CN112351802B - 血液处理用珠 - Google Patents

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Abstract

提供一种血液处理用珠，其具有多孔珠和负载于上述多孔珠的表面上的聚合物，上述多孔珠由选自由丙烯酸类树脂、苯乙烯系树脂和纤维素系树脂组成的组中的至少一种树脂构成，上述聚合物含有本申请说明书中定义的特定的单体作为单体单元。

Description

血液处理用珠
技术领域
本发明涉及血液处理用珠。
背景技术
在以败血症为代表的缺血性疾病的治疗中，进行各种血浆交换(apheresis)疗法，其从患者的血液中去除被认为是其原因物质的炎症介质、例如细胞因子和预警素(alarmin)等。近年，作为血浆交换疗法之一，正在推进通过吸附来去除炎症介质的吸附型血液净化器的开发。
作为上市的吸附型血液净化器，可列举出例如使用了将具有去除内毒素功能的纤维以卷状卷缠而成的吸附体的Toraymyxin(注册商标)(Toray Medical Co.,Ltd.)；作为使用了具有预警素(HMGB1)和细胞因子(IL-6等)吸附功能的中空纤维的面向持续性血液净化疗法(CRRT)的吸附型血液净化器的SEPXIRIS(注册商标)(Baxter Limited)；以及使用了具有细胞因子去除功能的多孔性聚合物珠的CytoSorb(注册商标)(CytosorbentsCorporation社)等。
血液净化器由于与患者的血液直接接触，需要具有生物相容性。为了对于血液净化器赋予生物相容性，可利用生物相容性聚合物、典型地说亲水性聚合物涂覆吸附体。
例如，专利文献1记载了通过向含有特定结构的单体的甲醇溶液加入特定的自由基聚合引发剂进行聚合反应而制造的抗血栓性涂覆材料。将该抗血栓性涂覆材料涂布于ePTFE制人工血管等人工器官和导管等医疗设备，可以对它们提供生物相容性。
专利文献2记载了包含具有非离子性基团的单体单元、具有碱性含氮官能团的单体单元、和形成均聚物的情况下N值为2以下的单体单元的特定结构的共聚物。通过将该共聚物负载于过滤器上，可以提供能够不会对红血球造成不良影响地对于含有红血球的源自生物体的液体进行处理的源自生物体的液体处理过滤器。
专利文献3记载了，将具有多个的两性离子部分和低聚乙二醇部分中的至少一种的交联聚合物材料涂覆于作为吸附体的多孔珠上。
专利文献4记载了，N-甲基丙烯酰氧基乙基-N,N-二甲基铵-α-N-甲基羧基甜菜碱(CMB)、与以具有双键1个和有机基团的链烯化合物表示的具有生物相容性的聚合性单体共聚而成的生物相容性聚合物。
专利文献5记载了一种生物相容性聚合物，其为丙烯酸2-甲氧基乙酯(MEA)、与N-甲基丙烯酰氧基乙基-N,N-二甲基铵-α-N-甲基羧基甜菜碱(CMB)共聚而成的生物相容性聚合物，CMB在全部单体单元中含有1～7摩尔％。
专利文献6记载了一种生物相容性聚合物，其为丙烯酸2-甲氧基乙酯(MEA)、与[2-(甲基丙烯酰氧基)乙基]二甲基-(3-磺丙基)氢氧化铵(SPB)、或[3-(甲基丙烯酰基氨基)丙基]二甲基(3-磺丙基)氢氧化铵(SPBA)共聚而成的生物相容性聚合物，SBAC在全部单体单元中含有1～7摩尔％。
这种吸附型血液净化器除了缺血性疾病的治疗之外，还期待在心脏手术和器官移植手术等炎症介质的过量产生成为问题的场景中有效利用。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：日本特开2017-025285号公报
专利文献2：日本特开2017-185037号公报
专利文献3：日本特表2016-514568号公报
专利文献4：日本特表2007-130194号公报
专利文献5：国际公开第2015/098763号
专利文献6：国际公开第2015/125890号
发明内容
发明要解决的问题
本发明的目的在于，解决具有上述专利文献1～6等中记载的以往的生物相容性聚合物的医疗设备中的一个或多个问题。
例如，若将上述专利文献1～3等中记载那样的以往的生物相容性聚合物涂覆(本申请说明书中也称为“负载”)于作为吸附体的多孔珠，则可以改善多孔珠的生物相容性，但是多孔珠的表面被亲水化、作为疏水性蛋白质的炎症介质的吸附性降低。因此认为，生物相容性的改善和吸附性的改善处于权衡关系。
鉴于上述背景，本发明的目的之一在于，在第一实施方式中，提供维持多孔珠的吸附性的同时、具有经过改善的血液相容性的血液处理用珠。
另外，若将专利文献2～4等中记载那样的以往的生物相容性聚合物涂覆(本申请说明书中也称为“负载”)于医疗材料，则可以改善医疗材料的生物相容性，但是含有两性离子的聚合物由于水溶性高，因此与水、血液接触时上述聚合物在血液中溶出。对于吸附型血液净化器而言，认为溶出物少比较好，如上述专利文献5及6那样，所涂覆的聚合物需要充分抑制含有两性离子的单体单元的含有率。
鉴于上述背景，本发明的目的之一在于，在第二实施方式中，提供生物相容性高、并且所负载的生物相容性聚合物对血液中的溶出少的血液处理用珠。
用于解决问题的方案
本申请发明人等为了解决上述问题而反复深入研究，结果发现，在第一实施方式中，通过将含有下述通式(1)所示的单体作为单体单元的聚合物负载于特定的多孔珠上，可以解决上述问题，从而完成了本发明。以下列举本发明的第一实施方式的例子。
[1]一种血液处理用珠，其具有多孔珠和负载于上述多孔珠的表面上的聚合物，
上述多孔珠由选自由丙烯酸类树脂、苯乙烯系树脂和纤维素系树脂组成的组中的至少一种树脂构成，
上述聚合物含有下述通式(1)所示的单体作为单体单元，
{式(1)中，R1为-CH3，R2为-CH2(CH2)qOCH3或-CH2CmH2m+1，q为1～5，m为0～17。}
[2]根据项目1所述的血液处理用珠，其中，将从原子序号第3号直至第92号为止的原子的总数作为基准，上述血液处理用珠的表面的氮原子的比率按原子百分率计为0.2％以上且0.7％以下。
[3]根据项目1或2所述的多孔吸附珠，其中，q为1或2、m为0～11。
[4]根据项目1～3中任一项所述的血液处理用珠，其中，将构成上述聚合物的全部单体作为基准，上述通式(1)所示的单体的含量为40摩尔％以上。
[5]根据项目1～4中任一项所述的血液处理用珠，其中，上述聚合物还含有具有电荷的单体作为单体单元。
[6]根据项目5所述的血液处理用珠，其中，上述具有电荷的单体为具有选自由氨基、羧基、磷酸基、磺酸基和两性离子基团组成的组中的至少一种基团的单体。
[7]根据项目5所述的血液处理用珠，其中，上述具有电荷的单体为选自由甲基丙烯酸2-氨基乙酯(AEMA)、甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯(DMAEMA)、甲基丙烯酸二乙基氨基乙酯(DEAEMA)、[2-(甲基丙烯酰氧基)乙基]三甲基铵、丙烯酸(AAc)、甲基丙烯酸(MAc)、N-甲基丙烯酰氧基乙基-N,N-二甲基铵-α-N-甲基羧基甜菜碱(CMB)和磷酸2-(甲基丙烯酰氧基)乙基2-(三甲基铵基)乙酯(MPC)组成的组中的至少一种。
[8]根据项目5～7中任一项所述的血液处理用珠，其中，将构成上述聚合物的全部单体作为基准，上述具有电荷的单体的含量为10摩尔％以上且60摩尔％以下。
[9]根据项目5～7中任一项所述的血液处理用珠，其中，将构成上述聚合物的全部单体作为基准，上述具有电荷的单体的含量为15摩尔％以上且40摩尔％以下。
[10]根据项目1～9中任一项所述的血液处理用珠，其中，将从原子序号第3号直至第92号为止的原子的总数作为基准，上述血液处理用珠的表面的碳原子和氧原子的比率之和按原子百分率计为97.0％以上。
[11]根据项目1～10中任一项所述的血液处理用珠，其中，上述多孔珠干燥时每1g重量中，上述聚合物的量为0.08mg以上且114mg以下。
[12]根据项目1～10中任一项所述的血液处理用珠，其中，上述多孔珠干燥时每1g重量中，上述聚合物的量为2.0mg以上且20mg以下。
[13]根据项目1～12中任一项所述的血液处理用珠，其中，上述多孔珠的体积平均粒径为300μm～1000μm。
[14]根据项目1～13中任一项所述的血液处理用珠，其中，上述多孔珠的孔径5nm～100nm的累计孔容量为0.5cm3/g以上，孔径100nm～200nm的累计孔容量为0.2cm3/g以下。
[15]根据项目1～14中任一项所述的血液处理用珠，其中，上述通式(1)所示的单体为选自由甲基丙烯酸2-甲氧基乙酯、甲基丙烯酸正丁酯和甲基丙烯酸月桂酯组成的组中的至少一种。
[16]根据项目1～15中任一项所述的血液处理用珠，其从血液中去除超过1000Da且不足66000Da的疏水性蛋白质分子。
[17]根据项目1～16中任一项所述的多孔吸附珠，其从血液中去除细胞因子和高迁移率族蛋白B1(HMGB1)。
[18]一种血液净化器，其具有项目1～17中任一项所述的血液处理用珠。
本申请发明人等为了解决上述问题而反复深入研究，结果发现，在第二实施方式中，通过在作为医疗用材料的由特定树脂构成的多孔珠的表面上负载含有特定量的两性离子型单体作为单体单元的聚合物，可以抑制该聚合物对水的溶出量，从而完成了本发明。以下列举本发明的第二实施方式的例子。
[19]一种血液处理用珠，其具有多孔珠和负载于上述多孔珠的表面上的聚合物，
上述多孔珠由选自由丙烯酸类树脂、苯乙烯系树脂和纤维素系树脂组成的组中的至少一种树脂构成，
上述聚合物含有两性离子型单体作为单体单元，
将构成上述聚合物的全部单体作为基准，上述两性离子型单体为10摩尔％以上且30摩尔％以下。
[20]根据项目19所述的血液处理用珠，其中，将从原子序号第3号直至第92号为止的原子的总数作为基准，上述血液处理用珠的表面的氮原子的比率按原子百分率计为0.2％以上且0.9％以下。
[21]根据项目19或20所述的血液处理用珠，其中，上述两性离子型单体为选自由下述式(2)所示的单体和下述式(3)所示的单体组成的组中的至少一种。
{式(2)中，R1为氢原子或甲基，Y为氧原子或-NH-，R2为-CH2(CH2)q-，q为1～5，R3和R4各自独立地为氢原子或碳原子数1～4的烷基，R5为-CH2(CH2)m-，m为0～4，Z为-COO-或SO3 -。}
{式(3)中，R1为氢原子或甲基，Y为氧原子或-NH-，R2为-CH2(CH2)q-，q为1～5，R3、R4和R6各自独立地为氢原子或碳原子数1～4的烷基，R5为-CH2(CH2)m-，m为0～4。}
[22]根据项目19～21中任一项所述的血液处理用珠，其中，上述聚合物还含有下述式(4)所示的单体作为单体单元。
{式(4)中，R7为氢原子或甲基，R8为-CH2(CH2)r-，r为1～5，R9为-CH2CtH2t+1，t为0～3。}
[23]根据项目22所述的血液处理用珠，其中，上述聚合物由上述两性离子型单体和上述式(4)的单体构成。
[24]根据项目19～23中任一项所述的血液处理用珠，其中，上述式(4)中，r为1～3，t为0或1。
[25]根据项目19～24中任一项所述的血液处理用珠，其中，上述式(2)中，R1为甲基，q为1～3，R3和R4各自独立地为甲基或乙基，m为0或1。
[26]根据项目19～25中任一项所述的血液处理用珠，其中，上述两性离子型单体为选自由N-甲基丙烯酰氧基乙基-N,N-二甲基铵-α-N-甲基羧基甜菜碱、[2-(甲基丙烯酰氧基)乙基]二甲基-(3-磺丙基)氢氧化铵、[3-(甲基丙烯酰基氨基)丙基]二甲基(3-磺丙基)氢氧化铵和磷酸2-(甲基丙烯酰氧基)乙基2-(三甲基铵基)乙酯组成的组中的至少一种。
[27]根据项目19～16中任一项所述的血液处理用珠，其中，上述多孔珠的孔径5nm～100nm的累计孔容量为0.5cm3/g以上，孔径100nm～200nm的累计孔容量为0.2cm3/g以下。
[28]根据项目19～27中任一项所述的血液处理用珠，其中，上述多孔珠的体积平均粒径为300μm～1000μm。
[29]根据项目19～18中任一项所述的血液处理用珠，其从血液中去除超过1000Da且不足66000Da的疏水性蛋白质分子。
[30]根据项目19～29中任一项所述的多孔吸附珠，其从血液中去除细胞因子和高迁移率族蛋白B1(HMGB1)。
[31]一种血液净化器，其具有项目19～30中任一项所述的血液处理用珠。
发明的效果
根据本发明，可以解决具有以往的生物相容性聚合物的医疗设备中的一个或多个问题。需要说明的是，上述记载不能看作本发明的全部实施方式和本发明的全部优点的公开。本发明的进一步的实施方式及其优点通过参照以下的记载和附图可知。
附图说明
图1为表示AMBERLITETMXADTM1180N(Organo Corporation制、苯乙烯系聚合物珠)的Log微分孔容积分布和累计孔容量的图。
图2为表示PuroSorbTMPAD950(Purolite Ltd.制、丙烯酸系珠)的Log微分孔容积分布和累计孔容量的图。
图3为表示AMBERLITETMXADTM1180N、及PuroSorbTMPAD950的累计体积粒度分布的图。
图4为用于说明血小板附着性的评价方法的示意图。
具体实施方式
以下为了例示出本发明的第一及第二的实施方式(总称为“本实施方式”)而进行详细说明，但是本发明不被本实施方式所限定。本申请说明书中，各数值范围的上限值和下限值可以任意组合。
《血液处理用珠》
〈生物相容性聚合物〉
第一实施方式中的血液处理用珠具有负载于作为吸附体的多孔珠上的聚合物。聚合物为含有下述通式(1)所示的单体作为单体单元的聚合物(也称为“生物相容性聚合物”)。
式(1)中，R1为甲基(-CH3)。R2为末端具有甲氧基的直链烷基(-CH2(CH2)qOCH3)、或烷基(-CH2CmH2m+1)。R2中，q为1～5、优选1～3、更优选1或2、m为0～17、更优选0～11。R2为烷基(-CH2CmH2m+1)的情况下，CmH2m+1部分可以为直链或支链、优选直链。
式(1)所示的单体更优选为选自由甲基丙烯酸2-甲氧基乙酯(MEMA)、甲基丙烯酸正丁酯(BMA)和甲基丙烯酸月桂酯(LMA)组成的组中的至少一种，进一步优选甲基丙烯酸2-甲氧基乙酯(MEMA)。式(1)所示的单体为上述的情况下，可以维持更高的对多孔珠的过度吸附性的同时，改善血液相容性，因此优选。
虽然不受理论限定，但是第一实施方式的血液处理用珠通过将包含R1为甲基(-CH3)、并且具有特定的R2基的单体作为单体单元的生物相容性聚合物负载于由特定材料构成的多孔珠上，可以维持多孔珠的吸附性的同时、改善血液相容性。其机理在本申请的申请时仍然不明确，但是发明人等如下所述推测。以往将多孔珠用生物相容性聚合物处理时，为了确保充分的生物相容性，认为的是优选使更多的生物相容性聚合物浸渗到多孔珠。因此，优选使用对于多孔珠而言浸渗性良好的生物相容性聚合物。这样由于生物相容性聚合物的亲水性而多孔珠内部的细孔(吸附部位)被过度亲水化，阻碍作为疏水性的炎症介质的吸附。另外认为，由于多孔珠内部的吸附部位被生物相容性聚合物物理上堵塞，而吸附性降低。因此，以往多孔珠的生物相容性的改善和吸附性的改善处于权衡的关系。
与此相对地，第一实施方式的血液处理用珠通过上述特定的生物相容性聚合物和由特定材料构成的多孔珠的组合，多孔珠的表面和吸附部位的亲水性/疏水性的平衡得到改善。除此之外或在其它实施方式中，通过上述特定的生物相容性聚合物与由特定材料构成的多孔珠的组合，可适当地调整对于多孔珠的浸渗性。作为其理由，存在下述倾向：R1为氢原子的生物相容性聚合物对于多孔珠而言浸渗性高，对于本申请由特定材料构成的多孔珠的表面整体，被非选择性地、换而言之更均匀地涂布。另一方面存在下述倾向：含有R1为甲基的单体作为单体单元的第一实施方式中的聚合物可适当地抑制对于多孔珠的浸渗性，在多孔珠的表面中，与生物相容性聚合物不易附着的光滑的表面相比，被优先地涂布于容易附着的粗糙表面。其结果，多孔珠的光滑的表面不会附着生物相容性聚合物而容易残留。这种倾向也适于血小板，与珠表面的光滑表面相比，血小板容易附着于粗糙表面。此时，在粗糙表面优先附着第一实施方式中的聚合物，因此可以有效地抑制血小板附着于珠表面。进而，通过存在没有附着生物相容性聚合物的表面，抑制负载于多孔珠的生物相容性聚合物的量的同时，降低吸附部位的堵塞。认为其结果，第一实施方式的血液处理用珠可以维持多孔珠的吸附性的同时改善血液相容性。如此第一实施方式的血液处理用珠可以在预料之外兼顾以往认为处于权衡关系的生物相容性和吸附性。
将构成生物相容性聚合物的全部单体作为基准，式(1)所示的单体的含量优选为40摩尔％以上、更优选60摩尔％以上。对于该单体的含量的上限值没有限定，将构成生物相容性聚合物的全部单体作为基准，可以为100摩尔％、或80摩尔％以下、或60摩尔％以下。
第一实施方式中，生物相容性聚合物优选还含有能够与式(1)所示的单体共聚的具有电荷的单体作为单体单元。本申请说明书中，“具有电荷的单体”为具有在pH 7.0的条件下部分地或完全地带有正电荷或负电荷的官能团的单体。生物相容性聚合物还包含具有电荷的单体作为单体单元的情况下，在与第一实施方式中的多孔珠的组合中，生物相容性聚合物对多孔珠上的负载量得到降低，可以抑制吸附性降低。另外，具有电荷的单体由于具有高的亲水性，因此生物相容性也改善。其结果，存在得到具有更良好的吸附性和血液相容性的血液处理用珠的倾向。
第一实施方式中，作为具有电荷的单体，可列举出例如具有选自由氨基(-NH2、-NHR3、NR3R4)、羧基(-COOH)、磷酸基(-OPO3H2)、磺酸基(-SO3H)和两性离子基团组成的组中的至少一种基团的单体。氨基中，R3和R4优选各自独立地为碳数1～3的烷基、更优选碳数1或2的烷基。
它们之中，具有电荷的单体更优选为具有选自由氨基、羧基和两性离子基团组成的组中的至少一种基团的单体。具有电荷的单体进一步优选为选自由具有氨基的阳离子性单体、具有羧基的阴离子性单体、氨基和羧基的两性离子型单体、以及氨基和磷酸基的两性离子型单体组成的组中的至少一种。从多孔珠吸附Ca2+、可以抑制血液凝固亢进的观点考虑，进一步优选为具有电荷的单体具有羧基的情况。
更具体而言，作为具有电荷的单体，更优选为选自由甲基丙烯酸2-氨基乙酯(AEMA)、甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯(DMAEMA)、甲基丙烯酸二乙基氨基乙酯(DEAEMA)、[2-(甲基丙烯酰氧基)乙基]三甲基铵、丙烯酸(AAc)、甲基丙烯酸(MAc)、磷酸2-(甲基丙烯酰氧基)乙酯、N-甲基丙烯酰氧基乙基-N,N-二甲基铵-α-N-甲基羧基甜菜碱(CMB)、[2-(甲基丙烯酰氧基)乙基]二甲基-(3-磺丙基)氢氧化铵(SPB)、[3-(甲基丙烯酰基氨基)丙基]二甲基(3-磺丙基)氢氧化铵(SPBA)、磷酸2-(甲基丙烯酰氧基)乙基2-(三甲基铵基)乙酯(MPC)和[3-(甲基丙烯酰基氨基)丙基]二甲基(3-磺丁基)铵组成的组中的至少一种。
它们之中，具有电荷的单体更优选为选自由甲基丙烯酸甲基氨基乙酯(DMAEMA)、甲基丙烯酸二乙基氨基乙酯(DEAEMA)、丙烯酸(AAc)、N-甲基丙烯酰氧基乙基-N,N-二甲基铵-α-N-甲基羧基甜菜碱(CMB)和磷酸2-(甲基丙烯酰氧基)乙基2-(三甲基铵基)乙酯(MPC)组成的组中的至少一种，进一步优选为N-甲基丙烯酰氧基乙基-N,N-二甲基铵-α-N-甲基羧基甜菜碱(CMB)。
第一实施方式中，将构成生物相容性聚合物的全部单体作为基准，具有电荷的单体的含量优选为10摩尔％以上且60摩尔％以下、更优选15摩尔％以上且40摩尔％以下。具有电荷的单体的含量处于上述范围内的情况下，存在对多孔珠的浸渗性和亲水性的平衡优异、得到吸附性和生物相容性更优异的血液处理用珠的倾向。对于生物相容性聚合物的组成及结构的分析方法在实施例的栏中详细说明。
第一实施方式中，生物相容性聚合物的重均分子量(Mw)优选为5000以上且5000000以下、更优选10000以上且1000000以下、进一步优选10000以上且300000以下。若生物相容性聚合物的重均分子量处于上述范围内则从对多孔珠的适当的浸渗性、防止对血液中的溶出、以及负载量降低等观点考虑优选。生物相容性聚合物的重均分子量(Mw)的分析方法例如可以如比较例中记载的那样，通过凝胶渗透色谱(GPC)等测定。
第一实施方式中，多孔珠干燥时每1g重量中，负载于多孔珠上的生物相容性聚合物的量(负载量)优选为0.08mg以上且114mg以下、更优选0.8mg以上且56mg以下、进一步优选2.0mg以上且20mg以下。对于生物相容性聚合物的负载量(涂覆量)的测定方法，在实施例的栏中详细说明。
通过第一实施方式中的生物相容性聚合物与由特定材料构成的多孔珠的组合，从而将负载量抑制于上述范围内。其它实施方式中，通过变更将生物相容性聚合物适用于多孔珠的条件，可以将负载量控制于上述范围内。通过负载量处于上述范围内，吸附部位的堵塞得到降低，认为其结果，可以维持更高的多孔珠的吸附性的同时改善血液相容性。
生物相容性聚合物“负载于多孔珠的表面上”指的是，在其它一种表现中为生物相容性聚合物存在于多孔珠的表面的至少一部分的状态。因此，在第一实施方式中，生物相容性聚合物未必负载(涂覆)于多孔珠的全部表面。另外，只要可以解决本发明的问题，则生物相容性聚合物可以存在于多孔珠的细孔内、也可以以某种程度堵塞细孔。
第一实施方式中，生物相容性聚合物除了上述式(1)的单体和具有电荷的任意单体之外，可以还含有其它单体作为单体单元。作为其它单体，若能够与这些单体共聚则没有限定。
第一实施方式中，作为其它单体，可列举出例如式(1)中，R1为氢(H)、或碳数2以上的烷基的单体；R2的-CH2(CH2)qOCH3中，末端并非甲氧基、而为碳数2以上的烷氧基、例如乙氧基、丙氧基和丁氧基等的单体；R2的-CH2(CH2)qOCH3中，q为0或6以上的单体；R2的-CH2CmH2m+1中，m为18以上的单体；以及它们的组合。
第一实施方式中，作为其它单体，更具体而言，可列举出丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯、丙烯酸异丙酯、丙烯酸丁酯、丙烯酸己酯、丙烯酸2-乙基己酯、甲基丙烯酸甲酯、丙烯酸甲氧基甲酯、丙烯酸甲氧基乙酯、丙烯酸甲氧基丙酯、丙烯酸甲氧基丁酯、丙烯酸乙氧基甲酯、丙烯酸乙氧基乙酯、丙烯酸乙氧基丙酯、丙烯酸乙氧基丁酯、丙烯酸丙氧基甲酯、丙烯酸丙氧基乙酯、丙烯酸丙氧基丙酯、丙烯酸丙氧基丁酯、丙烯酸丁氧基甲酯、丙烯酸丁氧基乙酯、丙烯酸丁氧基丙酯、丙烯酸丁氧基丁酯、甲基丙烯酸乙氧基甲酯、甲基丙烯酸乙氧基乙酯、甲基丙烯酸乙氧基丙酯、甲基丙烯酸乙氧基丁酯、甲基丙烯酸丙氧基甲酯、甲基丙烯酸丙氧基乙酯、甲基丙烯酸丙氧基丙酯、甲基丙烯酸丙氧基丁酯、甲基丙烯酸丁氧基甲酯、甲基丙烯酸丁氧基乙酯、甲基丙烯酸丁氧基丙酯和甲基丙烯酸丁氧基丁酯等。
第二实施方式中的血液处理用珠具有负载于作为吸附体的多孔珠上的聚合物。聚合物为含有两性离子型单体作为单体单元的聚合物(也称为“生物相容性聚合物”)。本申请说明书中，“两性离子型单体”指的是在pH 7.0的条件下一分子内具有正电荷和负电荷这两者的单体。通过生物相容性聚合物含有两性离子型单体作为单体单元、并且与由后述的特定材料构成的多孔珠组合，可以提供生物相容性高、并且所负载的生物相容性聚合物对血液中的溶出少的血液处理用珠。作为其理由，虽然不受理论限定，但是发明人等如以下所述推测。即，两性离子型单体由于具有高的亲水性，因此可以改善生物相容性，但是存在与水、血液接触时容易溶出这种问题。特别是对于吸附型血液净化器而言，血液处理用珠与血液连续接触从几小时到长的时候1天以上。若使用时涂覆于多孔珠上的聚合物溶出，则不能长时间维持吸附型血液净化器的生物相容性的同时，该聚合物在血液内溶出的可能性升高。第二实施方式中，负载有聚合物的多孔珠作为吸附体发挥功能，可以将所溶出的生物相容性聚合物吸附于其细孔内。其结果，可以得到具有更良好的血液相容性的同时、生物相容性聚合物对血液中的溶出降低了的血液处理用珠。
第二实施方式中，作为两性离子型单体，优选为选自由氨基(-NH2、-NHR3、NR3R4)和羧基(-COOH)的两性离子型单体、氨基和磺酸基(-SO3H)的两性离子型单体、以及氨基和磷酸基(-OPO3H2)的两性离子型单体组成的组中的至少一种，从多孔珠吸附Ca2+、可以抑制血液凝固亢进的观点考虑，进一步优选为氨基和羧基的两性离子型单体的情况。
第二实施方式中，作为两性离子型单体，优选为下述式(2)所示的单体。
{式(2)中，R1为氢原子或甲基，Y为氧原子或-NH-，R2为-CH2(CH2)q-，q为1～5，R3和R4各自独立地为氢原子或碳原子数1～4的烷基，R5为-CH2(CH2)m-，m为0～4，Z为-COO-或SO3 -。}
优选上述式(2)中，R1为甲基，q为1～3，R3和R4各自独立地为甲基或乙基，m为0或1。
作为上述式(2)的单体，更优选为选自由N-甲基丙烯酰氧基乙基-N,N-二甲基铵-α-N-甲基羧基甜菜碱(CMB)、[2-(甲基丙烯酰氧基)乙基]二甲基-(3-磺丙基)氢氧化铵(SPB)、[3-(甲基丙烯酰基氨基)丙基]二甲基(3-磺丙基)氢氧化铵(SPBA)和[3-(甲基丙烯酰基氨基)丙基]二甲基(3-磺丁基)铵组成的组中的至少一种。作为上述式(2)的单体，从多孔珠吸附Ca2+、可以抑制血液凝固亢进的观点考虑，更优选为N-甲基丙烯酰氧基乙基-N,N-二甲基铵-α-N-甲基羧基甜菜碱(CMB)的情况。
第二实施方式中，作为两性离子型单体，另外也优选为下述式(3)所示的单体。
{式(3)中，R1为氢原子或甲基，Y为氧原子或-NH-，R2为-CH2(CH2)q-，q为1～5，R3、R4和R6各自独立地为氢原子或碳原子数1～4的烷基，R5为-CH2(CH2)m-，m为0～4。}
优选上述式(3)中，R1为甲基，q为1～3，R3、R4和R6各自独立地为甲基或乙基，m为1或2。
作为上述式(3)的单体，可列举出磷酸2-(甲基丙烯酰氧基)乙基2-(三甲基铵基)乙酯(MPC)。
第二实施方式中，作为两性离子型单体，优选为选自由上述式(2)及(3)的单体组成的组中的至少一种单体。
第二实施方式中，将构成生物相容性聚合物的全部单体作为基准，两性离子型单体的含量优选为10摩尔％以上且30摩尔％以下、更优选12摩尔％以上且30摩尔％以下、进一步优选15摩尔％以上且30摩尔％以下。两性离子型单体的含量处于上述范围内的情况下，存在得到抑制生物相容性聚合物对水的溶出量的同时、具有更高的生物相容性的血液处理用珠的倾向。对于生物相容性聚合物的组成和结构的分析方法，在实施例的栏中详细说明。
第二实施方式中，从得到抑制生物相容性聚合物对水的溶出量的同时、具有更高的生物相容性的血液处理用珠的观点考虑，优选聚合物还含有下述式(4)所示的单体作为单体单元。
{式(4)中，R7为氢原子或甲基，R8为-CH2(CH2)r-，r为1～5，R9为-CH2CtH2t+1，t为0～3。}
式(4)中，R7优选为甲基，r优选为1～3、更优选1或2，t优选为0～2、更优选0或1。
将构成生物相容性聚合物的全部单体作为基准，式(4)所示的单体的含量优选为40摩尔％以上、更优选60摩尔％以上。对于该单体的含量的上限值没有限定，将构成生物相容性聚合物的全部单体作为基准，优选为90摩尔％以下、也可以为80摩尔％以下、或60摩尔％以下。
第二实施方式中，生物相容性聚合物的重均分子量(Mw)优选为5000以上且5000000以下、更优选10000以上且1000000以下、进一步优选10000以上且300000以下。若生物相容性聚合物的重均分子量处于上述范围内则从对多孔珠的适当的浸渗性、防止对血液中的溶出、以及负载量的降低等观点考虑优选。生物相容性聚合物的重均分子量(Mw)的分析方法例如可以如比较例中记载的那样，通过凝胶渗透色谱(GPC)等测定。
生物相容性聚合物“负载于多孔珠的表面上”指的是，在其它一种表现中为生物相容性聚合物存在于多孔珠的表面的至少一部分的状态。因此，在第二实施方式中，生物相容性聚合物未必负载(涂覆)于多孔珠的全部表面。另外，只要可以解决本发明的问题，则生物相容性聚合物可以存在于多孔珠的细孔内、也可以以某种程度堵塞细孔。
第二实施方式中，生物相容性聚合物可以由上述两性离子型单体和上述式(4)的单体构成。但是，生物相容性聚合物除了上述两性离子型单体和上述式(4)的单体之外，可以还含有其它单体作为单体单元。作为其它单体，若能够与这些单体共聚则没有限定。
第二实施方式中，作为其它单体，为并非两性离子型、并且不符合式(4)的单体。作为其它单体，可列举出例如具有在pH 7.0的条件下部分地或完全地带有正电荷的官能团、或带有负电荷的官能团中的任意一种的阳离子性或阴离子性单体。作为带有正电荷或负电荷的官能团，可列举出例如氨基(-NH2、-NHR3、NR3R4)、羧基(-COOH)、磷酸基(-OPO3H2)和磺酸基(-SO3H)。作为阳离子性或阴离子性单体，更具体而言，可列举出甲基丙烯酸2-氨基乙酯(AEMA)、甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯(DMAEMA)、甲基丙烯酸二乙基氨基乙酯(DEAEMA)、[2-(甲基丙烯酰氧基)乙基]三甲基铵、丙烯酸(AAc)、甲基丙烯酸(MAc)和磷酸2-(甲基丙烯酰氧基)乙酯。作为其它单体，更具体而言，另外也可列举出丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯、丙烯酸异丙酯、丙烯酸丁酯、丙烯酸己酯、丙烯酸2-乙基己酯、甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸异丙酯、甲基丙烯酸丁酯、甲基丙烯酸己酯、甲基丙烯酸2-乙基己酯、丙烯酸甲氧基甲酯、丙烯酸乙氧基甲酯、丙烯酸丙氧基甲酯、丙烯酸丁氧基甲酯、甲基丙烯酸乙氧基甲酯、甲基丙烯酸丙氧基甲酯、甲基丙烯酸丁氧基甲酯和丙烯酸2-(2-乙氧基乙氧基)乙酯(Et2A)等。它们之中，优选将两性离子型单体及上述式(4)的单体与阳离子性或阴离子性单体组合来使用。
第二实施方式中，在存在其它单体的情况下，将构成生物相容性聚合物的全部单体作为基准，其它单体的量可以为1摩尔％以上、5摩尔％以上、或10摩尔％以上、30摩尔％以下、25摩尔％以下、或20摩尔％以下。
〈多孔珠〉
本实施方式中的血液处理用珠具有作为吸附体的多孔珠。多孔珠由选自由丙烯酸类树脂、苯乙烯系树脂和纤维素系树脂组成的组中的至少一种树脂构成。本申请说明书中，只要可以解决本发明的问题则多孔珠可以含有其它树脂和其它成分。
作为多孔珠，可以使用市售的多孔珠。作为由丙烯酸类树脂构成的市售的多孔珠，可列举出例如AMBERLITETMXADTM7HP(Organo Corporation制)、DiaionTMHP2MG(MitsubishiChemical Corporation制)、PuroSorbTMPAD610(Purolite Ltd.制)、PuroSorbTMPAD950(Purolite Ltd.制)及Muromac(商标注册)PAP-9210(MUROMACHI CHEMICALS INC.制)等。作为由苯乙烯系树脂构成的市售的多孔珠，可列举出例如AMBERLITETMXADTM4(OrganoCorporation制)、AMBERLITETMXADTM2000(Organo Corporation制)、AMBERLITETMFPX66(Organo Corporation制)、AMBERLITETMXADTM1180N(Organo Corporation制)、DiaionTMHP20(Mitsubishi Chemical Corporation制)、DiaionTMHP21(Mitsubishi ChemicalCorporation制)、DiaionTMSP700(Mitsubishi Chemical Corporation制)、PuroSorbTMPAD600(Purolite Ltd.制)、PuroSorbTMPAD900(Purolite Ltd.制)和Muromac(商标注册)SAP-9210(MUROMACHI CHEMICALS INC.制)等。作为由纤维素系树脂构成的市售的多孔珠，可列举出例如Viscopearl(商标注册)mini(Rengo Co.,Ltd.制)和C8329(Sigma-Aldrich公司制)等。
多孔珠的体积平均粒径优选为300μm～1000μm、更优选400μm～800μm、进一步优选420μm～700μm。通过体积平均粒径为300μm以上，可以有效地抑制将血液流通于柱时的压力升高，通过体积平均粒径为1000μm以下，可以发挥迅速的吸附性能。本申请中，对于多孔珠的“体积平均粒径”的测定方法，在实施例的栏中详细说明。
多孔珠的孔径5nm～100nm的累计孔容量优选为0.5cm3/g以上、更优选0.8cm3/g以上、进一步优选1.0cm3/g以上。该累计孔容量的上限值优选为3.5cm3/g以下、更优选3.0cm3/g以下、进一步优选2.5cm3/g以下。该累计孔容量处于上述范围内的情况下，负载有聚合物的多孔珠的吸附性进一步改善，多孔珠可以将更多的疏水性蛋白质分子去除，因此优选。另外，该累计孔容量处于上述范围内的情况下，可以将所溶出的生物相容性聚合物更有效地吸附于该细孔内。其结果，可以得到具有更良好的血液相容性的同时、生物相容性聚合物对血液中的溶出降低了的血液处理用珠，因此优选。
除了累计孔容量的特征、或在其它实施方式中，还优选多孔珠的孔径100nm～200nm的累计孔容量为0.2cm3/g以下、更优选0.1cm3/g以下、进一步优选0.05cm3/g以下。该累计孔容量具有上述特征的情况下，多孔珠具有很多的适于疏水性蛋白质分子的吸附的尺寸的细孔，其结果，可以得到吸附性更优异的血液处理用珠，因此优选。对于多孔珠的累计孔容量的测定方法，在实施例的栏中详细说明。
〈血液处理用珠的元素比率和原子比率〉
(基于元素分析的元素比率)
在构成血液处理用珠整体的元素中，氮元素的比率优选超过0质量％且为1.0质量％以下、更优选超过0质量％且为0.3质量％以下。氮元素的比率处于上述范围内的情况下，血液处理用珠吸附疏水性蛋白质分子的同时具有高的血液相容性，因此优选。在构成血液处理用珠整体的元素中，碳元素、氢元素和氧元素的总和优选为97.0质量％以上、更优选99.0质量％以上。这些元素的比率处于上述范围内的情况下，血液处理用珠可以将更多的疏水性蛋白质分子去除，因此优选。将构成血液处理用珠整体的元素作为基准的元素比率可以通过元素分析来测定。对于测定方法，在实施例的栏中详细说明。
(基于XPS的原子比率)
除了基于上述元素分析的元素比率的特征、或在其它实施方式中，对于存在于血液处理用珠的表面的氮原子的比率，将存在于血液处理用珠的表面的从原子序号第3号的锂原子到原子序号第92号的铀原子的总数作为基准，按原子百分率计优选为0.2％以上且0.9％以下、更优选0.2％以上且0.7％以下、进一步优选0.2％以上且0.5％以下、更进一步优选0.3％以上且0.5％以下。存在于血液处理用珠的表面的氮原子数的比率处于上述范围内的情况下，血液处理用珠吸附疏水性蛋白质分子的同时具有高的血液相容性，因此优选。需要说明的是，存在于血液处理用珠的表面的氮原子的比率可以通过使用含有氮的生物相容性聚合物来调整。例如第一实施方式的情况下，作为具有电荷的单体，可以使用含有氮的单体，作为其它单体，可以使用含有氮的其它单体，或者也可以使用它们两者(也总称为“含有氮的单体”)。另外，第二实施方式的情况下，作为两性离子型单体，可以使用含有氮的两性离子型单体，作为其它单体，可以使用含有氮的其它单体，或者也可以使用它们两者(也总称为“含有氮的单体”)。更具体而言，通过(1)调整构成生物相容性聚合物的含有氮的单体的比率和/或(2)通过调整多孔珠上的含有氮的生物相容性聚合物的负载量，可以调整存在于血液处理用珠的表面的氮原子的比率。对于存在于血液处理用珠的表面的碳原子和氧原子的比率的总和，将存在于血液处理用珠的表面的从原子序号第3号的锂原子到原子序号第92号的铀原子的总数作为基准，按原子百分率计优选为97.0％以上。对于存在于血液处理用珠的表面的磷原子的比率，将存在于血液处理用珠的表面的从原子序号第3号的锂原子到原子序号第92号的铀原子的总数作为基准，按原子百分率计优选为3％以下、更优选1％以下。对于存在于血液处理用珠的表面的特定原子的比率，可以通过X射线光电分光法(XPS)测定。针对测定方法，在实施例的栏中详细说明。
将血液处理用珠粉碎而形成粉体，利用XPS对该粉体的表面进行测定，由此将从原子序号第3号直至第92号为止的原子的总数作为基准，可以测定构成血液处理用珠的整体的特定原子的比率。对于如此测定的构成血液处理用珠整体的氮原子的比率，将从原子序号第3号直至第92号为止的原子的总数作为基准，优选超过0％且为0.1％以下。对于构成血液处理用珠整体的磷原子的比率，将从原子序号第3号直至第92号为止的原子的总数作为基准，优选为0.1％以下。氮原子和磷原子的比率分别处于上述范围内的情况下，血液处理用珠吸附疏水性蛋白质分子的同时具有高的血液相容性，因此优选。
〈血液处理用珠的吸附性〉
本实施方式中的血液处理用珠例如若从血液中去除超过1000Da且不足66000Da的疏水性蛋白质分子，则负载有聚合物的多孔珠的吸附性进一步改善、可以更有效地将所溶出的生物相容性聚合物吸附于其细孔内。其结果，可以得到具有更良好的血液相容性的同时、生物相容性聚合物对血液中的溶出降低了的血液处理用珠，因此优选。本申请说明书中，“可以去除”某种疏水性蛋白质分子指的是在含有去除对象的疏水性蛋白质分子的血浆样品中、与血液处理用珠接触并进行振荡时，该疏水性蛋白质对该血液处理用珠的吸附率为30％以上。血液处理用珠的吸附性的评价方法在实施例的栏中详细说明。本实施方式中的血液处理用珠可以去除更优选超过8000Da且不足66000Da、进一步优选超过8000Da且不足51000Da的疏水性蛋白质分子。例如细胞因子的分子量约为5～60kDa(IL-1b：约17.5kDa、1L-6：约24.5kDa、IL-8：约8kDa、IL-10(二聚物)：约37.5kDa、TNF-α(三聚物)：约51kDa)，作为预警素的高迁移率族蛋白B1(HMGB1)为分子量约30kDa的疏水性蛋白质。
作为被去除的疏水性蛋白质分子，可列举出被认为为败血症的原因的蛋白质分子、例如作为源自病原微生物的外源物质的病原相关分子模式(PAMPs、pathogen-associated molecular patterns)；以及导致炎症反应的各种炎症介质、例如作为由于组织损伤而释放的内源物质的预警素、以及引起炎症反应的细胞因子。作为疏水性蛋白质分子，另外也可列举出白血球。
作为PAMPs，可列举出例如内毒素(LPS)、肽聚糖(PGN)、脂磷壁酸、双链RNA(dsRNA)和鞭毛蛋白等。
作为预警素，可列举出例如高迁移率族蛋白B1(HMGB1)、热休克蛋白(HSPs)、组朊、纤维蛋白原、中性粒细胞弹性蛋白酶和巨噬细胞移动抑制因子(MIF)等。
作为细胞因子，可列举出例如白细胞介素(IL-1、IL-2、IL-3、IL-4、IL-5、IL-6、IL-7、IL-8、IL-9、IL-10、IL-11、IL-12、IL-13、IL-14、IL-15、IL-16、IL-17和IL-18)、以及肿瘤坏死因子(TNF-α、及TNF-β)等。
它们之中，血液处理用珠优选去除预警素和细胞因子、更优选去除HMGB1和细胞因子。
〈血液处理用珠的生物相容性〉
本实施方式中的血液处理用珠如上所述维持优异的吸附性的同时、生物相容性也优异。用语“生物相容性”根据血液净化器的目的、使用方法而不同，但是本申请说明书中，使用血小板对血液处理用珠的附着量作为生物相容性的指标。血小板对血液处理用珠的附着量越得到抑制则血液处理用珠的生物相容性越优异。血液处理用珠的血小板附着性的评价方法在实施例的栏中详细说明。
第一实施方式中的血液处理用珠基于实施例的栏中详细说明的“血液处理用珠的血小板附着性”的评价方法测定的情况下，血小板对多孔珠的吸附率优选为0.1％～30％、更优选0.3％～20％、进一步优选0.5％～11％。例如使用由丙烯酸类树脂构成的多孔珠的情况下，该附着量优选为0.1％～22％、更优选0.3％～13％、进一步优选0.5％～9％。例如使用由苯乙烯系树脂构成的多孔珠的情况下，该附着量优选为0.5％～30％、更优选1％～22％、进一步优选3％～11％。
第二实施方式中的血液处理用珠基于实施例的栏中详细说明的“血液处理用珠的血小板附着性”的评价方法测定的情况下，血小板残留率优选为81％～100％、更优选83％～95％、进一步优选85％～95％。
《血液处理用珠的制造方法》
对于本实施方式的血液处理用珠的制造方法没有限定。例如本实施方式的血液处理用珠的制造方法包括：在由选自由丙烯酸类树脂、苯乙烯系树脂和纤维素系树脂组成的组中的至少一种树脂构成的多孔珠的表面上负载本实施方式中的生物相容性聚合物。对于本实施方式中的生物相容性聚合物和单体的详细说明如上所述，因此在此省略记载。
〈生物相容性聚合物的制造方法〉
第一实施方式中，对于生物相容性聚合物的制造方法没有限定。例如生物相容性聚合物的制造方法包括：在任意的溶剂中调整含有式(1)的单体的单体溶液；在上述单体溶液中添加任意的聚合引发剂而调整聚合溶液；和使上述单体聚合。
除了式(1)的单体之外，也可以还将具有电荷的单体添加到上述单体溶液中和/或上述聚合溶液中、与式(1)的单体共聚。对于具有电荷的单体的详细说明如上所述，因此在此省略记载。
第二实施方式中，对于生物相容性聚合物的制造方法没有限定。例如生物相容性聚合物的制造方法包括：在任意的溶剂中调整含有两性离子型单体的单体溶液；在上述单体溶液中添加任意的聚合引发剂而调整聚合溶液；和使上述单体聚合。
除了两性离子型单体之外，也可以还将上述式(4)的单体添加到上述单体溶液中和/或上述聚合溶液中、与两性离子型单体共聚。对于上述式(4)的单体的详细说明如上所述，因此在此省略记载。
本实施方式中，经过聚合的生物相容性聚合物可以通过任意的纯化方法、例如再沉淀法、透析法、超滤法和提取法等来纯化。经过纯化的生物相容性聚合物可以通过任意的干燥方法、例如减压干燥、喷雾干燥、冷冻干燥和加热干燥等来干燥。
〈生物相容性聚合物的负载方法〉
作为将生物相容性聚合物负载于多孔珠的表面上的方法，可以使用任意的负载方法、例如涂布法、喷雾法和浸渍法等。
例如浸渍法包括：在任意的溶剂、例如醇、氯仿、丙酮、四氢呋喃和二甲基甲酰胺等中溶解上述生物相容性聚合物而调整涂覆溶液，并在该涂覆溶液中浸渍多孔珠。浸渗后，由涂覆溶液取出多孔珠并去除多余的溶液，接着可以利用任意的干燥方法进行干燥。作为干燥方法，可列举出干燥气体中的风干、减压气氛中常温或进行加热的同时进行干燥的减压干燥等。从减少本实施方式中的多孔珠每1g的聚合物的量的观点考虑，优选减压干燥。
涂布法和喷雾法中例如包括将上述涂覆溶液涂布或喷雾于多孔珠后、如上所述进行干燥。
《血液净化器》
本实施方式的血液净化器具有本实施方式的血液处理用珠。血液净化器通常包括血液入口、内部空间和具有血液出口的主体容器，内部空间可以容纳血液处理用珠。血液净化处理时，通常可以将处理前的血液通过血液入口而导入到内部空间，与存在于内部空间内的本实施方式的血液处理用珠接触，由此进行处理，处理过的血液通过血液出口流出。
作为主体容器的形状，没有限定，可列举出例如筒状、典型地说圆筒状的柱等。
作为构成主体容器的材料，没有限定，可列举出热塑性树脂、例如聚丙烯、聚乙烯、聚酯、聚苯乙烯、聚四氟乙烯、聚碳酸酯、丙烯腈丁二烯苯乙烯(ABS)、以及包含乙烯基芳香族烃和共轭二烯的共聚物等。另外，为了密封，有时也使用热固性树脂、例如聚氨酯和环氧等。
实施例
以下通过实施例和比较例对于本实施方式进行具体说明，但是本发明不被这些实施例和比较例所限定。
《多孔珠的物性测定》
〈多孔珠的体积平均粒径〉
使用数字显微镜VHX-900(KEYENCE CORPORATION制)，对于被超纯水溶胀了的多孔珠的尺寸，测定2000个珠，算出它们的体积平均作为体积平均粒径(μm)。
〈多孔珠的累计孔容量〉
将被超纯水溶胀了的多孔珠在冷冻后冷冻干燥24小时，将多孔珠干燥后，使用VacPrep061(岛津制作所-Micromeritics公司制)在60℃下进行15小时的脱气处理(减压干燥)。然后，使用TriStarII 3020(岛津制作所-Micromeritics公司制)利用N2气吸附法，进行累计孔容量(cm3/g)的测定。此时，作为累计孔容量，采用利用BJH法的DesorptionCumulative Pore Volume。
〈多孔珠的比表面积〉
使用VacPrep061(岛津制作所-Micromeritics公司制)，对于上述干燥后的血液处理用珠，在60℃下进行15小时的脱气处理(减压干燥)。然后，使用TriStarII 3020(岛津制作所-Micromeritics公司制)，利用N2气吸附法进行比表面积(m2/g)的测定。此时，作为比表面积，采用利用BET曲线得到的值。
《涂布后珠的物性测定》
〈涂布后珠的溶出量测定〉
将100mL锥形烧杯和称量瓶利用超纯水充分洗涤，完全干燥。经过干燥的称量瓶的重量在即将使用之前测定(将其设为“处理前的称量瓶的重量”)。在100mL锥形烧杯中加入涂布后珠5.0mL(干燥时1.10g)后，加入超纯水50mL(将该溶液设为“样品溶液”)。另外，在其它的100mL锥形烧杯中仅加入超纯水50mL(将该溶液设为“Blank溶液”)。接着将这2种烧杯的上部用铝箔完全覆盖，同时在121℃下进行20分钟高压釜灭菌处理(LSX-500L、TOMYSEIKO Co.,Ltd.制)。将高压釜灭菌处理后的2种烧杯冷却至室温后，使用滤纸(ADVANTEC、No.5C)将烧杯内的溶液过滤，转移到新的100mL锥形烧杯。将所得到的2种过滤后溶液各20mL分别加入到其它称量瓶，在加热板上使称量瓶内的溶液的水分蒸发。然后，将这些称量瓶在热风干燥机(DN4101、Yamato Scientific co.,ltd.制)内、在105℃下进一步干燥1小时，测定干燥后的称量瓶的重量(将其设为“处理后的称量瓶的重量”)。
样品溶液的蒸发残留物、Blank溶液的蒸发残留物和涂布后珠的溶出物量通过以下式子算出。仅所算出的Blank溶液的蒸发残留物为0.3mg以下的情况下，作为涂布后珠的溶出物量的值采用。涂布后珠的溶出物量的值进行2次测定以及算出，其平均值超过1.0mg的情况下判断溶出多、1.0mg以下时判断溶出少。
样品溶液的蒸发残留物(mg)＝处理后的称量瓶的重量(mg)-处理前的称量瓶的重量(mg)
Blank溶液的蒸发残留物(mg)＝处理后的称量瓶的重量(mg)-处理前的称量瓶的重量(mg)
涂布后珠的溶出物量(mg)＝样品溶液的蒸发残留物(mg)-Blank溶液的蒸发残留物(mg)
1.第一实施方式的实施例及比较例
《实施例1-1》
〈涂覆聚合物的合成〉
通过通常的溶液聚合合成甲基丙烯酸2-甲氧基乙酯(MEMA、[化学式9]的结构式(i)的化合物)、甲基丙烯酸N,N-二乙基氨基乙酯(DEAEMA、[化学式9]的结构式(ii)的化合物)和N-甲基丙烯酰氧基乙基-N,N-二甲基铵-α-N-甲基羧基甜菜碱(CMB、[化学式9]的结构式(iii)的化合物)的共聚物。对于聚合条件，在乙醇溶液中、作为引发剂的偶氮异丁腈(AIBN)0.0025摩尔/L存在下，各单体浓度设为1摩尔/L，在反应温度60℃下进行8小时聚合反应，得到聚合物聚合液。将所得到的聚合物聚合液滴加到二乙基醚，将所析出的聚合物回收。对于所回收的聚合物，使用二乙基醚进行再沉淀操作，由此进行纯化。然后，将所得到的聚合物在减压条件下干燥24小时，从而得到涂覆聚合物。
涂覆聚合物中的MEMA单体单元、DEAEMA单体单元和CMB单体单元的摩尔比如以下那样测定。将所得到的涂覆聚合物溶解到二甲基亚砜后，进行1H-NMR测定，通过由此算出的图中的4.32ppm(源自CMB特有的H原子)的峰及2.63ppm(源自DEAEMA特有的H原子)的峰和0.65-2.15ppm(全部H原子量)的面积比利用下式算出。
DEAEMA单体的摩尔比＝(“2.63ppm区域的面积比”/2)/(“0.65-2.15ppm区域的面积比”/5-“2.63ppm区域的面积比”×0.3)×100
CMB单体的摩尔比＝(“4.32ppm区域的面积比”/2)/(“0.65-2.15ppm区域的面积比”/5-“2.63ppm区域的面积比”×0.3)×100
MEMA单体的摩尔比＝100-DEAEMA单体的摩尔比-CMB单体的摩尔比
涂覆聚合物中的MEMA单体单元、DEAEMA单体单元和CMB单体单元的摩尔比算出为80/10/10。
〈涂覆液的制造〉
将上述涂覆聚合物添加到70W/W％的乙醇后，搅拌12小时，调整涂覆聚合物浓度0.1重量％的涂覆液。
〈珠的制造〉
作为多孔珠，使用AMBERLITETMXADTM1180N(Organo Corporation制、苯乙烯系聚合物珠、体积平均粒径609μm、孔径5nm～100nm的累计孔容量1.472cm3/g、孔径100nm～200nm的累计孔容量0.020cm3/g)。AMBERLITETMXADTM1180N的Log微分孔容积分布和累计孔容量的图如图1所示、累计体积粒度分布的图如图3所示。将用超纯水溶胀了的珠2mL(干燥时0.44g)加入到聚丙烯(PP)制的15mL锥形管后，加入70W/W％的乙醇10mL。使用振荡机(InVitro Shaker WAVE-S1、TAITEC公司制)以振荡角度10度、40r/分钟振荡12小时后，将振荡后的溶液利用细胞过滤网(Mini Cell StrainerII、尼龙网70μm、Funakoshi Co.,Ltd.制)过滤。过滤后的溶液的220nm时的吸光度利用岛津紫外可见分光光度计UV-2600(株式会社岛津制作所制)测定后，将利用过滤得到的珠再次加入到15mL锥形管。重复进行这种对锥形管添加70W/W％的乙醇、利用振荡机振荡12小时、利用细胞过滤网去除溶液的一系列的作业直至过滤后溶液的220nm时的吸光度为0.03以下。
〈涂覆方法〉
在含有通过上述处理得到的珠2mL的15mL锥形管中加入上述涂覆液10mL，使用振荡机(In Vitro Shaker WAVE-S1、TAITEC公司制)以振荡角度10度、40r/分钟振荡3小时。然后将涂布处理后溶液利用细胞过滤网(Mini Cell StrainerII、尼龙网70μm、FunakoshiCo.,Ltd.制)过滤，得到涂布后珠。过滤后的涂布处理后溶液的220nm时的吸光度利用岛津紫外可见分光光度计UV-2600测定后，将利用过滤得到的涂布后珠再次加入到15mL锥形管。在此，对珠的涂覆量(mg/珠干燥g)通过下述式算出的结果，涂覆聚合物的涂覆量为6mg/珠干燥g。
处理后溶液内涂覆聚合物重量(mg)＝处理前溶液内涂覆聚合物重量(mg)×处理后溶液的220nm的吸光度/处理前溶液内的220nm的吸光度
涂覆量(mg/珠干燥g)＝(处理前溶液内涂覆聚合物重量-处理后溶液内涂覆聚合物重量)/使用珠干燥g
接着对于含有上述涂布后珠的15mL锥形管，在50℃下真空干燥15小时(绝对压力0.003MPa以下)后，在锥形管内加入20W/W％的乙醇12mL。使用振荡机(In Vitro ShakerWAVE-S1、TAITEC公司制)以振荡角度10度、40r/分钟振荡12小时后，将浸润珠的溶液利用细胞过滤网(Mini Cell StrainerII、尼龙网70μm、Funakoshi Co.,Ltd.制)去除，所得到的珠再次加入到15mL锥形管。然后，重复进行对15mL锥形管添加超纯水12mL、利用振荡机振荡3小时、利用细胞过滤网去除溶液的一系列的作业总计5次。最后在锥形管填充生理盐水(大塚生理盐水注射液、大塚制药工场株式会社制)12mL，通过γ射线照射进行灭菌作业，得到血液处理用珠。
〈血液处理用珠整体的元素分析〉
利用细胞过滤网将上述血液处理用珠1mL中含有的溶液去除，将所得到的珠加入到15mL锥形管。然后，向15mL锥形管添加超纯水12mL，由此利用超纯水置换珠溶液。对于利用超纯水置换的血液处理用珠在50℃下真空干燥15小时(绝对压力0.003MPa以下)。对于干燥后的血液处理用珠，使用元素分析装置(株式会社堀场制作所制、氧·氮·氢分析装置EMGA-930)进行元素分析。试验通过3个检样进行分析，采用其平均值。其结果，氮元素的比率为0.3质量％以下。
〈血液处理用珠表面的XPS测定〉
由上述干燥后的血液处理用珠随机选择50粒，对于该珠1粒1粒的表面状态，使用K-Alpha+(Thermo Fisher Scientific公司制)，利用XPS进行测定。测定条件为照射X射线：单晶分光AI Kα、X射线光斑直径：150μm、中和电子枪：使用。将存在于这些50粒的血液处理用珠表面的、相对于从原子序号第3号的锂原子到原子序号第92号的铀原子的总数的氮原子存在率的值平均化而得到的值，作为血液处理用珠表面的氮原子存在率(％)算出。其结果如表3所示。
〈血液处理用珠整体的XPS测定〉
利用研磨棒将上述干燥后的血液处理用珠粉碎，制作血液处理用珠的粉体。使用K-Alpha+(Thermo Fisher Scientific公司制)，对于该粉体的表面状态利用XPS进行测定。测定条件为照射X射线：单晶分光AI Kα、X射线光斑直径：150μm、中和电子枪：使用。测定对于10个检样进行，将相对于从原子序号第3号的锂原子到原子序号第92号的铀原子的总数的氮原子存在率的值平均化而得到的值，作为血液处理用珠整体的氮原子存在率(％)算出。其结果如表3所示。
〈血液处理用珠的吸附性〉
在由健康志愿者采血的血液中以形成2000IU/mL浓度的方式添加肝素钠(肝素钠注射液5万单位/50mL、Nipro Corporation制)后，以形成0.1μg/mL浓度的方式添加Escherichia coli O111：源自B4的脂多糖(LPS)(Sigma-Aldrich公司制)，使用振荡机(InVitro Shaker WAVE-S1、TAITEC公司制)以振荡角度10度、10r/分钟在37℃下振荡24小时。然后使用离心机(混合式高速冷却离心机6200、久保田商事株式会社制)，在室温下以2000g离心20分钟，将上清液作为血浆样品获得。将所获得的血浆样品3.6mL和上述血液处理用珠0.45mL(干燥时0.10g)在聚丙烯(PP)制的5mL管内混合，使用振荡机以振荡角度10度、10r/分钟在37℃下振荡2小时(将其设为存在有与珠接触的样品)。此时，也准备没有在所获得的血浆样品3.6mL中添加珠的样品，进行与存在有与珠接触的样品相同的处理(将其设为没有与珠接触的样品)。使用离心机，对于振荡后的PP制管在室温下以2000g进行1分钟离心，获得存在与珠接触以及没有与珠接触的样品的上清液。使用所获得的上清液，对于各种细胞因子浓度使用Bio-Plex系统(Bio-Rad公司制Bio-Plex Pro人细胞因子GI27-plex面板)，根据随附的处理说明书进行测定。另外，HMGB-1浓度使用HMGB1ELISAK Kit II(Shino-TestCorporation制)，根据随附的处理说明书进行测定。在此，珠的细胞因子、HMGB-1吸附率通过下述式算出。其结果如表1所示。
各种细胞因子吸附率(％)＝(“没有与珠接触的样品的细胞因子浓度”-“存在有与珠接触的样品的细胞因子浓度”)/“没有与珠接触的样品的细胞因子浓度”×100
HMGB-1吸附率(％)＝(“没有与珠接触的样品的HMGB-1浓度”-“存在有与珠接触的样品的HMGB-1浓度”)/“没有与珠接触的样品的HMGB-1浓度”×100
需要说明的是，此次的实验中的没有与珠接触的细胞因子浓度、没有与珠接触的HMGB-1浓度为：IL-1b：3658pg/mL、IL-6：5540pg/mL、IL-8：6144pg/mL、IL-10：846pg/mL、TNF-α：8085pg/mL、HMGB-1：27ng/mL。
〈血液处理用珠的血小板附着性〉
在由健康志愿者采血的血液中以形成1200IU/mL浓度的方式添加肝素钠(肝素钠注射液5万单位/50mL、Nipro Corporation制)(将其设为处理前血液)。对于处理前血液4.4mL，将上述血液处理用珠0.65mL(干燥时0.15g)在聚丙烯(PP)制的5mL管内混合。将管以沿着旋转体的半径方向的方式放射状地安装于ROTATOR RT-5(TIETECH Co.,Ltd.制)的直径20cm的圆板状旋转体上。以圆板状旋转体的旋转面的角度自水平成为22度的方式安装，以4rpm的速度在37℃下搅拌3小时。将与珠接触后的血液利用细胞过滤网(Mini CellStrainerII、尼龙网70μm、Funakoshi Co.,Ltd.制)过滤，去除珠(将其设为处理后血液)。对于处理后血液的血小板浓度利用微型细胞计数器XT-1800i(Sysmex公司制)进行测定。由下述式算出血小板对珠的附着率的结果如表1所示。
血小板吸附率(％)＝(处理前血液的血小板数-处理后血液的血小板数)/(处理前血液的血小板数)×100
需要说明的是，此次实验中使用的处理前血液为白血球浓度：4920个/μL、红血球浓度：430×10^4个/μL、血小板浓度：240×10^3个/μL、血细胞比容值：38.8％。另外，利用Hemochron Jr.Signature+(International Technidyne Corporation制、Hemochron TestCartridge JACT-LR)测定的处理前血液的活化凝固时间为304秒。
《实施例1-2》
涂覆聚合物的组成为MEMA/DEAEMA/CMB＝60/20/20(摩尔比)，除此之外与实施例1-1同样地制作血液处理用珠。利用与实施例1-1相同的方法进行元素分析，结果氮元素的比率为0.3质量％以下。利用与实施例1-1相同的方法实施血小板附着性评价得到的结果如表1所示。
《实施例1-3》
涂覆聚合物的组成为MEMA/CMB＝75/25(摩尔比)，以及涂覆聚合物的涂覆量为8mg/珠干燥g，除此之外与实施例1-1同样地制作血液处理用珠。利用与实施例1-1相同的方法进行元素分析，结果氮元素的比率为0.3质量％以下。利用与实施例1-1相同的方法实施细胞因子吸附性能评价、血小板附着性评价得到的结果如表1所示。利用与实施例1-1相同的方法进行珠表面的XPS测定、珠整体的XPS测定得到的结果如表3所示。
《实施例1-4》
涂覆聚合物的组成为MEMA/CMB＝75/25(摩尔比)，使用涂覆液的涂覆聚合物浓度为0.5重量％，以及涂覆聚合物的涂覆量为31mg/珠干燥g，除此之外与实施例1-1同样地制作血液处理用珠。利用与实施例1-1相同的方法进行元素分析，结果氮元素的比率为0.3质量％以下。利用与实施例1-1相同的方法实施细胞因子吸附性能评价、血小板附着性评价得到的结果如表1所示。利用与实施例1-1相同的方法进行珠表面的XPS测定、珠整体的XPS测定得到的结果如表3所示。
《实施例1-5》
涂覆聚合物的组成为MEMA/CMB＝75/25(摩尔比)，使用涂覆液的涂覆聚合物浓度为0.033重量％，以及涂覆聚合物的涂覆量为2.4mg/珠干燥g，除此之外与实施例1-1同样地制作血液处理用珠。利用与实施例1-1相同的方法进行元素分析，结果氮元素的比率为0.3质量％以下。利用与实施例1-1相同的方法实施细胞因子吸附性能评价、血小板附着性评价得到的结果如表1所示。利用与实施例1-1相同的方法进行珠表面的XPS测定、珠整体的XPS测定得到的结果如表3所示。
《实施例1-6》
涂覆聚合物的组成为MEMA/DEAEMA＝80/20(摩尔比)，以及涂覆聚合物的涂覆量为10mg/珠干燥g，除此之外与实施例1-1同样地制作血液处理用珠。利用与实施例1-1相同的方法进行元素分析，结果氮元素的比率为0.3质量％以下。利用与实施例1-1相同的方法实施血小板附着性评价得到的结果如表1所示。利用与实施例1-1相同的方法进行珠表面的XPS测定、珠整体的XPS测定得到的结果如表3所示。
《实施例1-7》
涂覆聚合物的组成为MEMA/DEAEMA/AAc(丙烯酸、[化学式9]的结构式(iv)的化合物)＝60/28/12(摩尔比)，以及涂覆聚合物的涂覆量为8mg/珠干燥g，除此之外与实施例1-1同样地制作血液处理用珠。利用与实施例1-1相同的方法进行元素分析，结果氮元素的比率为0.3质量％以下。利用与实施例1-1相同的方法实施血小板附着性评价得到的结果如表1所示。
《实施例1-8》
涂覆聚合物的组成为MEMA/DEAEMA/AAc＝71/15/14(摩尔比)，以及涂覆聚合物的涂覆量为5mg/珠干燥g，除此之外与实施例1-1同样地制作血液处理用珠。利用与实施例1-1相同的方法进行元素分析，结果氮元素的比率为0.3质量％以下。利用与实施例1-1相同的方法实施细胞因子吸附性能评价、血小板附着性评价得到的结果如表1所示。利用与实施例1-1相同的方法进行珠表面的XPS测定、珠整体的XPS测定得到的结果如表3所示。
《实施例1-9》
涂覆聚合物的组成为MEMA/DEAEMA/MAc(甲基丙烯酸、[化学式9]的结构式(v)的化合物)＝62/15/23(摩尔比)，以及涂覆聚合物的涂覆量为4mg/珠干燥g，除此之外与实施例1-1同样地制作血液处理用珠。利用与实施例1-1相同的方法进行元素分析，结果氮元素的比率为0.3质量％以下。利用与实施例1-1相同的方法实施细胞因子吸附性能评价、血小板附着性评价得到的结果如表1所示。
《实施例1-10》
涂覆聚合物的组成为MEMA＝100(摩尔比)，以及涂覆聚合物的涂覆量为11mg/珠干燥g，除此之外与实施例1-1同样地制作血液处理用珠。利用与实施例1-1相同的方法进行元素分析，结果氮元素的比率为0.3质量％以下。利用与实施例1-1相同的方法实施细胞因子吸附性能评价、血小板附着性评价得到的结果如表1所示。
《实施例1-11》
涂覆聚合物的组成为BMA(甲基丙烯酸正丁酯、[化学式9]的结构式(vi)的化合物)/DEAEMA/CMB＝80/10/10(摩尔比)，作为涂覆聚合物的溶液，使用100W/W％的乙醇来替代70W/W％的乙醇，以及涂覆聚合物的涂覆量为4mg/珠干燥g，除此之外与实施例1-1同样地制作血液处理用珠。利用与实施例1-1相同的方法进行元素分析，结果氮元素的比率为0.3质量％以下。利用与实施例1-1相同的方法实施血小板附着性评价得到的结果如表1所示。
《实施例1-12》
涂覆聚合物的组成为BMA/CMB＝70/30(摩尔比)，以及涂覆聚合物的涂覆量为6mg/珠干燥g，除此之外与实施例1-1同样地制作血液处理用珠。利用与实施例1-1相同的方法进行元素分析，结果氮元素的比率为0.3质量％以下。利用与实施例1-1相同的方法实施血小板附着性评价得到的结果如表1所示。利用与实施例1-1相同的方法进行珠表面的XPS测定、珠整体的XPS测定得到的结果如表3所示。
《实施例1-13》
涂覆聚合物的组成为LMA(甲基丙烯酸月桂酯、[化学式9]的结构式(vii)的化合物)/DEAEMA/CMB＝80/10/10(摩尔比)，作为涂覆聚合物的溶液，使用100W/W％的正丁醇来替代70W/W％的乙醇，以及涂覆聚合物的涂覆量为4mg/珠干燥g，除此之外与实施例1-1同样地制作血液处理用珠。利用与实施例1-1相同的方法进行元素分析，结果氮元素的比率为0.3质量％以下。利用与实施例1-1相同的方法实施血小板附着性评价得到的结果如表1所示。
《实施例1-14》
涂覆聚合物的组成为LMA/DEAEMA/CMB＝60/20/20(摩尔比)，作为涂覆聚合物的溶液，使用100W/W％的正丁醇来替代70W/W％的乙醇，以及涂覆聚合物的涂覆量为4mg/珠干燥g，除此之外与实施例1-1同样地制作血液处理用珠。利用与实施例1-1相同的方法进行元素分析，结果氮元素的比率为0.3质量％以下。利用与实施例1-1相同的方法实施血小板附着性评价得到的结果如表1所示。
《实施例1-15》
涂覆聚合物的组成为LMA/DEAEMA/CMB＝40/30/30(摩尔比)，以及作为涂覆聚合物的溶液，使用100W/W％的乙醇来替代70W/W％的乙醇，除此之外与实施例1-1同样地制作血液处理用珠。利用与实施例1-1相同的方法进行元素分析，结果氮元素的比率为0.3质量％以下。利用与实施例1-1相同的方法实施血小板附着性评价得到的结果如表1所示。利用与实施例1-1相同的方法进行珠表面的XPS测定、珠整体的XPS测定得到的结果如表3所示。
《实施例1-16》
涂覆聚合物的组成为LMA/CMB＝70/30(摩尔比)，作为涂覆聚合物的溶液，使用100W/W％的乙醇来替代70W/W％的乙醇，以及涂覆聚合物的涂覆量为5mg/珠干燥g，除此之外与实施例1-1同样地制作血液处理用珠。利用与实施例1-1相同的方法进行元素分析，结果氮元素的比率为0.3质量％以下。利用与实施例1-1相同的方法实施血小板附着性评价得到的结果如表1所示。
《实施例1-17》
涂覆聚合物的组成为MEMA/CMB＝85/15(摩尔比)，以及涂覆聚合物的涂覆量为9mg/珠干燥g，除此之外与实施例1-1同样地制作血液处理用珠。利用与实施例1-1相同的方法进行元素分析，结果氮元素的比率为0.3质量％以下。利用与实施例1-1相同的方法实施血小板附着性评价得到的结果如表1所示。
《实施例1-18》
涂覆聚合物的组成为MEMA/MPC(磷酸2-(甲基丙烯酰氧基)乙基2-(三甲基铵基)乙酯、[化学式9]的结构式(viii)的化合物)＝85/15(摩尔比)，以及涂覆聚合物的涂覆量为7mg/珠干燥g，除此之外与实施例1-1同样地制作血液处理用珠。利用与实施例1-1相同的方法进行元素分析，结果氮元素的比率为0.3质量％以下。利用与实施例1-1相同的方法实施血小板附着性评价得到的结果如表1所示。利用与实施例1-1相同的方法进行珠表面的XPS测定、珠整体的XPS测定得到的结果如表3所示。
《实施例1-19》
涂覆聚合物的组成为MEMA/DMAEMA(甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯、[化学式9]的结构式(ix)的化合物)＝80/20(摩尔比)，以及涂覆聚合物的涂覆量为9mg/珠干燥g，除此之外与实施例1-1同样地制作血液处理用珠。利用与实施例1-1相同的方法进行元素分析，结果氮元素的比率为0.3质量％以下。利用与实施例1-1相同的方法实施血小板附着性评价得到的结果如表1所示。
《实施例1-20》
作为珠，替代AMBERLITETMXADTM1180N，选择PuroSorbTMPAD950(Purolite Ltd.制、丙烯酸类聚合物珠、体积平均粒径621μm、孔径5nm～100nm的累计孔容量0.823cm3/g、孔径100nm～200nm的累计孔容量0.038cm3/g)，以及涂覆聚合物的涂覆量为14mg/珠干燥g，除此之外与实施例1-1同样地制作血液处理用珠。PuroSorbTMPAD950的Log微分孔容积分布和累计孔容量的图如图2所示、累计体积粒度分布的图如图3所示。利用与实施例1-1相同的方法进行元素分析，结果氮元素的比率为0.3质量％以下。利用与实施例1-1相同的方法实施血小板附着性评价得到的结果如表2所示。利用与实施例1-1相同的方法进行珠表面的XPS测定、珠整体的XPS测定得到的结果如表3所示。
《实施例1-21》
作为珠，替代AMBERLITETMXADTM1180N，选择PuroSorbTMPAD950，以及涂覆聚合物的涂覆量为13mg/珠干燥g，除此之外与实施例1-2同样地制作血液处理用珠。利用与实施例1-1相同的方法进行元素分析，结果氮元素的比率为0.3质量％以下。利用与实施例1-1相同的方法实施血小板附着性评价得到的结果如表2所示。
《实施例1-22》
作为珠，替代AMBERLITETMXADTM1180N，选择PuroSorbTMPAD950，以及涂覆聚合物的涂覆量为6mg/珠干燥g，除此之外与实施例1-3同样地制作血液处理用珠。利用与实施例1-1相同的方法进行元素分析，结果氮元素的比率为0.3质量％以下。利用与实施例1-1相同的方法实施细胞因子吸附性能评价、血小板附着性评价得到的结果如表2所示。利用与实施例1-1相同的方法进行珠表面的XPS测定、珠整体的XPS测定得到的结果如表3所示。
《实施例1-23》
作为珠，替代AMBERLITETMXADTM1180N，选择PuroSorbTMPAD950，以及涂覆聚合物的涂覆量为19mg/珠干燥g，除此之外与实施例1-4同样地制作血液处理用珠。利用与实施例1-1相同的方法进行元素分析，结果氮元素的比率为0.3质量％以下。利用与实施例1-1相同的方法实施细胞因子吸附性能评价、血小板附着性评价得到的结果如表2所示。
《实施例1-24》
作为珠，替代AMBERLITETMXADTM1180N，选择PuroSorbTMPAD950，以及涂覆聚合物的涂覆量为16mg/珠干燥g，除此之外与实施例1-6同样地制作血液处理用珠。利用与实施例1-1相同的方法进行元素分析，结果氮元素的比率为0.3质量％以下。利用与实施例1-1相同的方法实施血小板附着性评价得到的结果如表2所示。
《实施例1-25》
作为珠，替代AMBERLITETMXADTM1180N，选择PuroSorbTMPAD950，以及涂覆聚合物的涂覆量为13mg/珠干燥g，除此之外与实施例1-7同样地制作血液处理用珠。利用与实施例1-1相同的方法进行元素分析，结果氮元素的比率为0.3质量％以下。利用与实施例1-1相同的方法实施血小板附着性评价得到的结果如表2所示。
《实施例1-26》
作为珠，替代AMBERLITETMXADTM1180N，选择PuroSorbTMPAD950，以及涂覆聚合物的涂覆量为15mg/珠干燥g，除此之外与实施例1-10同样地制作血液处理用珠。利用与实施例1-1相同的方法进行元素分析，结果氮元素的比率为0.3质量％以下。利用与实施例1-1相同的方法实施血小板附着性评价得到的结果如表2所示。
《比较例1-1》
涂覆聚合物的组成为MEA(丙烯酸2-甲氧基乙酯、[化学式9]的结构式(x)的化合物)/DEAEMA/CMB＝80/10/10(摩尔比)，使用涂覆液的涂覆聚合物浓度为0.3重量％，以及涂覆聚合物的涂覆量为55mg/珠干燥g，除此之外与实施例1-1同样地制作血液处理用珠。利用与实施例1-1相同的方法进行元素分析，结果氮元素的比率为0.3质量％以下。利用与实施例1-1相同的方法实施细胞因子吸附性能评价、血小板附着性评价得到的结果如表1所示。利用与实施例1-1相同的方法进行珠表面的XPS测定、珠整体的XPS测定得到的结果如表3所示。
《比较例1-2》
涂覆聚合物的组成为MEA/DEAEMA/CMB＝80/10/10(摩尔比)，使用涂覆液的涂覆聚合物浓度为0.5重量％，以及涂覆聚合物的涂覆量为94mg/珠干燥g，除此之外与实施例1-1同样地制作血液处理用珠。利用与实施例1-1相同的方法进行元素分析，结果氮元素的比率为0.3质量％以下。利用与实施例1-1相同的方法实施细胞因子吸附性能评价、血小板附着性评价得到的结果如表1所示。
《比较例1-3》
涂覆聚合物的组成为BA(丙烯酸丁酯、[化学式9]的结构式(xi)的化合物)＝100(摩尔比)，以及涂覆聚合物的涂覆量为16mg/珠干燥g，除此之外与实施例1-1同样地制作血液处理用珠。利用与实施例1-1相同的方法进行元素分析，结果氮元素的比率为0.3质量％以下。利用与实施例1-1相同的方法实施血小板附着性评价得到的结果如表1所示。
《比较例1-4》
涂覆聚合物的组成为BA/DEAEMA/CMB＝60/20/20(摩尔比)，以及涂覆聚合物的涂覆量为12mg/珠干燥g，除此之外与实施例1-1同样地制作血液处理用珠。利用与实施例1-1相同的方法进行元素分析，结果氮元素的比率为0.3质量％以下。利用与实施例1-1相同的方法实施血小板附着性评价得到的结果如表1所示。
《比较例1-5》
(涂覆聚合物的合成)
向3颈茄形烧瓶中加入丙烯酸3-甲氧基丙酯7.50g(MC3A、[化学式9]的结构式(xii)的化合物)、1,4-二噁烷30.2g和偶氮双异丁腈(AIBN)7.5mg。将干燥氮气流通到反应溶液中的同时搅拌30分钟，对于反应系统进行氮气置换。浸渍于3颈茄形烧瓶的下部温度设定于75℃的油浴，在氮气气流下搅拌6小时，由此进行聚合。聚合反应的进行通过1H NMR确认，确认了充分高的反应转化率(90％左右)后，将聚合系统自然冷却至室温，由此停止反应。通过将聚合溶液滴加到己烷而使聚合物沉淀，通过倾析而将上清液去除，将沉淀物溶解于四氢呋喃而回收。溶解于四氢呋喃后、用己烷进行再沉淀的作业重复2次进行纯化，将所得到的沉淀物进一步在水中搅拌24小时。通过倾析而将水去除，将沉淀物溶解于四氢呋喃而回收。将溶剂减压蒸馏去除后，用真空干燥机干燥，得到聚合物。使用所得到的聚合物的一部分，测定分子量，结果数均分子量(Mn)为31000以及分子量分布(Mw/Mn)为2.5。
使用上述涂覆聚合物，利用与实施例1-1相同的方法进行珠的涂覆，结果算出涂覆量为19mg/珠干燥g。利用与实施例1-1相同的方法进行元素分析，结果氮元素的比率为0.3质量％以下。利用与实施例1-1相同的方法实施血小板附着性评价得到的结果如表1所示。
《比较例1-6》
使用涂覆液的涂覆聚合物浓度为0.5重量％，以及涂覆聚合物的涂覆量为91mg/珠干燥g，除此之外与比较例1-5同样地制作血液处理用珠。利用与实施例1-1相同的方法进行元素分析，结果氮元素的比率为0.3质量％以下。利用与实施例1-1相同的方法实施细胞因子吸附性能评价、血小板附着性评价得到的结果如表1所示。
《比较例1-7》
(涂覆聚合物的合成)
将丙烯酸2-甲氧基乙酯(MEA)15g、1,4-二噁烷60g、偶氮双异丁腈15mg作为引发剂，在75℃下进行10小时聚合，除此之外利用与比较例1-5同等的手法进行合成。由GPC的分子量分析的结果可知，其数均分子量(Mn)为20000、分子量分布(Mw/Mn)为2.4。
使用上述涂覆聚合物，利用与实施例1-1相同的方法进行珠的涂覆，结果算出涂覆量为21mg/珠干燥g。利用与实施例1-1相同的方法进行元素分析，结果氮元素的比率为0.3质量％以下。利用与实施例1-1相同的方法实施细胞因子吸附性能评价、血小板附着性评价得到的结果如表1所示。利用与实施例1-1相同的方法进行珠表面的XPS测定、珠整体的XPS测定得到的结果如表3所示。
《比较例1-8》
使用涂覆液的涂覆聚合物浓度为0.3重量％，以及涂覆聚合物的涂覆量为56mg/珠干燥g，除此之外与比较例1-7同样地制作血液处理用珠。利用与实施例1-1相同的方法进行元素分析，结果氮元素的比率为0.3质量％以下。利用与实施例1-1相同的方法实施细胞因子吸附性能评价、血小板附着性评价得到的结果如表1所示。
《比较例1-9》
使用涂覆液的涂覆聚合物浓度为0.5重量％，以及涂覆聚合物的涂覆量为97mg/珠干燥g，除此之外与比较例1-7同样地制作血液处理用珠。利用与实施例1-1相同的方法进行元素分析，结果氮元素的比率为0.3质量％以下。利用与实施例1-1相同的方法实施细胞因子吸附性能评价、血小板附着性评价得到的结果如表1所示。利用与实施例1-1相同的方法进行珠表面的XPS测定、珠整体的XPS测定得到的结果如表3所示。
《比较例1-10》
作为珠，替代AMBERLITETMXADTM1180N，选择PuroSorbTMPAD950，涂覆聚合物的组成为MEA/DEAEMA/CMB＝80/10/10(摩尔比)，以及涂覆聚合物的涂覆量为20mg/珠干燥g，除此之外与实施例1-1同样地制作血液处理用珠。利用与实施例1-1相同的方法进行元素分析，结果氮元素的比率为0.3质量％以下。利用与实施例1-1相同的方法实施血小板附着性评价得到的结果如表2所示。
《比较例1-11》
作为珠，替代AMBERLITETMXADTM1180N，选择PuroSorbTMPAD950，以及涂覆聚合物的涂覆量为63mg/珠干燥g，除此之外与比较例1-2同样地制作血液处理用珠。利用与实施例1-1相同的方法进行元素分析，结果氮元素的比率为0.3质量％以下。利用与实施例1-1相同的方法实施血小板附着性评价得到的结果如表2所示。
《比较例1-12》
作为珠，替代AMBERLITETMXADTM1180N，选择PuroSorbTMPAD950，以及涂覆聚合物的涂覆量为24mg/珠干燥g，除此之外与比较例1-5同样地制作血液处理用珠。利用与实施例1-1相同的方法进行元素分析，结果氮元素的比率为0.3质量％以下。利用与实施例1-1相同的方法实施血小板附着性评价得到的结果如表2所示。
《比较例1-13》
作为珠，替代AMBERLITETMXADTM1180N，选择PuroSorbTMPAD950，以及涂覆聚合物的涂覆量为114mg/珠干燥g，除此之外与比较例1-6同样地制作血液处理用珠。利用与实施例1-1相同的方法进行元素分析，结果氮元素的比率为0.3质量％以下。利用与实施例1-1相同的方法实施细胞因子吸附性能评价、血小板附着性评价得到的结果如表2所示。
《比较例1-14》
作为珠，替代AMBERLITETMXADTM1180N，选择PuroSorbTMPAD950，以及涂覆聚合物的涂覆量为23mg/珠干燥g，除此之外与比较例1-7同样地制作血液处理用珠。利用与实施例1-1相同的方法进行元素分析，结果氮元素的比率为0.3质量％以下。利用与实施例1-1相同的方法实施细胞因子吸附性能评价、血小板附着性评价得到的结果如表2所示。
《比较例1-15》
作为珠，替代AMBERLITETMXADTM1180N，选择PuroSorbTMPAD950，以及涂覆聚合物的涂覆量为70mg/珠干燥g，除此之外与比较例1-8同样地制作血液处理用珠。利用与实施例1-1相同的方法进行元素分析，结果氮元素的比率为0.3质量％以下。利用与实施例1-1相同的方法实施细胞因子吸附性能评价、血小板附着性评价得到的结果如表2所示。
《比较例1-16》
作为珠，替代AMBERLITETMXADTM1180N，选择PuroSorbTMPAD950，以及涂覆聚合物的涂覆量为107mg/珠干燥g，除此之外与比较例1-9同样地制作血液处理用珠。利用与实施例1-1相同的方法进行元素分析，结果氮元素的比率为0.3质量％以下。利用与实施例1-1相同的方法实施细胞因子吸附性能评价、血小板附着性评价得到的结果如表2所示。利用与实施例1-1相同的方法进行珠表面的XPS测定、珠整体的XPS测定得到的结果如表3所示。
《比较例1-17》
作为涂覆聚合物，使用PVP(聚乙烯基吡咯烷酮K90、FUJIFILM Wako PureChemical Corporation制)，使用涂覆液的涂覆聚合物浓度为0.5重量％，以及涂覆聚合物的涂覆量为35mg/珠干燥g，除此之外与实施例1-1同样地制作血液处理用珠。利用与实施例1-1相同的方法进行元素分析，结果氮元素的比率为0.3质量％以下。利用与实施例1-1相同的方法实施血小板附着性评价得到的结果如表1所示。
《比较例1-18》
使用涂覆液的涂覆聚合物浓度为0重量％，以及涂覆聚合物的涂覆量为0mg/珠干燥g，除此之外与实施例1-1同样地制作血液处理用珠。利用与实施例1-1相同的方法进行元素分析，结果氮元素的比率为0.3质量％以下。利用与实施例1-1相同的方法实施细胞因子吸附性能评价、血小板附着性评价得到的结果如表1所示。利用与实施例1-1相同的方法进行珠表面的XPS测定、珠整体的XPS测定得到的结果如表3所示。
《比较例1-19》
作为珠，替代AMBERLITETMXADTM1180N，选择PuroSorbTMPAD950，以及涂覆聚合物的涂覆量为34mg/珠干燥g，除此之外与比较例1-17同样地制作血液处理用珠。利用与实施例1-1相同的方法进行元素分析，结果氮元素的比率为0.3质量％以下。利用与实施例1-1相同的方法实施血小板附着性评价得到的结果如表2所示。
《比较例1-20》
作为珠，替代AMBERLITETMXADTM1180N，选择PuroSorbTMPAD950，除此之外与比较例1-18同样地制作血液处理用珠。利用与实施例1-1相同的方法进行元素分析，结果氮元素的比率为0.3质量％以下。利用与实施例1-1相同的方法实施细胞因子吸附性能评价、血小板附着性评价得到的结果如表2所示。利用与实施例1-1相同的方法进行珠表面的XPS测定、珠整体的XPS测定得到的结果如表3所示。
以上，第一实施方式的实施例及比较例中的生物相容性聚合物(涂布剂)的组成、多孔珠的种类、生物相容性聚合物的负载量(涂布量)、血液处理用珠的生物相容性(血小板附着量)、血液处理用珠的细胞因子吸附性如下述表1及2记载。另外，实施例及比较例中的血液处理用珠的表面及整体的基于XPS测定的原子比率记载于下表3。
第一实施方式的实施例和比较例中使用的血液处理用珠的基于元素分析的氮元素的比率在全部血液处理用珠中为0.3质量％以下。另外，基于血液处理用珠的元素分析，碳元素、氢元素和氧元素的比率的总和在全部血液处理用珠中为99.0质量％以上。
[表1]
[表2]
[表3]
[化学式9]
若参照表1～2则可知，实施例的血液处理用珠与比较例的血液处理用珠相比，生物相容性聚合物的负载量更少，维持高的多孔珠的吸附性的同时，改善血液相容性。
表1的实施例1-1～1-19的生物相容性聚合物即使涂布量为11mg以下，血小板附着率也全部为14％以下。与此相对地，比较例1-1～1-5及1-7、1-18的生物相容性聚合物的涂布量为21mg以下时，血小板附着率为15％以上。若如比较例1-6、1-8及1-9那样涂布量为50mg以上则血小板附着率为14％以下，但是细胞因子吸附量显著减少。同样地表2的实施例1-20～1-26的聚合物即使涂布量为20mg以下，血小板附着率也全部为8％以下。与此相对地，比较例1-10～1-16及1-20的聚合物即使涂布量为20mg以上，血小板附着率也全部为10％以上。
若参照表1～3则可知，对于实施例1-1、1-3～1-6、1-8、1-12、1-15、1-18、1-20及1-22的血液处理用珠，将从原子序号第3号直至第92号为止的原子的总数作为基准，存在于血液处理用珠的表面的氮原子的比率按原子百分率计为0.2％以上且0.7％以下，由此与比较例的血液处理用珠相比，生物相容性聚合物的负载量更少，多孔珠的吸附性高，而且具有得到改善的血液相容性。
2.第二实施方式的实施例及比较例
《实施例2-1》
〈涂覆聚合物的合成〉
通过通常的溶液聚合合成甲基丙烯酸2-甲氧基乙酯(MEMA、[化学式10]的结构式(i)的化合物)、甲基丙烯酸N,N-二乙基氨基乙酯(DEAEMA、[化学式10]的结构式(ii)的化合物)和N-甲基丙烯酰氧基乙基-N,N-二甲基铵-α-N-甲基羧基甜菜碱(CMB、[化学式10]的结构式(iii)的化合物)的共聚物。对于聚合条件，在乙醇溶液中、作为引发剂的偶氮异丁腈(AIBN)0.0025摩尔/L存在下，各单体浓度设为1摩尔/L，在反应温度60℃下进行8小时聚合反应，得到聚合物聚合液。将所得到的聚合物聚合液滴加到二乙基醚，将所析出的聚合物回收。对于所回收的聚合物，使用二乙基醚进行再沉淀操作，由此进行纯化。然后，将所得到的聚合物在减压条件下干燥24小时，从而得到涂覆聚合物。
涂覆聚合物中的MEMA单体单元、DEAEMA单体单元和CMB单体单元的摩尔比如以下那样测定。将所得到的涂覆聚合物溶解到二甲基亚砜后，进行1H-NMR测定，通过由此算出的图中的4.32ppm(源自CMB特有的H原子)的峰及2.63ppm(源自DEAEMA特有的H原子)的峰和0.65-2.15ppm(全部H原子量)的面积比利用下式算出。
DEAEMA单体的摩尔比＝(“2.63ppm区域的面积比”/2)/(“0.65-2.15ppm区域的面积比”/5-“2.63ppm区域的面积比”×0.3)×100
CMB单体的摩尔比＝(“4.32ppm区域的面积比”/2)/(“0.65-2.15ppm区域的面积比”/5-“2.63ppm区域的面积比”×0.3)×100
MEMA单体的摩尔比＝100-DEAEMA单体的摩尔比-CMB单体的摩尔比
涂覆聚合物中的MEMA单体单元、DEAEMA单体单元和CMB单体单元的摩尔比算出为80/10/10。
〈涂覆液的制造〉
将上述涂覆聚合物添加到57W/W％的乙醇后，搅拌12小时，调整涂覆聚合物浓度0.2重量％的涂覆液。
〈珠的制造〉
作为多孔珠，使用AMBERLITETMXADTM1180N(Organo Corporation制、苯乙烯系聚合物珠、体积平均粒径609μm、孔径5nm～100nm的累计孔容量1.472cm3/g、孔径100nm～200nm的累计孔容量0.020cm3/g)。AMBERLITETMXADTM1180N的Log微分孔容积分布和累计孔容量的图如图1所示、累计体积粒度分布的图如图3所示。将用超纯水溶胀了的珠8mL(干燥时1.76g)加入到聚丙烯(PP)制的50mL锥形管后，加入57W/W％的乙醇40mL。使用振荡机(InVitro Shaker WAVE-S1、TAITEC公司制)以振荡角度10度、40r/分钟振荡12小时后，将振荡后的溶液利用细胞过滤网(Cell Strainer、尼龙网70μm、Funakoshi Co.,Ltd.制)过滤。过滤后的溶液的220nm时的吸光度利用岛津紫外可见分光光度计UV-2600(株式会社岛津制作所制)测定后，将利用过滤得到的珠再次加入到50mL锥形管。重复进行这种对锥形管添加57W/W％的乙醇、利用振荡机振荡12小时、利用细胞过滤网去除溶液的一系列的作业直至过滤后溶液的220nm时的吸光度为0.03以下。
〈涂布后珠的制成〉
在含有通过上述处理得到的珠的50mL锥形管中加入上述涂覆液40mL，使用振荡机(In Vitro Shaker WAVE-S1、TAITEC公司制)以振荡角度10度、40r/分钟振荡12小时。然后将涂布处理后溶液利用细胞过滤网(Cell Strainer、尼龙网70μm、Funakoshi Co.,Ltd.制)过滤，得到涂布后珠。过滤后的涂布处理后溶液的220nm时的吸光度利用岛津紫外可见分光光度计UV-2600测定后，将利用过滤得到的涂布后珠再次加入到50mL锥形管。
接着对于含有上述涂布后珠的50mL锥形管，在50℃下真空干燥15小时(绝对压力0.003MPa以下)后，在锥形管内加入20W/W％的乙醇40mL。使用振荡机(In Vitro ShakerWAVE-S1、TAITEC公司制)以振荡角度10度、40r/分钟振荡12小时后，将浸润有珠的溶液利用细胞过滤网(Cell Strainer、尼龙网70μm、Funakoshi Co.,Ltd.制)去除，将所得到的珠再次加入到50mL锥形管。然后，重复进行对50mL锥形管添加超纯水40mL、利用振荡机振荡3小时、利用细胞过滤网去除溶液的一系列的作业总计3次，得到涂布后珠。测定所得到的涂布后珠的溶出物量，结果为1.0mg以下，溶出物少。
〈血液处理用珠的制成〉
将上述涂布后珠3mL加入到15mL锥形管。然后，重复进行对15mL锥形管添加超纯水12mL、利用振荡机振荡3小时、利用细胞过滤网去除溶液的一系列的作业总计2次。最后在锥形管中填充生理盐水(大塚生理盐水注射液、大塚制药工场株式会社制)12mL，通过γ射线照射进行灭菌作业，得到血液处理用珠。
《血液处理用珠的物性测定》
〈血液处理用珠整体的元素分析〉
利用细胞过滤网将上述血液处理用珠1mL中含有的溶液去除，将所得到的珠加入到15mL锥形管。然后，向15mL锥形管中添加超纯水12mL，由此利用超纯水置换珠溶液。对于利用超纯水置换的血液处理用珠在50℃下真空干燥15小时(绝对压力0.003MPa以下)。对于干燥后的血液处理用珠，使用元素分析装置(株式会社堀场制作所制、氧·氮·氢分析装置EMGA-930)进行元素分析。试验通过3个检样进行分析，采用其平均值。其结果，氮元素的比率为0.3质量％以下。
〈血液处理用珠表面的XPS测定〉
由上述干燥后的血液处理用珠随机选择50粒，对于该珠1粒1粒的表面状态，使用K-Alpha+(Thermo Fisher Scientific公司制)，利用XPS进行测定。测定条件为照射X射线：单晶分光AI Kα、X射线光斑直径：150μm、中和电子枪：使用。将存在于这些50粒的血液处理用珠表面的、相对于从原子序号第3号的锂原子到原子序号第92号的铀原子的总数的氮原子存在率的值平均化而得到的值，作为血液处理用珠表面的氮原子存在率(％)算出。其结果如表6所示。
〈血液处理用珠整体的XPS测定〉
利用研磨棒将上述干燥后的血液处理用珠粉碎，制作血液处理用珠的粉体。对于该粉体的表面状态，使用K-Alpha+(Thermo Fisher Scientific公司制)，利用XPS进行测定。测定条件为照射X射线：单晶分光AI Kα、X射线光斑直径：150μm、中和电子枪：使用。测定对于10个检样进行，将相对于从原子序号第3号的锂原子到原子序号第92号的铀原子的总数的氮原子存在率的值平均化而得到的值，作为血液处理用珠整体的氮原子存在率(％)算出。其结果如表6所示。
〈血液处理用珠的利用流通评价法得到的血小板附着性〉
图4为用于说明血小板附着性的评价方法的示意图。将血液处理用珠1.5mL(干燥时0.33g)利用生理盐水(大塚生理盐水注射液、大塚制药工场株式会社制)溶胀，边注意不进入空气边将上述溶胀了的血液处理用珠(11)装入到2.5mL注射器。此时，以珠不会泄漏的方式，如图4所示将血液处理用珠的上下用网(12)及O形环(13)夹着。制作装入有血液处理用珠1.5mL的微型柱(10)。
在由健康志愿者采血的血液以形成1000IU/mL浓度的方式添加肝素钠(肝素钠注射液5万单位/50mL、Nipro Corporation制)(将其设为“处理前血液(21)”)。接着如图4所示，装配实验回路，在装入有血液处理用珠的微型柱(10)，使用注射泵(20)(TE-351、TERUMOCORPORATION制)以流速1mL/分钟流通生理盐水(大塚生理盐水注射液、大塚制药工场株式会社制)10分钟。接着使用注射泵(20)(TE-351、TERUMO CORPORATION制)以流速1mL/分钟流通上述处理前血液(21)。从处理前血液的通液开始2分钟后，将微型柱通液后的血液采集于15mL锥形管(30)，在所采集的血液(将其设为“处理后血液(31)”)形成9mL的时刻结束血液的通液。对于处理后血液和处理前血液的血小板浓度，利用微型细胞计数器XT-1800i(Sysmex公司制)进行测定。由下述式算出血小板对珠的残留率，结果为85％。通过上述方法，血小板残留率为80％以下的情况下，判断血液处理用珠的血小板附着量多，血小板残留率高于80％的情况下，判断血液处理用珠的血小板附着量少。
血小板残留率(％)＝处理后血液的血小板数/处理前血液的血小板数×100
需要说明的是，此次实验中使用的处理前血液为白血球浓度：5310个/μL、红血球浓度：505×10^4个/μL、血小板浓度：196×10^3个/μL、血细胞比容值：41.0％。利用Hemochron Jr.Signature+(International Technidyne Corporation制、Hemochron TestCartridge JACT-LR)测定的处理前血液的活化凝固时间为319秒
《实施例2-2》
涂覆聚合物的组成为MEMA/CMB＝90/10(摩尔比)，除此之外制作与实施例2-1同样的涂布后珠、血液处理用珠。利用与实施例2-1相同的方法测定涂布后珠的溶出物量，结果为1.0mg以下，溶出物少。利用与实施例2-1相同的方法进行血液处理用珠的元素分析，结果氮元素的比率为0.3质量％以下。利用与实施例2-1相同的方法实施血小板附着性评价，结果血小板残留率为83％，血小板附着量少。利用与实施例2-1相同的方法进行珠表面的XPS测定、珠整体的XPS测定得到的结果如表6所示。
〈血液处理用珠的吸附性〉
在由健康志愿者采血的血液以形成2000IU/mL浓度的方式添加肝素钠(肝素钠注射液5万单位/50mL、Nipro Corporation制)后，以形成0.1μg/mL浓度的方式添加Escherichia coli O111：源自B4的脂多糖(LPS)(Sigma-Aldrich公司制)，使用振荡机(InVitro Shaker WAVE-S1、TAITEC公司制)以振荡角度10度、10r/分钟在37℃下振荡24小时。然后使用离心机(混合式高速冷却离心机6200、久保田商事株式会社制)，在室温下以2000g离心20分钟，将上清液作为血浆样品获得。将所获得的血浆样品3.6mL和上述血液处理用珠0.45mL(干燥时0.10g)在聚丙烯(PP)制的5mL管内混合，使用振荡机以振荡角度10度、10r/分钟在37℃下振荡2小时(将其设为存在有与珠接触的样品)。此时，也准备没有在所获得的血浆样品3.6mL中添加珠的样品，进行与存在有与珠接触的样品相同的处理(将其设为没有与珠接触的样品)。对于振荡后的PP制管，使用离心机，在室温下以2000g进行1分钟离心，获得存在与珠接触以及没有与珠接触的样品的上清液。使用所获得的上清液，对于各种细胞因子浓度使用Bio-Plex系统(Bio-Rad公司制Bio-Plex Pro人细胞因子GI27-plex面板)，根据随附的处理说明书进行测定。另外，HMGB-1浓度使用HMGB1 ELISAK Kit II(Shino-TestCorporation制)，根据随附的处理说明书进行测定。在此，珠的细胞因子、HMGB-1吸附率通过下述式算出。其结果如表5所示。
各种细胞因子吸附率(％)＝(“没有与珠接触的样品的细胞因子浓度”-“存在有与珠接触的样品的细胞因子浓度”)/“没有与珠接触的样品的细胞因子浓度”×100
HMGB-1吸附率(％)＝(“没有与珠接触的样品的HMGB-1浓度”-“存在有与珠接触的样品的HMGB-1浓度”)/“没有与珠接触的样品的HMGB-1浓度”×100
需要说明的是，此次的实验中的没有与珠接触的细胞因子浓度、没有与珠接触的HMGB-1浓度为：IL-1b：3658pg/mL、IL-6：5540pg/mL、IL-8：6144pg/mL、IL-10：846pg/mL、TNF-α：8085pg/mL、HMGB-1：27ng/mL。
《实施例2-3》
涂覆聚合物的组成为MEMA/CMB＝80/20(摩尔比)，除此之外制作与实施例2-1同样的涂布后珠、血液处理用珠。利用与实施例2-1相同的方法进行涂布后珠的溶出物测定，结果为1.0mg以下，溶出物少。利用与实施例2-1相同的方法进行血液处理用珠的元素分析，结果氮元素的比率为0.3质量％以下。利用与实施例2-1相同的方法实施血小板附着性评价，结果血小板残留率为89％，血小板附着量少。利用与实施例2-1相同的方法进行珠表面的XPS测定、珠整体的XPS测定得到的结果如表6所示。利用与实施例2-2相同的方法实施细胞因子吸附性能评价得到的结果如表5所示。
《实施例2-4》
涂覆聚合物的组成为MEMA/CMB＝70/30(摩尔比)，除此之外制作与实施例2-1同样的涂布后珠、血液处理用珠。利用与实施例2-1相同的方法进行涂布后珠的溶出物测定，结果为1.0mg以下，溶出物少。利用与实施例2-1相同的方法进行血液处理用珠的元素分析，结果氮元素的比率为0.3质量％以下。利用与实施例2-1相同的方法实施血小板附着性评价，结果血小板残留率为89％，血小板附着量少。
《实施例2-5》
涂覆聚合物的组成为MEMA/MPC(磷酸2-(甲基丙烯酰氧基)乙基2-(三甲基铵基)乙酯、[化学式10]的结构式(iv)的化合物)＝85/15(摩尔比)，除此之外制作与实施例2-1同样的涂布后珠、血液处理用珠。利用与实施例2-1相同的方法进行涂布后珠的溶出物测定，结果为1.0mg以下，溶出物少。利用与实施例2-1相同的方法进行血液处理用珠的元素分析，结果氮元素的比率为0.3质量％以下。利用与实施例2-1相同的方法实施血小板附着性评价，结果血小板残留率为83％，血小板附着量少。利用与实施例2-1相同的方法进行珠表面的XPS测定、珠整体的XPS测定得到的结果如表6所示。
《实施例2-6》
涂覆聚合物的组成为MEMA/SPB([2-(甲基丙烯酰氧基)乙基]二甲基-(3-磺丙基)氢氧化铵[化学式10]的结构式(v)的化合物)＝88/12(摩尔比)，除此之外制作与实施例2-1同样的涂布后珠、血液处理用珠。利用与实施例2-1相同的方法进行涂布后珠的溶出物测定，结果为1.0mg以下，溶出物少。利用与实施例2-1相同的方法进行血液处理用珠的元素分析，结果氮元素的比率为0.3质量％以下。利用与实施例2-1相同的方法实施血小板附着性评价，结果血小板残留率为84％，血小板附着量少。利用与实施例2-1相同的方法进行珠表面的XPS测定、珠整体的XPS测定得到的结果如表6所示。
《实施例2-7》
涂覆聚合物的组成为MEMA/SPB＝70/30(摩尔比)，除此之外制作与实施例2-1同样的涂布后珠、血液处理用珠。利用与实施例2-1相同的方法进行涂布后珠的溶出物测定，结果为1.0mg以下，溶出物少。利用与实施例2-1相同的方法进行血液处理用珠的元素分析，结果氮元素的比率为0.3质量％以下。利用与实施例2-1相同的方法实施血小板附着性评价，结果血小板残留率为87％，血小板附着量少。
《实施例2-8》
涂覆聚合物的组成为MEMA/SPBA([3-(甲基丙烯酰基氨基)丙基]二甲基(3-磺丙基)氢氧化铵、[化学式10]的结构式(vi)的化合物))＝88/12(摩尔比)，除此之外制作与实施例2-1同样的涂布后珠、血液处理用珠。利用与实施例2-1相同的方法进行涂布后珠的溶出物测定，结果为1.0mg以下，溶出物少。利用与实施例2-1相同的方法进行血液处理用珠的元素分析，结果氮元素的比率为0.3质量％以下。利用与实施例2-1相同的方法实施血小板附着性评价，结果血小板残留率为83％，血小板附着量少。
《实施例2-9》
涂覆聚合物的组成为MEA(丙烯酸2-甲氧基乙酯、[化学式10]的结构式(vii)的化合物)/CMB＝70/30(摩尔比)，除此之外制作与实施例2-1同样的涂布后珠、血液处理用珠。利用与实施例2-1相同的方法进行涂布后珠的溶出物测定，结果为1.0mg以下，溶出物少。利用与实施例2-1相同的方法进行血液处理用珠的元素分析，结果氮元素的比率为0.3质量％以下。利用与实施例2-1相同的方法实施血小板附着性评价，结果血小板残留率为85％，血小板附着量少。利用与实施例2-1相同的方法进行珠表面的XPS测定、珠整体的XPS测定得到的结果如表6所示。利用与实施例2-2相同的方法实施细胞因子吸附性能评价得到的结果如表5所示。
《实施例2-10》
涂覆聚合物的组成为MC3A(丙烯酸3-甲氧基丙酯、[化学式10]的结构式(viii)的化合物)/CMB＝70/30(摩尔比)，除此之外制作与实施例2-1同样的涂布后珠、血液处理用珠。利用与实施例2-1相同的方法进行涂布后珠的溶出物测定，结果为1.0mg以下，溶出物少。利用与实施例2-1相同的方法进行血液处理用珠的元素分析，结果氮元素的比率为0.3质量％以下。利用与实施例2-1相同的方法实施血小板附着性评价，结果血小板残留率为87％，血小板附着量少。
《实施例2-11》
涂覆聚合物的组成为Et2A(丙烯酸2-(2-乙氧基乙氧基)乙酯、[化学式10]的结构式(ix)的化合物)/CMB＝70/30(摩尔比)，除此之外制作与实施例2-1同样的涂布后珠、血液处理用珠。利用与实施例2-1相同的方法进行涂布后珠的溶出物测定，结果为1.0mg以下，溶出物少。利用与实施例2-1相同的方法进行血液处理用珠的元素分析，结果氮元素的比率为0.3质量％以下。利用与实施例2-1相同的方法实施血小板附着性评价，结果血小板残留率为86％，血小板附着量少。
《实施例2-12》
作为珠，替代AMBERLITETMXADTM1180N，选择PuroSorbTMPAD950(Purolite Ltd.制、丙烯酸类聚合物珠、体积平均粒径621μm、孔径5nm～100nm的累计孔容量0.823cm3/g、孔径100nm～200nm的累计孔容量0.038cm3/g)，除此之外制作与实施例2-1同样的涂布后珠、血液处理用珠。PuroSorbTMPAD950的Log微分孔容积分布和累计孔容量的图如图2所示、累计体积粒度分布的图如图3所示。利用与实施例2-1相同的方法进行涂布后珠的溶出物测定，结果为1.0mg以下，溶出物少。利用与实施例2-1相同的方法进行血液处理用珠的元素分析，结果氮元素的比率为0.3质量％以下。利用与实施例2-1相同的方法实施血小板附着性评价，结果血小板残留率为91％，血小板附着量少。利用与实施例2-1相同的方法进行珠表面的XPS测定、珠整体的XPS测定得到的结果如表6所示。
《实施例2-13》
作为珠，替代AMBERLITETMXADTM1180N，选择PuroSorbTMPAD950，涂覆聚合物的组成为MEMA/DEAEMA/CMB＝60/20/20(摩尔比)，除此之外制作与实施例2-1同样的涂布后珠、血液处理用珠。利用与实施例2-1相同的方法进行涂布后珠的溶出物测定，结果为1.0mg以下，溶出物少。利用与实施例2-1相同的方法进行血液处理用珠的元素分析，结果氮元素的比率为0.3质量％以下。利用与实施例2-1相同的方法实施血小板附着性评价，结果血小板残留率为86％，血小板附着量少。
《实施例2-14》
作为珠，替代AMBERLITETMXADTM1180N，选择PuroSorbTMPAD950，除此之外制作与实施例2-3同样的涂布后珠、血液处理用珠。利用与实施例2-1相同的方法进行涂布后珠的溶出物测定，结果为1.0mg以下，溶出物少。利用与实施例2-1相同的方法进行血液处理用珠的元素分析，结果氮元素的比率为0.3质量％以下。利用与实施例2-1相同的方法实施血小板附着性评价，结果血小板残留率为87％，血小板附着量少。利用与实施例2-1相同的方法进行珠表面的XPS测定、珠整体的XPS测定得到的结果如表6所示。
《实施例2-15》
作为珠，替代AMBERLITETMXADTM1180N，选择PuroSorbTMPAD950，除此之外制作与实施例2-7同样的涂布后珠、血液处理用珠。利用与实施例2-1相同的方法进行涂布后珠的溶出物测定，结果为1.0mg以下，溶出物少。利用与实施例2-1相同的方法进行血液处理用珠的元素分析，结果氮元素的比率为0.3质量％以下。利用与实施例2-1相同的方法实施血小板附着性评价，结果血小板残留率为85％，血小板附着量少。
《实施例2-16》
作为珠，替代AMBERLITETMXADTM1180N，选择PuroSorbTMPAD950，除此之外制作与实施例2-9同样的涂布后珠、血液处理用珠。利用与实施例2-1相同的方法进行涂布后珠的溶出物测定，结果为1.0mg以下，溶出物少。利用与实施例2-1相同的方法进行血液处理用珠的元素分析，结果氮元素的比率为0.3质量％以下。利用与实施例2-1相同的方法实施血小板附着性评价，结果血小板残留率为85％，血小板附着量少。利用与实施例2-1相同的方法进行珠表面的XPS测定、珠整体的XPS测定得到的结果如表6所示。利用与实施例2-2相同的方法实施细胞因子吸附性能评价得到的结果如表5所示。
《实施例2-17》
作为珠，替代AMBERLITETMXADTM1180N，选择PuroSorbTMPAD950，除此之外制作与实施例2-10同样的涂布后珠、血液处理用珠。利用与实施例2-1相同的方法进行涂布后珠的溶出物测定，结果为1.0mg以下，溶出物少。利用与实施例2-1相同的方法进行血液处理用珠的元素分析，结果氮元素的比率为0.3质量％以下。利用与实施例2-1相同的方法实施血小板附着性评价，结果血小板残留率为88％，血小板附着量少。
《比较例2-1》
使用涂覆液的涂覆聚合物浓度为0重量％(没有溶解涂覆聚合物)，除此之外制作与实施例2-1同样的涂布后珠、血液处理用珠。利用与实施例2-1相同的方法进行涂布后珠的溶出物测定，结果为1.0mg以下，溶出物少。利用与实施例2-1相同的方法进行血液处理用珠的元素分析，结果氮元素的比率为0.3质量％以下。利用与实施例2-1相同的方法实施血小板附着性评价，结果血小板残留率为74％，血小板附着量多。利用与实施例2-1相同的方法进行珠表面的XPS测定、珠整体的XPS测定得到的结果如表6所示。利用与实施例2-2相同的方法实施细胞因子吸附性能评价得到的结果如表5所示。
《比较例2-2》
涂覆聚合物的组成为MEMA＝100(摩尔比)，除此之外制作与实施例2-1同样的涂布后珠、血液处理用珠。利用与实施例2-1相同的方法进行涂布后珠的溶出物测定，结果为1.0mg以下，溶出物少。利用与实施例2-1相同的方法进行血液处理用珠的元素分析，结果氮元素的比率为0.3质量％以下。利用与实施例2-1相同的方法实施血小板附着性评价，结果血小板残留率为79％，血小板附着量多。利用与实施例2-1相同的方法进行珠表面的XPS测定、珠整体的XPS测定得到的结果如表6所示。利用与实施例2-2相同的方法实施细胞因子吸附性能评价得到的结果如表5所示。
《比较例2-3》
涂覆聚合物的组成为MEMA/CMB＝95/5(摩尔比)，除此之外制作与实施例2-1同样的涂布后珠、血液处理用珠。利用与实施例2-1相同的方法进行涂布后珠的溶出物测定，结果为1.0mg以下，溶出物少。利用与实施例2-1相同的方法进行血液处理用珠的元素分析，结果氮元素的比率为0.3质量％以下。利用与实施例2-1相同的方法实施血小板附着性评价，结果血小板残留率为79％，血小板附着量多。利用与实施例2-1相同的方法进行珠表面的XPS测定、珠整体的XPS测定得到的结果如表6所示。
《比较例2-4》
涂覆聚合物的组成为MEMA/CMB＝60/40(摩尔比)，除此之外制作与实施例2-1同样的涂布后珠、血液处理用珠。利用与实施例2-1相同的方法进行涂布后珠的溶出物测定，结果为1.2mg，溶出物多。利用与实施例2-1相同的方法进行血液处理用珠的元素分析，结果氮元素的比率为0.3质量％以下。
《比较例2-5》
涂覆聚合物的组成为MEA/DEAEMA/CMB＝40/20/40(摩尔比)，除此之外制作与实施例2-1同样的涂布后珠、血液处理用珠。制作与实施例2-1同样的涂布后珠、血液处理用珠。利用与实施例2-1相同的方法进行涂布后珠的溶出物测定，结果为1.4mg，溶出物多。利用与实施例2-1相同的方法进行血液处理用珠的元素分析，结果氮元素的比率为0.3质量％以下。利用与实施例2-1相同的方法进行珠表面的XPS测定、珠整体的XPS测定得到的结果如表6所示。
《比较例2-6》
作为珠，替代AMBERLITETMXADTM1180N，选择PuroSorbTMPAD950，除此之外制作与比较例2-1同样的涂布后珠、血液处理用珠。利用与实施例2-1相同的方法进行涂布后珠的溶出物测定，结果为1.0mg以下，溶出物少。利用与实施例2-1相同的方法进行血液处理用珠的元素分析，结果氮元素的比率为0.3质量％以下。利用与实施例2-1相同的方法实施血小板附着性评价，结果血小板残留率为80％，血小板附着量多。利用与实施例2-1相同的方法进行珠表面的XPS测定、珠整体的XPS测定得到的结果如表6所示。利用与实施例2-2相同的方法实施细胞因子吸附性能评价得到的结果如表5所示。
《比较例2-7》
作为珠，替代AMBERLITETMXADTM1180N，选择PuroSorbTMPAD950，除此之外制作与比较例2-5同样的涂布后珠、血液处理用珠。利用与实施例2-1相同的方法进行涂布后珠的溶出物测定，结果为1.4mg，溶出物多。利用与实施例2-1相同的方法进行血液处理用珠的元素分析，结果氮元素的比率为0.3质量％以下。利用与实施例2-1相同的方法进行珠表面的XPS测定、珠整体的XPS测定得到的结果如表6所示。
《比较例2-8》
(珠的合成)
将包含乙酸乙烯酯100g、三烯丙基异氰脲酸酯64.3g、乙酸乙酯100g、庚烷100g、聚乙酸乙烯酯(聚合度500)7.5g和偶氮异丁腈(AIBN)3.8g的均匀混合液，和溶解有聚乙烯醇(皂化率87-89％)1重量％、磷酸二氢钠二水合物0.05重量％和磷酸氢二钠十二水合物1.5重量％的超纯水400mL加入到烧瓶，充分搅拌的同时在65℃下加热搅拌18小时、进而在75℃下加热搅拌5小时，进行悬浮聚合。对于将溶液过滤而得到的粒状共聚物，利用超纯水进行洗涤后，利用丙酮提取进行洗涤。最后，将洗涤后的粒状共聚物在包含苛性钠46.5g和甲醇2L的溶液中、40℃下搅拌18小时，由此得到PVA系聚合物珠(体积平均粒径110μm、孔径5nm～100nm的累计孔容量0.270cm3/g、孔径100nm～200nm的累计孔容量0.005cm3/g以下)。
作为珠，替代AMBERLITETMXADTM1180N，选择上述得到的PVA系聚合物珠，除此之外制作与比较例2-1同样的涂布后珠。利用与实施例2-1相同的方法判定珠的溶出，结果溶出量低、为1.0mg以下。
《比较例2-9》
使用作为珠，替代AMBERLITETMXADTM1180N，选择上述得到的PVA系聚合物珠，除此之外与实施例2-1同样的涂布后珠。利用与实施例2-1相同的方法判定珠的溶出，结果溶出量为1.8mg，溶出物多。
《比较例2-10》
使用作为珠，替代AMBERLITETMXADTM1180N，选择上述得到的PVA系聚合物珠，除此之外与实施例2-3同样的涂布后珠。利用与实施例2-1相同的方法判定珠的溶出，结果溶出量为2.0mg，溶出物多。
《比较例2-11》
使用作为珠，替代AMBERLITETMXADTM1180N，选择上述得到的PVA系聚合物珠，除此之外与实施例2-4同样的涂布后珠。利用与实施例2-1相同的方法判定珠的溶出，结果溶出量为2.3mg，溶出物多。
《比较例2-12》
使用作为珠，替代AMBERLITETMXADTM1180N，选择上述得到的PVA系聚合物珠，除此之外与实施例2-6同样的涂布后珠。利用与实施例2-1相同的方法判定珠的溶出，结果溶出量为1.9mg，溶出物多。
《比较例2-13》
使用作为珠，替代AMBERLITETMXADTM1180N，选择上述得到的PVA系聚合物珠，除此之外与实施例2-7同样的涂布后珠。利用与实施例2-1相同的方法判定珠的溶出，结果溶出量为2.2mg，溶出物多。
《比较例2-14》
使用作为珠，替代AMBERLITETMXADTM1180N，选择上述得到的PVA系聚合物珠，除此之外与实施例2-8同样的涂布后珠。利用与实施例2-1相同的方法判定珠的溶出，结果溶出量为2.1mg，溶出物多。
《比较例2-15》
使用作为珠，替代AMBERLITETMXADTM1180N，选择上述得到的PVA系聚合物珠，除此之外与实施例2-9同样的涂布后珠。利用与实施例2-1相同的方法判定珠的溶出，结果溶出量为1.3mg，溶出物多。
《比较例2-16》
使用作为珠，替代AMBERLITETMXADTM1180N，选择上述得到的PVA系聚合物珠，除此之外与实施例2-10同样的涂布后珠。利用与实施例2-1相同的方法判定珠的溶出，结果溶出量为1.2mg，溶出物多。
《比较例2-17》
作为珠，替代AMBERLITETMXADTM1180N，选择活性炭珠(KUREHA CORPORATION制、平均粒径576μm、孔径5nm～100nm的累计孔容量0.134cm3/g、孔径100nm～200nm的累计孔容量0.005cm3/g以下)，除此之外制作与比较例2-1同样的涂布后珠。利用与实施例2-1相同的方法进行涂布后珠的溶出物测定，结果为1.0mg以下，溶出物少。
《比较例2-18》
作为珠，替代AMBERLITETMXADTM1180N，选择活性炭珠(KUREHA CORPORATION制、平均粒径576μm、孔径5nm～100nm的累计孔容量0.134cm3/g、孔径100nm～200nm的累计孔容量0.005cm3/g以下)，除此之外制作与实施例2-4同样的涂布后珠。利用与实施例2-1相同的方法进行涂布后珠的溶出物测定，结果为1.2mg，溶出物多。
以上，第二实施方式的实施例及比较例中的生物相容性聚合物(涂布剂)的组成、多孔珠的种类、涂布后珠的溶出物测定结果、血液处理用珠的生物相容性(血小板附着量)如下述表4及5记载。另外，实施例及比较例中的血液处理用珠的表面及整体的基于XPS测定的原子比率记载于下表6。
第二实施方式的实施例和比较例中使用的血液处理用珠的基于元素分析的氮元素的比率在全部血液处理用珠中为0.3质量％以下。另外，基于血液处理用珠的元素分析，碳元素、氢元素和氧元素的比率的总和在全部血液处理用珠中为99.0质量％以上。
[表4]
[表5]
[表6]
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产业上的可利用性
本发明的血液处理用珠例如可以用于以败血症为代表的缺血性疾病的治疗。另外，本发明的血液处理用珠除了缺血性疾病的治疗之外，还期待在心脏手术和器官移植手术等炎症介质的过量产生成为问题的场景中有效利用。
附图标记说明
10 微型柱
11 血液处理用珠
12 网
13 O形环
20 注射泵
21 处理前血液
30 锥形管
31 处理后血液

Claims (19)

1.一种血液处理用珠，其具有多孔珠和涂覆于所述多孔珠的表面上的聚合物，
所述多孔珠由选自由丙烯酸类树脂、苯乙烯系树脂和纤维素系树脂组成的组中的至少一种树脂构成，
所述聚合物含有下述通式(1)所示的单体作为单体单元，
式(1)中，R1为-CH3，R2为-CH2(CH2)qOCH3或-CH2CmH2m+1，q为1～5，m为0～17，
所述多孔珠的体积平均粒径为大于300μm且在1000μm以下。
2.根据权利要求1所述的血液处理用珠，其中，将从原子序号第3号直至第92号为止的原子的总数作为基准，所述血液处理用珠的表面的氮原子的比率按原子百分率计为0.2％以上且0.7％以下。
3.根据权利要求2所述的血液处理用珠，其中，所述通式(1)所示的单体为选自由甲基丙烯酸2-甲氧基乙酯、甲基丙烯酸正丁酯和甲基丙烯酸月桂酯组成的组中的至少一种。
4.根据权利要求1所述的血液处理用珠，其中，q为1或2、m为0～11。
5.根据权利要求1所述的血液处理用珠，其中，所述通式(1)所示的单体为选自由甲基丙烯酸2-甲氧基乙酯、甲基丙烯酸正丁酯和甲基丙烯酸月桂酯组成的组中的至少一种。
6.根据权利要求1～5中任一项所述的血液处理用珠，其中，所述聚合物还含有具有电荷的单体作为单体单元。
7.根据权利要求6所述的血液处理用珠，其中，所述具有电荷的单体为具有选自由氨基、羧基、磷酸基、磺酸基和两性离子基团组成的组中的至少一种基团的单体。
8.根据权利要求6所述的血液处理用珠，其中，所述具有电荷的单体为选自由甲基丙烯酸2-氨基乙酯(AEMA)、甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯(DMAEMA)、甲基丙烯酸二乙基氨基乙酯(DEAEMA)、[2-(甲基丙烯酰氧基)乙基]三甲基铵、丙烯酸(AAc)、甲基丙烯酸(MAc)、N-甲基丙烯酰氧基乙基-N,N-二甲基铵-α-N-甲基羧基甜菜碱(CMB)和磷酸2-(甲基丙烯酰氧基)乙基2-(三甲基铵基)乙酯(MPC)组成的组中的至少一种。
9.根据权利要求8所述的血液处理用珠，其中，将构成所述聚合物的全部单体作为基准，所述通式(1)所示的单体的含量为40摩尔％以上。
10.根据权利要求9所述的血液处理用珠，其中，将构成所述聚合物的全部单体作为基准，所述具有电荷的单体的含量为10摩尔％以上且60摩尔％以下。
11.根据权利要求9所述的血液处理用珠，其中，将构成所述聚合物的全部单体作为基准，所述具有电荷的单体的含量为15摩尔％以上且40摩尔％以下。
12.根据权利要求1～5中任一项所述的血液处理用珠，其中，将从原子序号第3号直至第92号为止的原子的总数作为基准，所述血液处理用珠的表面的碳原子和氧原子的比率之和按原子百分率计为97.0％以上。
13.根据权利要求1～5中任一项所述的血液处理用珠，其中，所述多孔珠干燥时每1g重量中，所述聚合物的量为0.08mg以上且114mg以下。
14.根据权利要求1～5中任一项所述的血液处理用珠，其中，所述多孔珠干燥时每1g重量中，所述聚合物的量为2.0mg以上且20mg以下。
15.根据权利要求1～5中任一项所述的血液处理用珠，其中，所述多孔珠的体积平均粒径为400μm～1000μm。
16.根据权利要求1～5中任一项所述的血液处理用珠，其中，所述多孔珠的孔径5nm～100nm的累计孔容量为0.5cm3/g以上，孔径100nm～200nm的累计孔容量为0.2cm3/g以下。
17.根据权利要求1～5中任一项所述的血液处理用珠，其从血液中去除超过1000Da且不足66000Da的疏水性蛋白质分子。
18.根据权利要求1～5中任一项所述的血液处理用珠，其从血液中去除细胞因子和高迁移率族蛋白B1(HMGB1)。
19.一种血液净化器，其具有权利要求1～18中任一项所述的血液处理用珠。
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