CN108136112B - 多功能血液相容性多孔聚合物珠吸着剂 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及包含具有多个孔的至少一种聚合物的生物相容性聚合物系统，所述聚合物包含磺酸盐官能团，所述生物相容性聚合物系统被设计成吸附从小于0.5kDa至1,000kDa的广泛范围的基于蛋白质的毒素和带正电荷的离子(包括但不限于钾)。

Description

多功能血液相容性多孔聚合物珠吸着剂
政府权利
本文中公开的主题在由国家心肺血液研究所(The National Heart，Lung，andBlood Institute，NHLBI)授予的合同号HHSN268201600006C的政府支持下完成。本文中公开的主题还在由国防部小型企业革新研究部(The Department of Defense SmallBusiness Innovation Research，DOD-SBIR)授予的合同号W81XWH-12-C-0038的政府支持下完成。政府在本文中公开的主题中具有某些权利。
相关申请的交叉引用
本申请要求于2015年10月22日提交的美国临时专利申请No.62/245,071的优先权。该申请的内容在此通过引用并入。
技术领域
所公开的发明属于多孔聚合物吸着剂领域。所公开的发明还属于广泛降低血液和血液制品中可引起输血反应的污染物的领域；所述污染物包括但不限于钾、游离血红蛋白、细胞因子、生物活性脂质和免疫球蛋白。另外，所公开的发明属于在组织破坏之后通过灌注或血液灌注来广泛地去除污染物的领域；所述污染物包括但不限于钾、游离血红蛋白、游离肌红蛋白、细胞因子、生物活性脂质和免疫球蛋白。
背景技术
浓缩红细胞(packed red blood cell，pRBC)单位含有反应性供体抗体、游离血红蛋白、高细胞外钾水平和生物活性炎性介质，其可能在输血期间引起不良作用。这样的不良作用可包括非溶血性发热和变应性输血反应、非典型感染、同种异体免疫和潜在致命反应，例如输血相关的急性肺损伤(transfusion related acute lung injury，TRALI)。此外，在接受多次pRBC的患者(例如涉及创伤或正接受手术的那些)中和在致敏的易感性患者(例如处于重症照顾或正接受高风险手术的那些)中，输注风险提高。
由于很多生物响应调节剂(例如钾、游离血红蛋白和细胞因子)的浓度随储存持续时间而提高，因此储存的血液或血液制品的不良作用的可能性随时间提高。在血小板和pRBC的储存期间，残余的白细胞产生细胞因子，并且其可引起炎症、发热以及直接的血管和器官损伤。红细胞含有磷脂酰胆碱，以及胞质和膜磷脂酶A2，导致在储存期间溶血磷脂酰胆碱(lysoPC)的水平提高。RBC经历的结构和生化变化被描述为“储存病变”并且导致血红蛋白和钾逐渐损失。血浆游离血红蛋白可迅速地压倒触珠蛋白(haptoglobin)的清除能力，导致对脂质、蛋白质、内皮细胞、组织和肾近端小管的氧化损伤，并且导致在输注后耗竭一氧化氮(NO)。储存期间细胞外钾的提高导致高钾血症和心律失常的风险提高，对于大体积或“大量”输注以及在新生儿和婴儿中的输注而言特别是如此。
高钾血症描述其中血液中的钾水平超过5mEq/L浓度的病症，其中超过7mEq/L的浓度被认为是严重病例。中度高钾血症可以改变心脏的电节律，而严重的情况可能导致心脏停止跳动。除输血之外，高钾血症的另一个主要原因是组织破坏，其导致垂死细胞释放钾到血液循环中。组织破坏通常由创伤、烧伤、溶血、肿瘤细胞大量裂解、横纹肌溶解或大手术(例如心脏手术或心肺转流术(cardiopulmonary bypass，CPB))引起，其中严重的组织破坏导致更为严重的高钾血症病例。除释放钾到血液循环中之外，大量组织损伤的特征在于从受损肌肉组织释放大量肌红蛋白、从溶血红细胞释放血浆游离血红蛋白、从受损细胞释放损伤相关分子模式(damage associated molecular pattern，DAMP)因子，以及上调促炎和抗炎介质(例如细胞因子)。过量的游离肌红蛋白、游离血红蛋白和其他炎性介质可导致并发症，例如肾衰竭或甚至死亡。细胞因子的异常调节或DAMPS的释放可导致全身炎症反应综合征(systemic inflammatory response syndrome，SIRS)和多器官功能障碍(multi-organ dysfunction，MOD)。
目前，存在用于从存储的血液或血液制品中去除钾或去除抗体的现有技术。Kawasumi实验室已开发了单通在线钾吸附过滤器(single-pass in-line potassiumadsorption filter)来降低高钾血症风险和提高输血安全性。该过滤器通过将钾离子(K+)交换成钠离子(Na+)以降低储存的RBC单位中K+的浓度来发挥功能。在由Yamada等进行的体外研究中，通过重力过滤使用三种AS-3RBC单位中的每一种对10个过滤器进行测试。对于第一、第二和第三单位，钾的平均降低分别为97.5％、91.2％和64.4％。钾的降低伴随着钠平均提高33％，镁平均提高151.4％和总钙平均提高116.1％。在过滤之后，血浆血红蛋白不变。
Terai等发表的标题为“Development of a Potassium-Specific Adsorbent forDirect Hemoperfusion”的期刊文章描述了评估开发去除钾而无相关电解质异常的钠/钙/镁交换树脂混合物的研究。在写这篇文章时，在交换树脂上进行直接血液灌注能够降低升高的血清钾水平，但由于随后的电解质异常而尚未在临床上使用。在体内模型中评价交换树脂之前，已在体外进行批量实验以确定树脂混合物的钠∶钙∶镁的有效比例。来自该研究的结果表明，在通过交换树脂柱进行2小时直接血液灌注后无肾犬中的升高血浆钾水平从约6.7mEq/L降低至约3.5mEq/L，而钠、钙、镁、白蛋白、总蛋白或胆固醇的水平没有任何显著变化。还测量了血液灌注前和血液灌注后的血小板计数和血浆游离血红蛋白水平，其中血液灌注后血小板计数仅为血液灌注前水平的约45％，并且血浆游离血红蛋白水平没有显著变化。
标题为“Removal of immunoglobulins and leukocytes from biologicalfluids”的专利WO 2012118735A2公开了用于使生物流体耗竭免疫球蛋白和白细胞的装置、系统和方法。其描述了包含免疫球蛋白结合介质和白细胞耗竭过滤器元件的系统，其中结合介质由纤维素珠组成并被放置到过滤前血袋中。在一个实例中，将30g干重纤维素珠((4-MEP)HyperCelTM色谱吸着剂(Pall Corporation))放置在血袋中，向其中添加5日龄AS-3RBC单位，并用旋转混合器混合血袋。通过下游过滤器对RBC进行重力过滤，在此珠被捕获在免疫球蛋白结合介质室中，并使过滤的细胞通过纤维白细胞耗竭过滤器，之后收集并分析。白细胞含量降低5.17log，IgA降低81％，IgG降低98％，且IgM降低42％。在另一个实例中，对白细胞过滤器去除细胞因子的能力进行了检测。将两个单位的22至30日龄ABO相容性红细胞浓缩物合并在一起，并随后分成两批。将第一批与10mL PBS放置在包含约25至33g干重纤维素珠((4-MEP)HyperCelTM色谱吸着剂(Pall Corporation))的血袋中，并混合45分钟，并通过重力过滤使第二批通过BPF4高效率白细胞耗竭过滤器(Pall Corporation)。在此之后，对两个批次进行分析，并且发现在放置成与珠接触的等分试样中，白介素1-β(IL-1β)降低45.7％，白介素-6(IL-6)降低26.9％，白介素-8(IL-8)降低57.1％，并且组织坏死因子-α(TNF-α)降低49.9％。对于通过滤器的等分试样，IL-1β未降低，IL-6未降低，IL-8降低35.0％，并且TNF-α降低7.5％
在Silliman等的期刊文章中表明，浓缩RBC的储存前过滤去除HLA和HNA抗体，在动物TRALI模型中降低RBC上清液中的促炎活性。在所述研究中，过滤含有针对人淋巴细胞抗原(human lymphocyte antigen，HLA)-A2或人中性粒细胞抗原(human neutrophilantigen，HNA)-3a的抗体的血浆，并测量特异性HNA-3a和HLA-2a的致敏活性。向血浆添加OX27抗体，并使用TRALI的2事件动物模型对过滤进行分析。过滤来自31位已知具有针对HLA抗原之抗体的供体的RBC单位。此外，4种RBC单位经历标准白细胞降低。测量了PMN致敏活性、免疫球蛋白、HLA抗体和诱导TRALI的能力。显示血浆的过滤除去超过96％的IgG，以及针对HLA-A2和HNA-3a的抗体，包括其各自的致敏活性，并且减轻体内TRALI。在RBC单位的实验性过滤中，针对HLA抗原的抗体被去除，伴随着脂质致敏活性和脂质介导之TRALI的积累的抑制。
本文中描述的吸着剂材料被独特地设计成高效地从血液和血液制品中去除游离血红蛋白、抗体、生物活性脂质、细胞因子和钾。该聚合物是多功能性的，通过曲折路径、吸着、孔捕获和离子交换机制来保留所述生物分子。使用新化学过程来合成聚合物，其利用允许向芳环上并入磺酸基团而不使所有残余双键氧化的受控磺化操作。这允许聚合物基质保持蛋白质吸着和离子交换能力，同时仍留下可用于血液相容性改进修饰的残余官能团。磺化与残余双键保留之间的平衡对于制备有效的聚合物吸着剂至关重要。
多功能性聚合物与其他仅去除反应性蛋白质或仅去除钾的过滤器的区别之处是其能够同时去除二者而不牺牲对任一者的结合能力。另外，所述吸着剂能够在去除钾和抗体的同时去除细胞因子和炎性蛋白质部分。对于血液灌注应用，要求聚合物是血液相容性的。使用未活化部分促凝血酶原激酶时间(unactivated partial thromboplastin time，uPTT)测定作为血栓形成的量度，本文中所述的聚合物表现出最小活化，表明血浆样相互作用。这种聚合物适用于很多种应用，因为许多创伤、烧伤和大手术情况导致高钾血症、细胞因子风暴，并且需要输血。相对于使用多个单应用过滤器，使用一个多应用过滤器的能力具有许多优点。鉴于血液和血液制品的价值，非常期望使用使保留体积中的细胞损失最小化并且降低材料质量保证的复杂性的单个较小过滤器。
发明内容
在一些方面，本发明涉及包含至少一种聚合物的生物相容性聚合物系统，所述聚合物包含：(i)多个孔和(ii)磺酸盐官能团；所述聚合物系统能够吸附：(i)分子量为从小于约0.5kDa至约1,000kDa(或在一些实施方案中为约1kDa至约1,000kDa)的广泛范围的基于蛋白质的毒素，以及(ii)带正电荷的离子。一些聚合物系统具有
Figure GDA0002990242580000051
至
Figure GDA0002990242580000052
孔尺寸的总体积大于0.1cc/g且小于5.0cc/g干聚合物的聚合物孔结构。一些优选的聚合物是血液相容性的。聚合物系统具有固体支持物的形式。某些优选的聚合物系统具有球形珠的几何形状。另一些聚合物系统具有纤维、整体柱(monolithic column)、薄膜(film)、膜(membrane)或半透膜的形式。
在一些实施方案中，吸附的毒素包含一种或更多种由以下一种或更多种构成的炎性介质和刺激物：细胞因子、超抗原、单核因子、趋化因子、干扰素、蛋白酶、酶、包括缓激肽的肽、可溶性CD40配体、生物活性脂质、氧化脂质、无细胞血红蛋白、无细胞肌红蛋白、生长因子、糖蛋白、朊病毒、毒素、细菌毒素和病毒毒素、内毒素、药物、血管活性物质、外来抗原、抗体和带正电荷的离子。在一些优选实施方案中，带正电荷的离子是钾。
所述聚合物可通过产生合适多孔聚合物的任何本领域中已知的方式来制备。在一些实施方案中，所述聚合物使用悬浮聚合来制备。一些聚合物包含超高交联聚合物。某些球形珠具有生物相容性水凝胶涂层。在某些实施方案中，所述聚合物是已在保留任何未反应双键和氯甲基的残余官能团的温和条件下磺化的超高交联或大网络多孔聚合物珠的形式。未反应的双键或氯甲基可通过自由基或SN2型化学过程进行修饰以附接生物相容性和血液相容性的单体、交联剂或低分子量低聚物中的一种或更多种。
在一些实施方案中，多孔聚合物珠包含磺酸基团或其盐、磺酰氯或磺酸酯基团。包含磺酸基团或其盐、磺酰氯或磺酸酯基团的聚合物珠可通过使(i)含有未反应双键的预制多孔聚合物与(ii)含有磺酸基团或其盐以形成包含血液相容性乙烯基单体的混合物的可聚合乙烯基单体接枝共聚合来产生。
一些聚合物系统由含有磺酸基团或其盐的可聚合乙烯基单体构建，所述可聚合乙烯基单体在交联剂、血液相容性单体、单体和合适致孔剂存在下共聚合以产生含有磺酸盐官能团的多孔多聚聚合物。
形成某些聚合物并随后将其修饰成生物相容性的。一些修饰包括形成生物相容性表面涂层或层。
另一些方面包括灌注方法，其包括使生理流体一次通过或经由合适的体外回路(extracorporeal circuit)通过包含本文中所述生物相容性聚合物系统的装置。
另一方面涉及用于从生理流体中去除(i)小于0.5kDa至1,000kDa的广泛范围的基于蛋白质的毒素和(ii)带正电荷的离子的装置，其包含本文中所述的生物相容性聚合物系统。
附图说明
被包括在内以提供对本公开内容的进一步理解的附图被并入本说明书中并构成本说明书的一部分，对本公开内容的一些方面进行举例说明并且结合详细描述用于解释本公开内容的原理。与基本理解本公开内容和可实施本公开内容的多种方式所必需的相比，并不试图更详细地示出本公开内容的结构细节。在附图中：
图1、2和3呈现了CY15100和CY15102的log微分孔体积图。
图4、5和6示出了经修饰聚合物的log微分孔体积的图。
图7和8示出了聚合物CY1 5048和CY15049的log微分孔体积的图。
图9呈现了在单通过滤期间去除的初始游离血红蛋白的百分比，其由三次试验平均而来。
图10展示了血液中的过滤前和过滤后钾离子浓度，其由三次实验平均而来。
图11呈现了CY14144的动态再循环数据，其由7次试验平均而来。
具体实施方式
根据需要，本文中公开了本发明的一些详细实施方案；应理解，所公开的实施方案对可以以多种形式具体化的本发明仅是示例性的。因此，本文中公开的具体结构和功能细节不应被解释为限制，而仅被解释为用于教导本领域技术人员采用本发明的基础。下面的具体实例将使得能够更好地理解本发明。但是，其仅是作为指南而给出，并不意味着任何限制。
参照以下详细描述结合形成本公开内容一部分的附图和实例，可更容易地理解本发明。应理解，本发明不限于本文中描述和/或示出的特定材料、装置、方法、应用、条件或参数，并且本文中使用的术语仅是为了通过实例的方式对特定实施方案进行描述，并非旨在对所要求保护的发明进行限制。本文中使用的术语“多个/种”意指多于一个/种。当表达值的范围时，另一个实施方案包括从一个特定值和/或到另一个特定值。类似地，当值通过使用在前的“约”表示为近似值时，将理解，特定值形成另一个实施方案。所有范围都包括端值并且可组合。
应理解，本文中为清楚起见在单独实施方案的背景下描述的本发明的某些特征也可在单个实施方案中组合提供。反之，为简洁起见，在单个实施方案的背景下描述的本发明的各特征也可单独或以任何子组合提供。此外，对范围内所述值的提及包括在该范围内的每一个值和各个值。
以下定义旨在帮助理解本发明：
术语“生物相容性的”被定义为意指吸着剂能够与生理流体、活组织或生物体接触而在吸着剂与生理流体、活组织或生物体接触的时间期间不产生不可接受的临床变化。
术语“血液相容性的”被定义为生物相容性材料当与全血或血浆接触时产生临床上可接受的生理变化的情况。
本文中使用的术语“生理流体”是来源于身体的液体，并且可包括但不限于：鼻咽、口腔、食管、胃、胰腺、肝、胸膜、心包、腹膜、肠、前列腺、精液、阴道的分泌物，以及泪、唾液、肺或支气管的分泌物，黏液、胆汁、血液、淋巴、血浆、血清、滑液、脑脊液、尿，以及间质、细胞内和细胞外的流体，例如从烧伤处或创伤处渗出的流体。
本文中使用的术语“实验室或制造流体”被定义为在生命科学应用中使用的液体，其包括但不限于组织和细胞培养基和添加剂、化学或生物测定介质、样品制备缓冲液、生物制造介质、生长培养基和生物反应器介质。
本文中使用的术语“吸着剂(sorbent)”包括吸附剂(adsorbent)和吸收剂(absorbent)。
出于本发明的目的，术语“吸(sorb)”被定义为“通过吸收和吸附获得(taking up)和结合”。
出于本发明的目的，术语“灌注”被定义为使生理流体一次通过或经由合适的体外回路通过含有多孔聚合物吸附剂的装置以从流体中去除毒性分子。
术语“血液灌注”是其中生理流体为血液的特殊灌注情况。
术语“分散剂”或“分散试剂”被定义为赋予对悬浮在流化介质中的不混溶性液滴的细粒状阵列稳定作用的物质。
术语“模拟肝素的聚合物”是指与肝素具有相同的抗凝和/或抗血栓形成特性的任何聚合物。
术语“大网络合成(macroreticular synthesis)”被定义为在惰性沉淀剂存在下使单体聚合成聚合物，所述惰性沉淀剂迫使正生长的聚合物分子在由相平衡决定的一定分子尺寸下离开单体液体以得到球形或几乎球形对称的固体纳米尺寸化微凝胶颗粒，其聚集在一起以得到具有开放单元结构的物理孔的珠[美国专利4,297,220，Meitzner和Oline，1981年10月27日；R.L.Albright，Reactive Polymers，4，155-174(1986)]。
术语“超高交联的”描述其中单重复单元的连接度(connectivity)大于2的聚合物。超高交联聚合物通过使溶胀或溶解的聚合物链与大量刚性桥接间隔物交联来制备，而不是单体的共聚合。交联剂可包括芳烃的二(氯甲基)衍生物、甲缩醛、单氯二甲基醚及其他在存在弗里德-克拉夫茨催化剂(Friedel-Crafts catalyst)的情况下与聚合物反应的双官能化合物[Tsyurupa，M.P.，Z.K.Blinnikova，N.A.Proskurina，A.V.Pastukhov,L.A.Pavlova和V.A.Davankov.″Hypercrosslinked Polystyrene：The First Nanoporouspolymeric Material.″Nanotechnologies in Russia 4(2009)：665-75.]。
一些优选的聚合物包含来自选自以下的一种或更多种单体的残基、含有选自以下的单体的残基、或其混合物：丙烯腈、烯丙基醚、烯丙基缩水甘油醚、丙烯酸丁酯、甲基丙烯酸丁酯、丙烯酸鲸蜡酯、甲基丙烯酸鲸蜡酯、3，4-二羟基-1-丁烯、二季戊四醇二丙烯酸酯、二季戊四醇二甲基丙烯酸酯、二季戊四醇四丙烯酸酯、二季戊四醇四甲基丙烯酸酯、二季戊四醇三丙烯酸酯、二季戊四醇三甲基丙烯酸酯、二乙烯基苯、二乙烯基甲酰胺、二乙烯基萘、二乙烯基砜、3，4-环氧-1-丁烯、1，2-环氧-9-癸烯、1，2-环氧-9-己烯、丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸乙酯、乙基苯乙烯、乙基乙烯基苯、甲基丙烯酸缩水甘油酯、丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸甲酯、丙烯酸辛酯、甲基丙烯酸辛酯、季戊四醇二丙烯酸酯、季戊四醇二甲基丙烯酸酯、季戊四醇四丙烯酸酯、季戊四醇四甲基丙烯酸酯、季戊四醇三丙烯酸酯、季戊四醇三甲基丙烯酸酯、苯乙烯、三羟甲基丙烷二丙烯酸酯、三羟甲基丙烷三甲基丙烯酸酯、三羟甲基丙烷三丙烯酸酯、三羟甲基丙烷三甲基丙烯酸酯、三乙烯基苯、三乙烯基环己烷、乙酸乙烯酯、乙烯基苄醇、4-乙烯基-1-环己烯1，2-环氧化物、乙烯基甲酰胺、乙烯基萘、2-乙烯基环氧乙烷和乙烯基甲苯。
本发明的一些实施方案使用有机溶剂和/或聚合物致孔剂作为致孔剂或成孔剂，并且产生的在聚合期间诱导的相分离产生多孔聚合物。一些优选的致孔剂选自以下或是由以下的任意组合构成的混合物：苄醇、环己烷、环己醇、环己酮、癸烷、邻苯二甲酸二丁酯、邻苯二甲酸二-2-乙基己酯、二-2-乙基己基磷酸、乙酸乙酯、2-乙基-1-己酸、2-乙基-1-己醇、正庚烷、正己烷、乙酸异戊酯、异戊醇、正辛烷、戊醇、聚(丙二醇)、聚苯乙烯、聚(苯乙烯-co-甲基丙烯酸甲酯)、四氢化萘、甲苯、三-正丁基磷酸酯、1，2，3-三氯丙烷、2,2,4-三甲基戊烷、二甲苯。
在另一个实施方案中、分散剂选自：羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、聚(二乙基氨基乙基丙烯酸酯)、聚(二乙基氨基乙基甲基丙烯酸酯)、聚(二甲基氨基乙基丙烯酸酯)、聚(二甲基氨基乙基甲基丙烯酸酯)、聚(丙烯酸羟乙酯)、聚(甲基丙烯酸羟乙酯)、聚(丙烯酸羟丙酯)、聚(甲基丙烯酸羟丙酯)、聚(乙烯醇)、聚(丙烯酸)的盐、聚(甲基丙烯酸)的盐、及其混合物。
优选的吸着剂是生物相容性的。在另一个实施方案中，聚合物是生物相容性的。在另一个实施方案中，聚合物是血液相容性的。在另一个实施方案中，生物相容性聚合物是血液相容性的。在另一个实施例中，聚合物的几何形状是球形珠。
在另一个实施方案中，生物相容性聚合物包含聚(N-乙烯基吡咯烷酮)。
多孔聚(苯乙烯-co-二乙烯基苯)树脂上的涂层/分散剂将赋予材料以改善的生物相容性。
在另一个实施方案中，可在血液相容性水凝胶涂层的形成中使用由以下组成的一组交联剂：二季戊四醇二丙烯酸酯、二季戊四醇二甲基丙烯酸酯、二季戊四醇四丙烯酸酯、二季戊四醇四甲基丙烯酸酯、二季戊四醇三丙烯酸酯、二季戊四醇三甲基丙烯酸酯、二乙烯基苯、二乙烯基甲酰胺、二乙烯基萘、二乙烯基砜、季戊四醇二丙烯酸酯、季戊四醇二甲基丙烯酸酯、季戊四醇四丙烯酸酯、季戊四醇四甲基丙烯酸酯、季戊四醇三丙烯酸酯、季戊四醇三甲基丙烯酸酯、三羟甲基丙烷二丙烯酸酯、三羟甲基丙烷二甲基丙烯酸酯、三羟甲基丙烷三丙烯酸酯、三羟甲基丙烷三甲基丙烯酸酯、三乙烯基苯、三乙烯基环己烷、及其混合物。
在一些实施方案中，聚合物是包含至少一种交联剂和至少一种分散剂的聚合物。分散剂可以是生物相容性的。分散剂可选自例如以下的化学品、化合物或材料：羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、聚(二乙基氨基乙基丙烯酸酯)、聚(二乙基氨基乙基甲基丙烯酸酯)、聚(二甲基氨基乙基丙烯酸酯)、聚(二甲基氨基乙基甲基丙烯酸酯)、聚(丙烯酸羟乙酯)、聚(甲基丙烯酸羟乙酯)、聚(丙烯酸羟丙酯)、聚(甲基丙烯酸羟丙酯)、聚(乙烯醇)、聚(丙烯酸)的盐、聚(甲基丙烯酸)的盐、及其混合物；交联剂选自二季戊四醇二丙烯酸酯、二季戊四醇二甲基丙烯酸酯、二季戊四醇四丙烯酸酯、二季戊四醇四甲基丙烯酸酯、二季戊四醇三丙烯酸酯、二季戊四醇三甲基丙烯酸酯、二乙烯基苯、二乙烯基甲酰胺、二乙烯基萘、二乙烯基砜、季戊四醇二丙烯酸酯、季戊四醇二甲基丙烯酸酯、季戊四醇四丙烯酸酯、季戊四醇四甲基丙烯酸酯、季戊四醇三丙烯酸酯、季戊四醇三甲基丙烯酸酯、三羟甲基丙烷二丙烯酸酯、三羟甲基丙烷二甲基丙烯酸酯、三羟甲基丙烷三丙烯酸酯、三羟甲基丙烷三甲基丙烯酸酯、三乙烯基苯、三乙烯基环己烷、及其混合物。优选地，聚合物与涂层的形成同时发生，其中分散剂被化学结合或缠结在聚合物表面上。
在另一个实施方案中，生物相容性聚合物涂层选自：聚(甲基丙烯酸羟乙酯)、聚(丙烯酸羟乙酯)、聚(甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯)、聚(丙烯酸)的盐、聚(甲基丙烯酸酸)的盐、聚(甲基丙烯酸二乙基氨基乙酯)、聚(甲基丙烯酸羟丙酯)、聚(丙烯酸羟丙酯)、聚(N-乙烯基吡咯烷酮)、聚(乙烯醇)、及其混合物。在另一个实施方案中，盐可以是钠盐和钾盐，并且在另一个实施方案中，盐是水溶性盐。
在另一个实施方案中，生物相容性低聚物涂层选自：聚(甲基丙烯酸羟乙酯)、聚(丙烯酸羟乙酯)、聚(甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯)、聚(丙烯酸)的盐、聚(甲基丙烯酸酸)的盐、聚(甲基丙烯酸二乙基氨基乙酯)、聚(甲基丙烯酸羟丙酯)、聚(丙烯酸羟丙酯)、聚(N-乙烯基吡咯烷酮)、聚(乙烯醇)、及其混合物。在另一个实施方案中，盐可以是钠盐和钾盐，并且在另一个实施方案中，盐是水溶性盐。
本发明的生物相容性吸着剂组合物由多个孔构成。生物相容性吸着剂被设计成吸附从小于0.5kDa至1,000kDa的广泛范围的毒素。尽管不希望受理论束缚，但是认为吸着剂通过将预定分子量的分子隔离在孔内来发挥作用。可被聚合物吸附/吸收的分子的尺寸将随着聚合物孔尺寸的增大而增大。反之，当孔尺寸增大超过用于吸附给定分子的最佳孔尺寸时，所述蛋白质的吸附可降低或将降低。
在某些方法中，固体形式是多孔的。一些固体形式的特征在于具有
Figure GDA0002990242580000112
至
Figure GDA0002990242580000111
孔尺寸的总体积大于0.1cc/g且小于5.0cc/g干聚合物的孔结构。
在某些实施方案中，聚合物可以以直径为0.1微米至2厘米的珠形式制备。某些聚合物是粉末、珠或者其他规则或不规则形状颗粒物的形式。
在一些实施方案中，多种固体形式包含直径为0.1微米至2厘米的颗粒。
在一些方法中，不期望的分子是由以下构成的炎性介质和刺激物：细胞因子、超抗原、单核因子、趋化因子、干扰素、蛋白酶、酶、包括缓激肽的肽、可溶性CD40配体、生物活性脂质、氧化脂质、无细胞血红蛋白、损伤相关分子模式(DAMP)、病原体相关分子模式分子(PAMP)、无细胞肌红蛋白、生长因子、糖蛋白、朊病毒、毒素、细菌毒素和病毒毒素、内毒素、药物、血管活性物质、外来抗原、抗体和带正电荷的离子(包括但不限于钾)。
在一些方法中，抗体可以是免疫球蛋白A(IgA)、免疫球蛋白D(IgD)、免疫球蛋白E(IgE)、免疫球蛋白D(IgG)、免疫球蛋白D(IgM)和/或免疫球蛋白片段或亚基。
DAMP已与无数的综合征和疾病相关。这些包括来自创伤、烧伤、创伤性脑损伤和侵入性手术的并发症，以及器官特异性疾病，例如肝病、肾透析并发症和自身免疫病。DAMP是宿主分子，其可启动并延续非感染性SIRS并加剧感染性SIRS。DAMP是在生理条件下在细胞内的多样化分子家族，并且许多是核蛋白或胞质蛋白。DAMP可以分为两组：(1)当在细胞应激、损害或损伤期间释放、分泌、修饰或暴露在细胞表面上时在活细胞(例如HMGB1)中执行非炎性功能并获得免疫调节性特性的分子；或(2)警报素(alarmin)，即具有细胞因子样功能的分子(例如β-防御素和抗菌肽(Cathelicidin))，其可在细胞中储存并且在细胞裂解之后被释放，随之其有助于炎性应答。当在组织损伤后被释放在细胞外或暴露在细胞表面上时，其从还原性环境转移至氧化性环境，这影响其活性。此外，在坏死之后，线粒体DNA片段和核DNA片段被释放在细胞外，变成DAMP。
DAMP(例如HMGB-1、热休克蛋白和S100蛋白)通常见于细胞内并且通过组织损伤而被释放。DAMP作为内源性危险信号用于促进并加剧炎性应答。HMGB-1是在应激条件下释放的非组蛋白核蛋白。细胞外HMGB-1是组织坏死的指示物，并且已与脓毒症和多器官功能障碍综合征(multiple organ dysfunction syndrome，MODS)的风险提高相关。S100 A8(颗粒蛋白A，MRP8)和A9(颗粒蛋白B\，MRP14)同二聚体和异二聚体与TLR4/脂多糖受体复合物结合并直接通过其传导信号，在此其变成激活免疫细胞和血管内皮的危险信号。降钙素原是由细菌引起的严重脓毒症的标志物，并且其向循环中的释放指示脓毒症的程度。血清淀粉样蛋白A(serum amyloid A，SAA)(一种急性期蛋白)主要由肝细胞响应于损伤、感染和炎症而产生。在急性炎症期间，血清SAA水平可上升1000倍。SAA对中性粒细胞具有趋化性，并诱导促炎细胞因子的产生。热休克蛋白(heat shock proteins，HSP)是由细胞响应于暴露于应激性条件而产生的蛋白质家族并且根据其分子量命名(10、20-30、40、60、70、90)。标记蛋白质降解的小8-千道尔顿蛋白质泛素也具有热休克蛋白的特征。肝细胞瘤源性生长因子(hepatoma-derived growth factor，HDGF)尽管其名称但是其是一种由神经元表达的蛋白质。HDGF可通过非经典途径由神经元主动释放并由坏死细胞被动释放。例如补体因子3和5的另一些因子作为针对病原体的宿主防御的一部分被激活，但也可导致脓毒症的不良后果。过度的、持续的细胞因子和DAMP循环水平导致器官损伤，并鉴定多器官功能障碍(MOD)以及社区获得性肺炎和脓毒症死亡的风险最高的那些患者。
PAMP包括脂多糖、脂肽、脂磷壁酸、肽聚糖、核酸(例如双链RNA)、毒素和鞭毛蛋白，并且可在宿主中触发免疫应答(例如固有免疫系统)以对抗感染，从而导致产生高水平的炎性介质和抗炎介质，例如细胞因子。PAMP和高细胞因子水平以及直接组织损伤(创伤、烧伤等)可损伤组织，引起损伤相关分子模式(DAMP)分子被细胞外释放到血流中。DAMP是广泛类别的内源性分子，其与PAMP类似，通过模式识别受体(pattern recognition receptor，PRR)如Toll样受体(Toll-like receptor，TLR)触发免疫应答。
优选的吸着剂包括由交联剂与一种或更多种以下可聚合单体的反应获得的随后磺化以形成磺酸盐的交联聚合物材料：丙烯腈、丙烯酸丁酯、甲基丙烯酸丁酯、丙烯酸鲸蜡酯、甲基丙烯酸鲸蜡酯、二乙烯基苯、丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸乙酯、乙基苯乙烯、丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸甲酯、丙烯酸辛酯、甲基丙烯酸辛酯、苯乙烯、乙烯基苄醇、乙烯基甲酰胺、乙烯基萘或乙烯基甲苯。
在一些实施方案中，含有～SO3Na基团或～SO3H基团的可自由基聚合乙烯基单体可用于与包含可聚合双键的多孔聚合物进行接枝共聚合。这些单体可选自4-苯乙烯磺酸钠盐、乙烯基磺酸钠盐、2-丙烯酰氨基-2-甲基-1-丙烷磺酸、2-丙烯酰氨基-2-甲基-1-丙烷磺酸钠盐、3-磺丙基丙烯酸钠盐、3-磺丙基甲基丙烯酸钠盐、[2-(甲基丙烯酰氧基)乙基]二甲基-(3-磺丙基)氢氧化铵、N-(3-磺丙基)-N-(甲基丙烯酰氧基乙基)-N,N-二甲基铵甜菜碱、对苯乙烯磺酰氯、或其任意组合。此外，可在二乙烯基苯存在下使对苯乙烯磺酰氯聚合，并用氢氧化钠溶液水解以直接产生具有-SO3Na基团的聚(苯乙烯-co-二乙烯基苯)多孔材料。
在另一个实施方案中，本发明涉及由用于制备聚合物的至少一种交联剂和至少一种分散剂构成的磺化聚合物，在此分散剂在聚合物上形成生物相容性表面。
在一个实施方案中，本发明的多孔聚合物通过在水相分散剂存在下在自由基引发下在配制的水相中进行悬浮聚合来制备，选择所述水相分散剂以向形成的聚合物珠提供生物相容性和血液相容性的外表面。所得珠的磺化产生涂覆有血液相容性水凝胶的离子交换树脂。通过用适当选择的致孔剂(成孔剂)和合适的用于聚合的时间-温度分布进行大网络合成以产生合适的孔结构来将珠制成多孔的。随后在已形成的网络中引入磺酸基团形成磺酸盐内核(离子交换树脂)和血液相容性外水凝胶外部。对用于磺化的反应条件的合适选择允许保存或表达(通过保护基团)外部水凝胶的血液相容性性质。
在另一个实施方案中，可通过进一步接枝生物相容性和血液相容性的单体或低分子量低聚物来将通过悬浮聚合制备的聚合物制成生物相容性和血液相容性的。已经表明，自由基聚合操作不消耗引入共聚合的DVB的所有乙烯基。平均地，约30％的DVB物质无法用作交联桥，并且通过两个乙烯基中的仅一个参与网络。因此，相对高量的乙烯基侧基的存在是大孔吸附剂的特征性特征。可预期这些乙烯基侧基优选地暴露于聚合物珠的表面，并且其大孔应容易地可用于化学修饰。大孔DVB共聚物表面的化学修饰依赖于表面暴露的乙烯基侧基的化学反应，并且旨在将这些基团转化为更加亲水性的官能团。这种通过单体和/或交联剂或低分子量低聚物的自由基接枝的转化提供具有血液相容性特性的初始疏水性吸附材料。随后将磺酸基团引入已形成的网络中形成磺酸盐内核(离子交换树脂)和血液相容性外水凝胶外部。对用于磺化的反应条件的合适选择允许保存或表达(通过保护基团)外部水凝胶的血液相容性性质。
另一个实施方案由以下组成：使长的亲水性聚合物链结合到珠表面上，这应阻止血细胞与磺化聚苯乙烯表面之间的接触。这可通过自由基或SN2型化学过程来实现。超高交联聚苯乙烯的显著特性有利于吸着剂珠表面的化学修饰(其是上述修饰中的情况)；即聚合物的反应性官能团主要位于其表面上。超高交联聚苯乙烯通常通过用大量双官能化合物使聚苯乙烯链交联来制备，所述双官能化合物特别是携带两个反应性氯甲基的那些。后者根据弗里德-克拉夫茨反应(Friedel-Crafts reaction)在两步反应中使相邻聚苯乙烯链的两个苯基烷基化，产生两个HCl分子并形成交联桥。在交联反应期间，形成的三维网络获得刚性。这种特性逐渐降低交联反应的第二步的速率，因为初始交联剂的第二侧基官能团的活动性降低使得添加用于烷基化反应的合适第二配偶体越来越困难。这尤其是发生暴露在珠表面的第二官能团的特征。因此，在最终超高交联聚合物中的未反应氯甲基侧基中，最大部分的基团(如果不是大部分基团的话)位于珠表面上(或位于大孔表面上)。这种情况使得可主要通过将上述氯甲基引入允许附接生物相容性和血液相容性的单体和/或交联剂或低分子量低聚物的不同化学反应来修饰聚合物珠的表面。随后将磺酸基团引入已形成的网络中形成磺酸盐内核(离子交换树脂)和血液相容性外水凝胶外部。对用于磺化的反应条件的合适选择允许保存或表达(通过保护基团)外部水凝胶的血液相容性性质。
在另一个实施方案中，自由基聚合引发剂最初被添加至分散的有机相，而不是如悬浮聚合中典型的那样添加至水性分散介质。在聚合期间，许多具有链端自由基的生长聚合物链显现在相界面并且可引发在分散介质中的聚合。此外，例如过氧化苯甲酰的自由基引发剂相对较慢地产生自由基。这种引发剂在珠形成期间即使在数小时的聚合之后也仍仅部分消耗。这种引发剂容易向珠表面移动，并且活化珠的二乙烯基苯部分的表面暴露的乙烯基侧基，因此引发接枝：在反应已进行一段时间后添加的其他单体的聚合。因此，在将单体微滴转化成聚合物珠期间可发生自由基接枝，从而引入赋予生物相容性或血液相容性的单体和/或交联剂或低分子量低聚物作为表面涂层。随后将磺酸基团引入已形成的网络中形成磺酸盐内核(离子交换树脂)和血液相容性外水凝胶外部。对用于磺化的反应条件的合适选择允许保存或表达(通过保护基团)外部水凝胶的血液相容性性质。
在另一个实施方案中，可通过自由基或SN2型化学过程来修饰已经在保留残余官能团(例如未反应双键或氯甲基)的温和条件下磺化的超高交联或大网络多孔聚合物珠(包括商业化形式)，这将允许附接生物相容性和血液相容性的单体和/或交联剂或低分子量低聚物。在各种“温和”磺化剂中，已知硫酸乙酰基酯(由98％浓硫酸和乙酸酐在低温下制备)对基于DVB或苯乙烯的聚合物材料非常高效。磺化通常使用等摩尔量的硫酸乙酰基酯和DVB或基于苯乙烯的聚合物在50℃下进行数个小时。磺化主要发生在苯环上并且未反应的双键(在基于DVB的交联聚合物多孔珠中)将被保留用于进一步的官能化。通常在用硫酸乙酰基酯磺化后，聚合物被转化为-SO3Na形式，并且可与N-乙烯基吡咯烷酮或其他血液相容性单体和/或交联剂或低分子量低聚物(以过氧化苯甲酰作为引发剂本体)或在水溶液中(使用过硫酸钠引发剂)接枝共聚合。作为一个实例，用聚(N-乙烯基吡咯烷酮)“涂覆”所得的磺化聚合物以产生能够从生理流体中去除K+阳离子的血液相容性材料。
本发明的一些实施方案涉及包含-SO3Na基团的多孔聚合物珠的直接合成。可在交联剂单体(例如DVB、双丙烯酰胺、双-(甲基)丙烯酸酯等)和合适致孔剂存在下使任何包含-SO3Na(或-SO3H)基团的可聚合乙烯基单体聚合来产生包含上述官能团(-SO3Na或SO3H)的多孔聚合物珠。还可在致孔剂存在下使包含SO3Na或SO3H基团的乙烯基单体与血液相容性单体(NVP.2-HEMA等)共聚合以产生包含-SO3Na基团的血液相容性多孔珠。
本发明的另一个实施方案涉及通过使预制的多孔聚合物(包含未反应的双键)与包含-SO3Na或-SO3H基团的可聚合乙烯基单体(与合适血液相容性乙烯基单体的混合物)接枝共聚合来制备包含SO3Na基团的多孔聚合物珠。这样的单体可以是乙烯基磺酸Na盐、4-苯乙烯磺酸Na盐等。
血液灌注和灌注装置由多孔聚合物珠在流通式容器(flow-through container)中的填充珠床组成，所述容器在出口端和入口端均安装有将珠床保持在容器内的保留器筛网(retainer screen)，或安装有用于在混合后收集珠的后续保留器筛网。血液灌注和灌注操作通过使全血、血浆或生理液体通过填充珠床来进行。在通过珠床灌注期间，毒性分子通过吸着、曲折路径和/或离子交换机制被保留，而流体的其余部分和完整细胞组分以浓度基本不变地通过。
在另一些实施方案中，在线过滤器由多孔聚合物珠在流通式容器中的填充珠床构成，所述容器在出口端和入口端均安装有将珠床保持在容器内的保留器筛网。使pRBC通过重力从储存袋一次通过填充珠床，在此期间，毒性分子通过吸着、曲折路径和/或离子交换机制被保留，而流体的其余部分和完整细胞组分以浓度基本不变地通过。
可用于本发明(原样或在进一步修改之后)的某些聚合物是由苯乙烯、二乙烯基苯、乙基乙烯基苯以及丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯单体的可聚合单体制备的大孔聚合物，例如以下按制造商列出的那些。Rohm and Haas Company(现为Dow Chemical Company的一部分)：大孔聚合物吸着剂，例如AmberliteTM XAD-1、AmberliteTM XAD-2、AmberliteTM XAD-4、AmberliteTM XAD-7、AmberliteTM XAD-7HP、AmberliteTM XAD-8、AmberliteTM XAD-16、AmberliteTM XAD-16HP、AmberliteTM XAD-18、AmberliteTM XAD-200、AmberliteTM XAD-1180、AmberliteTMXAD-2000、AmberliteTMXAD-2005、AmberliteTM XAD-2010、AmberliteTMXAD-761和AmberliteTM XE-305；以及色谱级吸着剂，例如AmberchromTM CG 71，s，m，c、AmberchromTM CG 161，s，m，c、AmberchromTMCG 300，s，m，c和AmberchromTMCG 1000，s，m，c。Dow Chemical Company：DowexTM OptiporeTM L-493、DoweXTMOptiporeTMV-493、DoweXTMOptiporeTMV-502、DowexTM OptiporeTM L-285、DowexTM OptiporeTM L-323和DowexTMOptiporeTMV-503。Lanxess(之前为Bayer和Sybron)：LewatitTM VPOC 1064 MD PH、LewatitTM VPOC 1163、LewatitTMOC EP 63、LewatitTMS 6328A、LewatitTMOC 1066和LewatitTM 60/150 MIBK。Mitsubishi Chemical Corporation：DiaionTM HP 10、DiaionTMHP 20、DiaionTM HP 21、DiaionTM HP 30、DiaionTM HP 40、DiaionTM HP 50、DiaionTM SP70、DiaionTM SP 205、DiaionTM SP 206、DiaionTM SP 207、DiaionTM SP 700、DiaionTM SP 800、DiaionTM SP 825、DiaionTM SP 850、DiaionTM SP 875、DiaionTM HP 1MG、DiaionTM HP 2MG、DiaionTM CHP 55A、DiaionTM CHP 55Y、DiaionTM CHP 20A、DiaionTM CHP 20Y、DiaionTM CHP2MGY、DiaionTM CHP 20P、DiaionTM HP 20SS、DiaionTM SP 20SS、DiaionTM SP 207SS。Purolite Company：PurosorbTM AP 250和PurosorbTM AP 400，以及Kaneka Corp.Lixelle珠。
本公开内容的组合物可吸附多种蛋白质。这些蛋白质中的一些及其分子量示于下表中。
Figure GDA0002990242580000171
Figure GDA0002990242580000181
以下实施例旨在是示例性的而非限制性的。
实施例1：基础吸着剂合成CY12004、CY15042、CY15044、CY15045和CY15077
一般性描述和下面的详细描述仅是示例性和说明性的，并不限制如所附权利要求书中限定的本发明。根据本文中提供的本发明的详细描述，本发明的其他方面对于本领域技术人员将是明显的。
反应器设置：使用不锈钢凸缘夹具和PFTE垫片将4颈玻璃盖固定于3000mL带夹套的圆柱形玻璃反应容器。该盖安装有PFTE搅拌器轴承、RTD探针适配器和水冷回流冷凝器。将具有5个45°搅动器的不锈钢搅拌轴安装穿过搅拌器轴承并插入到数字顶置搅拌器中。将RTD探针安装穿过对应的适配器，并连接至PolyStat循环加热和冷却单元。使用相容性管道将反应容器夹套的入口和出口连接到PolyStat上的合适端口。盖中未使用的端口用于给反应器充电，并且在所有其他时间被堵塞。
聚合：水相和有机相的组成分别示于下表I和表II中。在两个单独的锥形瓶中将超纯水分成大致相等的部分，每个锥形瓶包含经PFTE涂覆的磁性搅拌棒。将20℃在4％水溶液中水解度为85.0至89.0mol百分比且黏度为23.0至27.0cP的聚(乙烯醇)(PVA)分散到第一烧瓶中的水中并在搅拌下在热板上加热至80℃。将盐(参见表1，MSP、DSP、TSP和亚硝酸钠)分散到第二烧瓶中的水中并在搅拌下在热板上加热至80℃。开始经由反应容器夹套从PolyStat循环传热流体，并将流体温度加热至60℃。一旦PVA和盐溶解，使用玻璃漏斗将这两种溶液装入反应器中，一次一种。使数字顶置搅拌器通电，并将rpm设定为在有机相添加之后形成合适微滴尺寸的值。将釜中水相的温度设定为70℃。有机相如下制备而成：在2L锥形瓶中将过氧化苯甲酰(BPO)添加至二乙烯基苯(DVB)和苯乙烯并旋转直至完全溶解。向烧瓶中添加2,2,4-三甲基戊烷和甲苯，将其旋转以混合均匀。一旦反应器中水相的温度达到70℃，使用窄颈玻璃漏斗将有机相加入到反应器中。在有机物添加之后，反应体积的温度下降。开始PolyStat的温度程序：在30分钟中将反应体积从60℃加热至77℃，在30分钟中从77℃加热至80℃，使温度保持在80℃持续960分钟，并在60分钟中冷却至20℃。一旦反应达到标识点(在反应温度达到80℃后约1小时)通过玻璃分液漏斗滴加1-乙烯基-2-吡咯烷酮(VP)。注意：用于制备聚合物CY15042的温度程序不同，如下进行：反应体积在30分钟中从55℃加热至62℃，在30分钟中从62℃加热至65℃，在65℃下保持1320分钟，在30分钟中从65℃加热至82℃，在30分钟中从82℃加热至85℃，在85℃下保持60分钟，然后在60分钟中冷却至20℃。
Figure GDA0002990242580000191
Figure GDA0002990242580000201
Figure GDA0002990242580000202
一般性描述和下面的详细描述仅是示例性和说明性的，并不限制如所附权利要求书中限定的本发明。根据本文中提供的本发明的详细描述，本发明的其他方面对于本领域技术人员将是明显的。
后处理(work-up)：标记反应器中的反应体积水平。停止顶置搅拌器搅动，将残余液体从反应器中虹吸出，并在室温下用超纯水将反应器填充至标记。重新开始顶置搅拌器搅动，并尽可能快地将浆料加热至70℃。30分钟后，停止搅动，并将残余液体虹吸出。以这种方式将聚合物珠洗涤五次。在最后的洗涤期间，将浆料温度冷却至室温。在最后的水洗之后，以相同的方式用99％异丙醇(IPA)洗涤聚合物珠。将99％IPA虹吸出并用70％IPA代替，之后将浆料转移到干净的4L玻璃容器中。除非另外指出，否则根据需要，将聚合物在不锈钢管中汽提8小时，在70％IPA中再湿润，转移到DI水中，筛分以仅获得直径为300至600μm的珠的部分并在100℃下干燥，直至观察到干燥没有进一步的重量损失。
通过氮解吸等温线对聚合物CY12004、CY15042、CY15044和CY15045测量的累积孔体积数据分别示于下表III、IV、V和VI中。通过汞压入孔隙率测定法对聚合物CY15077测量的累积孔体积数据示于下表VII中。
Figure GDA0002990242580000211
Figure GDA0002990242580000212
Figure GDA0002990242580000221
Figure GDA0002990242580000222
Figure GDA0002990242580000231
实施例2：聚合物修饰CY15087
一般性描述和下面的详细描述仅是示例性和说明性的，并不限制如所附权利要求书中限定的本发明。根据本文中提供的本发明的详细描述，本发明的其他方面对于本领域技术人员将是明显的。
N-乙烯基吡咯烷酮官能化：基础聚合物CY15077在官能化之前未经汽提或筛分。在基础聚合物的后处理期间，完成在50℃下进行两次99％IPA洗涤，与在RT下洗涤一次相对。在IPA洗涤之后，将聚合物用过量的DI水洗涤三次。将润湿的CY15077聚合物珠添加至安装有经Teflon涂覆的搅拌器的1L带夹套玻璃反应釜中，所述反应釜含有450mL DI水、50.0gN-乙烯基吡咯烷酮单体和1.5g过硫酸钠。使反应在75℃下进行24小时，搅拌速度设定为100RPM。在完成后，将聚合物珠在70℃下用500mL DI水洗涤5次，在不锈钢管中汽提8小时，在70％IPA中再湿润，转移到DI水中，筛分以仅获得直径为300至600μm的珠的部分，并在100℃下干燥，直到没有观察到干燥的进一步重量损失。产量为95.5g聚合物CY15087。通过XPS测量的原子浓度并通过汞压入孔隙率测定法测量的累积孔体积数据分别示于表VIII和IX中。
Figure GDA0002990242580000241
Figure GDA0002990242580000251
实施例3：聚合物修饰CY15100和CY15102
一般性描述和下面的详细描述仅是示例性和说明性的，并不限制如所附权利要求书中限定的本发明。根据本文中提供的本发明的详细描述，本发明的其他方面对于本领域技术人员将是明显的。
磺化操作：将经干燥的基础聚合物添加至1L带夹套的玻璃反应器，所述反应器装备有经Teflon涂覆的搅动器。向包含基础聚合物的反应器添加浓硫酸(98％)和发烟硫酸(硫酸中20％SO3)的混合物。在以100RPM恒定搅动下在90℃下进行反应持续24小时。
后处理：使反应体积冷却至室温(RT)，并将其缓慢添加到具有过量至少1L冰冷DI水的化学玻璃烧杯中。将磺化聚合物在RT下用过量DI水洗涤，直至上清液达到中性pH。然后，将得到的聚合物用100mL的1M NaOH(aq)在RT下处理1小时以将聚合物结合的～SO3H转化为～SO3Na基团。将聚合物再次在RT下用过量的DI水洗涤，直到上清液达到中性pH，然后在100℃下在烘箱中干燥，直到没有观察到进一步的干燥损失。测量经干燥的～SO3Na官能聚合物产量。表X中提供了CY15100和CY15102的反应组合物。表XI展示了通过XPS对聚合物CY15100、CY15102和CY15087测量的原子浓度。log微分孔体积图在图1、2和3中给出，并且累积孔体积数据在表XII、XIII和XIV中呈现。当使用经干燥的聚合物作为样品来解释从氮解吸等温线或汞压入孔隙率测定法获得的孔结构数据时，重要的是要考虑：一旦在溶液中润湿，磺化的聚(苯乙烯-co-二乙烯基苯)多孔珠在溶胀之后，孔尺寸可能变化。除孔结构的潜在变化之外，在从干燥状态向溶胀状态转变之后，珠尺寸也可发生变化。这种现象在AAPSPharmSciTech 2009年6月；10(2)：641-648出版的“Preparation and Evaluation ofDifferently Sulfonated Styrene-Divinylbenzene Cross-Linked Copolymer CationicExchange Resins as Novel Carriers for Drug Delivery”中有所评价。
通过uPTT测定测量血栓形成，其中将材料与阴性对照(单独血浆)、阳性对照(玻璃珠)和参照珠进行比较以确定接触活化活性的程度。在uPTT测定中，确定与参照材料相比随时间的％凝块形成变化，然后根据以下进行分组：内在凝固途径的＜25％活化剂、25％至49％中度活化剂、50％至74％轻度活化剂、75％至100％最低和＞100％非活化剂。聚合物CY15100(82％)是最低活化剂。
Figure GDA0002990242580000271
Figure GDA0002990242580000272
Figure GDA0002990242580000273
Figure GDA0002990242580000281
Figure GDA0002990242580000291
实施例4：聚合物修饰CY14144和CY15101
一般性描述和下面的详细描述仅是示例性和说明性的，并不限制如所附权利要求书中限定的本发明。根据本文中提供的本发明的详细描述，本发明的其他方面对于本领域技术人员将是明显的。
磺化操作：将干燥的基础聚合物与在装备有经Teflon涂覆的机械搅动器的500mL玻璃反应器中的冰醋酸混合，并在设定为100RPM的搅动下加热至50℃。通过如下制备温和磺化剂：向100mL化学玻璃烧杯中添加乙酸酐(99％)，在冰浴中冷却，并在30分钟中缓慢添加浓硫酸(98％)。监测混合物的温度并通过补充冰浴来保持在15℃至40℃。在硫酸添加完成之后，将红褐色黏性液体在RT下保持1小时，并随后缓慢添加至反应器。允许反应进行指定量的时间。
后处理：使反应体积冷却至室温(RT)，并缓慢添加到具有过量至少1L冰冷DI水的化学玻璃烧杯中。将磺化聚合物在RT下用过量DI水洗涤，直至上清液达到中性pH。然后，将得到的聚合物用100mL的1M NaOH(aq)在RT下处理1小时以将聚合物结合的～SO3H转化为～SO3Na基团。将聚合物再在RT下用过量的DI水洗涤，直到上清液达到中性pH，然后在100℃下在烘箱中干燥，直至没有观察到进一步的干燥损失。测量经干燥的～SO3Na官能聚合物产量。下表XV中示出了聚合物CY14144和CYI5101的反应组合物。下表XVI中呈现了通过XPS对聚合物CY14144、CY12004、CY15101和CY15087测量的原子浓度。图4、5和6示出了上述每种经修饰聚合物的log微分孔体积的图。累积孔体积数据示于下表XVII、XVIII和XIX中。
通过uPTT测定测量血栓形成，其中将材料与阴性对照(单独血浆)、阳性对照(玻璃珠)和参照珠进行比较以确定接触活化活性的程度。在uPTT测定中，确定与参照材料相比随时间的％凝块形成变化，然后根据以下进行分组：内在凝固途径的＜25％活化剂、25％至49％中度活化剂、50％至74％轻度活化剂、75％至100％最低和＞100％非活化剂。聚合物CY15101(88％)是最低活化剂。
Figure GDA0002990242580000311
Figure GDA0002990242580000312
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Figure GDA0002990242580000322
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实施例5：利用用硫酸乙酰基酯对基于聚(二乙烯基苯)的未经涂覆多孔聚合物珠进行温和磺化，随后用聚(N-乙烯基吡咯烷酮)作为血液相容性涂层进行官能化来制备经修饰聚合物CY15048
一般性描述和下面的详细描述仅是示例性和说明性的，并不限制如所附权利要求书中限定的本发明。根据本文中提供的本发明的详细描述，本发明的其他方面对于本领域技术人员将是明显的。
在各种“温和”磺化剂中，已知硫酸乙酰基酯(在低温下由98％浓硫酸和乙酸酐制备)对基于DVB或苯乙烯的聚合物材料非常高效。磺化通常使用等摩尔量的硫酸乙酰基酯和基于DVB或苯乙烯的聚合物在50℃下进行数小时。磺化主要发生在苯环上，并且未反应的双键(在基于DVB的交联聚合物多孔珠中)可被保留用于进一步的官能化。通常在用硫酸乙酰基酯磺化之后，将聚合物转化为～SO3Na形式，并且可与N-乙烯基吡咯烷酮(在过氧化苯甲酰作为引发剂的本体中)或在水溶液中(使用过硫酸钠引发剂)接枝共聚合。得到的磺化聚合物“涂覆有”聚(N-乙烯基吡咯烷酮)以制备能够从生理流体中去除K+阳离子的血液相容性材料。
选择用于这种修饰的基础聚合物是聚合物CY15044。使用45.0g干燥的CY15044聚合物、150mL冰醋酸、62.0g乙酸酐和40.0g浓硫酸如实施例4中所述进行磺化和后处理。将得到的磺化聚合物(～SO3Na形式)在装备有经Teflon涂覆的搅动器的1L带夹套反应容器中的DI水中再湿润。从容器中移除DI水，并添加由以下构成的溶液：75mL NVP单体、1.7g过硫酸钠和25mL DI水。以设定为100RPM的搅拌速度使反应在70℃下进行72小时。使用200mL DI水将所得经聚(NVP)涂覆的聚合物洗涤5次，并在真空烘箱中干燥，直至没有观察到进一步的干燥损失。下表XX中示出了聚合物CY15048的累积孔体积数据。图7中示出了log微分孔体积图。
通过uPTT测定测量血栓形成，其中将材料与阴性对照(单独血浆)、阳性对照(玻璃珠)和参照珠进行比较以确定接触活化活性的程度。在uPTT测定中，确定与参照材料相比随时间的％凝块形成变化，然后根据以下进行分组：内在凝固途径的＜25％活化剂、25％至49％中度活化剂、50％至74％轻度活化剂、75％至100％最低和＞100％非活化剂。聚合物CY15048(98％)是最低活化剂。
Figure GDA0002990242580000351
实施例6：利用聚(苯乙烯-co-二乙烯基苯)未经涂覆多孔聚合物珠的温和磺化，随后用聚(N-乙烯基吡咯烷酮)作为血液相容性涂层进行官能化来制备经修饰聚合物CY15049
一般性描述和下面的详细描述仅是示例性和说明性的，并不限制如所附权利要求书中限定的本发明。根据本文中提供的本发明的详细描述，本发明的其他方面对于本领域技术人员将是明显的。
选择用于这种修饰的基础聚合物是聚合物CY15042。使用45.0g干燥的CY15042聚合物、200mL冰醋酸、62.0g乙酸酐和40.0g浓硫酸如实施例4中所述进行磺化和后处理。使反应进行2小时。将得到的经干燥磺化聚合物(～SO3Na形式)添加至装备有经Teflon涂覆的搅动器的1L带夹套反应容器。向反应器中添加140.0g N-乙烯基吡咯烷酮单体和2.0g过氧化苯甲酰。以设定为100RPM的搅拌速度使反应在70℃下进行24小时。使用200mL DI水将所得经聚(N-乙烯基吡咯烷酮)涂覆的聚合物洗涤5次，并在真空烘箱中干燥，直至没有观察到进一步的干燥损失。下表XXI展示了聚合物CY15049的累积孔体积数据。图8呈现了log微分孔体积图。
Figure GDA0002990242580000361
实施例7：用于血红蛋白和钾去除的单通过滤
一般性描述和下面的详细描述仅是示例性和说明性的，并不限制如所附权利要求书中限定的本发明。根据本文中提供的本发明的详细描述，本发明的其他方面对于本领域技术人员将是明显的。
使人pRBC的单位平衡至室温持续30分钟，在此将单位轻轻混合15分钟。将血液掺加器(blood spike)插入单位中，并获取用于初始血红蛋白(Hb)和钾浓度的样品。使血液掺加线附接于包含聚合物的过滤装置的顶部端口，并使样品收集线附接于底部端口。在样品收集线上安装夹持型夹具用于流量控制。使约一个床体积(30mL)的生理盐水溶液冲过装置到废物容器中以使装置净化。将样品收集管放置在15mL锥形管上，其中以约3至3.5mL/分钟的流量收集12mL的pRBC级分，直到该单位完全过滤。将样品管在4℃下以4600RPM离心15分钟。收集来自每个样品管的血浆上清液，并通过在450nm下的吸光度读取来确定血浆游离血红蛋白水平，并用钾离子选择性电极测量钾水平。图9中呈现了在单通过滤期间去除的初始游离血红蛋白的百分比，其由三个试验平均而来。图10展示了血液中的过滤前和过滤后钾离子浓度，其由三个试验平均而来。聚合物CY15101和CY15102能够去除显著量的钾和血红蛋白二者，而聚合物CY15100只去除钾，而不去除血红蛋白。
实施例8：动态再循环过滤
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已在动态竞争性系统中对聚合物CY14144进行了测试，其评价白蛋白(30mg/mL)和肌红蛋白(100mg/L)从具有8mEq/L钾的PBS溶液中的去除。该模型已被设计成反映临床白蛋白和肌红蛋白(横纹肌溶解)值。该动态系统允许在两个UV波长下连续测量聚合物珠的蛋白质吸附。只要替代蛋白(例如白蛋白和肌红蛋白)具有不同的UV吸收谱，这两种蛋白质替代物就可同时测量，从而提供竞争性吸附条件。这允许在流动条件下快速评估同时吸附靶标和非靶因子的聚合物性能，这是评估使吸附/吸收与血液相容性平衡之研究的关键参数。动态系统已经完全校准(吸光度和流动条件)，并用于测量在室温下在5小时内在6mL/分钟的流量下与6mL聚合物填充装置的结合。CY14144具有稳健的肌红蛋白吸附、钾去除，并且显示出最低白蛋白去除的良好选择性。以下图11中示出了CY14144的动态再循环数据，其由7个试验平均而来。作为相对于初始量的降低百分比测量的平均钾去除实测为25.3％，其中标准偏差为1.42。
通过uPTT测定测量血栓形成，其中将材料与阴性对照(单独血浆)、阳性对照(玻璃珠)和参照珠进行比较以确定接触活化活性的程度。在uPTT测定中，确定与参照材料相比随时间的％凝块形成变化，然后根据以下进行分组：内在凝固途径的＜25％活化剂、25％至49％中度活化剂、50％至74％轻度活化剂、75％至100％最低和＞100％非活化剂。下表XXII中示出了两种不同除钾聚合物的血栓形成的比较。在磷酸缓冲盐水(PBS)中的动态再循环模型中，聚合物CY14144在仍去除钾和肌红蛋白时同时显示出最小的血栓形成活性。相比之下，钾吸着剂CY14022通过uPTT测定是内在凝固途径的中度活化剂，并且在肌红蛋白去除方面无效。
Figure GDA0002990242580000371
一般性描述和下面的详细描述仅是示例性和说明性的，并不限制如所附权利要求书中限定的本发明。根据本文中提供的本发明的详细描述，本发明的其他方面对于本领域技术人员将是明显的。
另外，聚合物CY14144能够在动态再循环模型中从血浆中去除显著水平的钾。血钾的正常范围为3.5至5mEq/L，而患有高钾血症的患者的血钾水平可高达7至7.5mEq/L。通过在模拟临床应用的再循环条件下借助填充有聚合物CY14144的装置再灌注具有起始钾浓度7.45mEq/L的血浆在5小时中使钾浓度降低至4.52mEq/L(降低2.93mEq/L)。
一般性描述和下面的详细描述仅是示例性和说明性的，并不限制如所附权利要求书中限定的本发明。根据本文中提供的本发明的详细描述，本发明的其他方面对于本领域技术人员将是明显的。

Claims (30)

1.包含至少一种聚合物的生物相容性聚合物系统，所述聚合物包含(i)多个孔和(ii)磺酸盐官能团；
所述聚合物系统能够吸附(i)广泛范围的基于蛋白质的毒素和炎性介质，以及(ii)带正电荷的离子；
其中所述聚合物是已在保留任何未反应双键和氯甲基的残余官能团的温和条件下磺化的超高交联或大网络多孔聚合物的形式。
2.权利要求1所述的生物相容性聚合物系统，其中所述毒素和炎性介质的分子量为从小于0.5kDa至1,000kDa。
3.权利要求1所述的生物相容性聚合物系统，其中所述毒素和炎性介质的分子量为从小于1kDa至1,000kDa。
4.权利要求1所述的生物相容性聚合物系统，其中所述聚合物的孔结构的
Figure FDA0003009505870000011
至
Figure FDA0003009505870000012
孔尺寸的总体积大于0.1cc/g且小于5.0cc/g干聚合物。
5.权利要求1所述的生物相容性聚合物系统，其中所述聚合物是血液相容性的。
6.权利要求1所述的生物相容性聚合物系统，其中用于赋予生物相容性的试剂是(i)肝素或(ii)模拟肝素的聚合物。
7.权利要求1所述的生物相容性聚合物系统，其中形成所述聚合物并随后将其制成生物相容性的。
8.权利要求7所述的生物相容性聚合物系统，其中用于赋予生物相容性的试剂是(i)肝素或(ii)模拟肝素的聚合物。
9.权利要求1所述的生物相容性聚合物系统，其中所述聚合物系统具有固体支持物的形式，其包括但不限于珠、纤维、整体柱或膜。
10.权利要求1所述的生物相容性聚合物系统，其中所述聚合物系统具有固体支持物的形式，其包括但不限于薄膜。
11.权利要求1所述的生物相容性聚合物系统，其中所述聚合物系统具有固体支持物的形式，其包括但不限于半透膜。
12.权利要求1所述的生物相容性聚合物系统，其中所述毒素和炎性介质包含以下一种或更多种：细胞因子、超抗原、单核因子、趋化因子、干扰素、酶、包括缓激肽的肽、可溶性CD40配体、生物活性脂质、氧化脂质、无细胞血红蛋白、无细胞肌红蛋白、DAMPS、生长因子、糖蛋白、朊病毒、毒素、PAMPS、药物、血管活性物质、外来抗原、抗体和带正电荷的离子。
13.权利要求1所述的生物相容性聚合物系统，其中所述毒素和炎性介质包含以下一种或更多种：蛋白酶、细菌毒素和病毒毒素。
14.权利要求1所述的生物相容性聚合物系统，其中所述毒素包含内毒素。
15.权利要求1所述的生物相容性聚合物系统，其中所述带正电荷的离子是钾。
16.权利要求1所述的生物相容性聚合物系统，其中所述聚合物使用悬浮聚合、乳液聚合、本体聚合或沉淀聚合来制备。
17.权利要求1所述的生物相容性聚合物系统，其中所述聚合物是超高交联聚合物。
18.权利要求9所述的生物相容性聚合物系统，其中所述固体支持物具有生物相容性水凝胶涂层。
19.权利要求1所述的生物相容性聚合物系统，其中所述未反应双键或氯甲基通过自由基或SN2型化学过程进行修饰以附接生物相容性和血液相容性的单体、交联剂或低分子量低聚物中的一种或更多种。
20.权利要求1所述的生物相容性聚合物系统，其中多孔聚合物包含磺酸基团或其盐、磺酰氯或磺酸酯基团。
21.权利要求20所述的生物相容性聚合物系统，其中包含磺酸基团或其盐、磺酰氯或磺酸酯基团的所述聚合物通过使(i)含有未反应双键的预制多孔聚合物与(ii)含有磺酸基团或其盐以形成包含血液相容性乙烯基单体的混合物的可聚合乙烯基单体接枝共聚合来产生。
22.权利要求1所述的生物相容性聚合物系统，其由含有磺酸基团或其盐的可聚合乙烯基单体构建，所述可聚合乙烯基单体在交联剂、血液相容性单体、单体和合适致孔剂存在下共聚合以产生含有磺酸盐官能团的多孔多聚聚合物。
23.权利要求1所述的生物相容性聚合物系统，其中所述聚合物系统能够吸附(i)分子量为0.5kDa至1,000kDa的广泛范围的基于蛋白质的毒素，以及(ii)带正电荷的离子。
24.权利要求1所述的生物相容性聚合物系统，其中所述聚合物系统能够吸附(i)分子量为1kDa至1,000kDa的广泛范围的基于蛋白质的毒素，以及(ii)带正电荷的离子。
25.灌注方法，其包括使生理流体一次通过或经由合适的体外回路通过包含权利要求1至24中任一项所述生物相容性聚合物系统的装置。
26.用于从生理流体中去除(i)广泛范围的基于蛋白质的毒素和炎性介质、以及(ii)带正电荷的离子的装置，其包含权利要求1至24中任一项所述的生物相容性聚合物系统。
27.权利要求26所述的装置，其中所述毒素和炎性介质的分子量为从小于0.5kDa至1,000kDa。
28.权利要求26所述的装置，其中所述毒素和炎性介质的分子量为从小于1kDa至1,000kDa。
29.权利要求1所述的生物相容性聚合物系统，其中所述聚合物被容置在适于保持所述聚合物并且适用于输注全血、浓缩红细胞、血小板、白蛋白、血浆或其任意组合的容器中。
30.权利要求1所述的生物相容性聚合物系统，其中所述聚合物在适于保持所述聚合物并被并入到体外回路中的装置中。
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