施例2-1同樣的方法實施血小板附著性評價後的結果，血小板殘留率為79%，血小板附著量多。以與實施例2-1同樣的方法進行珠粒表面的XPS測定、珠粒整體的XPS測定後的結果示於表6。
《比較例2-4》
除了塗覆聚合物的組成為MEMA/CMB=60/40(莫耳比)以外，其餘係製作與實施例2-1同樣的塗覆後珠粒、血液處理用珠粒。以與實施例2-1同樣的方法進行塗覆後珠粒的溶出物測定時，結果為1.2mg，溶出物多。以與實施例2-1同樣的方法進行血液處理用珠粒的元素分析之結果，氮元素的比例為0.3質量%以下。
《比較例2-5》
除了塗覆聚合物的組成為MEA/DEAEMA/CMB=40/20/40(莫耳比)以外，其餘係製作與實施例2-1同樣的塗覆後珠粒、血液處理用珠粒。以與實施例2-1同樣的方法進行塗覆後珠粒的溶出物測定時，結果為1.4mg，溶出物多。以與實施例2-1同樣的方法進行血液處理用珠粒的元素分析之結果，氮元素的比例為0.3質量%以下。以與實施例2-1同樣的方法進行珠粒表面的XPS測定、珠粒整體的XPS測定後的結果示於表6。
《比較例2-6》
除了珠粒係選擇PurosorbTMPAD950代替AmberliteTMXADTM1180N以外，其餘係製作與比較例2-1同樣的塗覆後珠粒、血液處理用珠粒。以與 實施例2-1同樣的方法進行塗覆後珠粒的溶出物測定時，結果為1.0mg以下，溶出物少。以與實施例2-1同樣的方法進行血液處理用珠粒的元素分析之結果，氮元素的比例為0.3質量%以下。以與實施例2-1同樣的方法實施血小板附著性評價後的結果，血小板殘留率為80%，血小板附著量多。以與實施例2-1同樣的方法進行珠粒表面的XPS測定、珠粒整體的XPS測定後的結果示於表6。以與實施例2-2同樣的方法實施細胞激素吸著性能評價後的結果示於表5。
《比較例2-7》
除了珠粒係選擇PurosorbTMPAD950代替AmberliteTMXADTM1180N以外，其餘係製作與比較例2-5同樣的塗覆後珠粒、血液處理用珠粒。以與實施例2-1同樣的方法進行塗覆後珠粒的溶出物測定時，結果為1.4mg，溶出物多。以與實施例2-1同樣的方法進行血液處理用珠粒的元素分析之結果，氮元素的比例為0.3質量%以下。以與實施例2-1同樣的方法進行珠粒表面的XPS測定、珠粒整體的XPS測定後的結果示於表6。
《比較例2-8》
(珠粒的合成)
在燒瓶中加入由乙酸乙烯酯100g、三烯丙基異三聚氰酸酯64.3g、乙酸乙酯100g、庚烷100g、聚乙酸乙烯酯(聚合度500)7.5g及偶氮雙異丁腈(AIBN)3.8g所組成之均一混合液；以及溶解有聚乙烯醇(皂化率87-89%)1重量%、磷酸二氫鈉二水合物0.05重量%及磷酸氫二鈉十二水合物1.5重量%的超純水400mL，充分攪拌的同時在65℃下加熱攪拌18小時，並進一步在75℃下加熱攪拌5小時以進行懸浮聚合。將過濾溶液後 所獲得之粒狀共聚物以超純水洗淨後，藉由丙酮萃取洗淨。最後，藉由將洗淨後的粒狀共聚物在由苛性鈉46.5g及甲醇2L所組成之溶液中於40℃下攪拌18小時，從而得到PVA系聚合物珠粒(體積平均粒徑110μm，微孔徑5nm~100nm的積算微孔容量0.270cm3/g，微孔徑100nm~200nm的積算微孔容量0.005cm3/g以下)。
除了珠粒係選擇由上述方法所獲得之PVA系聚合物珠粒代替AmberliteTMXADTM1180N以外，其餘係製作與比較例2-1同樣的塗覆後珠粒。以與實施例2-1同樣的方法判定珠粒之溶出時，發現溶出量低，為1.0mg以下。
《比較例2-9》
除了珠粒係選擇由上述方法所獲得之PVA系聚合物珠粒代替AmberliteTMXADTM1180N以外，其餘係使用與實施例2-1同樣的塗覆後珠粒。以與實施例2-1同樣的方法判定珠粒之溶出時，發現溶出量為1.8mg，溶出物多。
《比較例2-10》
除了珠粒係選擇由上述方法所獲得之PVA系聚合物珠粒代替AmberliteTMXADTM1180N以外，其餘係使用與實施例2-3同樣的塗覆後珠粒。以與實施例2-1同樣的方法判定珠粒之溶出時，發現溶出量為2.0mg，溶出物多。
《比較例2-11》
除了珠粒係選擇由上述方法所獲得之PVA系聚合物珠粒代替AmberliteTMXADTM1180N以外，其餘係使用與實施例2-4同樣的塗覆後珠 粒。以與實施例2-1同樣的方法判定珠粒之溶出時，發現溶出量為2.3mg，溶出物多。
《比較例2-12》
除了珠粒係選擇由上述方法所獲得之PVA系聚合物珠粒代替AmberliteTMXADTM1180N以外，其餘係使用與實施例2-6同樣的塗覆後珠粒。以與實施例2-1同樣的方法判定珠粒之溶出時，發現溶出量為1.9mg，溶出物多。
《比較例2-13》
除了珠粒係選擇由上述方法所獲得之PVA系聚合物珠粒代替AmberliteTMXADTM1180N以外，其餘係使用與實施例2-7同樣的塗覆後珠粒。以與實施例2-1同樣的方法判定珠粒之溶出時，發現溶出量為2.2mg，溶出物多。
《比較例2-14》
除了珠粒係選擇由上述方法所獲得之PVA系聚合物珠粒代替AmberliteTMXADTM1180N以外，其餘係使用與實施例2-8同樣的塗覆後珠粒。以與實施例2-1同樣的方法判定珠粒之溶出時，發現溶出量為2.1mg，溶出物多。
《比較例2-15》
除了珠粒係選擇由上述方法所獲得之PVA系聚合物珠粒代替AmberliteTMXADTM1180N以外，其餘係使用與實施例2-9同樣的塗覆後珠粒。以與實施例2-1同樣的方法判定珠粒之溶出時，發現溶出量為1.3mg，溶出物多。
《比較例2-16》
除了珠粒係選擇由上述方法所獲得之PVA系聚合物珠粒代替AmberliteTMXADTM1180N以外，其餘係使用與實施例2-10同樣的塗覆後珠粒。以與實施例2-1同樣的方法判定珠粒之溶出時，發現溶出量為1.2mg，溶出物多。
《比較例2-17》
除了珠粒係選擇活性碳珠粒(KUREHA公司製，平均粒徑576μm，微孔徑5nm~100nm的積算微孔容量0.134cm3/g，微孔徑100nm~200nm的積算微孔容量0.005cm3/g以下)代替AmberliteTMXADTM1180N以外，其餘係製作與比較例2-1同樣的塗覆後珠粒。以與實施例2-1同樣的方法進行塗覆後珠粒的溶出物測定時，結果為1.0mg以下，溶出物少。
《比較例2-18》
除了珠粒係選擇活性碳珠粒(KUREHA公司製，平均粒徑576μm，微孔徑5nm~100nm的積算微孔容量0.134cm3/g，微孔徑100nm~200nm的積算微孔容量0.005cm3/g以下)代替AmberliteTMXADTM1180N以外，其餘係製作與實施例2-4同樣的塗覆後珠粒。以與實施例2-1同樣的方法進行塗覆後珠粒的溶出物測定時，結果為1.2mg，溶出物多。
以上，第二實施型態之實施例及比較例中，生體適合性聚合物(塗覆劑)的組成、多孔質珠粒的種類、塗覆後珠粒的溶出物測定結果、血液處理用珠粒的生體適合性(血小板附著量)記載於下表4及5。此外，實施例及比較例中，根據血液處理用珠粒表面及整體之XPS測定之原子比例，記載於下表6。
根據第二實施型態之實施例及比較例中所使用之血液處理用珠粒的元素分析之氮元素的比例，在所有血液處理用珠粒中皆為0.3質量%以下。此外，根據血液處理用珠粒的元素分析，碳元素、氫元素、及氧元素的比例之總和，在所有血液處理用珠粒中皆為99.0質量%以上。
【表4】
Figure 108123151-A0202-12-0081-14
【表5】
Figure 108123151-A0202-12-0082-16
【表6】
Figure 108123151-A0202-12-0083-18
【化10】
Figure 108123151-A0202-12-0084-19
【產業上利用可能性】
本發明之血液處理用珠粒，例如可用於以敗血症為首的缺血性疾病之治療中。此外，本發明之血液處理用珠粒，除缺血性疾病之治療以外，在心臟手術及器官移植手術等之發炎性介質過度產生成為問題的情況下之活用亦備受期待。

Claims (31)

  1. 一種血液處理用珠粒，其係具有：多孔質珠粒、及被擔持於前述多孔質珠粒表面上之聚合物，其特徵係：前述多孔質珠粒，係由選自於丙烯酸系樹脂、苯乙烯系樹脂、及纖維素系樹脂所組成之群組中的至少一種樹脂所構成；前述聚合物，包含由下述通式(1)所表示之單體作為單體單元：
    Figure 108123151-A0202-13-0001-21
     式(1)中，R1為-CH3，R2為-CH2(CH2)qOCH3或-CH2CmH2m+1，q為1~5，m為0~17。
  2. 如申請專利範圍第1項所記載之血液處理用珠粒，其中，前述血液處理用珠粒表面之氮原子的比例，以原子序3至92的原子總數為基準，原子百分比為0.2%以上0.7%以下。
  3. 如申請專利範圍第1或2項所記載之血液處理用珠粒，其中，q為1或2，m為0~11。
  4. 如申請專利範圍第1至3項中任一項所記載之血液處理用珠粒，其中，由前述通式(1)所表示之單體的含量，以構成前述聚合物之所有單體為基準，為40莫耳%以上。
  5. 如申請專利範圍第1至4項中任一項所記載之血液處理用珠粒，其中，前述聚合物進一步包含具有電荷之單體作為單體單元。
  6. 如申請專利範圍第5項所記載之血液處理用珠粒，其中，前述具有電荷之單體，係具有選自於胺基、羧基、磷酸基、磺酸基、及兩性離子基所組成之群組中之至少一種基團的單體。
  7. 如申請專利範圍第5項所記載之血液處理用珠粒，其中，前述具有電荷之單體，係選自於甲基丙烯酸2-胺基乙酯(AEMA)、甲基丙烯酸二甲胺乙酯(DMAEMA)、甲基丙烯酸二乙胺乙酯(DEAEMA)、[2-(甲基丙烯醯氧基)乙基]三甲銨、丙烯酸(AAc)、甲基丙烯酸(MAc)、N-甲基丙烯醯氧基乙-N,N-二甲銨-α-N-甲基羧基甜菜鹼(CMB)、及磷酸2-(甲基丙烯醯氧基)乙基2-(三甲銨)乙酯(MPC)所組成之群組中的至少一種。
  8. 如申請專利範圍第5至7項中任一項所記載之血液處理用珠粒，其中，前述具有電荷之單體的含量，以構成前述聚合物之所有單體為基準，為10莫耳%以上60莫耳%以下。
  9. 如申請專利範圍第5至7項中任一項所記載之血液處理用珠粒，其中，前述具有電荷之單體的含量，以構成前述聚合物之所有單體為基準，為15莫耳%以上40莫耳%以下。
  10. 如申請專利範圍第1至9項中任一項所記載之血液處理用珠粒，其中，前述血液處理用珠粒表面之碳原子與氧原子的比例之和，以原子序3至92的原子總數為基準，原子百分比為97.0%以上。
  11. 如申請專利範圍第1至10項中任一項所記載之血液處理用珠粒，其中，對前述多孔質珠粒乾燥時重量每1g，前述聚合物的量為0.08mg以上114mg以下。
  12. 如申請專利範圍第1至10項中任一項所記載之血液處理用珠粒，其中，對前述多孔質珠粒乾燥時重量每1g，前述聚合物的量為2.0mg以上20mg以下。
  13. 如申請專利範圍第1至12項中任一項所記載之血液處理用珠粒，其中，前述多孔質珠粒的體積平均粒徑為300μm~1000μm。
  14. 如申請專利範圍第1至13項中任一項所記載之血液處理用珠粒，其中，前述多孔質珠粒的微孔徑5nm~100nm的積算微孔容量為0.5cm3/g以上，微孔徑100nm~200nm的積算微孔容量為0.2cm3/g以下。
  15. 如申請專利範圍第1至14項中任一項所記載之血液處理用珠粒，其中，由前述通式(1)所表示之單體，係選自於甲基丙烯酸2-甲氧基乙酯、甲基丙烯酸正丁酯、及甲基丙烯酸月桂酯所組成之群組中的至少一種。
  16. 如申請專利範圍第1至15項中任一項所記載之血液處理用珠粒，其中，自血液中除去超過1000Da未滿66000Da的疏水性蛋白質分子。
  17. 如申請專利範圍第1至16項中任一項所記載之血液處理用珠粒，其中，自血液中除去細胞激素及高遷移率族蛋白1(HMGB1)。
  18. 一種血液淨化器，其特徵係其具有申請專利範圍第1至17項中任一項所記載之血液處理用珠粒。
  19. 一種血液處理用珠粒，其係具有：多孔質珠粒、及被擔持於前述多孔質珠粒表面上之聚合物，其特徵係：前述多孔質珠粒，係由選自於丙烯酸系樹脂、苯乙烯系樹脂、及纖維素系樹脂所組成之群組中的至少一種樹脂所構成；前述聚合物，包含兩性離子型單體作為單體單元；前述兩性離子型單體，以構成前述聚合物之所有單體為基準，為10莫耳%以上30莫耳%以下。
  20. 如申請專利範圍第19項所記載之血液處理用珠粒，其中，前述血液處理用珠粒表面之氮原子的比例，以原子序3至92的原子總數為基準，原子百分比為0.2%以上0.9%以下。
  21. 如申請專利範圍第19或20項所記載之血液處理用珠粒，其中，前述兩性離子型單體，係選自於由下述式(2)及式(3)所表示之單體所組成之群組中的至少一種：
    Figure 108123151-A0202-13-0004-22
     式(2)中，R1為氫原子或甲基，Y為氧原子或-NH-，R2為-CH2(CH2)q-，q為1~5，R3及R4各自獨立地為氫原子或碳原子數1~4的烷基，R5為-CH2(CH2)m-，m為0~4，Z為-COO-或SO3-；【化3】
    Figure 108123151-A0202-13-0005-24
     式(3)中，R1為氫原子或甲基，Y為氧原子或-NH-，R2為-CH2(CH2)q-，q為1~5，R3、R4及R6各自獨立地為氫原子或碳原子數1~4的烷基，R5為-CH2(CH2)m-，m為0~4}。
  22. 如申請專利範圍第19至21項中任一項所記載之血液處理用珠粒，其中，前述聚合物進一步包含由下述式(4)所表示之單體作為單體單元：
    Figure 108123151-A0202-13-0005-25
     式(4)中，R7為氫原子或甲基，R8為-CH2(CH2)r-，r為1~5，R9為-CH2CtH2t+1，t為0~3。
  23. 如申請專利範圍第22項所記載之血液處理用珠粒，其中，前述聚合物係由前述兩性離子型單體、及前述式(4)之單體所構成。
  24. 如申請專利範圍第19至23項中任一項所記載之血液處理用珠粒，其中，前述式(4)中，r為1~3，t為0或1。
  25. 如申請專利範圍第19至24項中任一項所記載之血液處理用珠粒，其中，前述式(2)中，R1為甲基，q為1~3，R3及R4各自獨立地為甲基或乙基，m為0或1。
  26. 如申請專利範圍第19至25項中任一項所記載之血液處理用珠粒，其中， 前述兩性離子型單體，係選自於N-甲基丙烯醯氧基乙-N,N-二甲銨-α-N-甲基羧基甜菜鹼、氫氧化[2-(甲基丙烯醯氧基)乙基]二甲基(3-磺丙基)銨、氫氧化[3-(甲基丙烯醯胺基)丙基]二甲基(3-磺丙基)銨、及磷酸2-(甲基丙烯醯氧基)乙基2-(三甲銨)乙酯所組成之群組中的至少一種。
  27. 如申請專利範圍第19至26項中任一項所記載之血液處理用珠粒，其中，前述多孔質珠粒的微孔徑5nm~100nm的積算微孔容量為0.5cm3/g以上，微孔徑100nm~200nm的積算微孔容量為0.2cm3/g以下。
  28. 如申請專利範圍第19至27項中任一項所記載之血液處理用珠粒，其中，前述多孔質珠粒的體積平均粒徑為300μm~1000μm。
  29. 如申請專利範圍第19至28項中任一項所記載之血液處理用珠粒，其中，自血液中除去超過1000Da未滿66000Da的疏水性蛋白質分子。
  30. 如申請專利範圍第19至29項中任一項所記載之血液處理用珠粒，其中，自血液中除去細胞激素及高遷移率族蛋白1(HMGB1)。
  31. 一種血液淨化器，其特徵係其具有申請專利範圍第19至30項中任一項所記載之血液處理用珠粒。
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